JP3961217B2 - 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、抗潰瘍活性化合物を含む経口投与用の新規医薬製剤、およびその製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
最近では、微粒子の形態での放出系を製造するために多くの技術が開発されている。その中で、有効成分と賦形剤の混合物は、混練、押出し、球形化、被覆などの工程を受け得る。これら小球化技術はそれぞれ異なる技術を要し、そのために特にコーティングパンまたはドラム、流動層装置、押出球形化装置、および遠心分離装置など多種の小球化装置が存在する。実際には各々の技術を用いて製造された顆粒間で相当な違いがあるが、最終の生成物は同じように見える。
【０００３】
欧州特許ＥＰ２４７９８３、ＥＰ２４４３８０、ＥＰ２３７２００およびＥＰ２７７７４１、ならびに国際特許ＷＯ９２／２２２８４のものなど、抗潰瘍活性を有するあるベンズイミダゾール製剤のために、種々の種の微粒子が記載されている。この種の化合物は一般に酸に不安定であり、そのため胃酸の作用からそれらを保護するのに種々の手段が開発されてきた。
【０００４】
欧州特許ＥＰ２４７９８３およびＥＰ２４４３８０では、アルカリ性の微環境を作り出すことを可能にする賦形剤混合物で示させる工程によって有効成分を混練する。この混合物を押し出し、次いで球形化する。球形化した微粒子は、水、アルカリ、緩衝液、高分子溶液などに可溶な１以上の賦形剤中間層で被覆し、次いで胃耐性層を塗布する。
【０００５】
これが押出球形化法である場合には、これらの工程の全体の収率は多くの因子に依存する。一方、押出段階では、粒子の大きさと形の大きなばらつきを防ぐには、押出物の断面および長さなどの寸法を制御する必要がある。両因子は結果としての被覆が不規則となることを説明し、孔隙の存在さえもたらし、微粒子を確実に完全に被覆するためにたとえ過剰量を押し出したとしても、有効成分の放出を標準化させる場合に、これが次ぎに問題を引き起こすことになる。他方、それに次ぐ球形化を保証しようとすれば、押出物の凝集性、硬度および可塑性の特性は制御しなければならない。
【０００６】
混練、押出および球形化を通じた損失が他の小球化法を用いた場合より大きくなる可能性がある混練機、押出機および球形化手段などの数種の装置を用いる必要があるということが、この問題につけ加わる。
【０００７】
欧州特許ＥＰ２３７２００およびＥＰ２７７７４１（後者はＥＳ２．０５２．６９７としてスペインで公開）は、回転粗砕機を用いる散剤（粉末積層）による被覆の一例を示している。抗潰瘍ベンズイミダゾール系化合物および置換率の低いヒドロキシルプロピルセルロースを含有する散布状粉末で被覆された核を有する球形粒子が記載されている。また、種核を接合剤溶液を伴う噴霧によって湿らせ、有効成分と低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する粉末を振りかけることを特徴とする前記の粒子粒子を製造する手段も記載されている。
【０００８】
回転粗砕機をを用いる被覆技術は、特に初期段階の工程では非常に磨耗させるものである。いずれの流動層においても通常の状況であるが、空気圧による機械壁に対する粒子の磨耗に加えて、回転粗砕機の回転ディスクによって働く剪断力がある。これらのことは総て、粒子の破壊および磨耗などの問題をしばしばもたらす。
【０００９】
これらの問題は有効成分の放出の制御をより困難にするだけでなく、粒子の生産高にもかなりの影響を及ぼす。このために、またこれらの問題を軽減するために、欧州特許ＥＰ２７７７４１では、解決策として極めて硬質の種核の使用が提案されている。
【００１０】
前記の球形粒子の製造について、欧州特許２７７７４１は、Ｆｒｅｕｎｄ社のＣＦ３６０回転粗砕機などの遠心型の回転粗砕機の使用を記載している。この手法では、２層が連続的に加えられるが、それらは完全に分離されている。まず、有効成分を水性結合剤溶液と同時に粉末状の賦形剤とともに加える。次ぎに、水性結合剤溶液とともに粉末状の賦形剤を単純に加える。ＥＰ２７７７４１の有効層を付加する手段は、層が非常に多孔質であり、最初の不活性粒子の表面が完全には均一ではない状態で供給されることを意味するものである。
【００１１】
得られた球形粒子を１６時間乾燥し、次いで最良の大きさの範囲を選択するため篩のカスケードを通す。最後に、腸溶皮剤を塗布するため、篩にかけた乾燥粒子を「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型の流動層に置く。要するに、欧州特許ＥＰ２７７７４１に記載されている胃耐性皮剤を伴う球形粒子は、４種の異なる装置を通っている。
【００１２】
【発明の概要】
発明の説明
本発明では、「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型などの流動層における製剤および操作方法が開発された。そこでは、これまでに記載されている方法に影響を及ぼす負の因子はなくなり、ベンズイミダゾールを含有する顆粒に関するこれまでの特許の方法に対して実質的な変更が導入されたものである。
