CZ73298A3

CZ73298A3 - Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby

Info

Publication number: CZ73298A3
Application number: CZ98732A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Francis Dolan; Michael John Humphrey; Donald John Nichols
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date: 1995-09-15
Filing date: 1996-08-21
Publication date: 1999-03-17
Also published as: AU703866B2; NO314783B1; PT1245231E; DE69632753T2; KR19990044653A; HU227397B1; CN1195984A; HUP9802339A3; PL325598A1; KR100348585B1; CA2230314A1; FR05C0019I2; EG23826A; FR05C0019I1; NO981073D0; HU225236B1; DE122005000024I1; TR199800461T1; CA2230314C; EP1245231B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické dávkovači formy pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsobu její výroby.

Dosavadní stav techniky

Darifenacin, tj. (S)-2-(1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]-3-pyrrolidinyl}-2,2-difenylacetamid, je popsán v evropském patentu č. 0388054, příkladech 1B a 8 a je v něm označován jako 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin. Tato sloučenina vzorce

je indikována pro léčbu urinární inkontitence a syndromu dráždivého střeva.

Klinické studie ukázaly,	že hlavním metabolitem
darifenacinu je 3'-hydroxyderivát	vzorce
C \\ CONHj	rr>
Ur- /X
^N
H '---	OH

UK-148,993

Ukázalo se, že tento metabolit je ve srovnání s darifenacinem šestkrát méně selektivní vůči muskarinovým receptorům M3 vzhledem k receptorům Ml, a je tedy pravděpodobnější, že bude vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky, jako je sucho v ústech, pomatenost a poruchy vidění.

Nyní bylo zjištěno, že dodávka darifenacinu a jeho farmaceuticky vhodných solí do dolního gastrointestinálního traktu (například v přípravcích s přetrvávajícím uvolňováním) vyvolává zvýšení poměru darifenacinu k metabolitu v systemickém oběhu. To zvyšuje biodostupnost darifenacinu, což pravděpodobně povede k minimalizaci jakýchkoliv nežádoucích účinků. Toto zjištění je překvapivé, jelikož pomalejší uvolňování normálně vede k pomalejší dodávce podávaného léčiva k jaterním enzymům a vyššímu stupni jeho metabolismu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická dávkovači forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, jejíž podstata spočívá v tom, že je uzpůsobena pro dodávku alespoň 10 % (hmotnostně) darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do dolního gastrointestinálního traktu pacienta.

Dávkovači formy podle vynálezu mohou být formami typu s přetrvávajícím nebo odloženým uvolňováním. Darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl se v gastrointestinálním traktu pacienta uvolňuje během prodloužené doby po podání dávkovači formy pacientu nebo uplynutí této doby. Když se však dávkovači formy podávájí rektálně, používá se obvyklých rektálních přípravků.

• 4

Pod pojmem dolní gastrointestinální trakt se rozumí část gastrointestinálního traktu mezi oblastí ileocékální junkce a rektem (včetně).

Pod pojmem pacient se rozumí především člověk, ačkoliv přípravky podle vynálezu mohou být také užitečné pro léčbu jiných živočichů než člověka.

Přednostně je dávkovači forma podle vynálezu uzpůsobena pro dodávku alespoň 25 %, výhodněji 50 % (hmotnostně) darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí do dolního gastrointestinálního traktu.

V přednostním provedení se 4 hodiny po podání neuvolní do gastrointestinálního traktu více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. V ještě výhodnějším provedení se 8 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. V nejvýhodnějším provedení se 16 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

Předpokládá se, že podmínky v gastrointestinálním traktu jsou reprodukovatelné in vitro za použití Přístroje 1 popsaného v lékopisu USP XXII na straně 1578 s košíčky o velikosti otvorů 381 μιη (40 mesh) při frekvenci otáčení 100 min“¹ a vody o teplotě 37°C, jako rozpouštěcího média. Přípravek s přetrvávajícím uvolňováním podle vynálezu může být tudíž alternativně definován jako farmaceutická dávkovači forma uzpůsobená pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta, která obsahuje darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, jejíž podstata spočívá v tom, že tato dávkovači forma je uzpůsobena pro přetrvávající uvolňování darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli • · · · · · ♦· « · a · · » ·· · · · « Λ · · 9 · 9 ··· ··· «·· ···· ♦» ·· v Přístroji 1 popsaném v lékopisu USP XXII na straně 1578 s košíčky o velikosti otvorů 381 μπι při frekvenci otáčení 100 min“¹ za použití vody o teplotě 37°C, jako rozpouštěcího média.

