ES2224002T3 - Formulaciones farmaceuticas que contienen darifenacina. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas que contienen darifenacina.Info
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Abstract
Una formulación de comprimido oral compuesta esencialmente por bromhidrato de darifenacina en una matriz de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular junto con fosfato cálcico dibásico anhidro y estearato de magnesio.
Description
Formulaciones farmacéuticas que contienen
darifenacina.
Esta invención se refiere a formas de
dosificación farmacéuticas de darifenacina y a sus sales
farmacéuticamente aceptables.
La darifenacina es
(S)-2-{1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]
-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida
y se describe en la Patente Europea Nº 0388054, ejemplos 1B y 8, y
en este documento se denomina
3-(S)-(-)-(1-carbamoil-1,1-difenilmetil)
-1-[2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etil]pirrolidina.
Está indicada en el tratamiento de la incontinencia urinaria y del
síndrome del intestino irritable y tiene la siguiente
estructura:
Las investigaciones clínicas han mostrado un
metabolito principal de darifenacina que es el siguiente derivado
3'-hidroxi:
Parece ser que el metabolito es 6 veces menos
selectivo por los receptores muscarínicos M3 frente a los
receptores M1 que la darifenacina, y por lo tanto el metabolito
tiene mayor probabilidad que la darifenacina de producir efectos
secundarios indeseados tales como sequedad de boca, confusión y
visión borrosa.
Ahora se ha descubierto que la administración de
darifenacina y sus sales farmacéuticamente aceptables al tracto
gastrointestinal inferior (por ejemplo, en una formulación de
liberación sostenida) da lugar a una mayor proporción entre
darifenacina y metabolito en la circulación sistémica. Esto aumenta
la biodisponibilidad de la darifenacina, lo cual probablemente
minimizará cualquier efecto secundario indeseado. Esto es
sorprendente, ya que una velocidad de liberación más lenta
normalmente conduce a una administración más lenta a las enzimas
hepáticas y a un mayor grado de metabolismo de un fármaco
administrado.
De esta manera, de acuerdo con la presente
invención, se proporciona una forma de dosificación farmacéutica
adaptada para la administración al tracto gastrointestinal de un
paciente, que comprende darifenacina, o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable; caracterizada porque la forma de
dosificación está adaptada para suministrar al menos un 10% en peso
de la darifenacina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la
misma al tracto gastrointestinal inferior del paciente.
Las formas de dosificación de la invención pueden
ser del tipo de liberación sostenida o retrasada, y de esta manera
liberar la darifenacina o la sal farmacéuticamente aceptable de la
misma en el tracto gastrointestinal del paciente durante o después
de un periodo de tiempo sostenido después de la administración de
la forma de dosificación al paciente. Sin embargo, cuando las
formas de dosificación se administran por vía rectal, pueden usarse
formulaciones rectales convencionales.
Por "tracto gastrointestinal inferior" se
entiende la porción del tracto gastrointestinal entre la zona de la
unión ileocecal y el recto inclusive.
Un "paciente" significa fundamentalmente un
paciente humano, aunque las formulaciones de la presente invención
pueden ser útiles en el tratamiento de animales no humanos.
Preferiblemente, la formas de dosificación de la
invención están adaptadas para suministrar al menos un 25% y más
preferiblemente un 50% en peso de la darifenacina, o de la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, al tracto gastrointestinal
inferior.
Preferiblemente no se libera más del 90% en peso
de la darifenacina o de la sal farmacéuticamente aceptable de la
misma 4 horas después de la dosificación; más preferiblemente no se
libera más del 90% en peso de la darifenacina o de la sal
farmacéuticamente aceptable de la misma 8 horas después de la
dosificación; y más preferiblemente no se libera más del 90% en
peso de la darifenacina o de la sal farmacéuticamente aceptable de
la misma 16 horas después la dosificación.
