CN110520127B - 作为gpr6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的杂芳族羧酰胺 - Google Patents

作为gpr6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的杂芳族羧酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN110520127B
CN110520127B CN201880024073.0A CN201880024073A CN110520127B CN 110520127 B CN110520127 B CN 110520127B CN 201880024073 A CN201880024073 A CN 201880024073A CN 110520127 B CN110520127 B CN 110520127B
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperidin
cyano
phenyl
difluorophenoxy
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880024073.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110520127A (zh
Inventor
J·格林
M·霍普金斯
B·琼斯
A·A·吉尔亚诺夫
J·库勒
H·蒙恩斯城
S·墨菲
T·尼克西
孙会凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN110520127A publication Critical patent/CN110520127A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110520127B publication Critical patent/CN110520127B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

公开的是式1化合物及其药学上可接受的盐，其中L、R4、R5、R8、R10、R11、X1、X2、X3、X9、X12和Z在说明书中加以定义。本公开也涉及用于制备式1化合物的材料和方法、含有所述式1化合物的药物组合物、以及所述式1化合物治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患的用途。

Description

作为GPR6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪 基取代的杂芳族羧酰胺
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请62/476,786和62/476,846的优先权，所述美国临时专利申请两者均在2017年3月26日提交，并且其各自据此以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及是G蛋白偶联受体6(GPR6)的调节剂的经哌啶基取代的芳族或杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的芳族或杂芳族羧酰胺、含有它们的药物组合物、以及它们治疗包括神经病症诸如帕金森氏病的与GPR6相关的疾病、病症和疾患的用途。
发明背景
GPR6是跨膜受体的G蛋白偶联受体(GPCR)家族的成员。GPR6通过G蛋白(Gs)路径来传导信号。它在中枢神经系统(CNS)中，特别是在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中高度表达，并且在外周组织中展现最小表达。多巴胺能神经支配的主要纹状体靶标存在于纹状体苍白球(间接)和纹状体黑质(直接)输出路径的MSN中。直接输出路径的MSN表达D1多巴胺受体，而间接路径中的那些MSN表达D2受体。GPR6富含于纹状体的D2受体表达性MSN中，其中GPR6活性使在功能上与D2受体信号传导相对立的细胞内第二信使cAMP的水平增加。对Gs偶联GPR6的拮抗或反向激动使MSN中的cAMP降低，因此提供一种对多巴胺介导的D2受体活化的功能性替代方案。
发明内容
本发明提供经哌啶基取代的芳族或杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的芳族或杂芳族羧酰胺以及含有它们的药物组合物。经哌啶基取代的芳族或杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的芳族或杂芳族羧酰胺是GPR6的调节剂，并且可用于治疗与GPR6相关的疾病、病症和疾患，包括神经病症诸如帕金森氏病。
本发明的一个方面提供式1化合物：
Figure BDA0002226666200000021
或其药学上可接受的盐，其中：
X1选自N和CR1，
X2选自N和CR2，并且
X3选自N和CR3，前提是：
(a)X1、X2和X3中的至多两者可为N，并且
(b)如果X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1、R2和R3各自是氢，那么Z必须是CH，并且R5不能是2-苯基噻唑-4-基，并且
(c)如果X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1和R3各自是氢，那么R2不能是Cl，并且
(d)如果X1是N，X2是CR2，X3是CR3，并且R2和R3各自是氢，那么R5不能是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基；
X9选自N和CR9，并且
X12选自N和CR12，其中X9和X12中的至多一者是N；
L选自O、S、S(O2)和C(R6)R7；
Z选自CH和N；
R1和R3各自独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)Rb、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mNHC(O)NRaRb、-(CH2)mNRaC(O)NHRb、-(CH2)mC(O)Ra、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb、-(CH2)mN(Ra)S(O)2Rc、-(CH2)mSRa、-(CH2)mS(O)Rc、-(CH2)mS(O)2Rc和-(CH2)mS(O)2N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且m选自0、1、2、3和4；
R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nN(Rd)Re、-(CH2)nN(Rd)C(O)Re、-(CH2)nNHC(O)NRdRe、-(CH2)nNRdC(O)NHRe、-(CH2)nC(O)Rd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re、-(CH2)nN(Rd)S(O)2Rf、-(CH2)nSRd、-(CH2)nS(O)Rf、-(CH2)nS(O)2Rf和-(CH2)nS(O)2N(Rd)Re，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C2-6杂环基，Rf选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且n选自0、1、2、3和4，前提是如果R2是卤基，那么R1和R3中的至多一者是氢；
R4选自氢和C1-4烷基；
R5选自苯基和C1-9杂芳基，其中苯基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
并且其中C1-9杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
R6和R7各自独立地选自氢、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基和任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；
其中以上提及的杂芳基和杂环基部分各自独立地具有1至3个杂原子作为环成员，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。
本发明的另一方面提供一种选自实施例中所述的化合物和它们的药学上可接受的盐的群组的化合物。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包括式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1、R2和R3中的至少一者不是氢。在一些实施方案中，X1是CR1，X2是CR2，并且X3是N。在一些实施方案中，X1是CR1，X2是N，并且X3是CR3。在一些实施方案中，X1是N，X2是CR2，并且X3是CR3。在一些实施方案中，X1是N，X2是CR2，并且X3是N。在一些实施方案中，R1选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且m选自0和1。或者，R1可选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb可各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc可选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，R1选自氢、氰基和C1-4烷基。在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C2-6杂环基，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1。在一些实施方案中，R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-5杂环基，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，R2选自氢、氰基、C1-4烷基、-OCH3和-C(O)N(CH3)2。在一些实施方案中，R3选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且m选自0和1。R3选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，R3选自氢、氰基、-C(O)N(CH3)2和-SO2CH3。
在一些实施方案中，R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、C2-6杂环基和苯基；和(c)C1-6烷基和C1-6烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代。在一些实施方案中，R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、C3-5杂环基和苯基；和(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；
其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。或者，R5可选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基和羟基；和(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代。
在一些实施方案中，R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-9杂芳基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。在一些实施方案中，R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-9杂芳基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；其中所述C1-9杂芳基部分是单环或双环，具有5至10个环成员，其中1至4个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。
在一些实施方案中，R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-5杂芳基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；其中所述C2-5杂芳基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1至3个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-5杂芳基：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；其中所述C2-5杂芳基部分是单环，具有其中1至3个环成员是杂原子，并且所述杂原子各自是N的环成员。
在一些实施方案中，R5是C1-9杂芳基，其选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。在一些实施方案中，R5是C1-9杂芳基，其选自吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。在一些实施方案中，R5是C1-9杂芳基，其选自吡唑基和吡啶基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。在一些实施方案中，其中R5是C1-9杂芳基，其选自2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮呯基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基和吡咯并[1,2-c]嘧啶基，各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
在一些实施方案中，R5杂芳基部分上的各任选取代基独立地选自：(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；(c)任选被以下取代的C1-6烷基：(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和(e)任选被1至3个卤基取代的苯基，其中C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。在一些实施方案中，X9是CR9，并且X12是CR12。在一些实施方案中，X9是CR9，并且X12是N。在一些实施方案中，X9是N，并且X12是CR12。在一些实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-4烷基和任选被1至3个卤基取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基和任选被1至3个氟取代的甲氧基。在一些实施方案中，L选自O、S(O2)和C(R6)R7。在一些实施方案中，L选自O和C(R6)R7。在一些实施方案中，L是O或C(R6)R7。在一些实施方案中，L是C(R6)R7，并且R6和R7各自独立地选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基。在一些实施方案中，L是C(R6)R7，且R6和R7各自独立地选自氢、卤基、甲基和甲氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基。在一些实施方案中，Z是CH。在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，化合物选自实施例1-71、74、75、78-148、151-240、242-257和261-293中制备的任一化合物及其药学上可接受的盐。
在本文中，本发明的各种实施方案提供一种药物组合物，其包含：如本文定义的化合物或药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药学上可接受的盐被提供来用作药剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药学上可接受的盐被提供来治疗选自以下的疾病、病症或疾患：帕金森氏病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相障碍、癫痫和抑郁。
在本文中，本发明的各种实施方案提供一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或药学上可接受的盐，所述疾病、病症或疾患选自帕金森氏病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相障碍、癫痫和抑郁。在一些实施方案中，提供一种包含本文所述的化合物或药学上可接受的盐和至少一种额外药理活性剂的组合。在一些实施方案中，额外药理活性剂选自左旋多巴、多巴脱羧酶抑制剂、多巴胺激动剂、抗胆碱能剂、B选择性单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。在一些实施方案中，额外药理活性剂是左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂组合。
本发明的另一方面提供用作药剂的一种式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物和药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供用于治疗与GPR6相关的疾病、病症或疾患的一种式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物或药学上可接受的盐制造药剂的用途，所述药剂用于治疗与GPR6相关的疾病、病症或疾患。
本发明的另一方面提供一种治疗与GPR6相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自帕金森氏病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相障碍、癫痫和抑郁。
本发明的另一方面提供有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、或先前段落中定义的任一化合物或药学上可接受的盐；以及至少一种额外药理活性剂。
在本文中，本发明的各种实施方案提供一种调节受试者中的GRP6活性的方法，其包括向所述受试者施用如本文所述的式1化合物或药学上可接受的盐。
具体实施方式
除非另外指示，否则本公开使用以下提供的定义。
“经取代”在与化学取代基或部分(例如C1-6烷基)关联使用时意指所述取代基或部分的一个或多个氢原子已被一个或多个非氢原子或基团置换，条件是满足化合价要求，并且取代会产生化学稳定化合物。