Konkrétní dávkovači formy zahrnují:

a) formy, v nichž je darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl uložena do matrice, z níž se uvolňují difusí nebo erosí;

b) formy, v nichž je darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl přítomna v jádrech vícečásticového systému;

c) formy, obsahující nepropustný povlak, který je opatřen otvorem, jímž se darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl uvolňuje;

d) formy s povlakem o nízké rozpustnosti ve vodě;

e) formy se semipermeabilním povlakem;

f) formy, v nichž je darifenacin přítomen ve formě komplexu s ionexovou pryskyřicí; a

g) zařízení pro pulsní uvolňování, ze kterých se darifenacin uvolňuje v konkrétních místech gastrointestinálního traktu.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že některé z výše uvedených prostředků, jimiž se dosahuje přetrvávajícího uvolňování, je možno kombinovat: tak například matrici obsahující účinnou sloučeninu je možno zpracovat na vícečásticový systém a/nebo potáhnout nepropustným povlakem opatřeným otvorem.

Následuje podrobnější popis těchto typů forem:

a) V matricových systémech, kterým se dává přednost, je účinná sloučenina uložena nebo dispergována v matrici nebo jiné látce, která slouží ke zpomalení uvolňování účinné sloučeniny do vodného prostředí. Jako vhodné matricové látky je možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu. Matricové prostředky podle vynálezu přednostně zahrnují vysokomolekulární (tj. o molekulové hmotnosti 85 000 až 95 000) hydroxypropylcelulosu.

b) V jádrech vícečásticového systému je účinná sloučenina přítomna v řadě částic, které rovněž obsahují pomocné látky, ředidla nebo nosiče. Jako vhodné pomocné látky, ředidla a nosiče je možno uvést mikrokrystalickou celulosu (přednostně o velikosti částic 50 μιη) a laktosu (přednostně o velikosti částic, které projdou sítem o velikosti otvorů 137,5 μιη). Při výrobě těchto forem se obvykle postupuje tak, že se složky smísí a zpracují na vlhkou hmotu, která se extruduje a sferonizuje za vzniku perel, jež se následně vysuší.

c) Nepropustné povlaky se nanášejí na tablety obsahující účinnou sloučeninu. Pod pojmem nepropustné” se rozumí, že během zamýšleného liberačního období nemůže dojít k žádnému významnému transportu účinné sloučeniny povlakem prostředku. Jako látky vhodné pro tento účel je možno uvést filmotvorné polymery a vosky [například termoplastické polymery, jako je kopolymer ethylenu a vinylacetátu, polyvinylchlorid, ethylcelulosa a acetát celulosy]. Tloušťka povlaku je přednostně více než 100 μη. Otvor je možno vytvářet navrtáním nebo, pokud má potažený prostředek kónický tvar, useknutím špičky.

• ·

d) Povlaky o nízké rozpustnosti ve vodě zahrnují polymery. Rozpustnost takových polymerů může být závislá na pH. Tyto povlaky mohou být například v podstatě nerozpustné při pH < 5 (takže k rozpuštění nemůže dojít v žaludku) a vodorozpustné při pH > 5. Jako přednostní polymery citlivé na pH je možno uvést šelak, deriváty kyseliny ftalové (jako je acetátftalát celulosy a polyvinylacetátftalát), deriváty polyakrylové kyseliny a kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové.

e) Semipermeabilní membránové povlaky umožňují účinné sloučenině difundovat membránou nebo póry v membráně zaplněnými kapalinou. Jako vhodné potahovací látky je možno uvést polymery, jako ester nebo ether celulosy a polymery na bázi akrylové kyseliny. Přednost se dává ethylcelulose, acetátu celulosy a acetátbutyrátu celulosy.

f) Darifenacinové resináty je možno připravovat tak, že se perly anexové pryskyřice (například polystyrensulfonátu sodného) smísí s adiční soli darifenacinu s kyselinou.

g) Zařízení pro pulsní liberaci mají schopnost uvolňovat léčivo v různých místech gastrointestinálního traktu. Tato zařízení mohou být založena na osmotickém potenciálu pro spuštění liberace (viz US patent č.