Se cree que las afecciones en el tracto
gastrointestinal se reproducen in vitro usando el aparato 1
descrito en USP XXII en la página 1578, que tiene cestas de malla
40 (aberturas de 381 \mum), una velocidad de rotación de 100 rpm
y un medio de disolución de agua a 37ºC. Por lo tanto, como
alternativa, las formulaciones de liberación sostenida de la
invención pueden definirse como una forma de dosificación
farmacéutica adaptada para la administración al tracto
gastrointestinal de un paciente, que comprende darifenacina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; caracterizadas
porque la forma de dosificación está adaptada para liberar la
darifenacina, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en
el aparato 1 descrito en USP XXII en la página 1578, que tiene
cestas de malla 40 (aberturas de 381 \mum), una velocidad de
rotación de 100 rpm y un medio de disolución de agua a 37ºC,
durante un periodo de tiempo sostenido.
Las formas de dosificación oral particulares
incluyen:
- (a)
- aquellas en las que la darifenacina, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se embebe en una matriz de la que se libera por difusión o erosión;
- (b)
- aquellas en las que la darifenacina, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, está presente en un núcleo multiparticulado;
- (c)
- aquellas en las que hay un recubrimiento impermeable que dispone de una abertura a través de la que se libera la darifenacina, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- (d)
- aquellas en las que hay un recubrimiento de baja solubilidad en agua;
- (e)
- aquellas en las que hay un recubrimiento semipermeable;
- (f)
- aquellas en las que la darifenacina está presente como un complejo de resina de intercambio iónico; y
- (g)
- dispositivos pulsátiles desde los que se libera la darifenacina en puntos específicos en el tracto gastrointestinal.
Será evidente para los especialistas en la
técnica que algunos de los medios anteriores para conseguir la
liberación sostenida pueden combinarse: por ejemplo, una matriz que
contiene el compuesto activo puede transformarse en un
multiparticulado y/o recubrirse con un recubrimiento impermeable
provisto con una abertura.
En relación con cada categoría, a su vez:
- (a)
- En sistemas de matriz, que son preferidos, el compuesto activo se embebe o dispersa en una matriz de otro material que sirve para retrasar la liberación del compuesto activo en un medio acuoso. Los materiales de matriz adecuados incluyen hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil celulosa. Las formulaciones de matriz de acuerdo con la presente invención preferiblemente comprenden hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular (es decir, de 85.000 - 95.000 unidades de masa).
- (b)
- En núcleos multiparticulados, el compuesto activo está presente en varias partículas que también contienen adyuvantes, diluyentes o vehículos. Los adyuvantes, diluyentes y vehículos adecuados incluyen celulosa microcristalina (que tiene preferiblemente un tamaño de partículas de 50 \mum) y lactosa (que tiene preferiblemente un tamaño de partículas equivalente a una malla 110 (aberturas de 137,5 \mum)).
Típicamente, los ingredientes mezclados se
transforman en una masa húmeda que se extruye y esferoniza para
formar perlas que después se secan.
- (c)
- Los recubrimientos impermeables se aplican a comprimidos que contienen el compuesto activo. "Impermeable" significa que no tiene lugar un transporte significativo del compuesto activo a través del recubrimiento durante el periodo de liberación pretendido de la formulación. Los materiales adecuados incluyen polímeros formadores de película y ceras [por ejemplo, polímeros termoplásticos tales como poli(acetato de etileno-covinilo), poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa y acetato de celulosa] y el espesor del recubrimiento es preferiblemente mayor de 100 \mum. La abertura puede formarse por perforación, o si la formulación recubierta es cónica, cortando la punta.
- (d)
- Los recubrimientos de baja solubilidad en agua incluyen polímeros. La solubilidad de dichos polímeros puede depender del pH, por ejemplo, pueden ser substancialmente insolubles a pH < 5 (de manera que la disolución no tenga lugar en el estómago) y solubles en agua a pH > 5. Los polímeros sensibles al pH preferidos incluyen goma laca, derivados de ftalato (incluyendo acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato), derivados de ácido poliacrílico, y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
- (e)
- Los recubrimientos de membrana semipermeables permiten que el compuesto activo se difunda a través de la membrana o a través de poros llenos de líquido presentes dentro de la membrana. Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen polímeros tales como éster o éter de celulosa, y polímeros acrílicos. Los materiales preferidos incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa y acetato butirato de celulosa.
