CZ73298A3 - Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby - Google Patents

Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ73298A3
CZ73298A3 CZ98732A CZ73298A CZ73298A3 CZ 73298 A3 CZ73298 A3 CZ 73298A3 CZ 98732 A CZ98732 A CZ 98732A CZ 73298 A CZ73298 A CZ 73298A CZ 73298 A3 CZ73298 A3 CZ 73298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
darifenacin
dosage form
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical dosage
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ98732A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ294024B6 (cs
Inventor
Thomas Francis Dolan
Michael John Humphrey
Donald John Nichols
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10780813&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ73298(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S. A.
Publication of CZ73298A3 publication Critical patent/CZ73298A3/cs
Publication of CZ294024B6 publication Critical patent/CZ294024B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické dávkovači formy pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsobu její výroby.
Dosavadní stav techniky
Darifenacin, tj. (S)-2-(1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]-3-pyrrolidinyl}-2,2-difenylacetamid, je popsán v evropském patentu č. 0388054, příkladech 1B a 8 a je v něm označován jako 3-(S)-(-)-(l-karbamoyl-l,l-difenylmethyl)-1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)ethyl]pyrrolidin. Tato sloučenina vzorce
je indikována pro léčbu urinární inkontitence a syndromu dráždivého střeva.
Klinické studie ukázaly, že hlavním metabolitem
darifenacinu je 3'-hydroxyderivát vzorce
C \\ CONHj rr>
Ur- /X
N
H '--- OH
UK-148,993
Ukázalo se, že tento metabolit je ve srovnání s darifenacinem šestkrát méně selektivní vůči muskarinovým receptorům M3 vzhledem k receptorům Ml, a je tedy pravděpodobnější, že bude vyvolávat nežádoucí vedlejší účinky, jako je sucho v ústech, pomatenost a poruchy vidění.
Nyní bylo zjištěno, že dodávka darifenacinu a jeho farmaceuticky vhodných solí do dolního gastrointestinálního traktu (například v přípravcích s přetrvávajícím uvolňováním) vyvolává zvýšení poměru darifenacinu k metabolitu v systemickém oběhu. To zvyšuje biodostupnost darifenacinu, což pravděpodobně povede k minimalizaci jakýchkoliv nežádoucích účinků. Toto zjištění je překvapivé, jelikož pomalejší uvolňování normálně vede k pomalejší dodávce podávaného léčiva k jaterním enzymům a vyššímu stupni jeho metabolismu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická dávkovači forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, jejíž podstata spočívá v tom, že je uzpůsobena pro dodávku alespoň 10 % (hmotnostně) darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do dolního gastrointestinálního traktu pacienta.
Dávkovači formy podle vynálezu mohou být formami typu s přetrvávajícím nebo odloženým uvolňováním. Darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl se v gastrointestinálním traktu pacienta uvolňuje během prodloužené doby po podání dávkovači formy pacientu nebo uplynutí této doby. Když se však dávkovači formy podávájí rektálně, používá se obvyklých rektálních přípravků.
• 4
Pod pojmem dolní gastrointestinální trakt se rozumí část gastrointestinálního traktu mezi oblastí ileocékální junkce a rektem (včetně).
Pod pojmem pacient se rozumí především člověk, ačkoliv přípravky podle vynálezu mohou být také užitečné pro léčbu jiných živočichů než člověka.
Přednostně je dávkovači forma podle vynálezu uzpůsobena pro dodávku alespoň 25 %, výhodněji 50 % (hmotnostně) darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí do dolního gastrointestinálního traktu.
V přednostním provedení se 4 hodiny po podání neuvolní do gastrointestinálního traktu více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. V ještě výhodnějším provedení se 8 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. V nejvýhodnějším provedení se 16 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Předpokládá se, že podmínky v gastrointestinálním traktu jsou reprodukovatelné in vitro za použití Přístroje 1 popsaného v lékopisu USP XXII na straně 1578 s košíčky o velikosti otvorů 381 μιη (40 mesh) při frekvenci otáčení 100 min“1 a vody o teplotě 37°C, jako rozpouštěcího média. Přípravek s přetrvávajícím uvolňováním podle vynálezu může být tudíž alternativně definován jako farmaceutická dávkovači forma uzpůsobená pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta, která obsahuje darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, jejíž podstata spočívá v tom, že tato dávkovači forma je uzpůsobena pro přetrvávající uvolňování darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli • · · · · · ♦· « · a · · » ·· · · · « Λ · · 9 · 9 ··· ··· «·· ···· ♦» ·· v Přístroji 1 popsaném v lékopisu USP XXII na straně 1578 s košíčky o velikosti otvorů 381 μπι při frekvenci otáčení 100 min“1 za použití vody o teplotě 37°C, jako rozpouštěcího média.
Konkrétní dávkovači formy zahrnují:
a) formy, v nichž je darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl uložena do matrice, z níž se uvolňují difusí nebo erosí;
b) formy, v nichž je darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl přítomna v jádrech vícečásticového systému;
c) formy, obsahující nepropustný povlak, který je opatřen otvorem, jímž se darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl uvolňuje;
d) formy s povlakem o nízké rozpustnosti ve vodě;
e) formy se semipermeabilním povlakem;
f) formy, v nichž je darifenacin přítomen ve formě komplexu s ionexovou pryskyřicí; a
g) zařízení pro pulsní uvolňování, ze kterých se darifenacin uvolňuje v konkrétních místech gastrointestinálního traktu.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že některé z výše uvedených prostředků, jimiž se dosahuje přetrvávajícího uvolňování, je možno kombinovat: tak například matrici obsahující účinnou sloučeninu je možno zpracovat na vícečásticový systém a/nebo potáhnout nepropustným povlakem opatřeným otvorem.
Následuje podrobnější popis těchto typů forem:
a) V matricových systémech, kterým se dává přednost, je účinná sloučenina uložena nebo dispergována v matrici nebo jiné látce, která slouží ke zpomalení uvolňování účinné sloučeniny do vodného prostředí. Jako vhodné matricové látky je možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu. Matricové prostředky podle vynálezu přednostně zahrnují vysokomolekulární (tj. o molekulové hmotnosti 85 000 až 95 000) hydroxypropylcelulosu.
b) V jádrech vícečásticového systému je účinná sloučenina přítomna v řadě částic, které rovněž obsahují pomocné látky, ředidla nebo nosiče. Jako vhodné pomocné látky, ředidla a nosiče je možno uvést mikrokrystalickou celulosu (přednostně o velikosti částic 50 μιη) a laktosu (přednostně o velikosti částic, které projdou sítem o velikosti otvorů 137,5 μιη). Při výrobě těchto forem se obvykle postupuje tak, že se složky smísí a zpracují na vlhkou hmotu, která se extruduje a sferonizuje za vzniku perel, jež se následně vysuší.
c) Nepropustné povlaky se nanášejí na tablety obsahující účinnou sloučeninu. Pod pojmem nepropustné” se rozumí, že během zamýšleného liberačního období nemůže dojít k žádnému významnému transportu účinné sloučeniny povlakem prostředku. Jako látky vhodné pro tento účel je možno uvést filmotvorné polymery a vosky [například termoplastické polymery, jako je kopolymer ethylenu a vinylacetátu, polyvinylchlorid, ethylcelulosa a acetát celulosy]. Tloušťka povlaku je přednostně více než 100 μη. Otvor je možno vytvářet navrtáním nebo, pokud má potažený prostředek kónický tvar, useknutím špičky.