【００１３】
本発明の目的は、下記式Ｉ型
【化４】
Figure 0003961217
【００１４】
［式中、Ａは、
【化５】
Figure 0003961217
【００１５】
（ここで、Ｒ３およびＲ５は同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルコキシであり；かつ、
Ｒ４は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである）であることができ、
Ｒ１は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり；かつ、ｍは０〜４までの整数である］
または式ＩＩもしくはＩＩＩ
【化６】
Figure 0003961217
のベンズイミダゾールの抗潰瘍活性成分の経口投与のための新規医薬製剤（以下、一般に抗潰瘍化合物という）を見出すことである。
【００１６】
【発明の具体的説明】
本発明が目的とする新規顆粒組成物は、有効成分（抗潰瘍化合物）を他の賦形剤を伴って含有する単一の水性または水性アルコール混合物を噴霧することにより不活性核を被覆することによって形成された、均一な有効被覆（荷電）層とほとんど孔のない表面を有する球形粒子であることを特徴とする。次いで、同じ装置で、短い乾燥期間の後、得られた粒子を腸溶被覆の工程に付す。所望により、湿り気をより低くすることが望ましいのであれば、流れにさらなる乾燥を持たせることができる。
【００１７】
この製剤は、酸媒質中での分解に耐性（胃耐性）を示し、アルカリ媒質中で速やかに分解して粒子の崩壊させ、有効成分を放出を良好にすると同時に、先行技術の状況に記載された難点を上手く、そして革新的に解決する。
【００１８】
本発明は、不活性核への噴霧を著しく妨げる粘度の増大を引き起こす崩壊性膨潤賦形剤の存在下、酸環境または環境中で、また水性分解において一般に非常に不安定な抗潰瘍化合物を含有する水性または水性アルコール懸濁液で不活性核を被覆することに伴う難点を上手く解決する。
【００１９】
被覆工程を行うＥ１「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型流動層などは、回転粗砕機により引き起こされる磨耗を最小にする。従って、特に硬い不活性核を使用する必要はない。
【００２０】
微粒子はいずれの混練または押出工程も受けないし、水性結合剤とともに散布された粉末が散在した不活性核皮剤でもない。本発明で使用される微粒子は、抗潰瘍成と少なくとも１種の崩壊性膨潤賦形剤、結合剤、アルカリ化媒質、界面活性剤および希釈剤を含む、水性または水性アルコール溶液濁溶物で作られた単一の有効層で被覆された不活性核である。
【００２１】
単一の懸濁液を不活性核に押し出すと、これまでに知られている手法よりも孔が少なく、かつより均一な製品が得られ、それに次ぐ操作が総て著しく簡略化される。
【００２２】
同様に、製造手順が異なる数種の装置を用いて行われる先行技術（ＥＰ２４４．３８０、ＥＰ２７７．９８３、ＥＰ２３７．２００、ＥＰ２７７．７４１、ＰＣＴ ＷＯ９２／２２２８９）の場合とは異なり、本発明では全工程が単一種の流動層装置を用いて行われ、それにより医薬に関する優良製造規範（ＧＭＰ）により容易に従うとともに、時間や製品の損失が最小になる。その上、取扱いや中間工程をなくなるので、機械類や建造物に必要な投資がかなり少なくなる。
【００２３】
使用される不活性核は、組成中に下記物質：ソルビトール、マニトール、サッカロース、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルチトール、またはフルクトースのうち２種以上を含み得る中性の球形微粒子である。その初期サイズは２００〜１８００マイクロメートル、好ましくは６００〜９００マイクロメートルであり得る。
【００２４】
不活性核に噴霧される単一の水性または水性アルコール懸濁液は抗潰瘍活性を有する有効成分およびその他の賦形剤からなる。水性アルコール媒質は、５０％（ｖ／ｖ）より低いかまたは同等、好ましくは２５％〜４５％ｖ／ｖの間の割合の水：エタノール混合物からなる。
【００２５】
本発明の経口医薬製剤は、有効成分として抗潰瘍活性を有する化合物を含有し、
ａ）不活性核；
ｂ）下記一般式Ｉ
【化７】
Figure 0003961217
【００２６】
［式中、Ａは、
【化８】
Figure 0003961217
（ここで、Ｒ３およびＲ５は同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルコキシであり；かつ、
Ｒ４は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである）であることができ、
Ｒ１は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり；かつ、ｍは０〜４までの整数である］
【００２７】
または式ＩＩもしくはＩＩＩ
【化９】
Figure 0003961217
で示される抗潰瘍活性の有効成分と、