- (f)
- Los resinatos de darifenacina pueden prepararse tratando perlas de resina de intercambio iónico aniónicas (por ejemplo, de poliestireno sulfonato sódico) con una sal de adición de ácidos de darifenacina.
- (g)
- Los dispositivos pulsátiles tienen la capacidad de liberar el fármaco en diversos puntos del tracto gastrointestinal. Pueden depender del potencial osmótico para desencadenar la liberación (véase la patente de Estados Unidos Nº 3.952.741) o de la erosión del material polimérico debida a cambios de pH o a la degradación microbiana. Los materiales poliméricos adecuados incluyen pectina [Rubinstein et al, 1991, Pectic salt as a colonic delivery system, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.], metacrilato-galactomanano [Lehman et al, 1991, Methacrylate-galactomannan coating for colonic specific drug delivery, ibid], materiales que contienen azoenlaces [Kopeckova et al, 1991, Bioadhesive polymers for colon specific drug delivery, ibid], condroitina [Sintov et al, 1991, Colonic administration of indomethacin using modified chondroitin in a cannulated dog model, ibid], hidrogeles de dextrano [Bronsted et al, 1993, A novel hydrogel system designed for controlled drug delivery to the colon, ibid], copolímeros de ácido metacrílico [Siefke et al, 1993, \beta-Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery, ibid], y amilosa [Milojevik et al, In vitro and in vivo evaluation of amylose coated pellets for colon specific drug delivery, ibid]. La administración en puntos específicos del tracto gastrointestinal puede conseguirse también usando comprimidos multicapa [Gazzaniga et al, 1993, Time dependent oral delivery system for colon specific release, ibid], o lechos cortos de hidrogel en una cápsula [Binns et al, Application of a pH-independent PEG-based hydrogel to afford pulsatile drug delivery].
Preferiblemente, en las formas de dosificación de
la presente invención, la darifenacina está en forma de su sal
bromhidrato (excepto cuando la darifenacina está presente como
complejo de resina de intercambio iónico).
Una formulación oral preferida es un comprimido
que consta esencialmente de bromhidrato de darifenacina en una
matriz de hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular junto
con fosfato cálcico dibásico anhidro y estearato de magnesio. El
comprimido puede recubrirse con un colorante por métodos
convencionales. Preferiblemente, la hidroxipropil metilcelulosa
constituye el 56-58% p/p del comprimido, el
estearato de magnesio constituye aproximadamente el 1% del
comprimido y el bromhidrato de darifenacina y el fosfato cálcico
dibásico anhidro constituyen el resto. El contenido de bromhidrato
de darifenacina puede variar de 4 mg a 54 mg por comprimido,
dependiendo de la dosis que se vaya a administrar. Dichos
comprimidos serían adecuados para administración una vez al
día.