• ·
d) Povlaky o nízké rozpustnosti ve vodě zahrnují polymery. Rozpustnost takových polymerů může být závislá na pH. Tyto povlaky mohou být například v podstatě nerozpustné při pH < 5 (takže k rozpuštění nemůže dojít v žaludku) a vodorozpustné při pH > 5. Jako přednostní polymery citlivé na pH je možno uvést šelak, deriváty kyseliny ftalové (jako je acetátftalát celulosy a polyvinylacetátftalát), deriváty polyakrylové kyseliny a kopolymery vinylacetátu a kyseliny krotonové.
e) Semipermeabilní membránové povlaky umožňují účinné sloučenině difundovat membránou nebo póry v membráně zaplněnými kapalinou. Jako vhodné potahovací látky je možno uvést polymery, jako ester nebo ether celulosy a polymery na bázi akrylové kyseliny. Přednost se dává ethylcelulose, acetátu celulosy a acetátbutyrátu celulosy.
f) Darifenacinové resináty je možno připravovat tak, že se perly anexové pryskyřice (například polystyrensulfonátu sodného) smísí s adiční soli darifenacinu s kyselinou.
g) Zařízení pro pulsní liberaci mají schopnost uvolňovat léčivo v různých místech gastrointestinálního traktu. Tato zařízení mohou být založena na osmotickém potenciálu pro spuštění liberace (viz US patent č.
952 741) nebo erosi polymerní látky vlivem změny pH nebo mikrobiální degradaci. Jako vhodné polymerní látky je možno uvést pektin (Rubinstein et al., 1991, Pectic salt as a colonic delivery systém, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.), methakrylátgalaktomannan (Lehman et al., 1991, Methacrylate-galactomannan cotaing for colonic specific drug delivery, tamtéž), látky obsahující azovazby (Kopečková et al., 1991, Bioadhesive polymers for colon specific drug delivery, tamtéž), chondroitin (Sintov et al., • 4 · 4 44 4 • · · · · 4 4 * • 4 4 ♦· 4
4 4 4 44444
4 4 44
1991, Colonic administration of indomethacin using modified chondroitin in cannulated dog model, tamtéž), dextranové hydrogely (Bronsted et al., 1993, A novel hydrogel systém designed for controlled drug delivery to the colon, tamtéž), kopolymery methakrylové kyseliny (Siefke et all, 1993, β-Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery, tamtéž) a amylosu (Milojevik et al., In vitro and in vivo evaluation of amylose coated pellets for colon specific drug delivery, tamtéž). Transport ke specifickým místům gastrointestinálního traktu je také možno provádět za použití několikavrstvých tablet (Gazzaniga et al., 1993, Time dependent oral delivery systém for colon specific release, tamtéž) nebo hydrogelových uzávěrů v tobolkách (Binns et al., Application pH-independent PEG-based hydrogel to afford pulsatile drug delivery).
V přednostním provedení je darifenacin v dávkovačích formách podle vynálezu v podobě hydrobromidové soli (s výjimkou případu, kdy je darifenacin přítomen ve formě komplexu s ionexovou pryskyřicí).
Přednostním orálním prostředkem je tableta, která ve v podstatě skládá z hydrobromidu darifenacinu v matrici z vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosy spolu s bezvodým dibázickým fosforečnanem vápenatým a stearanem horečnatým. Tabletu je možno konvenčním postupem opatřit barevným povlakem. V přednostním provedení hydroxypropylmethylcelulosa tvoří 56 až 58 % hmotnostních tablety, stearan horečnatý tvoří přibližně 1 % tablety a hydrobromid darifenacinu a bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý tvoří zbytek. Obsah hydrobromidu darifenacinu může ležet v rozmezí 4 mg až 54 mg na tabletu, v závislosti na zamýšlené dávce. Takové tablety jsou vhodné pro podávání jednou za den.
Dávkovači formy podle vynálezu jsou přednostně uzpůsobeny pro orální podávání, ale je možno je také přizpůsobit pro rektální podávání. Přípravky pro rektální podávání v podobě čípků je možno připravovat tak, že se účinná složka obvyklými postupy disperguje ve ztužených olejích nebo voscích.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčby syndromu dráždivého střeva nebo urinární inkontinence, při němž se darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl dodává do dolního gastrointestinálního traktu pacienta, který takovou léčbu potřebuje. Tento způsob se provádí tak, že se do gastrointestinálního traktu pacienta, který takovou léčbu potřebuje, podává dívkovací forma podle vynálezu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Methocel(R) K4M je vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa o číselné střední molekulové hmotnosti 89 000, která je zatříděna v lékopisu USP pod číslem 2208. Roztok Methocelu K4M ve vodě o koncentraci 2 % má nominální viskozitu 4000 mPa.s, jeho obsah methoxyskupin je 19 až 24 % a obsah hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %.
Methocel(R) E4M je vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa o číselné střední molekulové hmotnosti 93 000, která je zatříděna v lékopisu USP pod číslem 2910. Roztok Methocelu E4M ve vodě o koncentraci 2 % má nominální viskozitu 4000 mPa.s, jeho obsah methoxyskupin je 28 až 30 % a obsah hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %.
• 9 · · · · • 0 « ♦ · • 0 * «0
0 .· · 0 · 0
Methocel(R) K100LV je nízkomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa, která je zatříděna v lékopisu USP pod číslem 2208. Roztok Methocelu K100LV ve vodě o koncentraci 2 % má nominální viskozitu 100 mPa.s, jeho obsah methoxyskupin je 19 až 24 % a obsah hydroxypropoxyskupin 7 až 12 %.
Klucel ef(r) je hydroxypropylcelulosa o číselné střední molekulové hmotnosti 60 000.
Ethocel(R) je ethylcelulosa.
Avicel(R) PH101 je mikrokrystalická celulosa o průměrné velikosti částic 50 μιη.
Lactose regular je laktosa o velikosti částic, které projdou sítem o velikosti otvoru 137,5 μιη.
Lactose Fast Flo^R^ je laktosa vysušená rozprašovacím sušením.
EmcomPress(R) je bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý.
Aerosil 200 je koloidní bezvodý oxid křemičitý.
Příklad 1 (srovnávací)
Matricová tableta s rychlým uvolňováním
Složka Specifikace mg/j ednotka (teorie) g/várka (skutečnost)
Darifenacin Pfizer 23,810 30,19
hydrobromid
Methocel K4M lékopis PhEur 12,000 15,00
Methocel K100LV
Prémium lékopis USP 28,000 35,00
Fast flo Lactose lékopis Ph Eur 134,190 167,70
Stearan hořečnatý lékopis Ph Eur 2,000 2,50
Celkem 200,000
Methocel K4M, K100LV prémium, darifenacin a laktosa Fast-flo se mísí v mísiči Turbula po dobu 10 minut. Vzniklá směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 gm. Prosátá směs se mísí dalších 10 minut a přidá se k ní stearan hořečnatý prosátý přes síto o velikosti otvorů 500 μπι a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím stroji za použití 8mm okrouhlého normálního konvexního razidla. Vyrobí se 1250 tablet.
Příklad 2
Matricové tablety se středně rychlým uvolňováním
Složka Specifikace mg/j ednotka (teorie) g/várka (skutečnost)
Darifenacin Pfizer 23,810 30,19
hydrobromid
Methocel K4M lékopis PhEur 30,000 37,50
Methocel E4M lékopis PhEur 30,000 37,50
Fast flo Lactose lékopis Ph Eur 114,190 142,70
Stearan horečnatý lékopis Ph Eur 2,000 2,50
Celkem 200,000
Methocel K4M, E4M, darifenacin a laktosa Fast-flo se mísí ve vhodném mísiči po dobu 10 minut. Vzniklá směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 μιη. Prosátá směs se mísí dalších 10 minut a přidá se k ní stearan horečnatý prosátý přes síto o velikosti otvorů 500 μιη a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím stroji za použití 8mm okrouhlého normálního konvexního razidla. Vyrobí se 1250 tablet.