“约”或“近似”在与可测量数值变量关联使用时是指所述变量的指示值以及所述变量的在指示值的实验误差内或在指示值的±10％内(以较大者为准)的所有值。
“烷基”是指直链和支链饱和烃基团，通常具有指定数目的碳原子(例如C1-4烷基是指具有1至4(即1、2、3或4)个碳原子的烷基，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，诸如此类)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。
“烷二基”是指二价烷基，其中烷基在以上定义，并且通常具有指定数目的碳原子(例如C1-4烷二基是指具有1至4(即1、2、3或4)个碳原子的烷二基，C1-6烷二基是指具有1至6个碳原子的烷二基，诸如此类)。烷二基的实例包括亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,3-二基、异丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,2-二基等。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键，并且通常具有指定数目的碳原子的直链和支链烃基团。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键，并且通常具有指定数目的碳原子的直链或支链烃基团。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。
“卤基”、“卤素”和“卤素基”可互换使用，并且是指氟基、氯基、溴基和碘基。
“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基在以上定义，并且通常具有指定数目的碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基等。
“环烷基”是指饱和单环和双环烃基团，通常具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子(例如C3-8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。双环烃基团可包括孤立环(两个环不共有碳原子)、螺环(两个环共有一个碳原子)、稠环(两个环共有两个碳原子和在两个共同碳原子之间的键)和桥环(两个环共有两个碳原子，但不共有共同键)。环烷基可通过任何环原子来连接，除非所述连接将违反化合价要求，并且当指示时，可任选包括一个或多个非氢取代基，除非所述取代将违反化合价要求。
单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊烷基(即双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基和双环[2.1.0]戊-5-基)、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.3.0]壬烷基、双环[4.4.0]癸烷基等。桥接环烷基的实例包括双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[4.2.2]癸烷基、双环[4.3.1]癸烷基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基等。孤立双环环烷基的实例包括源于双(环丁烷)、环丁烷环戊烷、双(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的那些。
“亚环烷基”是指其中环烷基在以上定义的二价单环环烷基，其通过所述基团的单一碳原子来连接，并且通常具有指定数目的构成环的碳原子(例如C3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子作为环成员的亚环烷基)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。
“环烯基”是指部分不饱和单环和双环烃基团，通常具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子。如同环烷基一样，双环环烯基可包括孤立环、螺环、稠环或桥环。类似地，环烯基可通过任何环原子来连接，并且当指示时，可任选包括一个或多个非氢取代基，除非所述连接或取代将违反化合价要求。环烯基的实例包括上述环烷基的部分不饱和类似物，诸如环丁烯基(即环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。
“芳基”是指完全不饱和单环芳族烃和具有至少一个芳族环的多环烃，单环芳基与多环芳基两者均通常具有指定数目的构成它们的环成员的碳原子(例如C6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。所述基团可通过任何环原子来连接，并且当指示时，可任选包括一个或多个非氢取代基，除非所述连接或取代将违反化合价要求。芳基的实例包括苯基、联苯、环丁二烯并苯基、茚基、萘基、苯并环庚烷基、亚联苯基、芴基、源于环庚三烯阳离子的基团等。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基在以上定义。亚芳基的实例包括亚苯基(即苯-1,2-二基)。
“杂环”和“杂环基”可互换使用，并且是指具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子的饱和或部分不饱和单环或双环基团。单环基团与双环基团两者均通常在它们的一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如C2-6杂环基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。如同双环环烷基一样，双环杂环基可包括孤立环、螺环、稠环和桥环。杂环基可通过任何环原子来连接，并且当指示时，可任选包括一个或多个非氢取代基，除非所述连接或取代将违反化合价要求或产生化学不稳定化合物。杂环基的实例包括氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基(例如氮杂环丙烷-1-基和氮杂环丙烷-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二硫杂环己基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基和1,2-二氢吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。
“杂环-二基”是指通过基团的两个环原子来连接的杂环基，其中杂环基在以上定义。它们通常在它们的一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如C2-6杂环-二基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环-二基)。杂环-二基的实例包括上述杂环基团的多价类似物，诸如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4H)-吡唑基-5-亚基、1-(3H)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基等。
“杂芳族”和“杂芳基”可互换使用，并且是指不饱和单环芳族基团和具有至少一个芳族环的多环基团，所述基团具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子。单环基团与多环基团两者均通常具有指定数目的碳原子作为环成员(例如C1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基)，并且可包括其中任何以上所列的单环杂环稠合于苯环的任何双环基团。杂芳基可通过任何环原子(或稠环的环原子)来连接，并且当指示时，可任选包括一个或多个非氢取代基，除非所述连接或取代将违反化合价要求或产生化学不稳定化合物。出于本公开的目的，2-吡啶酮和4-吡啶酮、2-喹诺酮和4-喹诺酮等被视为相应杂芳族基团(吡啶、喹啉等)的经2-氧代基取代和经4-氧代基取代的衍生物。
杂芳基的实例包括单环基团，诸如吡咯基(例如吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
杂芳基的实例也包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
杂芳基的其他实例也包括双环基团2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮呯基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基和吡咯并[1,2-c]嘧啶基。
“亚杂芳基”是指通过基团的两个环原子来连接的杂芳基，其中杂芳基在以上定义。它们通常在它们的一个或多个环中具有指定数目的碳原子(例如C3-5亚杂芳基是指具有3至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的亚杂芳基)。亚杂芳基的实例包括上述杂芳基的多价类似物，诸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。
“氧代基”是指双键氧(＝O)。
“离去基团”是指在包括取代反应、消除反应和加成-消除反应的碎裂过程期间离开分子的任何基团。离去基团可为离核性的，其中基团在携带先前充当离去基团与分子之间的键的一对电子的情况下离开，或可为离电性的，其中基团在不携带这对电子的情况下离开。离核性离去基团离开的能力取决于它的碱强度，其中最强碱是最不良离去基团。常见离核性离去基团包括氮(例如来自重氮盐)；磺酸酯，包括烷基磺酸酯(例如甲磺酸酯)、氟代烷基磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯、六氟乙磺酸酯、九氟丁磺酸酯和三氟乙磺酸酯)和芳基磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对氯苯磺酸酯和对硝基苯磺酸酯)。其他包括碳酸酯、卤离子、羧酸根阴离子、酚根离子和烷氧化物。可通过用酸处理来使得一些较强碱诸如NH2 -和OH-成为更好离去基团。常见离电性离去基团包括质子、CO2和金属。
“相对对映异构体”是指是参照分子的不可重叠镜像的分子，其可通过使所述参照分子的所有立体中心颠倒来获得。举例来说，如果参照分子具有S绝对立体化学构型，那么相对对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样，如果参照分子具有S,S绝对立体化学构型，那么相对对映异构体具有R,R立体化学构型，诸如此类。
具有给定立体化学构型的化合物的一种“立体异构体”和多种“立体异构体”是指所述化合物的相对对映异构体以及所述化合物的任何非对映异构体，包括几何异构体(Z/E)。举例来说，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，那么它的立体异构体将包括它的具有R,S,Z构型的相对对映异构体以及它的具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型和R,R,E构型的非对映异构体。如果未指定化合物的立体化学构型，那么“立体异构体”是指所述化合物的任一可能的立体化学构型。
“大致上纯净立体异构体”及其变体是指样品含有具有特定立体化学构型，并且占所述样品的至少约95％的化合物。
“纯净立体异构体”及其变体是指样品含有具有特定立体化学构型，并且占所述样品的至少约99.5％的化合物。
“受试者”是指哺乳动物，包括人。
“药学上可接受的”物质是指适于向受试者施用的那些物质。
“治疗”是指逆转、缓和、抑制所述术语所适用的疾病、病症或疾患的进展，或预防所述疾病、病症或疾患，或逆转、缓和、抑制所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的进展，或预防所述一种或多种症状。
“治疗”是指如就在以上定义的“治疗”的举动。
“药物”、“药物物质”、“活性药物成分”等是指可用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如式1化合物，包括子属化合物和说明书中明确命名的化合物)。
药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”等是指所述药物的可用于治疗受试者的数量，并且可尤其取决于所述受试者的重量和年龄以及施用途径。
“赋形剂”是指用于药物的任何稀释剂或媒介物。
“药物组合物”是指一种或多种药物物质和一种或多种赋形剂的组合。
“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指适于治疗需要治疗的受试者的药物组合物，并且通常可呈片剂、胶囊、含有粉末或颗粒的小袋剂、液体溶液或混悬液、贴片、薄膜剂等形式。
“与GPR6相关的疾患”和类似短语涉及受试者的调节GPR6(包括对GPR6的拮抗或反向激动)可对其提供治疗或防治益处的疾病、病症或疾患。
以下缩写可用于说明书中：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮基-双-异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(水性)；BINAP(2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘)；Boc(叔丁氧基羰基)；Cbz(苯甲氧甲酰基)；dba(二苯亚甲基丙酮)；DCC(1,3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，许尼希氏碱(Hünig’s Base))；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；dppf(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EC50(在半数最大响应下的有效浓度)；EDA(乙氧基化十二醇，
Figure BDA0002226666200000191
35)；EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；ee(对映异构过量)；eq(当量)；Et(乙基)；Et3N(三乙基-胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；HATU(2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸(V)脲鎓)；HEPES(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸)；AcOH(乙酸)；HOBt(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50(在50％抑制下的浓度)；IPA(异丙醇)；IPAc(乙酸异丙酯)；IPE(异丙醚)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MTBE(甲基叔丁基醚)；mp(熔点)；NaOt-Bu(叔丁醇钠)；NMM(N-甲基吗啉)；NMP(N-甲基-吡咯烷酮)；OTf(三氟甲磺酸酯)；PE(石油醚)；Ph(苯基)；pEC50(-log10(EC50)，其中EC50以体积摩尔浓度(M)单位给出)；pIC50(-log10(IC50)，其中IC50以体积摩尔浓度(M)单位给出)；Pr(丙基)；c-Pr(环丙基)，i-Pr(异丙基)；PTFE(聚四氟乙烯)；RT(室温，约20℃至25℃)；T3P(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物)；TCEP(三(2-羧乙基)膦)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(2,2,2-三氟乙酸酐)；THF(四氢呋喃)；TMEDA(N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺)；TMS(三甲基甲硅烷基)；和Tris缓冲液(2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇缓冲液)。
如下所述，本公开涉及式1化合物和它们的药学上可接受的盐。本公开也涉及用于制备式1化合物的材料和方法、含有所述式1化合物的药物组合物、以及式1化合物和它们的药学上可接受的盐(任选与其他药理活性剂组合)治疗CNS的疾病、病症或疾患包括帕金森氏病以及与GPR6相关的其他疾病、病症或疾患的用途。
式1化合物包括以下那些，其中(1)：
X1选自N和CR1，
X2选自N和CR2，并且
X3选自N和CR3，
前提是：
(a)X1、X2和X3中的至多两者可为N，并且
(b)如果X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1、R2和R3各自是氢，那么Z必须是CH，并且R5不能是2-苯基噻唑-4-基，并且
(c)如果X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1和R3各自是氢，那么R2不能是Cl，并且
(d)如果X1是N，X2是CR2，X3是CR3，并且R2和R3各自是氢，那么R5不能是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基；
X9选自N和CR9，并且
X12选自N和CR12，其中X9和X12中的至多一者是N；
L选自O、S、S(O2)和C(R6)R7；
Z选自CH和N；
R1和R3各自独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)Rb、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mNHC(O)NRaRb、-(CH2)mNRaC(O)NHRb、-(CH2)mC(O)Ra、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb、-(CH2)mN(Ra)S(O)2Rc、-(CH2)mSRa、-(CH2)mS(O)Rc、-(CH2)mS(O)2Rc和-(CH2)mS(O)2N(Ra)Rb，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且m选自0、1、2、3和4；
R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nN(Rd)Re、-(CH2)nN(Rd)C(O)Re、-(CH2)nNHC(O)NRdRe、-(CH2)nNRdC(O)NHRe、-(CH2)nC(O)Rd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re、-(CH2)nN(Rd)S(O)2Rf、-(CH2)nSRd、-(CH2)nS(O)Rf、-(CH2)nS(O)2Rf和-(CH2)nS(O)2N(Rd)Re，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C2-6杂环基，Rf选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且n选自0、1、2、3和4，前提是如果R2是卤基，那么R1和R3中的至多一者是氢；