結合剤、アルカリ性反応化合物、界面活性剤、充填剤および崩壊性膨潤賦形剤を含む群から選択される、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と、
を含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液から作製された、溶解有効層または水中で速やかに崩壊する層；ならびに
ｃ）腸溶皮剤ポリマーと、
可塑剤、界面活性剤、色素および滑沢剤を含む群から選択される少なくとも１種の賦形剤と
を含む溶液から作製された胃耐性外皮層、
もまた含んでなることを特徴とする。
【００２８】
不活性核に噴霧される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの有効化合物の懸濁液に存在する賦形剤としては、
ａ）結合剤または結合剤の混合物、すなわち、水、エタノールまたは両者の混合物（５０％ｖ／ｖ以下）に溶解させたサッカロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デキストリンまたはアラビアガム；
ｂ）リン酸三ナトリウムおよび二ナトリウム、マグネシウムの酸化物、水酸化物もしくは炭酸塩、アルミニウムの水酸化物、アルミニウム、カルシウム、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩もしくはクエン酸塩、アルミニウム／マグネシウムの混合化合物Ａｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ・ＣＯ２・１２Ｈ２ＯもしくはＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏもしくは同等の化合物などのアルカリ反応性を有する化合物、またはアルカリ性反応を有するアミノ酸；
ｃ）ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロクサマーなどの界面活性剤、ならびにイオン性および非イオン性界面活性剤；
ｄ）ラクトース、デンプン、サッカロースまたは微結晶性セルロースなどの充填剤；
ｅ）デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣＣａ）、グリコール酸ナトリウムデンプンまたはヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などの崩壊性膨潤賦形剤
がある。
【００２９】
有効成分を含有する水性または水性アルコール懸濁液を噴霧することによって微粒子が形成されれば、それらを乾燥させて１層の腸溶皮剤で被覆する。
【００３０】
腸溶皮剤ポリマーとしては以下のものが使用できる：メチルセルロース、皮ドメインロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシブチルセルロース（ＨＢＣ）、ＨＰＭＣ、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ＨＰＣ、ポリオキシエチレングリコール、ヒマシ油、フタル酸酢酸セルロース、ＨＰＭＣのフタル酸塩、ＨＭＣのコハク酸酢酸塩、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、アルギン酸、カラギーナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、シェラック、寒天、アラビアガム、グアーガムおよびキサンタンガム、ポリアクリル酸、メタクリル酸およびそれらの塩、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンおよびポリプロピレンオキシド、ならびにそれらの混合物。胃耐性ポリマーはトリエチルシトレート（ＴＥＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セチルおよびステアリルアルコールなどの可塑剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートおよびポロクソマーなどの界面活性剤；二酸化チタニウムおよび三二酸化鉄などの色素；タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは一ステアリン酸グリセリルなどの滑沢剤、ならびにその混合物によって達成できる。
本発明のもう１つの目的は、生薬製剤の製造方法である。
【００３１】
本発明の経口医薬製剤を得る方法は、
１）Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの抗潰瘍活性を有する有効成分と、
結合剤、アルカリ性反応化合物、界面活性剤、充填剤および崩壊性膨潤賦形剤を含む群から選択される、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と、
を含む、前記の単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液の噴霧により不活性核を被覆すること；
２）前工程の噴霧中に形成された有効層を乾燥させること；および