Příklad 3
Matricové tablety s pomalým uvolňováním
Složka Specifikace mg/jednotka g/várka
(teorie) (skutečnost)
Darifenacin Pfizer 23,810 30,19
hydrobromid
Bezvodý dibázický
fosforečnan vápe-
natý USP 59,790 74,70
Methocel K4M lékopis PhEur 114,400 143,00
Stearan hořečnatý lékopis PhEur 2,000 2,50
Celkem 200,000
Methocel K4M, darifenacin a bezvodý dibázický fosforečnan vápenatý se mísí v mísiči Turbula po dobu 10 minut. Vzniklá směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 μπι. Prosátá směs se mísí dalších 10 minut a přidá se k ní stearan hořečnatý prosátý přes síto o velikosti otvorů 500 μη a v míšení se pokračuje dalších 5 minut. Výsledná směs se lisuje v tabletovacím stroji za použití 8mm okrouhlého normálního konvexního razidla. Vyrobí se 1250 tablet.
Příklad 4
Zapouzdřený vícečásticový systém s potaženými jádry
a) Příprava nepotažených jader
Složka Specifikace g/kg (teorie) g/várka (skutečnost)
Darifenacin
hydrobromid Pfizer 119,048 119,76
Avicel PH101 lékopis Ph Eur 359,499 359,50
Lactose Regular lékopis Ph Eur 359,499 359,50
Kyselina fumarová NF 161,954 161,95
Purifikovaná voda lékopis Ph Eur (500,000) 500,0
Celkem 1000,000 1000,71
Avicel PH 101, lactose regular, darifenacin a kyselina fumarová se 10 minut mísí ve dvoulistrovém kuželovém mísiči Apex Y 2L. Výsledná směs se prošije za použití síta o velikosti otvorů 500 pm a v míšení se pokračuje 10 minut. Ke vzniklé směsi se přidá purifikovaná voda za vzniku vlhké hmoty, kterou je možno extrudovat. Výsledná vlhká hmota se extruduje za použití extrudéru Nica E 140 (lmm síto) a extrudát se sferonizuje za použití sferonizéru Caleva na perly vícečásticového systému. Perly se poté 1 hodinu suší při teplotě lože 50 °C, aby se odstranila přebytečná vlhkost.
b) Příprava konečného prostředku
Složka Specifikace mg/j ednotka (teorie) g/várka (skutečnost)
Nepotažená dari-
fenacinová jádra Pfizer 200,000 150,30
Ethylcelulosa N-10 NF 17,750 13,32
Klucel EF NF 7,250 5,44
Ethylacetát NF 237,500 178,2
Isopropylalkohol NF 237,500 178,1
Celkem 225,000
Naplněný do tobolkových pouzder z bílé želatiny o velikosti 2.
Ethylacetát a isopropylalkohol se mísí ve vhodné nádobě zaručující důkladné promísení. K takto připravené směsi se přidá Klucel EF a ethylcelulosa N10. Získaný roztok se míchá až do úplného rozpuštění. Nepotažené perly se přidají do potahovacího zařízení s fluidním ložem a potahují při teplotě na vstupu 40°C roztokem obsahujícím Klucel EF a ethylcelulosu N10. Po úplném potažení se perly 10 minut suší při teplotě lože přibližně 50°C. Před podáváním se potaženými perlami plní tobolková pouzdra.
Příklad 5
Přípravek s ionexovou pryskyřicí
Složka g/várka
Darifenacin hydrobromid 60,39
Polystyrensulfonát sodný 187,00
Dihydrát edetátu dvojsodného 1,53
Voda 2000,00
··* · ·· ♦ · « · ·· ·· « 4 · · ·♦ · ·· • « · · · ··· ···· ·♦9·
Edetát dvojsodný a polystyrensulfonát sodný se suspendují ve vodě. Výsledná suspenze se za míchání zahřeje na 50°C a přidá se k ní hydrobromid darifenacinu. Vzniklá suspenze se při 50“C míchá další 2 hodiny. Darifenacinpolystyrensulfonát se poté odfiltruje a promývá, dokud se nezbaví bromidových iontů. Darifenacinresinát se vysuší za vakua během přibližně 16 hodin při 25°C.
Příklad 6 (srovnávací)
7,5mg tobolky s okamžitým uvolňováním
Složka Specifikace mg/jednotka (teorie) g/várka (skutečnost)
Darifenacin
hydrobromid Pfizer 8,929 547,46
Laktosa lékopis Ph Eur 104,453 6267,20
Kukuřičný škrob lékopis Ph Eur 34,818 2089,10
Aerosil 200 lékopis Ph Eur 0,300 18,00
Stearan horečnatý lékopis Ph Eur 1,500 84,88
Celkem 150,000
1467,2 g laktosy se přidá k celé dávce hydrobromidu darifenacinu. Tato směs se 20 minut homogenizuje v Slitrovém dvojitém kuželovém otáčivém mísiči Apex a poté mele za použití kladivového mlýnu Fitzmill (kladiva nastavena ve směru pohybu, při velké rychlosti), prošije přes síto o velikosti ok 1 mm a mlýn se pročistí zbývající laktosou (4800,0 g). Tato laktosa, Aerosil 200 a kukuřičný škrob se poté přidají k předem připravené směsi hydrobromidu darifenacinu a laktosy. Takto připravená směs se 20 minut mísí v 281itrovém dvojitém kuželovém otáčivém mísiči Gardner.
Vzniklá směs se protlačí sítem o velikosti ok 1 mm za použití zařízení Fitzmill (nože nastaveny ve směru pohybu, při nízké rychlosti), mísí v 281itrovém mísící dalších 20 minut a přidá se k ní stearan hořečnatý (88,88 g). V míšení v 281itrovém mísiči se pokračuje 5 minut. Konečnou směsí se za použití plničky tobolek Zanasi plní tvrdé želatinové tobolky o velikosti 2.
Příklad 7
Stanovení rychlosti uvolňování in vitro
Disoluční metody
Disoluční zkouška prostředků z příkladů 1 až 4 se provádí za použití zařízení s rotujícím košíčkem (Přístroj 1, lékopis USP XXII, strana 1578). Přípravky se umístí do košíčků (s otvory o velikosti 381 μιη), které se otáčejí rychlostí 100 min”3· v 900 ml vody o teplotě 37 ± 0,5°C. V určitých intervalech se z nádoby pro rozpouštění, ze středové oblasti mezi hladinou rozpouštěcího média a vrcholem košíčku, ne méně než 1 cm od stěny nádoby, odebírají lOml alikvoty. Prvních 7 ml se zahodí a zbývající roztok se převede do nádoby pro HPLC a podrobí následné analýze.
Uvolňování darifenacinu z prostředku podle příkladu 5 se stanoví podle lékopisu USP XXIII, zařízení 4 (strana 1794). Uvolňování se stanovuje za následujících podmínek: průtoková rychlost 250 ml/h, teplota roztoků 37°C a pH roztoků: 0 až 1 hodina pH 1,5; 1 až 2 hodiny pH 2,5; 2 až
3,5 hodiny pH 4,5; 3,5 až 5 hodin pH 6,9; 5 až 24 hodin pH
7,2.