R4选自氢和C1-4烷基；
R5选自苯基和C1-9杂芳基，其中苯基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
并且其中C1-9杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
R6和R7各自独立地选自氢、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基；
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基和任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；
其中以上提及的杂芳基和杂环基部分各自独立地具有1至3个杂原子作为环成员，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。
除实施例中的特定化合物之外，式1化合物也包括以下那些，其中：
(2)X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1、R2和R3中的至少一者不是氢；
(3)X1是CR1，X2是CR2，并且X3是N；
(4)X1是CR1，X2是N，并且X3是CR3；
(5)X1是N，X2是CR2，并且X3是CR3；或
(6)X1是N，X2是CR2，并且X3是N。
除先前段落中实施方案(1)至(4)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(4)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(7)R1选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且m选自0和1；
(8)R1选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(9)R1选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的一者是N，并且如果存在，那么另一杂原子选自N、O和S；
(10)R1选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和吗啉基，并且m选自0和1；
(11)R1选自氢、氰基、C1-4烷基、-CH2NHC(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OH、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3和吗啉-4-基磺酰基；
(12)R1选自氢、氰基和C1-4烷基；或
(13)R1是氢。
除先前段落中实施方案(1)至(3)、(5)和(6)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(3)、(5)和(6)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(14)R2选自氢、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nN(Rd)Re、-(CH2)nN(Rd)C(O)Re、-(CH2)nNHC(O)NRdRe、-(CH2)nNRdC(O)NHRe、-(CH2)nC(O)Rd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re、-(CH2)nN(Rd)S(O)2Rf、-(CH2)nSRd、-(CH2)nS(O)Rf、-(CH2)nS(O)2Rf和-(CH2)nS(O)2N(Rd)Re，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C2-6杂环基，Rf选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且n选自0、1、2、3和4；
(15)R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C2-6杂环基，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1；
(16)R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-5杂环基，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(17)R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-5杂环基，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的一者是O，并且如果存在，那么另一杂原子选自N、O和S；
(18)R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和四氢呋喃，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1；
(19)R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-4烷基、-OCH3、-CH2OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3和N-(四氢呋喃基)氨基甲酰基；
(20)R2选自氢、氰基、C1-4烷基、-OCH3和-C(O)N(CH3)2；
(21)R2是氢、C1-4烷基和-C(O)N(CH3)2；
(22)R2是氢；
(23)R2是C1-4烷基；
(24)R2是甲基；或
(25)R2是-C(O)N(CH3)2。
除先前段落中实施方案(1)、(2)、(4)和(5)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)、(2)、(4)和(5)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(26)R3选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C2-6杂环基，并且m选自0和1；
(27)R3选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(28)R3选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的一者是N，并且如果存在，那么另一杂原子选自N、O和S；
(29)R3选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和吗啉基，并且m选自0和1；
(30)R3选自氢、氰基、C1-4烷基、-CH2NHC(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OH、-C(O)N(CH3)2、-SO2CH3和吗啉-4-基磺酰基；
(31)R3选自氢、氰基、-C(O)N(CH3)2和-SO2CH3；
(32)R3是氢、氰基和-SO2CH3；
(33)R3是氢；或
(34)R3是-SO2CH3。
除先前段落中实施方案(1)至(34)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(34)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(35)R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C2-6杂环基和苯基；和
(c)C1-6烷基和C1-6烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；
(36)R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-5杂环基和苯基；和
(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；
其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(37)R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-5杂环基和苯基；和
(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；
其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的一者是N，并且如果存在，那么另一杂原子选自N、O和S；
(38)R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、吗啉基和苯基；和
(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；
(39)R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基和羟基；和
(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；或
(40)R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个甲基取代的氨基；
(b)卤基和羟基；和
(c)甲基和甲氧基，各自任选被1至3个卤基取代。
除先前段落中实施方案(1)至(34)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(34)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(41)R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-9杂芳基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(42)R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C1-9杂芳基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
其中所述C1-9杂芳基部分是单环或双环，具有5至10个环成员，其中1至4个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(43)R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-5杂芳基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
其中所述C2-5杂芳基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1至3个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(44)R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-5杂芳基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
其中所述C2-5杂芳基部分是单环，具有其中1至3个环成员是杂原子，并且所述杂原子各自是N的环成员；
(45)R5是C1-9杂芳基，其选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(46)R5是C1-9杂芳基，其选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(47)R5是C1-9杂芳基，其选自吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(48)R5是C1-9杂芳基，其选自吡唑基和吡啶基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(49)R5是C1-9杂芳基，其是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的吡啶基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(50)R5是C1-9杂芳基，其选自吡啶-2-基和吡啶-3-基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(51)R5是C1-9杂芳基，其选自2-(C1-6烷氧基)吡啶-3-基和4-(C1-6烷氧基)吡啶-3-基，各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(52)R5是C1-9杂芳基，其选自2-甲氧基吡啶-3-基和4-甲氧基吡啶-3-基，各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(53)R5是C1-9杂芳基，其是任选被1或3个独立地选自以下的取代基取代的吡啶-2-基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(54)R5是C1-9杂芳基，其是任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(55)R5是C1-9杂芳基，其是任选被选自以下的基团取代的N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(56)R5是C1-9杂芳基，其是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的吡唑基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(57)R5是C1-9杂芳基，其选自3-(C1-6烷氧基)-1H-吡唑-4-基和5-(C1-6烷氧基)-1H-吡唑-4-基，各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
(58)R5是C1-9杂芳基，其选自3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基和5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基，各自任选被选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；或
(59)R5是C1-9杂芳基，其选自2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮呯基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基和吡咯并[1,2-c]嘧啶基，各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
除先前段落中实施方案(41)至(59)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(41)至(59)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(60)R5杂芳基部分上的各任选取代基独立地选自：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
其中C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
(61)R5杂芳基部分上的各任选取代基独立地选自：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
其中C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，所述杂原子中的一者是N，并且如果存在，那么另一杂原子选自N、O和S；
(62)R5杂芳基部分上的各任选取代基独立地选自：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和吗啉基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；或
(63)R5杂芳基部分上的各任选取代基独立地选自：
(a)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基,吗啉基和苯基；
(b)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；和
(c)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基。
除先前段落中实施方案(1)至(63)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(63)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(64)X9是CR9，并且X12是CR12；
(65)X9是CR9，并且X12是N；或
(66)X9是N，并且X12是CR12。
除先前段落中实施方案(64)至(66)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(64)至(66)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(67)R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-4烷基和任选被1至3个卤基取代的C1-4烷氧基；
(68)R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个氟取代的甲基和任选被1至3个氟取代的甲氧基；
(69)R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、任选被1至3个氟取代的甲基和任选被1至3个氟取代的甲氧基；或
(70)R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基和任选被1至3个氟取代的甲氧基。
除先前段落中实施方案(1)至(70)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(70)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(71)L选自O、S(O2)和C(R6)R7；
(72)L选自O和C(R6)R7；
(73)L是O；或
(74)L是C(R6)R7。
除先前段落中实施方案(1)至(70)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(70)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中：
(75)L是C(R6)R7，并且R6和R7各自独立地选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基；