３）可塑剤、界面活性剤、色素、および滑沢剤を含む群から選択される、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とともに腸溶皮剤ポリマーを含む溶液を噴霧することにより被覆核を被覆して、胃耐性外皮層を形成すること
を行うことを特徴とする。
【００３２】
所望により、被覆核の被覆の工程３）の後にさらなる乾燥を行う。
以下、特に化合物の各々に対する方法および使用されるパーセンテージに関して本発明の方法を記載する。
【００３３】
好適な寸法のタンク中で、０．１％〜５％（ｐ／ｐ）の間のパーセンテージで水性または水性アルコール系ビヒクルにアルカリ反応性化合物を導入することによってアルカリ水溶液または水性アルコール溶液を調製する。連続攪拌によって、抗潰瘍ベンズイミダゾール系化合物および抗潰瘍活性を有する別の化合物（６％〜２５％ｐ／ｐ）と充填剤（３〜１５％ｐ／ｐ）を混合する。得られた懸濁液に、調製液の使用期間を考慮して、界面活性剤（０．０１％〜３％ｐ／ｐ）、結合剤および崩壊性膨潤剤をそれぞれ２％〜１０％に間のパーセンテージで加える。
【００３４】
周囲温度（２３±２℃）にて連続攪拌下で混合物の均一化を行う。不活性顆粒への有効層の噴霧段階中は攪拌を継続するが、この工程は「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型流動層または同等の装置を用いて行い、そこへ８５０μｍの大きさの不活性核を注ぐ。噴霧条件は以下の通り：噴霧圧：２〜３バール、製品温度：３５〜４５℃、空気容量：８０〜９０℃で７００〜１２００ｍ３／時、ノズル径：１．２ｍｍ。
【００３５】
被覆段階が完了すると、有効成分で被覆した核を同じ装置で乾燥させる。通気量は、３５〜４５℃にて４５分間、６００〜８００ｍ３／時である。
【００３６】
次の段階は有効顆粒の腸溶被覆であり、これも同じ装置で行う。胃耐性ポリマーの水性または有機分散液（１０〜４０％ｐ／ｐ）を調製する。次ぎに可塑剤（０．２〜１０％ｐ／ｐ）を水に溶解し、一定に攪拌しながら界面活性剤を（３％ｐ／ｐまで）、必要であれば色素（０〜５％ｐ／ｐ）および滑沢剤（０．５〜１６％ｐ／ｐ）を加える。混合物が均一になったら、胃耐性ポリマーの分散液（２５〜４５％ｐ／ｐ）を攪拌しながら加える。
【００３７】
水分含量をより少なくするには、通常の乾燥機を用いてさらなる乾燥を行うことができる。
【００３８】
本発明が目的とする核は酸媒質中での分解に耐性があり、アルカリ媒質中では速やかに分解し、長期の保存期間にわたって安定であり、優れた崩壊性を有し、しかもこれまでの特許に記載されている粒子より均一で孔が少ない。
【００３９】
不活性核を被覆するために単一の懸濁液を調製するので、本発明は、先行技術がもたらす不利を上手く解決する。この段階のため、Ｗｕｒｓｔｅｒ型などの流動層が使用され、これによって、種核を有効粉末および結合剤溶液で被覆するときに使用しなければならない回転粗砕機よりも磨耗がずっと少なくなる。
【００４０】
数種の異なる装置で行う他の方法とは違い、不活性核の被覆を開始する時点から腸溶被覆が完了するまでの全方法はただ１つの「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型流動層などで行われる。
【００４１】
【実施例】
前記に記載された総てをよりよく理解するためにいくつかの実施例を示す。これらは、概略的、かつ単なる制限されない例であって、本発明の実施態様の具体例を示すものである。
【００４２】
実施例１
十分な容積のステンレス鋼容器中で、リン酸三ナトリウムのアルカリ化水溶液を調製し、これに終始連続的に攪拌しながらランソプラゾール、ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムを加えた。混合物が均質なったとき、製品の均質性を確実にするために攪拌を継続しながらヒドロキシプロピルメチルセルロース（１３．５０％ｐ／ｐ）のコロイド状水溶液を加えた。次いで、Ｌ−ＨＰＣをその懸濁液に混合した。中性顆粒への噴霧の時点まで攪拌を継続した。
【００４３】
ランソプラゾール １．２９Ｋｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ５．２８ １０−３Ｋｇ
結晶状リン酸二ナトリウム ０．０５２Ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．８Ｋｇ
ラクトース ０．５１Ｋｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３９Ｋｇ
水 １４．２８Ｋｇ
【００４４】
ＮＩＲＯ「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型流動層中で平均サイズ８００マイクロメートルのサッカロース（６２．５〜９１．５％）およびデンプン（３７．５〜８．５％）からなる１０Ｋｇの不活性核を配合し、下記の条件：通気量：２５０ｍ３／時、ノズル径：１．２ｍｍ、噴霧圧：２．５バール、製品の噴霧：１００ｇ／分、空気温度：８５℃、製品温度：３８℃、の下で予め調製した懸濁液で覆った。