Disoluční zkouška prostředku z příkladu 6 se provádí za použití zařízení s rotujícím košíčkem (Přístroj 1, lékopis USP XXII, strana 1578). Přípravky se umístí do košíčků (o otvory o velikosti 381 μιη), které se otáčejí rychlostí 100 min*’1 v 900 ml vody o teplotě 37 ± 0,5°C. V určitých intervalech se z nádoby pro rozpouštění, ze středové oblasti mezi hladinou rozpouštěcího média a vrcholem košíčku, ne méně než 1 cm od stěny nádoby, odebírají 20ml alikvoty. Alikvoty se přefiltrují (0,45 μιη, Acrodisc) a prvních 5 ml filtrátu se zahodí. 5 ml zbývajícího filtrátu se za použití roztoku vody a methanolu v poměru 1 : 1 (objemově) zředí na objem 25 ml a analyzuje pomocí HPLC.
Analýza
Přípravky z příkladů 1 až 5 se podrobí vysoceúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) na sloupci BDS Hypersil C18, přičemž eluce se provádí za použití směsi 0,03M vodného dihydrogenorthofosforečnanu draselného o pH 3,5 a methanolu v poměru 1000 : 800 (objemově), jako mobilní fáze, rychlostí
1,5 ml/min při 37°C a při velikosti vzorku 20 μΐ. Detekce se provádí pomocí fluorescence při excitační vlnové délce 288 nm (šířka štěrbiny 18 nm) a emisní vlnové délce 320 nm (šířka štěrbiny 18 nm).
Přípravek z příkladu 6 se podrobí vysoceúčinné kapalinové chromatografii (HPLC) na sloupci Novapack C18, přičemž eluce se provádí za použití směsi 0,01M vodného octanu sodného obsahujícího 0,2 % objemová triethylaminu o pH 6,0, methanolu a acetonitrilu v objemovém poměru 45 : 54 : 1, jako mobilní fáze, rychlostí 1,0 ml/min a při hmotnosti vzorku 50 μΐ. Detekce se provádí ultrafialovou spektroskopií při 230 nm.
Výsledky
Přípravek podle příkladu 1 (srovnávací)
Doba (h) Liberace (%) (rozmezí)
1 65 (52 až 81)
2 80 (72 až 92)
4 91 (87 až 96)
Přípravek podle příkladu 2
Doba (h) Liberace (%)
1 41 (38 až 46)
4 77 (73 až 81)
8 95 (94 až 96)
Přípravek podle příkladu 3
Doba (h) Liberace (%)
1 6 ( 5 až 7)
8 42 (36 až 44)
16 67 (59 až 70)
Přípravek podle příkladu 4
Doba (h) Liberace (%)
1 11 ( 9 až 15)
4 58 (50 až 70)
8 98 (95 až 103)
Přípravek podle příkladu 5
Doba (h) Liberace (%)
1 11 (10 až 12)
2 25 (24 až 27)
6 55 (51 až 59)
12 79 (77 až 82)
18 90 (89 až 91)
24 94 (93 až 95)
Přípravek podle příkladu 6 (srovnávací)
Doba (h) Liberace (%)
0,25 94
0,5 99
0,75 98
Příklad 8
Klinická zkouška farmakokinetiky
Za účelem stanovení biodostupnosti darifenacinu a jeho 3'-hydroxymetabolitu při podání ve formě prostředku s přetrvávajícím uvolňováním ve srovnání s prostředkem s okamžitým uvolňováním byly provedeny čtyřcestné křížové studie s několika dávkami. Třináct normálních mužů přijímalo přípravky z příkladů 1 až 3 každý z celkem 6 dnů a rovněž přípravek podle příkladu 6 třikrát denně. Vzorky plasmy pro stanovení léčiva a jeho metabolitu byly odebírány v průběhu 24 hodin posledního dne dávkování každé studijní periody. Byly získány farmakokinetické parametry (oblast pod křivkou závislosti koncentrace na čase po dobu 24 hodin (AUC), maximální koncentrace a koncentrace 24 hodin po dávce) jak « · * ·· ·» *· ·· ·· ···· · » · · · · · · ♦ ·· » ·· · ··«···· » * · · · · · ··» ··· ·»· ··»· ·· ·♦ pro léčivo, tak pro metabolit. V následující tabulce je uveden poměr hodnot AUC darifenacinu a metabolitu (AUCdar : AUCme^.) a relativní biodostupnost darifenacinu (Frej dar) a metabolitu (F rei.met^ v Přípravcích s přetrvávajícím uvolňováním ve srovnání s tobolkami s okamžitým uvolňováním.
Poměr AUC darifenacinu a metabolitu a relativní biodostupnost (Frel) oproti tobolkám s okamžitým uvolňováním
Přípravek Příklad 6 (okamžité uvolňování) Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3
Poměr AUCdar/
AUCmet 0,66 0,58 0,82 1,03
Frel.dar n 0,88 1,10 1,17
rel.met n 0,98 0,82 0,70
n = nemá smysl
Tyto údaje ukazují, že relativní biodostupnost darifenacinu je oproti metabolitu zvýšena, když je darifenacin podáván v přípravku s přetrvávajícím uvolňováním podle tohoto vynálezu.
Ύμ .. ..
.: ·; · : :
: · : .· · ··:: : . .:............

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická dávkovači forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro dodávku alespoň 10 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do dolního gastrointestinálního traktu pacienta.
  2. 2. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující setím, že je uzpůsobena pro dodávku alespoň 50 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do dolního gastrointestinálního traktu.
  3. 3. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro uvolňování darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli do gastrointestinálního traktu pacienta po prodlouženou dobu následující po podání této formy pacientovi nebo po jejím uplynutí.
  4. 4. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 3, vyznačující se tím, že se 4 hodiny po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že se 8 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že se 16 hodin po podání neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  7. 7. Farmaceutická dávkovači forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl a farmaceuticky vhodnou pomocnou látku, ředidlo nebo nosič, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro přetrvávající uvolňování darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli v Přístroji 1 popsaném v lékopisu USP XXII na straně 1578 s košíčky o velikosti otvorů 381 μιη při frekvenci otáčení 100 min-·1· za použití vody o teplotě 37°C, jako rozpouštěcího média.
  8. 8. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že se po 4 hodinách neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  9. 9. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že se po 8 hodinách neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  10. 10. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že se po 16 hodinách neuvolní více než 90 % hmotnostních darifenacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  11. 11. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje darifenacin v podobě hydrobromidové soli.
    • ·
  12. 12. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro orální podávání.
  13. 13. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl je uložena v matrici, z níž se uvolňuje difusí.
  14. 14. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že matricovým materiálem je vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosa.
  15. 15. Farmaceutická dávkovači forma podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že je uzpůsobena pro rektální podávání.
  16. 16. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 15, vyznačující se tím, že má podobu čípku.
  17. 17. Způsob výroby farmaceutické dávkovači formy podle nároku 14, vyznačující se tím, že se darifenacin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl smísí s vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosou.