(76)L是C(R6)R7，并且R6和R7各自独立地选自氢、卤基、甲基和甲氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基；或
(77)L是C(R6)R7，并且R6和R7各自独立地选自氢、氟、甲基和甲氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基。
除先前段落中实施方案(1)至(77)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(77)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中(78)Z是CH。
除先前段落中实施方案(1)至(78)中的一者之外，或作为对先前段落中实施方案(1)至(78)中的一者的替代方案，式1化合物也包括以下那些，其中(79)R4是氢。
式1化合物包括先前段落中所述的实施方案(i)至(79)以及在以上和在实施例中明确命名的所有化合物，并且可以盐、络合物、溶剂合物、水合物和液体晶体形式存在。同样，是盐的式1化合物可以络合物、溶剂合物、水合物和液体晶体形式存在。
式1化合物可形成药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括由无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸获得的盐，以及由有机酸诸如脂族单羧酸和二羧酸、经苯基取代链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族磺酸和芳族磺酸等获得的无毒盐。所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
药学上可接受的碱盐包括由碱获得的盐，所述碱包括金属阳离子诸如碱金属或碱土金属阳离子以及胺。适合金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。适合胺的实例包括精氨酸、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基还原葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因。对于适用酸加成盐和碱盐的讨论，参见S.M.Berge等,J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；也参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse(2002)。
药学上可接受的盐可使用各种方法来制备。举例来说，可使式1化合物与适当酸或碱反应以产生所需盐。或者，可使式1化合物的前体与酸或碱反应以移除酸或碱不稳定保护基或打开所述前体的内酯或内酰胺基团。另外，可通过用适当酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触来使式1化合物的盐转化成另一盐(或游离形式)。在反应之后，如果盐从溶液沉淀，那么它可通过过滤来分离，或通过蒸发以对盐进行回收来分离盐。盐的离子化程度可从完全离子化至几乎非离子化进行变化。
式1化合物可以在完全非晶至完全结晶的范围内的连续固态区间存在。术语“非晶”是指其中物质在分子水平上缺乏长程有序，并且视温度而定可展现固体或液体的物理性质的状态。通常，所述物质不产生独特X射线衍射图样，并且尽管展现固体的性质，但被更正式地描述为液体。在加热后，发生从固体性质向液体性质的变化，其特征在于状态变化，通常是二级(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指其中物质在分子水平上具有规则有序内部结构，并且产生具有确定峰的独特X射线衍射图样的固相。所述物质在充分加热时也将展现液体的性质，但从固体向液体的变化的特征在于相变，通常是一级(“熔点”)。
式1化合物也可以未溶合和溶合形式存在。术语“溶剂合物”描述包含化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。术语“水合物”是其中溶剂是水的溶剂合物。药学上可接受的溶剂合物包括其中溶剂可加以同位素取代(例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6)的那些。
用于有机化合物的溶剂合物和水合物的一种当前接受的分类系统是区分独立位点溶剂合物和水合物、通道溶剂合物和水合物以及金属离子配位溶剂合物和水合物的分类系统。参见例如K.R.Morris(H.G.Brittain编)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。独立位点溶剂合物和水合物是其中溶剂(例如水)分子由于间插性有机化合物分子而处于独立以免于彼此直接接触的溶剂合物和水合物。在通道溶剂合物中，溶剂分子位于晶格通道中，在所述通道中，它们紧挨着其他溶剂分子。在金属离子配位溶剂合物中，溶剂分子键合于金属离子。
当溶剂或水紧密结合时，络合物将具有明确确定的化学计量而与湿度无关。然而，如在通道溶剂合物中以及在吸湿性化合物中，当溶剂或水微弱结合时，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在所述情况下，通常将观察到非化学计量性。
式1化合物也可以多组分络合物(除盐和溶剂合物以外)形式存在，其中化合物(药物)和至少一种其他组分以化学计量数量或非化学计量数量存在。这个类型的络合物包括笼合物(药物-主体包合络合物)和共晶体。后者通常被定义为通过非共价相互作用来结合在一起的中性分子成分的结晶络合物，但也可为中性分子与盐的络合物。共晶体可通过熔融结晶、从溶剂重结晶、或将组分一起物理研磨来制备。参见例如O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。对于多组分络合物的一般性综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。
当经受适合条件时，式1化合物可以介晶状态(中间相或液体晶体)存在。介晶状态处于真实结晶状态与真实液体状态(熔体或溶液)之间。由于温度变化而产生的介晶现象被描述为“热致性”介晶现象，而由添加第二组分诸如水或另一溶剂所致的介晶现象被描述为“溶致性”介晶现象。有可能形成溶致性中间相的化合物被描述为“两亲性”化合物，并且包括具有极性离子性部分(例如-COOˉNa+、-COOˉK+、-SO3ˉNa+)或极性非离子性部分(诸如-NˉN+(CH3)3)的分子。参见例如N.H.Hartshorne和A.Stuart,Crystals and the PolarizingMicroscope(第4版,1970)。
各式1化合物可以多晶型物、立体异构体、互变异构体或其某一组合形式存在，可被同位素标记，可由施用前药产生，或在施用之后形成代谢物。
“前药”是指具有少许或不具有药理学活性的化合物，其在体内代谢时可经受向具有所需药理学活性的化合物的转化。前药可通过用“前部分”替换药理活性化合物中存在的适当官能基来制备，如例如于H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所述。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。对于前药的其他讨论，参见例如T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”ACSSymposium Series 14(1975)以及E.B.Roche编,Bioreversible Carriers in DrugDesign(1987)。
“代谢物”是指在施用药理活性化合物后在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团的式1化合物的羟基甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。
式1化合物可以由存在一个或多个立体中心、一个或多个双键或两者所致的立体异构体形式存在。立体异构体可为纯的，大致上纯的，或混合物。所述立体异构体也可由其中反离子具有光学活性的酸加成盐或碱盐产生，例如当反离子是D-乳酸根或L-赖氨酸根时。
式1化合物可以互变异构体形式存在，所述互变异构体是由互变异构所致的异构体。互变异构异构现象包括例如亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-酰亚胺酸互变异构现象。
式1化合物可展现超过一种类型的异构现象。
几何(顺式/反式)异构体可通过常规技术诸如色谱法和分级结晶来分离。
用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括从适合光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与适合光学活性化合物例如醇反应，或在其中式1化合物含有酸性或碱性部分的情况下，可使外消旋物(或外消旋前体)与酸或碱诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法、分级结晶等来分离，并且使适当非对映异构体转化成具有必要立体化学构型的化合物。对于用于分离立体异构体的技术的其他讨论，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of OrganicCompounds(1994)。
式1化合物可具有同位素变化形式，其中至少一个原子被具有相同原子序数，但原子质量不同于通常在自然界中所见的原子质量的原子置换。适于包括在式1化合物中的同位素包括例如氢的同位素，诸如2H和3H；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；硫的同位素，诸如35S；氟的同位素，诸如18F；氯的同位素，诸如36Cl；以及碘的同位素，诸如123I和125I。使用同位素变化形式(例如氘2H)可提供由较大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。另外，所公开化合物的某些同位素变化形式可并有可适用于药物和/或底物组织分布研究中的放射性同位素(例如氚3H或14C)。用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N进行取代可适用于正电子发射断层成像(PET)研究中以考查底物受体占位性。经同位素标记化合物可通过与在本公开中其他地方所述的那些方法类似的方法，使用适当经同位素标记试剂替代非标记试剂来制备。
式1化合物可使用下述技术来制备。一些流程和实施例可省略常见反应(包括氧化、还原等)、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、湿磨、结晶等)和分析程序的为有机化学领域普通技术人员所知的细节。所述反应和技术的细节可见于许多专著中，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)以及由MichaelB.Smith和其他人编辑的多卷丛书Compendium of Organic Synthetic Methods(1974及后续)。起始物质和试剂可从商业来源获得或可使用文献方法来制备。一些反应流程可忽略由化学转化产生的次要产物(例如来自酯的水解的醇、来自二酸的脱羧的CO2等)。此外，在一些情况下，反应中间体可在不进行分离或纯化下(即原位)用于后续步骤中。
在一些以下反应流程和实施例中，某些化合物可使用防止在否则具有反应性的位点处进行不合需要化学反应的保护基来制备。保护基也可用于增强溶解性或另外改进化合物的物理性质。对于保护基策略的讨论、用于安装和移除保护基的材料和方法的描述、以及适用于包括胺、羧酸、醇、酮、醛等的常见官能团的保护基的汇编，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)以及P.Kocienski,Protective Groups(2000)。
通常，在整篇说明书中描述的化学转化可使用大致上化学计量数量的反应物来进行，但某些反应可受益于使用过量的一种或多种反应物。另外，在整篇说明书中公开的许多反应可在约室温(RT)和环境压力下进行，但视反应动力学、产率等而定，一些反应可在高压下操作或采用较高温度(例如回流条件)或较低温度(例如-78℃至0℃)。在本公开和权利要求中对化学计量范围、温度范围、pH范围等的任何提及无论是否明确使用字词“范围”都也包括所指示端点。
许多化学转化也可采用一种或多种可相容溶剂，其可影响反应速率和产率。视反应物的性质而定，一种或多种溶剂可为极性质子性溶剂(包括水)、极性非质子性溶剂、非极性溶剂或某一组合。代表性溶剂包括饱和脂族烃(例如正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如乙醚、二异丙醚、二丁基醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1,1-二氧化物)；以及含磷溶剂(例如磷酰六甲基三胺)。
在以下流程中，取代基标识符(例如L、X1、X2、X3等)如上对于式1所定义。然而，如早先所提及，一些起始物质和中间体可包括在最终产物之前加以移除的保护基。在所述情况下，取代基标识符是指式1中定义的部分以及具有适当保护基的那些部分。举例来说，流程中的起始物质或中间体可包括具有潜在反应性胺的R5取代基。在所述情况下，R5将包括具有或不具有比方说连接于胺的Boc或Cbz基团的部分。
流程A显示一种用于制备式1化合物的一般性方法。根据所述方法，使芳族硝基化合物(A1，X4＝氟、氯)与环胺(A2)在非亲核碱(例如Et3N、DIPEA、K2CO3)和可相容非质子性溶剂(例如DCM、DMSO、ACN)存在下反应以产生邻位取代的芳族硝基中间体(A3)。步骤1可在0℃至约80℃的范围内的温度下进行。随后使中间体A3的硝基还原(步骤2)以产生芳族胺(A4)，其与芳族(或杂芳族)羧酸衍生物(A5，X5＝OH、Cl)反应(步骤3)以产生羧酰胺(1)。尽管未在流程A中显示，但可任选使羧酰胺(1，R4是H)与卤代烷(例如R4I，R4＝C1-4烷基)在非亲核强碱(例如NaH)和可相容极性非质子性溶剂(例如DMF)存在下反应以产生N-烷基羧酰胺(式1，此时R4是C1-4烷基)。
硝基还原(步骤2)可在室温下在H2环境下在钯催化剂(例如10％Pd/C)和一种或多种可相容极性溶剂(例如ACN、EtOAc、EtOH、MeOH、THF)存在下进行。或者，可使硝基中间体A3与NH4Cl和锌在约0℃至室温的温度下在一种或多种可相容极性溶剂(例如ACN、MeOH)中反应。
当X5是OH时，步骤3可使用标准酰胺偶联剂诸如HATU、DCC、盐酸EDC、T3P和2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓在非亲核碱(例如Et3N、DIPEA)和一种或多种可相容极性溶剂(例如DCM、DMA、DMF、THF)存在下来进行。酰胺偶联可在室温至约80℃的范围内的温度下进行。HOBt可用于促进反应。或者，可使芳族胺(A4)与A5(X5是Cl)在非亲核强碱(LiHMDS)存在下反应以产生式1化合物。酰化可在室温或低于室温下在可相容非质子性溶剂(例如THF、DMF)中进行。
Figure BDA0002226666200000511
流程A
流程B显示一种用于制备式1化合物的一般性方法，此时L是O，并且Z是CH(式1A)。如同流程A中一样，使芳族硝基化合物(A1，X4＝氟、氯)与环胺(哌啶-4-醇，B1)在非亲核碱和可相容非质子性溶剂存在下反应(步骤1)以产生邻位取代的芳族硝基中间体(B2)。随后使中间体B2的硝基还原(步骤2)以产生芳族胺(B3)，其与芳族(例如杂芳族)羧酸衍生物(A5，X5＝OH、Cl)反应(步骤3)以产生经羟基哌啶取代的芳族(例如杂芳族)羧酰胺(B4)。尽管未在流程B中显示，但可任选使羧酰胺(B4，R4是H)与卤代烷反应以产生N-烷基羧酰胺(B4，此时R4是C1-4烷基)。如流程B中所指示，使羧酰胺B4与芳基醇(B5)反应以产生式1A化合物。在约0℃至约100℃的温度下，在膦(例如PPh3、P(CH3)3)和活化性试剂(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯)或正膦内鎓盐诸如2-(三丁基亚正膦基)乙腈和可相容溶剂(例如ACN、DCM、THF、甲苯)存在下进行光延反应(Mitsunobu reaction)(步骤4)。
流程C显示一种用于制备式1化合物的一般性方法，此时L是C(R6)R7，并且Z是N(式1B)。如同流程A中一样，使芳族硝基化合物(A1，X4＝氟、氯)与环胺(C1)在非亲核碱和可相容非质子性溶剂存在下反应(步骤1)以产生邻位取代的芳族硝基中间体(C2)。使保护基(X6＝Boc、Cbz等)连接于环胺C1的一个氮环原子。随后使中间体C2的硝基还原(步骤2)以产生芳族胺(C3)，其与芳族(例如杂芳族)羧酸衍生物(A5，X5＝OH、Cl)反应(步骤3)以产生经受保护哌嗪取代的芳族羧酰胺(C4)。尽管未显示，但可任选使羧酰胺(C4，R4是H)与卤代烷反应以产生N-烷基羧酰胺(C4，此时R4是C1-4烷基)。
在移除X6(步骤4)之后，可使脱保护哌嗪衍生物(C5)与芳基醛(C6，X7＝C(O)H)在弱还原剂诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和可相容溶剂(例如DCM、MeOH)存在下反应(步骤5)以产生式1B化合物，其中R6与R7两者均是H。还原性胺化也可在高温(例如约50℃)下，在HOAc和MeOH存在下使用5-乙基-2-甲基吡啶硼烷来进行。或者，可使脱保护哌嗪衍生物(C5)与芳基酰氯(C6，X7是C(O)Cl)或芳基溴甲烷(C6，X7是CH2Br)反应以产生式1B化合物，其中R6和R7一起代表氧代基或两者均是H。
Figure BDA0002226666200000531
流程B
Figure BDA0002226666200000541
流程C
流程D显示一种用于制备式1化合物的替代性方法。根据所述方法，使二卤代芳族起始物质(D1，X8＝氯、溴)与环胺(A2)在非亲核碱(例如Et3N、DIPEA、K2CO3)和可相容非质子性溶剂(例如DCM、DMSO、ACN)存在下反应以产生芳基卤化物中间体(D2)。步骤1可在0℃至约80℃的范围内的温度下进行。使芳基卤化物(D2)与芳族(例如杂芳族)酰胺(D3)反应(步骤2)以产生式1化合物。在高温(例如直至回流)下，在钯催化剂与配体(例如Pd2(dba)3和Xantphos)以及可相容溶剂(例如甲苯)存在下进行步骤2。
Figure BDA0002226666200000551
流程D
流程中描绘的方法可根据需要加以变化。举例来说，可添加或移除保护基，并且可通过例如烷基化、酰化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺化、炔化等来进一步精制产物(包括中间体)以产生所需最终产物。此外，包含立体异构体的混合物的任何中间体或最终产物可任选通过手性柱色谱法(例如超临界流体色谱法)或通过用如上所述的光学纯试剂衍生以产生所需立体异构体来纯化。
应评估包括以上命名的化合物的式1化合物和它们的药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物和水合物的生物药物性质，诸如跨越pH的溶解性和溶液稳定性、可渗透性等，以选择适当剂型和施用途径。意图用于药物用途的化合物可以结晶或非晶产品形式施用，并且可例如通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥的方法以固体塞剂、粉末或薄膜形式获得。