952 741) nebo erosi polymerní látky vlivem změny pH nebo mikrobiální degradaci. Jako vhodné polymerní látky je možno uvést pektin (Rubinstein et al., 1991, Pectic salt as a colonic delivery systém, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.), methakrylátgalaktomannan (Lehman et al., 1991, Methacrylate-galactomannan cotaing for colonic specific drug delivery, tamtéž), látky obsahující azovazby (Kopečková et al., 1991, Bioadhesive polymers for colon specific drug delivery, tamtéž), chondroitin (Sintov et al., • 4 · 4 44 4 • · · · · 4 4 * • 4 4 ♦· 4

4 4 4 44444

4 4 44

1991, Colonic administration of indomethacin using modified chondroitin in cannulated dog model, tamtéž), dextranové hydrogely (Bronsted et al., 1993, A novel hydrogel systém designed for controlled drug delivery to the colon, tamtéž), kopolymery methakrylové kyseliny (Siefke et all, 1993, β-Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery, tamtéž) a amylosu (Milojevik et al., In vitro and in vivo evaluation of amylose coated pellets for colon specific drug delivery, tamtéž). Transport ke specifickým místům gastrointestinálního traktu je také možno provádět za použití několikavrstvých tablet (Gazzaniga et al., 1993, Time dependent oral delivery systém for colon specific release, tamtéž) nebo hydrogelových uzávěrů v tobolkách (Binns et al., Application pH-independent PEG-based hydrogel to afford pulsatile drug delivery).

V přednostním provedení je darifenacin v dávkovačích formách podle vynálezu v podobě hydrobromidové soli (s výjimkou případu, kdy je darifenacin přítomen ve formě komplexu s ionexovou pryskyřicí).

Přednostním orálním prostředkem je tableta, která ve v podstatě skládá z hydrobromidu darifenacinu v matrici z vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosy spolu s bezvodým dibázickým fosforečnanem vápenatým a stearanem horečnatým. Tabletu je možno konvenčním postupem opatřit barevným povlakem. V přednostním provedení hydroxypropylmethylcelulosa tvoří 56 až 58 % hmotnostních tablety, stearan horečnatý tvoří přibližně 1 % tablety a hydrobromid darifenacinu a bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý tvoří zbytek. Obsah hydrobromidu darifenacinu může ležet v rozmezí 4 mg až 54 mg na tabletu, v závislosti na zamýšlené dávce. Takové tablety jsou vhodné pro podávání jednou za den.

Dávkovači formy podle vynálezu jsou přednostně uzpůsobeny pro orální podávání, ale je možno je také přizpůsobit pro rektální podávání. Přípravky pro rektální podávání v podobě čípků je možno připravovat tak, že se účinná složka obvyklými postupy disperguje ve ztužených olejích nebo voscích.

Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčby syndromu dráždivého střeva nebo urinární inkontinence, při němž se darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl dodává do dolního gastrointestinálního traktu pacienta, který takovou léčbu potřebuje. Tento způsob se provádí tak, že se do gastrointestinálního traktu pacienta, který takovou léčbu potřebuje, podává dívkovací forma podle vynálezu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Methocel(^R) K4M je vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa o číselné střední molekulové hmotnosti 89 000, která je zatříděna v lékopisu USP pod číslem 2208. Roztok Methocelu K4M ve vodě o koncentraci 2 % má nominální viskozitu 4000 mPa.s, jeho obsah methoxyskupin je 19 až 24 % a obsah hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %.

Methocel(^R) E4M je vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa o číselné střední molekulové hmotnosti 93 000, která je zatříděna v lékopisu USP pod číslem 2910. Roztok Methocelu E4M ve vodě o koncentraci 2 % má nominální viskozitu 4000 mPa.s, jeho obsah methoxyskupin je 28 až 30 % a obsah hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %.