    01-228-98-Ho
CZ1998732A 1995-09-15 1996-08-21 Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby CZ294024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518953.6A GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-09-15 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ73298A3 true CZ73298A3 (cs) 1999-03-17
CZ294024B6 CZ294024B6 (cs) 2004-09-15

Family

ID=10780813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1998732A CZ294024B6 (cs) 1995-09-15 1996-08-21 Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6106864A (cs)
EP (2) EP1245231B1 (cs)
JP (1) JP3403203B2 (cs)
KR (1) KR100348585B1 (cs)
CN (1) CN1303998C (cs)
AR (1) AR005231A1 (cs)
AT (2) ATE269076T1 (cs)
BR (2) BR9610153A (cs)
CA (1) CA2230314C (cs)
CO (1) CO4750822A1 (cs)
CY (3) CY2468B1 (cs)
CZ (1) CZ294024B6 (cs)
DE (4) DE69632753T2 (cs)
DK (2) DK0850059T3 (cs)
EG (1) EG23826A (cs)
ES (2) ES2224002T3 (cs)
FR (1) FR05C0019I2 (cs)
GB (1) GB9518953D0 (cs)
HU (2) HU227397B1 (cs)
IL (1) IL122746A (cs)
LU (1) LU91163I2 (cs)
MY (1) MY125662A (cs)
NL (1) NL300190I2 (cs)
NO (2) NO314783B1 (cs)
NZ (1) NZ316924A (cs)
PL (1) PL185604B1 (cs)
PT (1) PT1245231E (cs)
RU (1) RU2163803C2 (cs)
TR (1) TR199800461T1 (cs)
TW (1) TW442300B (cs)
WO (1) WO1997009980A1 (cs)
ZA (1) ZA967745B (cs)

Families Citing this family (309)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2266070A1 (en) * 1996-09-19 1998-03-26 American Home Products Corporation Method of treating urinary incontinence
US20100137358A1 (en) * 1996-11-05 2010-06-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
US7858119B1 (en) * 2000-05-09 2010-12-28 Amina Odidi Extended release pharmaceuticals
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
DE10149674A1 (de) * 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
US7163696B2 (en) * 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
US20030185882A1 (en) * 2001-11-06 2003-10-02 Vergez Juan A. Pharmaceutical compositions containing oxybutynin
GB0129962D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0207104D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
RU2331438C2 (ru) 2002-12-13 2008-08-20 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Альфа-2-дельта лиганд для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US20040235857A1 (en) * 2003-02-11 2004-11-25 Pfizer Inc Crystalline therapeutic agent
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US7268147B2 (en) * 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050043300A1 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives
BRPI0414105B8 (pt) * 2003-09-03 2021-05-25 Askat Inc compostos de benzimidazolona com atividade agonista do receptor 5-ht4
ATE449633T1 (de) 2003-09-12 2009-12-15 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
RS20060198A (en) * 2003-10-03 2008-09-29 Pfizer Limited, Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activ ity for the treatment of hiv and inflammation
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
GB0402491D0 (en) * 2004-02-04 2004-03-10 Pfizer Ltd Medicaments
US7629358B2 (en) * 2004-03-17 2009-12-08 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
AU2005223483B2 (en) * 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
AP2315A (en) * 2004-03-23 2011-11-04 Pfizer Formamide derivatives useful as adrenoceptor.
US20050215542A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Pfizer Inc Compounds for the treatment of diseases
US7538141B2 (en) * 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
ES2317209T3 (es) * 2004-04-07 2009-04-16 Pfizer Inc. Pirazolo(4,3-) pirimidinas.
EA200801608A1 (ru) * 2004-06-15 2008-10-30 Пфайзер Инк. Производные бензимидазолонкарбоновой кислоты
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
ATE412652T1 (de) 2004-08-12 2008-11-15 Pfizer Triazolopyridinylsulfanylderivate als inhibitoren der p38-map-kinase
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
CN101018780B (zh) * 2004-08-26 2012-01-11 辉瑞大药厂 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑取代的氨基杂芳基化合物
MX2007005290A (es) * 2004-11-02 2007-07-09 Pfizer Derivados de sulfonilbencimidazol.
US20060111416A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
BRPI0608436A2 (pt) 2005-03-17 2009-12-29 Pfizer derivados de n-(n-sulfonilaminometil) ciclopropanocarboxamida utilizáveis para o tratamento de dor
US20110152326A1 (en) * 2005-03-28 2011-06-23 Takeshi Hanazawa Substituted aryloxoethyl cyclopropanecarboxamide compounds as vr1 receptor antagonists
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
CA2612287C (en) * 2005-06-15 2011-01-25 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasites
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
EP1912968A1 (en) * 2005-08-04 2008-04-23 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
JP2009504628A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
CN103142586A (zh) 2005-09-02 2013-06-12 塞拉维达公司 治疗疾病的疗法
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US20090062326A1 (en) * 2006-03-17 2009-03-05 Spindel Eliot R M3 muscarinic receptor antagonists for treatment of m3 muscarinic receptor-expressing tumors
JP5457830B2 (ja) 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
EP2258700A1 (en) 2006-05-09 2010-12-08 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2008017932A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Pfizer Products Inc. Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase
WO2008031221A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Cephalin Pharmaceuticals Inc. Isovaline for treatment of pain
MX2009000080A (es) * 2006-09-21 2009-01-23 Raqualia Pharma Inc Derivados de bencimidazol como inhibidores selectivos de la bomba de acido.
US8158650B2 (en) 2006-10-23 2012-04-17 Pfizer Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
RU2322998C1 (ru) * 2006-11-16 2008-04-27 Общество с ограниченной ответственностью "Березовый мир" Носитель лекарственных и диагностических средств
MY146087A (en) 2007-02-02 2012-06-29 Pfizer Prod Inc Tricyclic compound, compositions, and methods
EP2160381A2 (en) * 2007-05-24 2010-03-10 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives and their use as pde7 inhibitors
CN101084891A (zh) * 2007-06-29 2007-12-12 北京本草天源药物研究院 一种用于口服的达非那新或其药用盐的药物制剂
WO2009006413A1 (en) * 2007-06-30 2009-01-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidines
US8323695B2 (en) 2007-08-13 2012-12-04 Mcneil-Ppc, Inc. Method for stabilizing phenylephrine
CZ300895B6 (cs) * 2008-01-28 2009-09-02 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy Darifenacinu
WO2009105887A1 (en) * 2008-02-26 2009-09-03 Ernest Puil Cyclic amino acids for the treatment of pain
WO2009140078A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 The Procter & Gamble Company Treatment of lower urinary tract dysfunction with cb2-receptor-selective agonists
BRPI0912679A2 (pt) * 2008-05-16 2016-01-26 Axis Inc composição farmacêutica para o tratamento de fibromialgia
PL2285357T3 (pl) * 2008-05-30 2014-08-29 Ucb Pharma Sa Kompozycja farmaceutyczna zawierająca brivaracetam
EP2328890B1 (en) * 2008-08-06 2012-01-25 Pfizer Inc. 6 substituted 2-heterocyclylamino pyrazine compounds as chk-1 inhibitors
EP2163253B1 (en) 2008-09-15 2013-07-17 ULLRICH, Oliver Extracts from the plant Hornstedtia scyphifera and immunosuppressive effects thereof
CN102224142B (zh) 2008-11-21 2015-07-22 拉夸里亚创药株式会社 具有5-ht2b受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物
MA32965B1 (fr) 2009-01-12 2012-01-02 Pfizer Ltd Derives de sulfonamides
CN102369212B (zh) 2009-03-12 2015-12-16 哈瑟投资公司 具有降低的bmp拮抗剂敏感性的骨形成蛋白2(bmp2)变体
EP2233502A1 (en) 2009-03-27 2010-09-29 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin Sialylated antigen-specific antibodies for treatment or prophylaxis of unwanted inflammatory immune reactions and methods of producing them
EP2236516A1 (en) 2009-03-31 2010-10-06 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Polypeptides and use thereof for treatment of traumatic or degenerative neuronal injury
KR20120018813A (ko) 2009-05-29 2012-03-05 화이자 리미티드 글루코코티코이드 수용체 작용제