式1化合物可单独或彼此组合或与一种或多种不同于式1化合物的药理活性化合物组合施用。通常，这些化合物中的一者或多者与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合以药物组合物(制剂)形式施用。对赋形剂的选择尤其取决于特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响、以及剂型的性质。适用药物组合物和它们的制备方法可例如见于A.R.Gennaro(编),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版,2000)中。
式1化合物可口服施用。口服施用可涉及吞咽，在所述情况下，化合物通过胃肠道来进入血流。或者或另外，口服施用可涉及经粘膜施用(例如经颊、舌下、舌上施用)以使化合物通过口腔粘膜来进入血流。
适于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，诸如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软质或硬质胶囊；可用液体填充的糖锭；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜剂；珠剂；喷雾剂；以及经颊或粘膜粘着性贴片。液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆和酏剂。所述制剂可作为填充剂用于软质或硬质胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中，并且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合油)和一种或多种乳化剂、混悬剂或两者。液体制剂也可通过使固体(例如来自小袋剂)复原来制备。
式1化合物也可以快速溶解快速崩解剂型使用，诸如Liang和Chen,ExpertOpinion in Therapeutic Patents(2001)11(6):981-986中所述的那些。
对于片剂剂型，视剂量而定，活性药物成分(API)可占剂型的约1wt％至约80wt％，或更通常占剂型的约5wt％至约60wt％。除API之外，片剂也可包括一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经C1-6烷基取代羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的约1wt％至约25wt％或约5wt％至约20wt％。
粘合剂通常用于对片剂制剂赋予粘着品质。适合粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。
片剂也可包括表面活性剂诸如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2wt％至约5wt％，并且助流剂可占片剂的约0.2wt％至约1wt％。
片剂也可含有润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基反丁烯二酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可占片剂的约0.25wt％至约10wt％或约0.5wt％至约3wt％。
片剂掺合物可直接或通过辊压来压制以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的各部分可在制片之前加以湿式粒化、干式粒化或熔融粒化、熔融凝结或挤出。如果需要，那么在掺合之前，一种或多种组分可通过筛选或研磨或两者来调整大小。最终剂型可包含一层或多层，并且可为包覆的、未包覆的或囊封的。示例性片剂可含有多达约80wt％的API、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂、以及约0.25wt％至约10wt％的润滑剂。对于掺合、粒化、研磨、筛选、制片、包覆的讨论以及用于制备药物产品的替代性技术的描述，参见A.R.Gennaro(编),Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版,2000)；H.A.Lieberman等(编),PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,第1-3卷(第2版,1990)；以及D.K.Parikh和C.K.Parikh,Handbookof Pharmaceutical Granulation Technology,第81卷(1997)。
供人使用或兽医学使用的可食用口服薄膜剂是可具有快速溶解性或粘膜粘着性的可曲折水溶性或水可溶胀性薄膜剂型。除API之外、典型薄膜剂包括一种或多种成薄膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其他薄膜剂成分可包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、增积剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂的一些组分可执行超过一种功能。
除给药要求之外，薄膜剂中的API的量可取决于它的溶解性。如果具有水溶性，那么API将通常占薄膜剂中非溶剂组分(溶质)的约1wt％至约80wt％，或薄膜剂中溶质的约20wt％至约50wt％。可溶性较小的API可占组合物的较大比例，通常多达薄膜剂中非溶剂组分的约88wt％。
成薄膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占薄膜剂的约0.01wt％至约99wt％或约30wt％至约80wt％。
薄膜剂型通常通过使涂布于可剥离背衬载体或纸张上的水性薄膜蒸发干燥来制备，此可在干燥烘箱或烘道中(例如在组合涂布-干燥设备中)，在冻干装备中，或在真空烘箱中进行。
适用于口服施用的固体制剂可包括立即释放制剂和改进释放制剂。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。对于适合改进释放制剂的一般性描述，参见美国专利号6,106,864。对于其他适用释放技术诸如高能量分散体以及具有渗透性且经包覆的粒子的细节，参见Verma等,Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14。
式1化合物也可直接向受试者的血流、肌肉或内脏器官中施用。适于胃肠外施用的技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。适于胃肠外施用的装置包括针注射器(包括微针注射器)、无针注射器和输注装置。
胃肠外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如具有约3至约9的pH)。然而，对于一些应用，式1化合物可被更适合地配制成无菌非水性溶液或待与适合媒介物诸如无菌无热原水联合使用的干燥形式。在无菌条件下制备胃肠外制剂(例如通过冻干)可易于使用标准药物技术来实现。
用于制备胃肠外溶液的化合物的溶解性可通过适当配制技术诸如并入溶解性增强剂来增加。用于胃肠外施用的制剂可被配制成立即释放型或改进释放型。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。因此，式1化合物可被配制成混悬液、固体、半固体或触变性液体来以提供活性化合物的改进释放的植入储槽形式施用。所述制剂的实例包括经药物涂布的支架以及包含装载有药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体和混悬液。
式1化合物也可经表面、在真皮内或经皮来向皮肤或粘膜施用。用于这个目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷剂、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵剂、纤维剂、绷带剂和微乳液。也可使用脂质体。典型载体可包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。表面制剂也可包括穿透增强剂。参见例如Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。
其他经表面施用手段包括通过电穿孔、离子电渗、声透疗法、超声促渗法和微针或无针(例如PowderjectTM和BiojectTM)注射来递送。用于经表面施用的制剂可被配制成如上所述的立即释放型或改进释放型。
式1化合物也可通常以干燥粉末、气雾喷雾剂或滴鼻剂形式在鼻内或通过吸入加以施用。吸入器可用于施用干燥粉末，所述干燥粉末包含单独API、API和稀释剂诸如乳糖的粉末掺合物、或包括API和磷脂诸如磷脂酰胆碱的混合组分粒子。对于鼻内使用，粉末可包括生物粘附剂例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷洒器、雾化器或喷雾器可用于从包含API、一种或多种用于使API分散、增溶或延长API释放的试剂(例如伴有或不伴有水的EtOH)、一种或多种充当推进剂的溶剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)、以及任选表面活性剂诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸的溶液或混悬液产生气雾喷雾剂。使用电水动力学的雾化器可用于产生细雾。
在用于干燥粉末或混悬液制剂中之前，通常将药物产品粉碎以获得适于通过吸入来递送的粒度(以体积计，通常90％的粒子具有小于5微米的最大尺寸)。这可通过任何适当尺寸减小方法来实现，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹药器中的胶囊、泡罩和药筒(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)可被配制以含有活性化合物的粉末混合物、适合粉末基质诸如乳糖或淀粉、以及性能调节剂诸如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的或单水合的。其他适合赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电水动力学来产生细雾的雾化器中的适合溶液制剂可含有每次触动约1μg至约20mg API，并且触动体积可从约1μL至约100μL进行变化。典型制剂可包含一种或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油和聚乙二醇。
用于吸入施用、鼻内施用或两者的制剂可使用例如PGLA来配制成立即释放型或改进释放型。可将适合调味剂诸如薄荷醇和左薄荷醇或甜味剂诸如糖精或糖精钠添加至意图用于吸入/鼻内施用的制剂中。
在干燥粉末吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单位借助于递送经计量数量的阀来确定。单位通常被安排来施用含有约10μg至约1000μg的API的经计量剂量或“喷出物”。总每日剂量将通常在约100μg至约10mg的范围内，其可以单次剂量施用，或更通常以分次剂量形式全天施用。
活性化合物可例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式经直肠或经阴道施用。可可脂是一种传统栓剂基质，但在适当时可使用各种替代物。用于经直肠或经阴道施用的制剂可被配制成如上所述的立即释放型或改进释放型。
式1化合物也可通常以于pH经调整的等张无菌盐水中的微粒化混悬液或溶液的滴剂形式直接向眼部或耳部施用。适于经眼和经耳施用的其他制剂包括软膏剂、凝胶剂、生物可降解植入物(例如可吸收凝胶海棉、胶原)、非生物可降解植入物(例如硅酮)、糯米纸囊剂、透镜以及颗粒或囊泡系统诸如非离子表面活性剂囊泡或脂质体。制剂可包括一种或多种聚合物和防腐剂诸如苯扎氯铵。典型聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)以及异多糖聚合物(例如结冷胶)。所述制剂也可通过离子电渗来递送。用于经眼或经耳施用的制剂可被配制成如上所述的立即释放型或改进释放型。
为使它们的溶解性、溶解速率、味道掩蔽、生物可用度或稳定性改进，可使式1化合物与可溶性大分子实体组合，所述实体包括环糊精和它的衍生物以及含聚乙二醇聚合物。举例来说，API-环糊精络合物通常适用于大多数剂型和施用途径。包合络合物与非包合络合物两者均可使用。作为一种对与API直接络合的替代方案，环糊精可被用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精通常用于这些目的。参见例如WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
如上所指示，一种或多种包括以上明确命名的化合物的式1化合物和它们的药物活性络合物、盐、溶剂合物和水合物可彼此组合或与一种或多种其他活性药物活性化合物组合以治疗各种疾病、疾患和病症。在所述情况下，活性化合物可以如上所述的单一剂型组合，或可以适于共同施用组合物的药盒形式提供。药盒包括(1)两种或更多种不同药物组合物，其中至少一者含有式1化合物；和(2)用于分开保持两种药物组合物的装置诸如经划分瓶或经划分箔袋。这种药盒的一实例是用于包装片剂或胶囊的熟悉泡罩包装。所述药盒适于施用不同类型的剂型(例如口服和胃肠外剂型)，或适于在分隔给药间隔下施用不同药物组合物，或适于相对于彼此滴定不同药物组合物。为辅助患者顺应性，药盒通常包括施用指导，并且可与记忆辅助工具一起提供。
对于向人患者施用，视施用途径而定，所要求保护和所公开化合物的总每日剂量通常在约0.1mg至约3000mg的范围内。举例来说，口服施用可要求约1mg至约3000mg的总每日剂量，而静脉内给药可仅要求约0.1mg至约300mg的总每日剂量。总每日剂量可以单次剂量或分次剂量施用，并且在医师的判断下可超出以上给出的典型范围。尽管这些剂量基于具有约60kg至约70kg的质量的平均人受试者，但医师将能够确定用于质量超出这个质量范围的患者(例如儿科患者)的适当剂量。
式1化合物可用于治疗指示针对其进行GPR6调节的疾病、病症和疾患。如上所提及，对Gs偶联GPR6的拮抗或反向激动提供一种对多巴胺介导的D2受体活化的功能性替代方案。因此，调节GPR6的活性的化合物可适用于治疗多种神经和精神病病症，包括运动障碍诸如帕金森氏病、左旋多巴诱发的运动障碍和亨廷顿氏病，以及药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相障碍、癫痫和抑郁。
帕金森病的病理性标志是黑质内的神经元细胞损失。黑质纹状体路径的变性导致纹状体多巴胺浓度降低，此导致运动和非运动临床表现。许多帕金森氏病患者用多巴胺的前药左旋多巴治疗。左旋多巴具有常见严重副作用，包括诱发的运动障碍(LID)、冲动控制障碍(ICD)、精神病症状和睡眠扰乱。LID是一种进行性疾病，其中约90％的帕金森氏病患者在10年内显现LID。在啮齿动物LID模型中，不可逆改适发生在MSN中的D1受体信号传导中，包括脱敏作用降低，从而导致直接路径过敏性。D1而非D2受体的遗传失活使小鼠的LID消除。然而，阻断D1受体信号传导不影响左旋多巴的抗帕金森氏病功效。
所要求保护和所公开化合物可与一种或多种用以治疗一种或多种与GPR6相关的疾病、病症或疾患的其他药理活性化合物或疗法组合。所述组合可提供显著治疗优势，包括副作用较少、治疗服务不足的患者群体的能力改进或具有协同活性。举例来说，包括以上明确命名的化合物的式1化合物和它们的药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物和水合物可与一种或多种用于治疗包括帕金森氏病的运动障碍的化合物或疗法组合以同时、依序或分开方式施用。这些化合物包括左旋多巴；多巴脱羧酶抑制剂诸如卡比多巴(carbidopa)、苄丝肼(benserazid)、甲基多巴(methyldopa)、α-二氟甲基-多巴和3',4',5,7-四羟基-8-甲氧基异黄酮；多巴胺激动剂，诸如盐酸阿朴吗啡(apomorphine hydrochloride)、溴隐亭(bromocriptine)、罗替高汀(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)和罗匹尼罗(ropinirole)；抗胆碱能剂，诸如苯海索(trihexyphenidyl)和甲磺酸苯扎托品(benztropine mesylate)；B选择性单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，诸如司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline)；以及儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，诸如恩他卡朋(entacapone)和托卡朋(tolcapone)。
除用于治疗运动障碍的药物之外，式1化合物也可与用于治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和影响认知的其他疾病、病症和疾患的药物组合。所述药物包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇消炎性药物(NSAID，诸如阿扎丙宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)(伴有和不伴有米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、胆碱(choline)以及水杨酸镁(magnesium salicylates)、双水杨酯(salsalate)和舒林酸(sulindac))、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物的特定实例包括多奈哌齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、美金刚(memantine)和加兰他敏(galantamine)。
另外或替代地，式1化合物可与镇静剂、安眠剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、镇定剂和用于治疗神经或精神病疾病的其他药物组合。举例来说，式1化合物可与一种或多种用于治疗抑郁的药剂(抗抑郁剂)和/或用于治疗精神分裂症的药剂(非典型或典型抗精神病剂)组合，所述药剂包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮(bupropion)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、西酞普兰(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、丙米嗪(imipramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左米那普仑(levomilnacipran)、鲁拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉佐酮(vilazodone)以及沃替西汀(vortioxetine)和齐拉西酮(ziprasidone)。