Preferiblemente, las formas de dosificación de la
presente invención están adaptadas para administración oral, aunque
pueden adaptarse también para administración rectal. Las
formulaciones rectales de tipo supositorio pueden prepararse
dispersando el ingrediente activo en ceras o aceites hidrogenados
usando métodos convencionales.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un método de tratamiento del síndrome del intestino
irritable o de la incontinencia urinaria, que comprende administrar
darifenacina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al
tracto gastrointestinal inferior de un paciente que necesite dicho
tratamiento. El método puede realizarse administrando una forma de
dosificación de la invención al tracto gastrointestinal de un
paciente en necesidad de dicho tratamiento.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos en los que se usan los siguientes materiales:
- Methocel^{TM} K4M - una hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular con un peso molecular medio en número de 89.000. Se clasifica en la USP como 2208 y una solución al 2% en agua tiene una viscosidad nominal de 4000 cps. Tiene un contenido de metoxi del 19-24% y un contenido de hidroxipropoxi del 7-12%;
- Methocel^{TM} E4M - una hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular con un peso molecular medio en número de 93.000. Se clasifica en la USP como 2910 y una solución al 2% en agua tiene una viscosidad nominal de 4000 cps. Tiene un contenido de metoxi del 28-30% y un contenido de hidroxipropoxi del 7-12%;
- Methocel^{TM} K100LV - una hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular. Se clasifica en la USP como 2208 y una solución al 2% en agua tiene una viscosidad nominal de 100 cps. Tiene un contenido de metoxi del 19-24% y un contenido de hidroxipropoxi del 7-12%;
- Klucel EF^{TM} - hidroxipropil celulosa con un peso molecular medio en número de 60.000;
- Ethocel^{TM} - etilcelulosa;
- Avicel^{TM} PH101 - celulosa microcristalina con un tamaño medio de partículas de 50 \mum;
- Lactosa regular - lactosa con un tamaño de partículas equivalente a una malla 110 (aberturas de 137,5 \mum);
- Lactosa Fast Flo^{TM} - lactosa secada por pulverización; y
- EmcomPress^{TM} - fosfato cálcico dibásico (anhidro).
- Aerosil 200 - sílice anhidra coloidal.
(Comparativo)
Se mezclaron el Methocel K4M, K100LV Premium,
darifenacina y lactosa Fast-flo en un mezclador
Turbula durante 10 minutos. Después, la mezcla se tamizó usando un
tamiz de malla 30 (aberturas de 500 \mum) y se remezcló durante 10
minutos más. Se tamizó estearato de magnesio a través de un tamiz
de malla 30 (aberturas de 500 \mum) y se añadió a la mezcla antes
de mezclar durante 5 minutos más. Después, la mezcla se sometió a
compresión en una máquina de preparación de comprimidos usando una
herramienta redonda normal convexa de 8 mm para preparar 1250
comprimidos.
Se mezclaron el Methocel K4M, E4M, darifenacina y
lactosa Fast-flo en un mezclador adecuado durante 10
minutos. Después, la mezcla se tamizó usando un tamiz de malla 30
(aberturas de 500 \mum) y se remezcló durante 10 minutos más. Se
tamizó estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30
(aberturas de 500 \mum) y se añadió a la mezcla antes de mezclar
durante 5 minutos más. Después, la mezcla se sometió a compresión
en una máquina de preparación de comprimidos usando una herramienta
redonda normal convexa de 8 mm para preparar 1250 comprimidos.
Se mezclaron el Methocel K4M, darifenacina y
fosfato cálcico dibásico anhidro en un mezclador Turbula durante 10
minutos. Después, la mezcla se tamizó usando un tamiz de malla 30
(aberturas de 500 \mum) y se remezcló durante 10 minutos más. Se
tamizó estearato de magnesio a través de un tamiz de malla 30
(aberturas de 500 \mum) y se añadió a la mezcla antes de mezclar
durante 5 minutos más. Después, la mezcla se sometió a compresión
en una máquina de preparación de comprimidos usando una herramienta
redonda normal convexa de 8 mm para preparar 1250 comprimidos.
Se mezclaron Avicel PH 101, lactosa regular,
darifenacina y ácido fumárico en un cono Apex 2L Y durante 10
minutos. Después, la mezcla se tamizó usando un tamiz con malla 30
(aberturas de 500 \mum) y se remezcló durante 10 minutos. Se
añadió agua purificada para formar una masa húmeda susceptible de
extrusión. La masa húmeda resultante se extruyó usando un extrusor
Nica E 140 (tamiz de 1 mm) y después se esferonizó usando un
esferonizador Caleva para formar perlas multiparticuladas. Después,
las perlas se secaron usando una temperatura del lecho de 50ºC
durante 1 hora para retirar el exceso de humedad.