次いで、好適な水分含量を得るために３５℃の温度の空気で、２５０ｍ３／時の通気量で、同じ流動層で４５分間被覆核を乾燥した。
【００４５】
下記で詳細に示される、連続的に攪拌しながら他の賦形剤を配合したポリエチレングリコールの水溶液から製造した胃耐性懸濁液を噴霧することにより乾燥顆粒に腸溶被覆を施した。
【００４６】
タルク ０．５７Ｋｇ
二酸化チタニウム ０．１８Ｋｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．１８Ｋｇ
ポリソルベート ０．０８Ｋｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５ ５．７８Ｋｇ
水 １２．１４Ｋｇ
【００４７】
操作条件は下記の通り：通気量：２５０ｍ３／時、ノズル径：１．２ｍｍ、噴霧圧：２．５バール、製品の噴霧：１００ｇ／分、空気温度：７０℃、製品温度：３６℃。
【００４８】
所望により、３５℃の温度の空気で、２５０ｍ３／時の通気量で、被覆顆粒の乾燥を４５分間行った。
【００４９】
下記に示したものは、種々の保存条件：周囲温度、および４０℃かつ相対湿度７５％下でのランソプラゾール顆粒のあるバッチに対して行われた安定性研究の結果である。
【００５０】
【表１】
Figure 0003961217
【００５１】
【表２】
Figure 0003961217
【００５２】
独立した保存条件の初期値についての胃耐性および有効成分の放出の値において有意な差は認められなかった。両試験はＦａｒｍａｃｏｐｅａ ＵＳＰ ＸＸＩＩＩに従って行った。
【００５３】
有効成分の効力を高分離能液体クロマトグラフィーによって測定した。分解した製品は４４０ｎｍで検出される透過率の結果を基にして評価した。
得られた結果から初期値について大きな差はなかったものと推測できる。４０℃の温度にて６ヶ月の保存で活性のわずかな損失が検出でき、これが４４０ｎｍでの透過率値の減少を説明する。
【００５４】
得られた結果は、試験した保存条件下での有効成分の化学的安定性を示す。さらに、保存中に顆粒の水分含量において著しい変化は検出されず、従って組成物の物理的安定性を示す。
【００５５】
これらの結果は総て、本発明が目的とする組成物の安定性を示し、さらにこれは有効層と胃耐性層の間に中間分離層がないという点で先行技術に記載されたものとは異なる。
【００５６】
Ｊｅｏｌ ＪＳＭ６４００走査型顕微鏡を用いて走査型電子顕微鏡研究を行った。写真番号１は実施例１のランソプラゾールの顆粒の断面を示し、不活性核、核に密接に結合した有効層、および胃耐性皮剤の存在を明確に示す。写真番号２および３は両層のさらなる詳細をより明確に示し、それらの間に中間分離層が存在しないことを示す。写真番号４は被覆の有孔性が低いことを示す。表面に孔がないということが、顆粒の物理的−化学的安定性を説明している。
【００５７】
実施例２
ステンレス鋼容器中で、リン酸二ナトリウムのアルカリ化水溶液を調製し、これにオメプラゾール、ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムを加えた。全体的に均質になるまで攪拌を継続し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１２．５５％ｐ／ｐ）およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のコロイド溶液を加えた。中性顆粒への噴霧の時点まで攪拌を継続した。
懸濁液の質的−量的組成は下記の通り：
オメプラゾール １．３８Ｋｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ５．２８ １０−３Ｋｇ
結晶化リン酸二ナトリウム ０．０５２Ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．６８Ｋｇ
ラクトース ０．５１Ｋｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３９Ｋｇ
水 １４．２８Ｋｇ
【００５８】
ＮＩＲＯ「Ｗｕｒｓｔｅｒ」型流動層中で平均サイズ８００マイクロメートルのサッカロース（６２．５〜９１．５％）およびデンプン（３７．５〜８．５％）からなる１０Ｋｇの不活性核を配合し、下記の条件：通気量：２５０ｍ３／時、ノズル径：１．２ｍｍ、噴霧圧：２．５バール、製品の噴霧：１００ｇ／分、空気温度：７５℃、製品温度：３５℃、の下で予め調製した懸濁液で覆った。
次いで、好適な水分含量を得るために３５℃の温度の空気で、２５０ｍ３／時の通気量で、流動層中で３０分間被覆核を乾燥した。
【００５９】
次いで、下記に示された、連続的な攪拌下で他の賦形剤を混合したポリエチレングリコールの水溶液から（式Ｉ）または攪拌条件下で他の賦形剤を配合したアセトンおよびエチルアルコールの有機溶液から（式ＩＩ）製造した、いずれかの胃耐性製剤を噴霧することにより乾燥顆粒に腸溶被覆を施した。
【００６０】
式Ｉ
タルク ０．５７Ｋｇ
二酸化チタニウム ０．１８Ｋｇ
ポリエチレングリコール６０００ ０．１８Ｋｇ
ポリソルベート ０．０８Ｋｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５ ５．７８Ｋｇ