同样，式1化合物可与一种或多种用于治疗焦虑的药剂(抗焦虑剂)组合，所述药剂包括苯并二氮呯(阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯巴西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和三唑仑(triazolam))、抗组胺剂(羟嗪(hydroxyzine))、非苯并二氮呯(右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone))和丁螺环酮(buspirone)。
式1化合物也可与一种或多种用于治疗癫痫的药剂(抗癫痫剂或抗惊厥剂)组合，所述药剂包括乙酰唑胺(acetazolamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉考沙胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、瑞替加滨(retigabine)、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。
生物活性
化合物作为GPR6调节剂的活性可通过包括体外方法和体内方法的多种方法来测定。
I.体外抑制cAMP(EC50)
这个基于细胞的测定测量测试化合物抑制在CHO-K1细胞中表达的GPR6受体的组成性cAMP活性的能力。使CHO细胞稳定表达GPR6受体，所述GPR6受体的表达由四环素诱导性元件控制。在含有F12K、10％FBS、1％青霉素/链霉素、200μg/mL潮霉素的培养基中培养细胞。在生长培养基中，用2μg/mL多西环素(Sigma D9891)诱导GPR6受体表达20小时。在添加多西环素之后，将细胞在每孔450-750个细胞的密度下涂铺于96孔半体积黑色组织培养板(Costar)中，并且放置在孵育器(37℃，5％CO2)中20小时，随后进行cAMP测定。
从细胞移除培养基，并且将它们用50μL/孔的林格氏缓冲液(Ringer’s Buffer)(0.047mg/mL MgCl2、0.18mg/mL NaH2PO4、0.1mg/mL Na2HPO4、0.34mg/mL KCl、1.26mg/mLNaHCO3、1.8mg/mL D-葡萄糖、7mg/mL NaCl；pH＝7.4)洗涤。将测试化合物混悬于DMSO中，于含有0.5％无脂肪酸BSA加300μM IBMX的林格氏缓冲液中稀释，并且在37℃和5％CO2下与细胞一起孵育45分钟。在孵育之后，在室温下用来自Perkin Elmer Lance HTRF Ultra cAMP测定试剂盒(TRF0263)的Eu-cAMP示踪溶液调节细胞10分钟。然后添加来自Lance HTRF试剂盒的ULightTM-抗cAMP溶液，并且在室温下在振荡器上孵育1小时，随后在Perkin ElmerEnvision板读取器中进行HTRF检测。使用GraphPad Prism 5.03，用四参数逻辑等式产生EC50曲线。
II.体内帕金森氏病模型–氟哌啶醇诱发的全身僵硬症
帕金森氏病的运动症状包括运动不能、运动徐缓、僵硬、震颤和姿势异常，并且与黑质多巴胺能细胞的损失和纹状体多巴胺水平的下降相关。向啮齿动物施用氟哌啶醇会导致短暂帕金森氏病样状态，所述状态由施用左旋多巴和已在临床上被验证用于治疗帕金森氏病的其他药物加以逆转。参见Duty,S.和Jenner,P.Br.J.Pharmacol.164:1357–1391(2011)。氟哌啶醇拮抗构成运动回路的间接路径的中型多棘神经元中的多巴胺D2受体，并且在较小程度上拮抗构成运动回路的直接路径的中型多棘神经元中的多巴胺D1受体。所引起的纹状体多巴胺传递阻断导致基底神经节回路内的异常下游激发，其显现为肌肉僵硬和全身僵硬症的症状。全身僵硬症已被假定反映帕金森氏病的临床特征，借此患者经受不能引发运动。
使用称重为25-35g的雄性C57Bl6小鼠。全身僵硬症通过在采用竖直栅格测试对动物进行测试之前至少30分钟，皮下(sc)施用多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(0.45mg/kg)来诱发。对于这个测试，将大鼠或小鼠放置在25cm x 43cm有机玻璃笼的丝网盖上，所述有机玻璃笼与工作台成约70度角放置。将受试者放置在栅格上，全部四条腿都加以外展和伸展(“蛙姿”)。使用这种非天然姿态为针对全身僵硬症的这个测试的特异性所必需。对于大鼠，最多持续120秒来测量从爪放置直至首次完全移除一个爪的时间间隔(下降潜伏期)。对于小鼠，将小鼠的前爪放置在高于有机玻璃平台加以升高2”的水平金属棒条上，并且每个试验持续至多30秒来记录时间。当动物的前爪返回至平台时或在30秒之后，测试结束。将测试重复三次，并且将三次试验的平均值报告为全身僵硬症的强度指数。在氟哌啶醇给药后60或90分钟，再对在给药之后30分钟评估的动物进行评估。
在用0.45mg/kg ip(腹膜内注射)的氟哌啶醇以及GPR6调节剂测试化合物对受试者给药之后30分钟、60分钟和/或90分钟，测量GPR6调节剂逆转氟哌啶醇诱发的全身僵硬症的功效。许多代表性式1化合物以0.1至100mg/kg的剂量范围(口服，于0.5％甲基纤维素中)与氟哌啶醇联合施用。A2a拮抗剂SCH 420814(普瑞得南特(preladenant))作为阳性对照在3mg/kg下腹膜内给药。在一些实施方案中，N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲氧基烟酰胺(实施例18)、4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例31)和4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-6-甲基烟酰胺基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例283)中的至少一者可用于治疗帕金森氏病。
制备
以下实施例意图具有说明性和非限制性，并且代表本发明的特定实施方案。
对于以下实施例中的许多化合物，获得了1H核磁共振(NMR)波谱。使用用于指示主峰的常规缩写，以相对于四甲基甲硅烷的低磁场百万分率给出特征性化学位移(δ)，所述缩写包括s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。以下缩写用于常用溶剂：CDCl3(氘化氯仿)，DMSO-d6(氘化二甲亚砜)，CD3OD(氘化甲醇)，CD3CN(氘化乙腈)，以及THF-d8(氘化四氢呋喃)。使用电喷雾离子化(ESI-MS)或常压化学离子化(APCI-MS)质谱测定法记录质谱(关于[M+H]+的m/z)。
当指示时，某些制备例和实施例的产物通过质量触发的HPLC(泵：WatersTM 2525；MS：ZQTM；软件：MassLynxTM)、快速色谱法或制备型薄层色谱法(TLC)加以纯化。反相色谱法通常在管柱(例如Phenomenex GeminiTM 5μ，C18，30mm x 150mm；AxiaTM，5μ，30mm x 75mm)上在酸性条件(“酸模式”)下，用分别含有0.035％和0.05％三氟乙酸(TFA)的CH3CN流动相和水流动相洗脱来进行，或在碱性条件(“碱性模式”)下，用两者均含有10mM NH4HCO3的水流动相和20/80(v/v)水/乙腈流动相洗脱来进行。制备型TLC通常在硅胶60F254板上进行。在通过色谱法进行分离之后，移除溶剂，并且通过在离心蒸发器(例如GeneVacTM)、旋转蒸发仪、抽空烧瓶等中进行干燥来获得产物。在惰性(例如氮气)或反应性(例如H2)环境中进行的反应通常在约1大气压(14.7psi)的压力下进行。
制备例x1：3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200000691
向2-(甲氧基亚甲基)丙二酸二甲酯(15.0g，86mmol)溶解于EtOH(150mL)中的溶液中依次添加肼(2.78mL，89mmol)和HCl(2.64mL，86mmol)。将混合物在回流下加热过夜。移除溶剂，并且将所得残余物分散于水(120mL)中。过滤沉淀，并且用1N HCl(水溶液)洗涤。用固体K2CO3小心地使滤液呈碱性，然后用EtOAc萃取。将有机相用饱和(水性)NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩以产生呈白色半固体状的(粗制)标题化合物(3.99g，29.7％)。ESI-MS m/z[M+H]+157.0。
制备例x2：1-(2-氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200000692
向3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.01g，6.47mmol)溶解于ACN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.341g，9.70mmol)和1-溴-2-氟代乙烷(0.903g，7.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将DMF(4mL)添加至反应混合物中，并且继续搅拌过周末。添加额外1-溴-2-氟代乙烷(0.903g，7.12mmol)，并且继续搅拌2天。将混合物用水处理，并且用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。残余物通过快速色谱法(
Figure BDA0002226666200000693
120g管柱)来纯化，用4:1至1:1己烷/EtOAc的梯度洗脱。收集含产物级分，合并，并且浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(812mg，62.1％)。ESI-MS m/z[M+H]+203.1。
制备例x3：1-(2-氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0002226666200000701
向1-(2-氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.812g，4.02mmol)溶解于二噁烷(16mL)中的溶液中添加2M LiOH(8.03mL，16.06mmol)。在室温下搅拌混合物过周末。随后在50℃下搅拌混合物2小时，然后用1N HCl(水溶液)酸化，并且用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，并且浓缩以产生呈白色固体状的(粗制)标题化合物(0.737mg，98％)。ESI-MSm/z[M+H]+189.1。
制备例x4：1-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200000702
向3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.030g，6.60mmol)溶解于THF(14mL)中的溶液中添加含甲醛的水(1.081mL，13.85mmol)。在室温下搅拌混合物过周末，然后浓缩至干燥。将残余物用水处理，并且用DCM(8x 40mL)萃取。将有机相经MgSO4干燥，并且浓缩以产生呈白色固体状的(粗制)标题化合物(1.28g，100％)。ESI-MS m/z[M+H]+187.0。
制备例x5：1-(氟甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200000703
将1-(羟基甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.28g，6.88mmol)溶解于THF(16mL)中。使所得溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加N,N-二乙基-1,1,1-三氟-λ4-硫烷胺(0.908mL，6.88mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物5分钟，然后历经2小时的时期使其升温至室温。随后将反应混合物用水处理，并且用EtOAc萃取。将有机相用饱和(水性)NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩以产生呈白色固体状的(粗制)标题化合物(1.01g，78％)。ESI-MS m/z[M+H]+189.1。
制备例x6：1-(氟甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0002226666200000711
向1-(氟甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.015g，5.39mmol)溶解于二噁烷(15mL)中的溶液中添加2M LiOH(10.79mL，21.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl(水溶液)酸化，并且用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥，并且浓缩以产生呈白色固体状的(粗制)标题化合物(0.87g，93％)。ESI-MS m/z[M+H]+175.0。
制备例x7：4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶
Figure BDA0002226666200000712
向氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(1.5g，6.84mmol)溶解于DCM(20mL)中的溶液中添加Et3N(2.385mL，17.11mmol)。然后，通过加料漏斗来逐滴添加盐酸4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶(2.107g，6.84mmol)于DCM(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物通过快速色谱法(
Figure BDA0002226666200000724
80g管柱)来纯化，用4:1至1:1己烷/EtOAc的梯度洗脱。收集含产物级分，并且合并，然后浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物(2.6g，90％)。
制备例x8：2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺
Figure BDA0002226666200000721
向4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-1-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(2.6g，6.13mmol)溶解于THF(30mL)和EtOH(30.0mL)中的溶液中添加10％钯/活性炭(0.652g，0.613mmol)。将混合物抽空，并且用氢气回填3次，然后在室温下在氢气(气球)下搅拌过夜。过滤混合物。浓缩滤液以产生(粗制)标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+395.3。
制备例x9：4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶
Figure BDA0002226666200000722
向1-氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(1g，4.56mmol)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(1.367g，5.47mmol)和DIPEA(1.195mL，6.84mmol)于DCM(10mL)中的溶液。在20℃下搅拌溶液15小时，然后在
Figure BDA0002226666200000723
上浓缩。产物通过柱色谱法(4g硅胶柱)来纯化，用含0-70％EtOAc的庚烷的梯度洗脱。标题化合物以黄色固体形式分离(1.88g，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.97-2.07(m,2H),2.07-2.16(m,2H),3.08(s,3H),3.18(ddd,J＝12.94,6.35,4.15Hz,2H),3.52(ddd,J＝12.81,9.15,3.42Hz,2H),4.48(tt,J＝6.22,3.30Hz,1H),6.82(dddd,J＝9.15,7.69,2.93,1.71Hz,1H),6.89(ddd,J＝11.23,8.30,2.93Hz,1H),7.00(td,J＝9.03,5.37Hz,1H),7.22(d,J＝9.28Hz,1H),7.93(dd,J＝8.79,2.44Hz,1H),8.37(d,J＝2.44Hz,1H)；ESI-MS 413[M+H]+。
制备例x10：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺
Figure BDA0002226666200000731
向4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(575mg，1.394mmol)和NH4Cl(746mg，13.94mmol)于MeOH(5mL)和ACN(5mL)中的混合物中逐份添加锌(638mg，9.76mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3天，然后过滤。保留在过滤器上的固体用MeOH冲洗两次。在移除溶剂之后，来自第一次冲洗的滤液产生0.35g产物，并且来自第二次冲洗的滤液产生80mg产物。将固体合并以产生呈褐色固体状的标题化合物(0.43g，81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.93(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.71-2.82(m,2H),3.03-3.14(m,5H),4.50(dt,J＝7.93,4.09Hz,1H),5.25(s,2H),7.01(tdd,J＝8.66,8.66,2.93,1.71Hz,1H),7.05(d,J＝0.98Hz,2H),7.18(t,J＝1.22Hz,1H),7.25-7.34(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+383。
制备例x11：4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200000732
向4-氟-3-硝基苯甲腈(1.38g，8.31mmol)和DIPEA(2.176mL，12.46mmol)于DCM(20mL)中的混合物中逐滴添加哌啶-4-醇(1.008g，9.97mmol)于DCM(5mL)中的溶液。并非所有起始物质都得以溶解，因此依次添加第二份DCM(5mL)以及二噁烷(1mL)和MeOH(0.5mL)，但黄色固体仍然未溶解。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后在