Esta formulación se introdujo en cubiertas de
cápsulas de gelatina blanca de tamaño 2.
Se agitaron el acetato de etilo y el alcohol
isopropílico en un recipiente adecuado para asegurar que se
producía una mezcla minuciosa. A esta mezcla se le añadió Klucel EF
y etilcelulosa N10 y la solución se agitó hasta que tuvo lugar la
disolución completa. Las perlas no recubiertas se añadieron a un
recubridor de lecho fluidizado usando una temperatura de entrada de
40ºC. Las perlas se recubrieron con la solución que contenía Klucel
EF y etilcelulosa N10. Una vez finalizado el recubrimiento, las
perlas se secaron durante 10 minutos usando una temperatura del
lecho de aproximadamente 50ºC. Las perlas recubiertas se
introdujeron en cubiertas de cápsulas antes de la adminis-
tración.
tración.
Se suspendieron en agua el edetato disódico y el
poliestireno sulfonato sódico. Después, esta suspensión se calentó a
50ºC mientras se agitaba. Después se añadió bromhidrato de
darifenacina a la suspensión y la suspensión se agitó durante 2
horas más a 50ºC. Después, el poliestireno sulfonato de darifenacina
se retiró por filtración y se lavó hasta quedar libre de iones
bromuro. Después, el resinato de darifenacina se secó al vacío a
25ºC durante aproximadamente 16 horas.
\newpage
(Comparativo)
Se añadieron 1467,2 g de lactosa a todo el
bromhidrato de darifenacina y se mezclaron en un mezclador giratorio
de doble cono Apex 8L durante 20 minutos. Después, esta mezcla se
trituró usando un Fitzmill (martillos hacia adelante, alta
velocidad) a través de un tamiz de 1 mm y el molino se lavó con la
lactosa restante (4800,0 g). Después se añadieron esta lactosa,
Aerosil 200 y almidón de maíz a la premezcla de bromhidrato de
darifenacina/lactosa preparada inicialmente y se mezclaron durante
20 minutos en un mezclador giratorio de doble cono Gardner 28L.
Posteriormente, esta mezcla se hizo pasar a través de un tamiz de 1
mm usando un Fitzmill (cuchillas hacia delante, baja velocidad) y
después se mezcló durante 20 minutos más usando el mezclador 28L.
Después se añadió estearato de magnesio (88,88 g) y se continuó
mezclando usando el mezclador 28L durante 5 minutos. La mezcla
final posteriormente se encapsuló en cubiertas de cápsula de
gelatina dura de tamaño 2 usando una máquina de llenado de cápsulas
Zanasi.
La disolución de las formulaciones de los
ejemplos 1-4 se realizó usando un aparato de cesta
rotatoria (aparato 1, USP XXII, pág. 1578). Las formulaciones se
pusieron en las cestas (malla 40, aberturas de 381 \mum) usando
una velocidad de rotación de 100 rpm en 900 ml de agua a 37ºC +/-
0,5ºC. A los intervalos de tiempo especificados, se retiraron
alícuotas de 10 ml del recipiente de disolución de una zona media
entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de
la cesta a no menos de 1 cm desde la pared del recipiente. Los
primeros 7 ml se desecharon y la solución restante se transfirió a
un vial de HPLC para el análisis posterior.
La liberación de darifenacina de la formulación
del ejemplo 5 se determinó de acuerdo con el aparato 4 USP XXIII
(página 1794). Usando un caudal de 250 ml/hora a 37ºC, se usaron
soluciones con los siguientes valores de pH para evaluar la
liberación: 0-1 h pH 1,5; 1-2 h pH
2,5; 2-3,5 h pH 4,5; 3,5-5 h pH
6,9; 5-24 h pH 7,2.