EP2266563A1 (en) 2009-06-11 2010-12-29 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Use of opioid receptor antagonists for acute treatment of paraphilic arousal states
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
US8617763B2 (en) * 2009-08-12 2013-12-31 Bloom Energy Corporation Internal reforming anode for solid oxide fuel cells
JP2013513615A (ja) 2009-12-11 2013-04-22 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 脂肪酸アミドヒドロラーゼのアゾ環状阻害薬
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
SI2516434T1 (sl) 2009-12-23 2015-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Zliti heteroaromatski pirolidinoni kot inhibitorji SYK
GB2479213B (en) 2010-04-01 2013-07-10 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
JP2013525476A (ja) 2010-05-04 2013-06-20 ファイザー・インク Ａｌｋ阻害剤としての複素環式誘導体
WO2011154871A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
WO2011161504A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2803118C (en) 2010-07-09 2015-11-03 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav 1.7 inhibitors
WO2012004706A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
EP2593428B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2593432B1 (en) 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
CA2800971A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
RU2564445C2 (ru) 2010-11-15 2015-10-10 ВииВ Хелткер ЮКей Лимитед Ингибиторы репликации вич
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
CN102048706B (zh) * 2011-01-12 2012-02-22 山东创新药物研发有限公司 一种氢溴酸达非那新缓释片及制备方法
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
CN103384672B (zh) 2011-02-25 2016-09-28 武田药品工业株式会社 N-取代的噁嗪并喋啶和噁嗪并喋啶酮
WO2012120398A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Limited Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators
CA2832291C (en) 2011-04-05 2015-12-01 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d)pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
WO2012154775A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of darifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
AU2012253667B2 (en) 2011-05-10 2017-06-01 Theravida, Inc. Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
CA2836372C (en) 2011-05-18 2020-09-22 Raqualia Pharma Inc. Polymorph form of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
WO2012177714A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
AU2012291744A1 (en) 2011-08-02 2014-02-20 Pfizer Inc. Crizotinib for use in the treatment of cancer
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
WO2013057624A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Ah Usa 42 Llc Use of aminoacetonitrile derivatives against endoparasites
JP5363636B2 (ja) 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
JP5946538B2 (ja) 2011-10-26 2016-07-06 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ ナトリウムチャネルモジュレーターとして有用な（４−フェニルイミダゾール−２−イル）エチルアミン誘導体
JP6158817B2 (ja) 2011-10-28 2017-07-05 インヒビタクシン リミテッド 治療に有用なピリダジン誘導体
ES2593533T3 (es) 2011-12-15 2016-12-09 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
CN102600096B (zh) * 2011-12-29 2016-08-10 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种达非那新缓释制剂及其制备方法
CN102579379B (zh) * 2011-12-29 2016-08-10 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种药物缓释制剂及其制备方法
JP6067031B2 (ja) 2012-01-04 2017-01-25 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
WO2013114250A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Pfizer Inc. Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
EA026155B9 (ru) 2012-03-06 2017-06-30 Пфайзер Инк. Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний
WO2013148603A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives as as btk inhibitors
US9353062B2 (en) 2012-04-04 2016-05-31 Hangzhouderenyucheng Biotechnology Ltd Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinases inhibitors
TW201414734A (zh) 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物
WO2014039831A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED-1,4-DIHYDROPYRAZOLO[4,3-b]INDOLES
US9533989B2 (en) 2012-09-18 2017-01-03 Ziarco Pharma Ltd. Substituted pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014049488A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
WO2014053965A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2903989A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
CA2885259A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
AP3861A (en) 2012-11-08 2016-10-31 Pfizer Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands
JP5857168B2 (ja) 2012-11-08 2016-02-10 ファイザー・インク ドーパミンｄ１リガンドとしての複素芳香族化合物およびその使用
CN108658964B (zh) 2012-11-21 2021-07-02 拉夸里亚创药株式会社 多晶型物
CA2891234C (en) 2012-12-03 2017-03-07 Pfizer Inc. Selective androgen receptor modulators
UA112028C2 (uk) 2012-12-14 2016-07-11 Пфайзер Лімітед Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
AR094797A1 (es) 2013-02-15 2015-08-26 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
TR201816077T4 (tr) 2013-02-21 2018-11-21 Pfizer Seçici bir cdk4/6 inhibitörünün katı formları.
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
JP2016510787A (ja) * 2013-03-13 2016-04-11 ラシオファルム ゲーエムベーハー クリゾチニブを含む剤形
EP2784083A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Charité - Universitätsmedizin Berlin Bone Morphogenetic Protein (BMP) variants with highly reduced antagonist sensitivity and enhanced specific biological activity
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
EP2997084A4 (en) 2013-05-17 2016-10-12 Acupac Packaging Inc ANHYDROUS HYDROGEL COMPOSITION
TR201907981T4 (tr) 2013-06-27 2019-06-21 Pfizer Heteroaromatik bileşikler ve bunların dopamin d1 ligandları olarak kullanımı.
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
CA2934010A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015092614A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Inc. Activating notch alterations in breast cancer
UY35945A (es) 2014-01-09 2015-08-31 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
WO2015106014A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
US20170197939A1 (en) 2014-04-15 2017-07-13 Pfizer Inc. Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety
CR20160493A (es) 2014-04-25 2016-12-16 Pfizer Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina d1
EP3134405B1 (en) 2014-04-25 2019-08-28 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
MD20160109A2 (ro) 2014-04-25 2017-04-30 Pfizer Inc. Compuşi heteroaromatici şi utilizarea lor ca liganzi ai dopaminei D1
WO2015166366A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
WO2015170218A1 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
AP2016009562A0 (en) 2014-05-14 2016-11-30 Pfizer Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
KR101817889B1 (ko) 2014-05-15 2018-01-11 화이자 인코포레이티드 6-[(4r)-4-메틸-1,2-다이옥사이도-1,2,6-티아다이아지난-2-일]이소퀴놀린-1-카보니트릴의 결정질 형태
ES2747989T3 (es) 2014-05-20 2020-03-12 Raqualia Pharma Inc Sal de derivado de benzisoxazol
WO2015181797A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
ES2664810T3 (es) 2014-06-12 2018-04-23 Pfizer Limited Derivados de imidazopiridazina como moduladores de la actividad del receptor GABAA
WO2015193768A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
UA118380C2 (uk) 2014-06-17 2019-01-10 Пфайзер Інк. Заміщені сполуки дигідроізохінолінону
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009303A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors
WO2016009297A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016034971A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
US10017529B2 (en) 2014-09-16 2018-07-10 BioPharma Works LLC Metformin derivatives
GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
GB201417165D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Treatments for Autoimmune Disease
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
NZ734714A (en) 2015-01-22 2023-07-28 Phytoplant Res S L Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof
MX2017010844A (es) 2015-02-24 2017-12-07 Pfizer Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes anticancerosos.