Figure BDA0002226666200000741
上浓缩。产物通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(1.96g，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.69-1.79(m,2H),1.99-2.09(m,2H),3.02-3.15(m,2H),3.37-3.48(m,2H),4.02(tt,J＝7.75,3.72Hz,1H),7.12(d,J＝8.79Hz,1H),7.62(dd,J＝8.79,1.95Hz,1H),8.08(d,J＝2.44Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+248。
制备例x12：4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200000742
向4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(500mg，2.022mmol)和咪唑(207mg，3.03mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基甲硅烷(335mg，2.224mmol)。在20℃下搅拌溶液2.5小时，然后用乙醚(100mL)稀释，用饱和(水性)NH4Cl(100mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物(0.73g，100％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 0.07-0.10(m,6H),0.89-0.93(m,9H),1.69(dtd,J＝12.69,6.35,6.35,3.42Hz,2H),1.91(ddt,J＝12.81,9.15,3.42,3.42Hz,2H),3.09(ddd,J＝12.69,6.35,3.91Hz,2H),3.43(ddd,J＝12.69,9.03,3.17Hz,2H),4.03(tt,J＝6.22,3.30Hz,1H),7.11(d,J＝8.79Hz,1H),7.60(dd,J＝8.79,1.95Hz,1H),8.07(d,J＝1.95Hz,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+362。
制备例x13：3-氨基-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200000751
向4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(500mg，1.383mmol)和NH4Cl(740mg，13.83mmol)于MeOH(5mL)和ACN(5.00mL)中的混合物中逐份添加锌(633mg，9.68mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3天，然后过滤。保留在过滤器上的固体用MeOH冲洗。将滤液在真空中在
Figure BDA0002226666200000752
上浓缩，并且通过柱色谱法(80g硅胶柱)来纯化，用含0-40％EtOAc的庚烷的梯度洗脱。将含产物级分合并，并且在真空下浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(0.40g，87％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.04-0.10(m,6H),0.84-0.91(m,9H),1.58-1.70(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.59-2.72(m,2H),2.98-3.09(m,2H),3.79-3.91(m,1H),5.11(s,2H),6.90-6.98(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+332。
制备例x14 N-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氰基苯基)- 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200000753
在50℃下加热3-氨基-4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(400mg，1.207mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(277mg，1.810mmol)、HATU(688mg，1.810mmol)和Et3N(0.336mL，2.413mmol)于DMF(5mL)中的溶液2小时。然后将反应混合物用乙醚(250mL)稀释，并且用饱和(水性)NH4Cl(200mL)和盐水洗涤。添加乙酸乙酯(20mL)以使一些固体溶解。将有机相经MgSO4干燥，其用EtOAc冲洗，并且在真空中浓缩。产物通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(494mg，88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.07-0.10(m,6H),0.88-0.91(m,9H),1.76-1.86(m,2H),1.93-2.02(m,2H),2.77(ddd,J＝11.59,8.42,2.93Hz,2H),3.01-3.09(m,2H),3.62(s,3H),3.88-3.97(m,1H),6.59(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),7.33(d,J＝8.30Hz,1H),7.53(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.16(dd,J＝6.35,2.44Hz,1H),8.47(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.80(d,J＝1.95Hz,1H),12.38(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+467。
制备例x15：N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200000761
向N-(2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(400mg，0.857mmol)于MeOH(0.2mL)和THF(6mL)中的溶液中添加含4N HCl的二噁烷(0.8mL，3.20mmol)。在20℃下搅拌溶液18小时，此时LC/MS指示反应完成。在真空中浓缩溶液，并且将固体溶解于EtOAc(100mL)中并用饱和(水性)NaHCO3(100mL)洗涤。分离有机层(伴有一定的白色固体)，在
Figure BDA0002226666200000762
上浓缩，并且通过柱色谱法(80g硅胶柱)来纯化，用含0-10％MeOH的DCM的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(244mg，81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.73-1.84(m,2H),1.87-1.96(m,2H),2.72(ddd,J＝11.84,9.15,2.93Hz,2H),3.01-3.10(m,2H),3.63(s,3H),3.68(td,J＝7.81,3.91Hz,1H),4.70(d,J＝3.42Hz,1H),6.55-6.63(m,1H),7.33(d,J＝8.30Hz,1H),7.52(dd,J＝8.05,2.20Hz,1H),8.17(dd,J＝6.35,1.95Hz,1H),8.47(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.79(d,J＝1.95Hz,1H),12.37(s,1H)；ESI-MS[M+H]+353。
制备例x16：4-氯-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002226666200000771
在0℃下，历经1小时时期，通过加料漏斗来向4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶(10.03g，48.2mmol)和盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(11.52g，46.1mmol)于DCM(300mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA(17.73mL，102mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后使其升温至20℃。在真空中浓缩溶液。将粗产物溶解于EtOAc(250mL)中，用饱和(水性)NH4Cl(2x250mL)和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。所得红色油状物在真空下在静置时结晶以产生呈橙色固体状的(粗制)标题化合物，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.90-2.03(m,4H),2.53(s,3H),3.60-3.67(m,2H),3.74-3.82(m,2H),4.45-4.51(m,1H),6.77-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝10.86,8.18,2.93Hz,1H),6.98(td,J＝9.03,5.37Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+385,387。
制备例x17：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-胺
Figure BDA0002226666200000781
在氮气下，向4-氯-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基-5-硝基嘧啶(17.75g，46.1mmol)和Et3N(7.72mL，55.4mmol)于MeOH(100mL)和EtOAc(100mL)中的溶液中添加Pd/C(Degussa，10wt％)(4.91g，4.61mmol)。在氢气环境下搅拌反应混合物3天，然后经
Figure BDA0002226666200000782
垫过滤，用EtOH冲洗。在真空中浓缩滤液以产生橙色油状物，将其在
Figure BDA0002226666200000783
上浓缩，并且通过柱色谱法(330g硅胶柱)来纯化，用含0-8％MeOH的DCM的梯度洗脱。将所得油状物溶解于EtOAc中，并且在真空下浓缩混合物以产生呈灰白色固体状的标题化合物(11.9g，81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.20(m,1H),1.73-1.83(m,2H),1.99(s,1H),2.03(ddd,J＝9.52,5.86,3.17Hz,2H),2.33(s,3H),3.04(ddd,J＝12.57,9.40,2.93Hz,2H),3.32(s,1H),3.56-3.64(m,2H),4.03(q,J＝7.16Hz,1H),4.52(tt,J＝8.18,4.03Hz,1H),4.59(s,2H),7.01(dddd,J＝9.28,8.05,2.93,1.71Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.79(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+321。
制备例x18：6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸
Figure BDA0002226666200000784
向500mL 3颈夹套反应器中添加4,6-二氯-5-硝基吡啶甲酸(4.5g，18.99mmol)、盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(5.17g，20.70mmol)和DCM(75mL)。在搅拌下，使反应混合物冷却至-5℃。历经5分钟时间，向反应器中添加DIPEA(13.56mL，78mmol)于DCM(25mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，过夜，然后浓缩。将浓缩物分配于EtOAc与水之间。分离有机相，并且用6N HCl(水溶液)(15mL)处理。将有机物分成各个部分并储备保存，并且将水相用EtOAc萃取。将有机物合并，用饱和(水性)氯化钠洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生粗制黄色固体。使黄色固体从EtOAc重结晶以提供呈淡黄色固体状的标题化合物(5.06g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.95-2.07(m,4H),3.36(dt,J＝13.52,4.86Hz,2H),3.56-3.73(m,2H),4.48(quin,J＝4.42Hz,H),6.77-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝11.05,8.27,2.91Hz,1H),6.97(td,J＝9.09,5.56Hz,1H),7.72-7.78(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+414.1。
制备例x19：6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-5-硝基吡啶甲酰 胺
Figure BDA0002226666200000791
向6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸(400mg，0.967mmol)和HATU(551mg，1.450mmol)于DMA(4mL)中的混合物中添加DIPEA(0.338mL，1.933mmol)。使所得溶液冷却至0℃，并且逐滴添加含33wt％甲胺的EtOH(0.361mL，2.90mmol)。在0℃下搅拌溶液5小时。将粗产物用乙醚(100mL)稀释，并且用饱和(水性)NH4Cl(2x 100mL)洗涤。添加乙酸乙酯(20mL)以使固体溶解。将溶液用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-70％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(369mg，89％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.79(m,2H),2.03(ddt,J＝13.30,7.08,3.48,3.48Hz,2H),2.80(d,J＝4.88Hz,3H),3.24-3.31(m,2H),3.51(ddd,J＝13.06,7.20,3.66Hz,2H),4.59(tt,J＝7.44,3.78Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.67(s,1H),8.68(q,J＝4.56Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+427,429。
制备例x20：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200000801
在氮气下，向6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-5-硝基吡啶甲酰胺(30mg，0.070mmol)和K2CO3(14.57mg，0.105mmol)于MeOH(0.5mL)和EtOAc(0.5mL)中的溶液中添加Pd/C(Degussa，10wt％)(30mg，0.282mmol)。然后在20℃下在氢气环境下搅拌混合物21小时。随后将反应混合物经
Figure BDA0002226666200000802
过滤，用MeOH冲洗。在真空中浓缩滤液以产生呈白色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.94(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.75(d,J＝4.88Hz,3H),2.77-2.84(m,2H),3.14-3.19(m,2H),4.51(dt,J＝7.93,4.09Hz,1H),5.36(s,2H),6.98-7.07(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.47(s,1H),7.92(s,1H),8.31(q,J＝4.72Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+363。
制备例x21：2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200000803
向3L 3颈圆底烧瓶中添加盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(178g，712mmol)、2,4-二氯-5-硝基吡啶(125g，648mmol)和DCM(1250mL)。在搅拌下，使反应混合物冷却至-5℃。历经45分钟时间，向烧瓶中缓慢添加DIPEA(282mL，1619mmol)。然后搅拌反应混合物1小时，并且添加水(1000mL)。将双相混合物转移至分液漏斗中，并且将有机层分成各个部分并储备保存。将水相用DCM萃取。将有机层合并，并且用饱和(水性)NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至先前体积的约四分之一。添加乙酸异丙酯(500mL)，并且将混合物浓缩至先前体积的约一半。将浓缩物转移至分液漏斗中，并且添加IPAc(1500mL)。将溶液用(水性)1N HCl(1L)、水(1L)和10％(水性)NaCl(1L)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生黄色固体(225g)。使粗固体在乙酸异丙酯(700mL)中浆化，然后加热直至固体溶解。使黄色溶液冷却，并且添加少量庚烷(50mL)以诱导沉淀。一旦冷却，黄色固体即沉淀，并且将其过滤。将经过滤固体用少量冷IPAc洗涤，并且在真空烘箱中干燥以产生标题化合物(186g，78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.93-2.17(m,4H),3.12-3.25(m,2H),3.52(ddd,J＝13.01,9.22,3.54Hz,2H),4.46-4.55(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.85-6.93(m,2H),6.99(td,J＝9.03,5.43Hz,1H),8.66(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+370.0。