水 １２．１４Ｋｇ
式ＩＩ
アセトン ２０．８６Ｋｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩 ２．３５Ｋｇ
ジエチルフタル酸塩 ０．０１１Ｋｇ
ブチルアルコール ８．９３Ｋｇ
【００６１】
これを目的として、下記の条件：通気量：２５０ｍ３／時、ノズル径：１．２ｍｍ、噴霧圧：２．５バール、製品の噴霧：１００ｇ／分、空気温度：７０℃、製品温度：３６℃、の下で製造を行った。
【００６２】
被覆された顆粒を３５℃の温度の空気で、２５０ｍ３／時の流量で、４５分間乾燥した。
【００６３】
下記は種々の保存条件：周囲温度、および３０℃かつ相対湿度６５％下でオメプラゾールのあるバッチに対して行われた安定性研究の結果を示す。
【００６４】
【表３】
Figure 0003961217
【００６５】
【表４】
Figure 0003961217
【００６６】
胃耐性、水分含量および放出値は試験した保存条件下での顆粒の物理的安定性を明らかにする。有効成分の効力および４４０ｎｍでの透過率値はその部分に関して組成物の化学的安定性を確実なものとする。
【００６７】
これらの結果は総て、本発明が目的とする組成物の安定性を示し、さらにこれは有効層と胃耐性層の間に中間分離層がないという点で先行技術に記載されたものとは異なる。
【００６８】
Ｊｅｏｌ ＪＳＭ６４００走査型顕微鏡を用いて走査型電子顕微鏡研究を行った。写真番号５、６および７は式Ｉの胃耐性被覆を有する実施例２のオメプラゾールの顆粒の断面を示し、不活性核、核に密接に結合した有効層、および胃耐性皮剤の存在を明確に示す。写真番号８は被覆が均質なこと、および孔の数が少ないこと、すなわち顆粒の物理的安定性を高める因子を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 走査型電子顕微鏡によって得た写真であり、実施例１のランソプラゾール顆粒の断面を示す。
【図２】 走査型電子顕微鏡によって得た写真であり、存在する層をさらなる詳細に示す。
【図３】 走査型電子顕微鏡によって得た写真であり、存在する層をさらなる詳細に示す。
【図４】 皮剤の多孔性を示す写真である。
【図５】 式Ｉの胃耐性被覆を有する実施例２のオメプラゾール顆粒の断面を示す写真である。
【図６】 式Ｉの胃耐性被覆を有する実施例２のオメプラゾール顆粒の断面を示す写真である。
【図７】 式Ｉの胃耐性被覆を有する実施例２のオメプラゾール顆粒の断面を示す写真である。
【図８】 被覆の均質性および被覆上に孔がほとんどないことを示す写真である。

Claims (16)

  1. 下記ａ）〜ｃ）からなる、経口医薬製剤の製造方法であって、
    ａ）不活性核；
    ｂ）下記一般式Ｉ：
    Figure 0003961217
    ［式中、Ａは、
    Figure 0003961217
    （ここで、Ｒ３およびＲ５は同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルコキシであり；かつ、
    Ｒ４は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである）であることができ、
    Ｒ１は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモイルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルであり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコキシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり；かつ、ｍは０〜４までの整数である］
    または、下記一般式ＩＩＩ：
    Figure 0003961217
    で示される、抗潰瘍活性の有効成分と、
    アルカリ性反応化合物と、
    結合剤、界面活性剤、充填剤および崩壊性膨潤賦形剤からなる群から選択される、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と、
    のみからなる単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液から作製される、溶解有効層または水中で速やかに崩壊する層；ならびに
    ｃ）腸溶皮剤ポリマーと、
    可塑剤、界面活性剤、色素、および滑沢剤を含む群から選択される、少なくとも１種の賦形剤と
    を含む溶液から作製される、単一の胃耐性外皮層；
    該方法が、
    １） 有効成分と、アルカリ性反応化合物と、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とを含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液で噴霧することにより不活性核を被覆し；
    ２） 工程１）において形成された有効層を乾燥させ；かつ