• 9 · · · · • 0 « ♦ · • 0 * «0

0 .· · 0 · 0

Methocel(^R) K100LV je nízkomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa, která je zatříděna v lékopisu USP pod číslem 2208. Roztok Methocelu K100LV ve vodě o koncentraci 2 % má nominální viskozitu 100 mPa.s, jeho obsah methoxyskupin je 19 až 24 % a obsah hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %.

Klucel ef(^r) je hydroxypropylcelulosa o číselné střední molekulové hmotnosti 60 000.

Ethocel(^R) je ethylcelulosa.

Avicel(^R) PH101 je mikrokrystalická celulosa o průměrné velikosti částic 50 μιη.

Lactose regular je laktosa o velikosti částic, které projdou sítem o velikosti otvoru 137,5 μιη.

Lactose Fast Flo^^R^ je laktosa vysušená rozprašovacím sušením.

EmcomPress(^R) je bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý.

Aerosil 200 je koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Příklad 1 (srovnávací)

Matricová tableta s rychlým uvolňováním

Složka	Specifikace	mg/j ednotka (teorie)	g/várka (skutečnost)
Darifenacin	Pfizer	23,810	30,19
hydrobromid
Methocel K4M	lékopis PhEur	12,000	15,00
Methocel K100LV
Prémium	lékopis USP	28,000	35,00
Fast flo Lactose	lékopis Ph Eur	134,190	167,70
Stearan hořečnatý	lékopis Ph Eur	2,000	2,50
Celkem		200,000

Methocel K4M, K100LV prémium, darifenacin a laktosa Fast-flo se mísí v mísiči Turbula po dobu 10 minut. Vzniklá směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 gm. Prosátá směs se mísí dalších 10 minut a přidá se k ní stearan hořečnatý prosátý přes síto o velikosti otvorů 500 μπι a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím stroji za použití 8mm okrouhlého normálního konvexního razidla. Vyrobí se 1250 tablet.

Příklad 2

Matricové tablety se středně rychlým uvolňováním

Složka	Specifikace	mg/j ednotka (teorie)	g/várka (skutečnost)
Darifenacin	Pfizer	23,810	30,19
hydrobromid
Methocel K4M	lékopis PhEur	30,000	37,50
Methocel E4M	lékopis PhEur	30,000	37,50
Fast flo Lactose	lékopis Ph Eur	114,190	142,70
Stearan horečnatý	lékopis Ph Eur	2,000	2,50
Celkem		200,000

Methocel K4M, E4M, darifenacin a laktosa Fast-flo se mísí ve vhodném mísiči po dobu 10 minut. Vzniklá směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 μιη. Prosátá směs se mísí dalších 10 minut a přidá se k ní stearan horečnatý prosátý přes síto o velikosti otvorů 500 μιη a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím stroji za použití 8mm okrouhlého normálního konvexního razidla. Vyrobí se 1250 tablet.

Příklad 3

Matricové tablety s pomalým uvolňováním

Složka	Specifikace	mg/jednotka	g/várka
		(teorie)	(skutečnost)
Darifenacin	Pfizer	23,810	30,19
hydrobromid
Bezvodý dibázický
fosforečnan vápe-
natý	USP	59,790	74,70
Methocel K4M	lékopis PhEur	114,400	143,00
Stearan hořečnatý	lékopis PhEur	2,000	2,50
Celkem		200,000

Methocel K4M, darifenacin a bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý se mísí v mísiči Turbula po dobu 10 minut. Vzniklá směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 μπι. Prosátá směs se mísí dalších 10 minut a přidá se k ní stearan hořečnatý prosátý přes síto o velikosti otvorů 500 μη a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím stroji za použití 8mm okrouhlého normálního konvexního razidla. Vyrobí se 1250 tablet.