WO2016148674A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases
US10214509B2 (en) 2015-04-21 2019-02-26 Almirall, S.A. Amino-substituted heterocyclic derivatives as sodium channel inhibitors
WO2016193860A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Pfizer Inc. Solid dosage forms of palbociclib
DK3328849T5 (da) 2015-07-31 2021-02-15 Pfizer 1,1,1-trifluor-3-hydroxypropan-2-yl-carbamat-derivater og 1,1,1-trifluor-4-hydroxybutan-2-yl-carbamat-derivater som magl-inhibitorer
WO2017060488A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017064068A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
EP3386983A1 (en) 2015-12-10 2018-10-17 Pfizer Limited 4-(biphen-3-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridazine derivatives of formula (i) as gaba receptor modulators for use in the treatment of epilepsy and pain
UY37046A (es) 2015-12-24 2017-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co Cocristal, método de produccion del mismo,y medicamento que contiene dicho cocristal
TWI726968B (zh) 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
WO2017122116A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Pfizer Inc. 6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-PYRIDO[2,3-d]AZEPINE DOPAMINE D3 LIGANDS
WO2017127073A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis
EP3426772A4 (en) 2016-03-09 2019-08-28 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. TUMOR CELLSUSPENSION CULTURES AND RELATED METHODS
CN109071496B (zh) 2016-03-31 2021-07-30 武田药品有限公司 异喹啉基三唑酮复合物
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
US11091483B2 (en) 2016-08-12 2021-08-17 Madera Therapeutics, LLC Protein kinase regulators
LT3497103T (lt) 2016-08-15 2021-07-26 Pfizer Inc. Piridopirimidinono cdk2/4/6 inhibitoriai
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CA3047729A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Oligomerix, Inc. Novel benzofuran, benzothiophene, and indole analogs that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
EP3558950B1 (en) 2016-12-20 2023-05-10 Oligomerix, Inc. Novel quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
JP2020506899A (ja) 2017-01-20 2020-03-05 ファイザー・インク Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体
AU2018208848A1 (en) 2017-01-23 2019-07-18 Pfizer Inc., Heterocyclic spiro compounds as MAGL inhibitors
BR112019015069A2 (pt) 2017-01-24 2020-03-03 Pfizer Inc. Derivados de caliqueamicina e conjugados de anticorpo-fármaco dos mesmos
US11426397B2 (en) 2017-03-26 2022-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of GPR6
JOP20180057A1 (ar) 2017-06-15 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات رابع هيدروبيريدو بيرازين والتي تعمل كمعدلات gpr6
EP3642198B1 (en) 2017-06-22 2022-03-16 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
US11773132B2 (en) 2017-08-30 2023-10-03 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides as stimulator of interferon genes modulators
CA3074304A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
TW201920108A (zh) 2017-09-25 2019-06-01 日商武田藥品工業有限公司 N-(氰基取代之苄基或吡啶基甲基)-3-羥基吡啶醯胺衍生物
CN111356478A (zh) 2017-11-14 2020-06-30 辉瑞大药厂 Ezh2抑制剂组合疗法
CA3089490A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Phytoplant Research S.L Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
US20200405809A1 (en) 2018-02-27 2020-12-31 Pfizer Inc. Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet- bromodomain inhibitor
TWI834637B (zh) 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
LT3784664T (lt) 2018-04-26 2025-03-25 Pfizer Inc. 2-amino-piridino arba 2-amino piridino dariniai kaip nuo ciklino priklausomos kinazės inhibitoriai
WO2019243823A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
AU2019304198A1 (en) 2018-07-19 2021-02-04 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as MAGL inhibitors
WO2020076728A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED OXAZINOPTERIDINONES AS INHIBITORS OF mTOR
US11142525B2 (en) 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
CN113330015A (zh) 2019-01-23 2021-08-31 辉瑞大药厂 已知四氢异喹啉衍生物的单磷酸盐水合物盐的多晶型物形式
KR102732207B1 (ko) 2019-01-31 2024-11-22 화이자 인코포레이티드 Cdk2에 대한 억제 활성을 갖는 3-카본일아미노-5-사이클로펜틸-1h-피라졸 화합물
US20220125777A1 (en) 2019-02-01 2022-04-28 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
CA3131740A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Madera Therapeutics, LLC Use of caseinolytic protease p function as a biomarker of drug response to imipridone-like agents
AR118471A1 (es) 2019-03-22 2021-10-06 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de pirrol e imidazol fusionados con piridina como inhibidores de ripk2
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CR20210544A (es) 2019-04-29 2022-03-30 Solent Therapeutics Llc DERIVADOS DE 1,1-DIÓXIDO DE 3-AMINO-4H-BENZO[E][1,2,4] tiadiazina COMO INHIBIDORES DE MRGX2
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
TW202116734A (zh) 2019-07-25 2021-05-01 印度商裘拉德製藥私人有限公司 乙醯輔酶a合成酶短鏈2(acss2)之小分子抑制劑
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2021055326A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives
KR20220141328A (ko) 2020-02-12 2022-10-19 큐라데브 파마 프라이버트 리미티드 소분자 sting 길항제
WO2021176349A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Pfizer Inc. Combination of an anaplastic lymphoma kinase inhibitor and a cyclin dependent kinase inhibitor
AR121682A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
AR121683A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN115461340A (zh) 2020-04-08 2022-12-09 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的n-氰基吡咯烷类化合物
CA3181415A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Pfizer Inc. Azalactam compounds as hpk1 inhibitors
IL297456A (en) 2020-05-04 2022-12-01 Takeda Pharmaceuticals Co n-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives are active in Nahor
WO2021224818A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
CA3185027A1 (en) 2020-05-28 2021-12-02 Mission Therapeutics Limited N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mi tochondrial dysfunction
CN115698001A (zh) 2020-06-04 2023-02-03 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的n-氰基吡咯烷类化合物
IL298785A (en) 2020-06-08 2023-02-01 Mission Therapeutics Ltd 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazole-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyr role-5(1h)-carbonitrile as usp30 inhibitor for use in the treatment of mitochondrial dysfunction, cancer and fibrosis
TW202214641A (zh) 2020-06-30 2022-04-16 美商艾瑞生藥股份有限公司 Ｈｅｒ２突變抑制劑
US20240116937A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Pfizer Inc. Polymorph of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol
US20230242539A1 (en) 2020-07-15 2023-08-03 Pfizer Inc. Polymorphs of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(Difluoromethyl)-5-Fluoro-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-8-YL)OXY)-5-(4-Methyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-7-YL)Cyclopentane-1,2-DIOL Mono-Hydrochloride
US20230321042A1 (en) 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
GB202011812D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
GB202011811D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
US20240000783A1 (en) 2020-08-13 2024-01-04 Pfizer Inc. Combination therapy
EP4578450A3 (en) 2020-09-15 2025-07-16 Pfizer Inc. Solid forms of a cdk4 inhibitor
TW202229239A (zh) 2020-09-23 2022-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 作為ｒｉｐｋ２抑制劑之３－（６－胺基吡啶－３－基）苯甲醯胺衍生物
CA3195121A1 (en) 2020-10-09 2022-04-14 Robert A. Volkmann Heteroaryl amide inhibitors of cd38
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
IL303932A (en) 2020-12-22 2023-08-01 Pfizer Solid forms of EIF4E inhibitor
EP4267563A1 (en) 2020-12-24 2023-11-01 Pfizer Inc. Solid forms of a cdk2 inhibitor
US11964978B2 (en) 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
BR112023018906A2 (pt) 2021-03-24 2023-10-10 Astellas Pharma Inc Combinação de talazoparib e um antiandrógeno para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível à castração com mutação no gene ddr
MX2023011633A (es) 2021-03-31 2023-12-15 Sevenless Therapeutics Ltd Inhibidores de sos1 e inhibidores de ras para su uso en el tratamiento del dolor.