    ３） 腸溶皮剤ポリマーと、医薬上許容される賦形剤とを含む溶液を噴霧することにより、前記被覆核を被覆して、胃耐性外皮層を形成させる
    ことをを含んでなり、前記総ての工程が単一の流動層被覆装置で行われる、製造方法。
  2. 被覆核を被覆する工程の後にさらなる乾燥を行う、請求項１記載の方法。
  3. 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する医薬上許容される賦形剤が、水、エタノールまたは両者の５０％（ｖ／ｖ）混合物に溶解した、単独または混合した、サッカロース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デキストリン、またはアラビアガムを含む群から選択される結合剤を含む、請求項１記載の方法。
  4. アルカリ性反応化合物が、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルミニウム、カルシウム、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩またはクエン酸塩、ならびにアルミニウム／マグネシウムの混合化合物Ａｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ・ＣＯ２・１２Ｈ２ＯもしくはＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏおよびアルカリ性反応を伴うアミノ酸を含む群から選択される、請求項１記載の方法。
  5. 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する医薬上許容される賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロクサマーまたはその他のイオン性および非イオン性界面活性剤を含む群から選択される界面活性剤を含む、請求項１記載の方法。
  6. 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する医薬上許容される賦形剤が、ラクトース、デンプン、サッカロースおよび微結晶性セルロースを含む群から選択される充填剤を含む、請求項１記載の方法。
  7. 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する医薬上許容される賦形剤が、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣＣａ）、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を含む群から選択される崩壊性膨潤賦形剤を含む、請求項１記載の方法。
  8. 胃耐性外皮中に存在する腸溶皮剤ポリマーが、フタル酸酢酸セルロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のフタル酸塩、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）のコハク酸酢酸塩、ポリアクリル酸、メタクリル酸およびそれらの塩、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
  9. 胃耐性外皮中に存在する賦形剤が、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、セチルおよびステアリルアルコールを含む群から選択される可塑剤を含む、請求項１記載の方法。
  10. 胃耐性外皮中に存在する賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベートおよびポロクサマーを含む群から選択される界面活性剤を含む、請求項１記載の方法。
  11. 胃耐性外皮中に存在する賦形剤が、二酸化チタニウムおよび三二酸化鉄を含む群から選択される色素を含む、請求項１記載の方法。
  12. 胃耐性外皮中に存在する賦形剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび一ステアリン酸グリセリルを含む群から選択される滑沢剤を含む、請求項１記載の方法。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法を用いることによって得られる、経口医薬製剤。
  14. 不活性核が、その組成中に下記物質：ソルビトール、マニトール、サッカロース、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、マルチトール、またはフルクトースのうち２種以上を含む中性の球形微粒子である、請求項１３に記載の経口医薬製剤。
  15. 不活性核の初期サイズが、２００〜１８００マイクロメートルである、請求項１３または１４記載の経口医薬製剤。
  16. 不活性核の初期サイズが、６００〜９００マイクロメートルである、請求項１５に記載の経口医薬製剤。
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