Příklad 4

Zapouzdřený vícečásticový systém s potaženými jádry

a) Příprava nepotažených jader

Složka	Specifikace	g/kg (teorie)	g/várka (skutečnost)
Darifenacin
hydrobromid	Pfizer	119,048	119,76
Avicel PH101	lékopis Ph Eur	359,499	359,50
Lactose Regular	lékopis Ph Eur	359,499	359,50
Kyselina fumarová	NF	161,954	161,95
Purifikovaná voda	lékopis Ph Eur	(500,000)	500,0
Celkem		1000,000	1000,71

Avicel PH 101, lactose regular, darifenacin a kyselina fumarová se 10 minut mísí ve dvoulistrovém kuželovém mísiči Apex Y 2L. Výsledná směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 pm a v míšení se pokračuje 10 minut. Ke vzniklé směsi se přidá purifikovaná voda za vzniku vlhké hmoty, kterou je možno extrudovat. Výsledná vlhká hmota se extruduje za použití extrudéru Nica E 140 (lmm síto) a extrudát se sferonizuje za použití sferonizéru Caleva na perly vícečásticového systému. Perly se poté 1 hodinu suší při teplotě lože 50 °C, aby se odstranila přebytečná vlhkost.

b) Příprava konečného prostředku

Složka	Specifikace	mg/j ednotka (teorie)	g/várka (skutečnost)
Nepotažená dari-
fenacinová jádra	Pfizer	200,000	150,30
Ethylcelulosa N-10	NF	17,750	13,32
Klucel EF	NF	7,250	5,44
Ethylacetát	NF	237,500	178,2
Isopropylalkohol	NF	237,500	178,1
Celkem		225,000

Naplněný do tobolkových pouzder z bílé želatiny o velikosti 2.

Ethylacetát a isopropylalkohol se mísí ve vhodné nádobě zaručující důkladné promísení. K takto připravené směsi se přidá Klucel EF a ethylcelulosa N10. Získaný roztok se míchá až do úplného rozpuštění. Nepotažené perly se přidají do potahovacího zařízení s fluidním ložem a potahují při teplotě na vstupu 40°C roztokem obsahujícím Klucel EF a ethylcelulosu N10. Po úplném potažení se perly 10 minut suší při teplotě lože přibližně 50°C. Před podáváním se potaženými perlami plní tobolková pouzdra.

Příklad 5

Přípravek s ionexovou pryskyřicí

Složka	g/várka
Darifenacin hydrobromid	60,39
Polystyrensulfonát sodný	187,00
Dihydrát edetátu dvojsodného	1,53
Voda	2000,00

··* · ·· ♦ · « · ·· ·· « 4 · · ·♦ · ·· • « · · · ··· ···· ·♦9·

Edetát dvojsodný a polystyrensulfonát sodný se suspendují ve vodě. Výsledná suspenze se za míchání zahřeje na 50°C a přidá se k ní hydrobromid darifenacinu. Vzniklá suspenze se při 50“C míchá další 2 hodiny. Darifenacinpolystyrensulfonát se poté odfiltruje a promývá, dokud se nezbaví bromidových iontů. Darifenacinresinát se vysuší za vakua během přibližně 16 hodin při 25°C.

Příklad 6 (srovnávací)

7,5mg tobolky s okamžitým uvolňováním

Složka	Specifikace	mg/jednotka (teorie)	g/várka (skutečnost)
Darifenacin
hydrobromid	Pfizer	8,929	547,46
Laktosa	lékopis Ph Eur	104,453	6267,20
Kukuřičný škrob	lékopis Ph Eur	34,818	2089,10
Aerosil 200	lékopis Ph Eur	0,300	18,00
Stearan horečnatý	lékopis Ph Eur	1,500	84,88
Celkem		150,000

1467,2 g laktosy se přidá k celé dávce hydrobromidu darifenacinu. Tato směs se 20 minut homogenizuje v Slitrovém dvojitém kuželovém otáčivém mísiči Apex a poté mele za použití kladivového mlýnu Fitzmill (kladiva nastavena ve směru pohybu, při velké rychlosti), prošije přes síto o velikosti ok 1 mm a mlýn se pročistí zbývající laktosou (4800,0 g). Tato laktosa, Aerosil 200 a kukuřičný škrob se poté přidají k předem připravené směsi hydrobromidu darifenacinu a laktosy. Takto připravená směs se 20 minut mísí v 281itrovém dvojitém kuželovém otáčivém mísiči Gardner.