GB202104609D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Sevenless Therapeutics Ltd New Treatments for Pain
KR20240025504A (ko) 2021-04-07 2024-02-27 라이프아크 Ulk1/2 억제제 및 이의 용도
WO2022229846A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Pfizer Inc. Treatment of cancer using a transforming growth factor beta receptor type 1 inhibitor
AU2022297733B2 (en) 2021-06-26 2025-04-24 Array Biopharma Inc. Her2 mutation inhibitors
WO2023002362A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Pfizer Inc. Treatment of hematological malignancy
IL310705A (en) 2021-08-11 2024-04-01 Curadev Pharma Pvt Ltd Small molecule STING antagonists
JP2024529089A (ja) 2021-08-11 2024-08-01 キュラデブ ファーマ ピーブイティー． リミテッド Ｓｔｉｎｇアンタゴニストとしての小分子ウレア誘導体
WO2023084459A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating sars-cov-2
EP4441052A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Compounds
US20250034122A1 (en) 2021-12-01 2025-01-30 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
IL312980A (en) 2021-12-02 2024-07-01 Pfizer Methods and dosing regimens comprising a cdk2 inhibitor and a cdk4 inhibitor for treating cancer
JP2025511255A (ja) 2022-03-30 2025-04-15 武田薬品工業株式会社 Ｎ－（ピロリジン－３－イルまたはピペリジン－４－イル）アセトアミド誘導体
AR129012A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazina fusionados
WO2024013567A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Biaryl ether urea compounds as faah inhibitors
AU2023316863A1 (en) 2022-07-29 2025-02-13 Pfizer Inc. Novel acc inhibitors
JP2025526692A (ja) 2022-08-10 2025-08-15 武田薬品工業株式会社 複素環式化合物
WO2024033513A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Diaccurate Compounds for treating cancer
EP4598538A1 (en) 2022-10-05 2025-08-13 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
TW202434599A (zh) 2022-11-15 2024-09-01 英商克拉德夫製藥有限公司 造血前驅細胞激酶1之吡啶酮及嘧啶酮抑制劑
US20240238250A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method of using piromelatine for treating parasomnias associated with loss of rem sleep atonia
AU2024211867A1 (en) 2023-01-26 2025-07-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-amino-4-phenylphthalazine derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2024214046A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolopyrimidine derivatives as inhibitors of nlrp3
WO2024251978A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Institut Gustave Roussy Drug conjugate targeting ctla4, products comprising the same and therapeutic uses thereof
WO2024258856A1 (en) 2023-06-12 2024-12-19 Arvinas Operations, Inc. Solid oral dosage forms of estrogen receptor degraders
GB2631397A (en) 2023-06-28 2025-01-08 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
US20250057848A1 (en) 2023-08-14 2025-02-20 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Gal475 compositions and methods of use thereof
GB2633813A (en) 2023-09-21 2025-03-26 Sevenless Therapeutics Ltd New treatments for pain
WO2025074305A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-(1-(aminomethyl)cyclopropyl)(aryl or heteroaryl) carboxamide derivatives
WO2025083426A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
GB202319181D0 (en) 2023-12-14 2024-01-31 Imperial College Innovations Ltd Nora Inhibitors
WO2025146548A1 (en) 2024-01-04 2025-07-10 Sevenless Therapeutics Limited Sos1 inhibitors useful to treat pain and cancer
WO2025168601A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Evexta Bio Quinazoline carboxamide azetidine compounds for use in treating hormone dependent diseases

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5233053A (en) * 1989-03-17 1993-08-03 Pfizer Inc. Pyrrolidine derivatives
PT93637A (pt) * 1989-04-20 1990-11-20 Procter & Gamble Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness

Also Published As

Publication number Publication date
NO2005009I1 (no) 2005-04-18
CA2230314A1 (en) 1997-03-20
CZ294024B6 (cs) 2004-09-15
BR122012014331B8 (pt) 2021-05-25
ZA967745B (en) 1998-03-13
AU703866B2 (en) 1999-04-01
CN1195984A (zh) 1998-10-14
HU227397B1 (en) 2011-05-30
CY2468B1 (en) 2005-06-03
DE69632753D1 (de) 2004-07-22
BR122012014331A2 (cs) 1999-01-05
TR199800461T1 (xx) 1998-05-21
EP1245231A2 (en) 2002-10-02
NO981073L (no) 1998-03-11
EP0850059A1 (en) 1998-07-01
BR122012014331B1 (pt) 2019-10-08
HUP9802339A2 (hu) 1999-08-30
EP0850059B1 (en) 2003-02-26
RU2163803C2 (ru) 2001-03-10
BR122012014331A8 (pt) 2018-07-31
EP1245231A3 (en) 2003-01-15
FR05C0019I2 (cs) 2005-11-04
GB9518953D0 (en) 1995-11-15
CN1303998C (zh) 2007-03-14
FR05C0019I1 (cs) 2005-05-27
EP1245231B1 (en) 2004-06-16
IL122746A (en) 2000-12-06
IL122746A0 (en) 1998-08-16
DK0850059T3 (da) 2003-03-31
NO2005009I2 (no) 2006-11-27
PT1245231E (pt) 2004-10-29
NL300190I2 (nl) 2005-08-01
ATE233090T1 (de) 2003-03-15
HU225236B1 (en) 2006-08-28
AU6927596A (en) 1997-04-01
LU91163I2 (fr) 2005-06-20
CO4750822A1 (es) 1999-03-31
DE122005000024I1 (de) 2005-08-04
TW442300B (en) 2001-06-23
DE69626397T2 (de) 2003-07-17
NZ316924A (en) 1999-06-29
NL300190I1 (nl) 2005-07-01
DK1245231T3 (da) 2004-10-25
KR19990044653A (ko) 1999-06-25
ES2224002T3 (es) 2005-03-01
KR100348585B1 (ko) 2002-10-31
HUP9802339A3 (en) 1999-09-28
NO314783B1 (no) 2003-05-26
CY2005007I1 (el) 2009-11-04
EG23826A (en) 2007-09-25
BR9610153A (pt) 1999-01-05
PL325598A1 (en) 1998-08-03
MY125662A (en) 2006-08-30
PL185604B1 (pl) 2003-06-30
AR005231A1 (es) 1999-04-28
NO981073D0 (no) 1998-03-11
DE69626397D1 (de) 2003-04-03
US6106864A (en) 2000-08-22
ES2188782T3 (es) 2003-07-01
JPH10511112A (ja) 1998-10-27
ATE269076T1 (de) 2004-07-15
MX9802026A (es) 1998-08-30
CA2230314C (en) 2003-06-24
DE69632753T2 (de) 2005-07-14
WO1997009980A1 (en) 1997-03-20
DE122005000024I2 (de) 2006-11-23
HU0500976D0 (en) 2005-12-28
CY2005007I2 (el) 2009-11-04
CY2585B2 (en) 2009-11-04
JP3403203B2 (ja) 2003-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ73298A3 (cs) Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby
JP3961217B2 (ja) 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法
JP2005526738A (ja) 低溶解度の薬物を経口投与するための投与剤形
ZA200601602B (en) Sustained release dosage forms of ziprasidone
EA003161B1 (ru) Способ получения покрытых гранул со скрытым вкусом и немедленным высвобождением активного ингредиента
IL177402A (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride
US7163696B2 (en) Pharmaceutical formulations
US20070014855A1 (en) Stable desloratadine compositions
US20070082051A1 (en) Modified Release Formulations of Antihypertensive Drugs
US20080057118A1 (en) Divalproex pharmaceutical compositions
WO2005053659A1 (en) An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
AU703866C (en) Pharmaceutical formulations containing darifenacin
AU726814B2 (en) Pharmaceutical formulations containing darifenacin
WO2005051362A2 (en) Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating
ZA200401976B (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) quinazoline.
US7314641B1 (en) High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer
MXPA98002026A (en) Pharmaceutical formulations containing darifenac
AU2002341260A1 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) quinazoline

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160821

MK4A Patent expired

Effective date: 20191026