La disolución de la formulación del ejemplo 6 se
realizó usando un aparato de cesta rotatoria (aparato 1, USP XXII,
página 1578). Las formulaciones se pusieron en cestas (malla 40,
aberturas de 381 \mum) usando una velocidad de rotación de 100
rpm en 900 ml de agua a 37ºC +/- 0,5ºC. A los intervalos de tiempo
especificados, se retiró una alícuota de 20 ml del medio de
disolución de una zona media entre la superficie del medio de
disolución y la parte superior de la cesta a no menos de 1 cm desde
la pared del recipiente. Las alícuotas se filtraron (0,45 \mum,
Acrodisc) y se desecharon los primeros 5 ml del filtrado. Después,
Se diluyeron 5 ml del filtrado restante hasta 25 ml usando una
solución 1:1 (v/v) de agua/metanol antes del análisis por HPLC.
Para las formulaciones de los ejemplos
1-5, se realizó cromatografía líquida de alta
resolución (HPLC) usando una columna BDS Hypersil C18. La fase móvil
usada fue dihidrógeno ortofosfato potásico acuoso 0,03 M a pH
3,5/metanol, (1000:800, v/v) usando un caudal de 1,5 ml/minuto a
37ºC y un tamaño de muestra de 20 \mul. La detección se realizó
por fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 288 nm
(anchura de la ranura 18 nm) y a una longitud de onda de emisión de
320 nm (anchura de la ranura 18 nm).
Para la formulación del ejemplo 6, se realizó
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna
Novapack C18. La fase móvil fue acetato sódico acuoso 0,01 M que
contenía un 0,2% v/v de trietilamina a pH 6,0/metanol/acetonitrilo
(45:54:1 v/v/v) usando un caudal de 1,0 ml/min y un tamaño de
muestra de 50 \mul. La detección se realizó por espectroscopía
ultravioleta a 230 nm.
Se realizó un estudio cruzado multidosis de
cuatro vías para investigar la biodisponibilidad de la darifenacina
y su metabolito 3'-hidroxi cuando se proporciona
como una formulación de liberación sostenida en comparación con una
formulación de liberación inmediata. Trece varones normales
recibieron las formulaciones de los ejemplos 1-3 od
durante 6 días así como la formulación del ejemplo 6 tres veces al
día. Se tomaron muestras de plasma para el ensayo de fármaco y
metabolito durante 24 horas en el último día de dosificación para
cada periodo del estudio. Se obtuvieron los parámetros
farmacocinéticos (área bajo la curva de
concentración-tiempo durante 24 horas, AUC,
concentración máxima y concentración a las 24 horas después de la
dosificación) tanto para el fármaco como para el metabolito. La
siguiente tabla muestra la relación de los valores de AUC para la
darifenacina y el metabolito (AUC_{darifenacina} \cdot
AUC_{metabolito}) y la biodisponibilidad relativa de la
darifenacina (F_{rel \ darifenacina}) y el metabolito (F_{rel \
metabolito}) para las formulaciones frente a una cápsula de
liberación inmediata.
Estos datos indican que la biodisponibilidad
relativa de la darifenacina con respecto al metabolito aumenta
cuando la darifenacina se administra en una formulación de
liberación sostenida de acuerdo con la invención.
Claims (6)
1. Una formulación de comprimido oral compuesta
esencialmente por bromhidrato de darifenacina en una matriz de
hidroxipropil metilcelulosa de alto peso molecular junto con
fosfato cálcico dibásico anhidro y estearato de magnesio.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la hidroxipropil metilcelulosa tiene un peso
molecular de 85.000 - 95.000 unidades de masa.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la hidroxipropil
metilcelulosa constituye el 56-58% p/p del
comprimido.
4. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde el estearato de magnesio
constituye aproximadamente el 1% p/p del comprimido.
5. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, donde el contenido de
bromhidrato de darifenacina del comprimido está en el intervalo
4-54 mg.
6. Una formulación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, que se proporciona provista
adicionalmente con un recubrimiento de colorante.
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