Vzniklá směs se protlačí sítem o velikosti ok 1 mm za použití zařízení Fitzmill (nože nastaveny ve směru pohybu, při nízké rychlosti), mísí v 281itrovém mísící dalších 20 minut a přidá se k ní stearan hořečnatý (88,88 g). V míšení v 281itrovém mísiči se pokračuje 5 minut. Konečnou směsí se za použití plničky tobolek Zanasi plní tvrdé želatinové tobolky o velikosti 2.

Příklad 7

Stanovení rychlosti uvolňování in vitro

Disoluční metody

Disoluční zkouška prostředků z příkladů 1 až 4 se provádí za použití zařízení s rotujícím košíčkem (Přístroj 1, lékopis USP XXII, strana 1578). Přípravky se umístí do košíčků (s otvory o velikosti 381 μιη), které se otáčejí rychlostí 100 min”³· v 900 ml vody o teplotě 37 ± 0,5°C. V určitých intervalech se z nádoby pro rozpouštění, ze středové oblasti mezi hladinou rozpouštěcího média a vrcholem košíčku, ne méně než 1 cm od stěny nádoby, odebírají lOml alikvoty. Prvních 7 ml se zahodí a zbývající roztok se převede do nádoby pro HPLC a podrobí následné analýze.

Uvolňování darifenacinu z prostředku podle příkladu 5 se stanoví podle lékopisu USP XXIII, zařízení 4 (strana 1794). Uvolňování se stanovuje za následujících podmínek: průtoková rychlost 250 ml/h, teplota roztoků 37°C a pH roztoků: 0 až 1 hodina pH 1,5; 1 až 2 hodiny pH 2,5; 2 až

3,5 hodiny pH 4,5; 3,5 až 5 hodin pH 6,9; 5 až 24 hodin pH

7,2.

Disoluční zkouška prostředku z příkladu 6 se provádí za použití zařízení s rotujícím košíčkem (Přístroj 1, lékopis USP XXII, strana 1578). Přípravky se umístí do košíčků (o otvory o velikosti 381 μιη), které se otáčejí rychlostí 100 min*’¹ v 900 ml vody o teplotě 37 ± 0,5°C. V určitých intervalech se z nádoby pro rozpouštění, ze středové oblasti mezi hladinou rozpouštěcího média a vrcholem košíčku, ne méně než 1 cm od stěny nádoby, odebírají 20ml alikvoty. Alikvoty se přefiltrují (0,45 μιη, Acrodisc) a prvních 5 ml filtrátu se zahodí. 5 ml zbývajícího filtrátu se za použití roztoku vody a methanolu v poměru 1 : 1 (objemově) zředí na objem 25 ml a analyzuje pomocí HPLC.

Analýza

Přípravky z příkladů 1 až 5 se podrobí vysoceúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) na sloupci BDS Hypersil C18, přičemž eluce se provádí za použití směsi 0,03M vodného dihydrogenorthofosforečnanu draselného o pH 3,5 a methanolu v poměru 1000 : 800 (objemově), jako mobilní fáze, rychlostí

1,5 ml/min při 37°C a při velikosti vzorku 20 μΐ. Detekce se provádí pomocí fluorescence při excitační vlnové délce 288 nm (šířka štěrbiny 18 nm) a emisní vlnové délce 320 nm (šířka štěrbiny 18 nm).

Přípravek z příkladu 6 se podrobí vysoceúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) na sloupci Novapack C18, přičemž eluce se provádí za použití směsi 0,01M vodného octanu sodného obsahujícího 0,2 % objemová triethylaminu o pH 6,0, methanolu a acetonitrilu v objemovém poměru 45 : 54 : 1, jako mobilní fáze, rychlostí 1,0 ml/min a při hmotnosti vzorku 50 μΐ. Detekce se provádí ultrafialovou spektroskopií při 230 nm.

Výsledky

Přípravek podle příkladu 1 (srovnávací)

Doba (h)	Liberace (%) (rozmezí)
1	65 (52 až 81)
2	80 (72 až 92)
4	91 (87 až 96)
Přípravek	podle příkladu 2
Doba (h)	Liberace (%)
1	41 (38 až 46)
4	77 (73 až 81)
8	95 (94 až 96)
Přípravek	podle příkladu 3
Doba (h)	Liberace (%)
1	6 ( 5 až 7)
8	42 (36 až 44)
16	67 (59 až 70)
Přípravek	podle příkladu 4
Doba (h)	Liberace (%)
1	11 ( 9 až 15)
4	58 (50 až 70)
8	98 (95 až 103)

Přípravek podle příkladu 5

Doba (h) Liberace (%)

1	11	(10	až	12)
2	25	(24	až	27)
6	55	(51	až	59)
12	79	(77	až	82)
18	90	(89	až	91)
24	94	(93	až	95)

Přípravek podle příkladu 6 (srovnávací)

Doba (h)	Liberace (%)
0,25	94
0,5	99
0,75	98

Příklad 8

Klinická zkouška farmakokinetiky

Za účelem stanovení biodostupnosti darifenacinu a jeho 3'-hydroxymetabolitu při podání ve formě prostředku s přetrvávajícím uvolňováním ve srovnání s prostředkem s okamžitým uvolňováním byly provedeny čtyřcestné křížové studie s několika dávkami. Třináct normálních mužů přijímalo přípravky z příkladů 1 až 3 každý z celkem 6 dnů a rovněž přípravek podle příkladu 6 třikrát denně. Vzorky plasmy pro stanovení léčiva a jeho metabolitu byly odebírány v průběhu 24 hodin posledního dne dávkování každé studijní periody. Byly získány farmakokinetické parametry (oblast pod křivkou závislosti koncentrace na čase po dobu 24 hodin (AUC), maximální koncentrace a koncentrace 24 hodin po dávce) jak « · * ·· ·» *· ·· ·· ···· · » · · · · · · ♦ ·· » ·· · ··«···· » * · · · · · ··» ··· ·»· ··»· ·· ·♦ pro léčivo, tak pro metabolit. V následující tabulce je uveden poměr hodnot AUC darifenacinu a metabolitu (AUC_dar: AUC_me^.) a relativní biodostupnost darifenacinu (F_rej _dar) a metabolitu (^F _rei.met^ ^v Přípravcích s přetrvávajícím uvolňováním ve srovnání s tobolkami s okamžitým uvolňováním.

Poměr AUC darifenacinu a metabolitu a relativní biodostupnost (F_rel) oproti tobolkám s okamžitým uvolňováním

Přípravek	Příklad 6 (okamžité uvolňování)	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3
Poměr AUC_dar/
^AUCmet	0,66	0,58	0,82	1,03
^Frel.dar	n	0,88	1,10	1,17
rel.met	n	0,98	0,82	0,70

n = nemá smysl

Tyto údaje ukazují, že relativní biodostupnost darifenacinu je oproti metabolitu zvýšena, když je darifenacin podáván v přípravku s přetrvávajícím uvolňováním podle tohoto vynálezu.

Ύμ .. ..

.: ·; · : :

: · : .· · ··:: : . .:............

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická dávkovači forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro dodávku alespoň 10 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do dolního gastrointestinálního traktu pacienta.
2. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující setím, že je uzpůsobena pro dodávku alespoň 50 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do dolního gastrointestinálního traktu.
3. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro uvolňování darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do gastrointestinálního traktu pacienta po prodlouženou dobu následující po podání této formy pacientovi nebo po jejím uplynutí.
4. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že se 4 hodiny po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
5. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že se 8 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
6. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že se 16 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
7. Farmaceutická dávkovači forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro přetrvávající uvolňování darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli v Přístroji 1 popsaném v lékopisu USP XXII na straně 1578 s košíčky o velikosti otvorů 381 μιη při frekvenci otáčení 100 min^-·¹· za použití vody o teplotě 37°C, jako rozpouštěcího média.
8. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že se po 4 hodinách neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
9. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že se po 8 hodinách neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
10. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že se po 16 hodinách neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
11. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje darifenacin v podobě hydrobromidové soli.

• ·
12. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro orální podávání.
13. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl je uložena v matrici, z níž se uvolňuje difusí.
14. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že matricovým materiálem je vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa.
15. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro rektální podávání.
16. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 15, vyznačující se tím, že má podobu čípku.
17. Způsob výroby farmaceutické dávkovači formy podle nároku 14, vyznačující se tím, že se darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl smísí s vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosou.

01-228-98-Ho