制备例x22：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200000811
向2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(3.42g，9.25mmol)于MeOH(30mL)中的浆液中添加0.5M甲醇钠的MeOH溶液(27.7mL，13.87mmol)。在20℃下搅拌反应混合物20小时，然后在真空中浓缩。将浓缩物溶解于EtOAc(100mL)中，用饱和(水性)NH4Cl(2x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩以产生呈黄色油状的标题化合物(3.29g，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.95-2.03(m,2H),2.05-2.13(m,2H),3.08(ddd,J＝12.57,6.47,3.91Hz,2H),3.40(ddd,J＝12.57,8.91,3.42Hz,2H),3.98(s,3H),4.45(tt,J＝6.29,3.48Hz,1H),6.21(s,1H),6.76-6.83(m,1H),6.87(ddd,J＝11.23,8.30,2.93Hz,1H),6.98(td,J＝9.03,5.37Hz,1H),8.68(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+366。
制备例x23：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200000821
在氮气下，向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基吡啶(3.29g，9.01mmol)于MeOH(30mL)和EtOAc(30.0mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，Degussa)(0.958g，9.01mmol)。在氢气环境下搅拌反应混合物2天，然后经
Figure BDA0002226666200000822
过滤(用MeOH冲洗)，并且在真空中浓缩以产生褐色固体(2.90g)。将粗产物溶解于EtOH(40mL)中，加热至约65℃，然后使其缓慢冷却至20℃。通过真空过滤来收集所得晶体，用少量EtOH冲洗，并且在真空下干燥以产生呈褐色针状的标题化合物(1.971g，65.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.88(m,2H),2.05(ddd,J＝9.40,5.98,3.17Hz,2H),2.74-2.82(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.70(s,3H),4.29(s,2H),4.48(tt,J＝7.99,3.97Hz,1H),6.20(s,1H),7.01(dddd,J＝9.28,8.05,3.17,1.46Hz,1H),7.25-7.35(m,2H),7.48(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+336。
制备例x24：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲腈
Figure BDA0002226666200000831
向200mL烧瓶中添加2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(10.06g，27.2mmol)、二氰基锌(2.076g，17.68mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.315g，0.544mmol)和DMA(50mL)。穿过反应混合物鼓泡氮气5分钟，然后添加Pd2(dba)3(0.249g，0.272mmol)和四甲基乙二胺(0.816mL，5.44mmol)。将反应混合物放置在连接有氮气管线的冷凝器下，并且将其加热至125℃，持续1小时。使反应混合物穿过滤纸以产生澄清琥珀色溶液，将其转移至配备有顶置式搅拌器的3L烧瓶中。在搅拌下，缓慢添加水(625mL)以使产物沉淀。在额外搅拌60分钟之后，将固体过滤，用大量水洗涤，并且在真空烘箱中在60℃下干燥以产生呈黄色固体状的标题化合物(9.2g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.97-2.16(m,5H),3.22-3.31(m,2H),3.60(ddd,J＝13.20,9.03,4.04Hz,2H),4.48-4.58(m,1H),6.77-6.85(m,1H),6.89(ddd,J＝11.05,8.27,2.91Hz,1H),6.99(td,J＝9.09,5.31Hz,1H),7.31(s,1H),8.81(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+361.1。
制备例x25：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200000832
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲腈(0.969g，2.69mmol)于MeOH(5.98mL)中的搅拌黄色混悬液中添加0.5M甲醇钠的MeOH溶液(8.07mL，4.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在24小时之后，添加额外的含0.5M甲醇钠的MeOH(2.8mL，1.45mmol)，并且再搅拌反应混合物1小时。然后，添加1.5M(水性)HCl(6.45mL，9.68mmol)，并且固体溶解。搅拌反应混合物1小时，并且在那个时间期间，固体沉淀，随后将其过滤，用水洗涤，并且在真空烘箱中在60℃下干燥。将固体溶解于EtOH中，并且将所得浆液加热至65℃。一旦物质溶解，就使溶液冷却，并且分离所得晶体以产生呈浅黄色固体状的标题化合物(720mg，68.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.00-2.15(m,4H),3.22-3.33(m,2H),3.60(ddd,J＝13.14,9.22,3.66Hz,2H),4.02(s,3H),4.47-4.55(m,1H),6.78-6.93(m,2H),6.99(td,J＝9.09,5.56Hz,1H),7.79(s,1H),8.88(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.1。
制备例x26：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸
Figure BDA0002226666200000841
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯(150mg，0.381mmol)于1N(水性)HCl(2mL，2mmol)中的浆液中添加含4N HCl的二噁烷(0.5mL，2mmol)。在70℃下加热反应混合物40小时，然后在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+380.2。
制备例x27：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-双(甲基-d 3)-5-硝基吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200000851
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸(579mg，1.526mmol)、HATU(871mg，2.290mmol)和二甲胺-d6盐酸盐(267mg，3.05mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(1.066mL，6.11mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时。将反应上清液用乙醚(100mL)稀释，并且用饱和(水性)NH4Cl(100mL)洗涤。将有机相用EtOAc(15mL)稀释，并且用盐水洗涤。将剩余在反应烧瓶中的固体溶解于EtOAc(30mL)中，并且用盐水(30mL)洗涤。将有机物合并，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-80％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物(171mg，27.2％)。ESI-MS m/z[M+H]+413。
制备例x28：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-双(甲基-d3)吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200000852
在氮气下，向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-d6-二甲基-5-硝基吡啶甲酰胺(170mg，0.412mmol)于MeOH(3.5mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，Degussa)(43.9mg，0.041mmol)。在氢气环境下搅拌混合物3天，然后经
Figure BDA0002226666200000853
垫过滤，用EtOH冲洗。在
Figure BDA0002226666200000854
上浓缩滤液，并且通过柱色谱法(24g硅胶柱)来纯化，用含0-10％MeOH的DCM的梯度洗脱以产生呈灰白色固体状的标题化合物(90mg，57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.92-2.02(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.88(ddd,J＝11.84,8.66,2.93Hz,2H),3.32(ddd,J＝11.59,7.20,3.66Hz,2H),4.35(tt,J＝7.69,3.54Hz,1H),6.81(dddd,J＝9.15,7.69,2.93,1.71Hz,1H),6.88(ddd,J＝11.23,8.30,2.93Hz,1H),7.01(td,J＝9.03,5.37Hz,1H),7.34(s,1H),7.98(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+383。
制备例x29：2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002226666200000861
在0℃下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.5g，18.04mmol)和盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(4.96g，19.85mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加DIPEA(7.88mL，45.1mmol)。在0℃下搅拌溶液3小时，然后使其缓慢升温至20℃。LC/MS显示反应物几乎完全转化，并且所需产物与双加成副产物的比率是约82:16。在
Figure BDA0002226666200000862
上浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(120g硅胶柱)来纯化，用含0-50％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物，其在真空下过夜时结晶成黄色固体(5.38g，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.98-2.12(m,4H),3.66(br s,2H),3.73-3.84(m,2H),4.51-4.58(m,1H),6.83(dddd,J＝9.15,7.69,2.93,1.71Hz,1H),6.90(ddd,J＝10.86,8.18,2.93Hz,1H),7.01(td,J＝9.03,5.37Hz,1H),8.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+371。
制备例x30：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002226666200000871
向2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶(1.17g，3.16mmol)于THF(20mL)中的溶液中缓慢添加25％甲醇钠的MeOH溶液(0.866mL，3.79mmol)。在20℃下搅拌溶液4小时，此时，LC/MS显示反应完成。随后在真空中在
Figure BDA0002226666200000872
上浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(80g硅胶柱)来纯化，用含0-50％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(0.669g，1.826mmol，57.9％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.95-2.13(m,4H),3.60(d,J＝13.18Hz,2H),3.78(ddd,J＝13.30,9.40,3.66Hz,2H),4.02(s,3H),4.49-4.56(m,1H),6.78-6.85(m,1H),6.90(ddd,J＝10.86,8.18,2.93Hz,1H),7.01(td,J＝9.28,5.37Hz,1H),8.89(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+367。
制备例x31：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-5-胺
Figure BDA0002226666200000873
在氮气下，向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基嘧啶(665mg，1.815mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％，Degussa)(386mg，0.363mmol)。在氢气环境下搅拌混合物13小时，然后经
Figure BDA0002226666200000874
垫过滤，用MeOH冲洗。在
Figure BDA0002226666200000875
上浓缩滤液，并且通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-8％MeOH的DCM的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(584mg，96％)。ESI-MS m/z[M+H]+337。
制备例x32：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200000881
将4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(0.640g，3mmol)、4-氯-3-硝基苯甲腈(0.657g，3.60mmol)和K2CO3(0.829g，6.00mmol)于DMSO(9.09mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。随后将反应混合物分配于EtOAc与水之间。将有机层用水洗涤两次，并且经无水Na2SO4干燥。使溶剂蒸发以产生呈灰白色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+360.2。
制备例x33：3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200000882
将锌粉(2.864g，43.8mmol)添加至4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(1.078g，3mmol)于乙酸(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物72小时，然后用EtOAc稀释，过滤，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法(碱性硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷洗脱。收集级分，并且在真空中浓缩以提供呈灰白色固体状的标题化合物(381mg，38.6％)。ESI-MS m/z[M+H]+330.2。
制备例x34：4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200000891
将盐酸4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶(0.785g，3mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(0.598g，3.60mmol)和K2CO3(1.244g，9.00mmol)于DMSO(9.09mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。随后将反应混合物分配于EtOAc与水之间，并且将有机层用水洗涤(2x)并经无水Na2SO4干燥。使溶剂蒸发以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(1.005g，90％)。ESI-MS m/z[M+H]+372.3。
制备例x35：3-氨基-4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200000892
将锌粉(2.58g，39.5mmol)添加至4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(1.005g，2.71mmol)于乙酸(27.1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃下加热过夜。使反应混合物冷却至45℃。添加额外锌粉(2.58g，39.5mmol)，并且将反应混合物在45℃下再次搅拌过夜。随后将反应混合物用EtOAc稀释，过滤，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法(碱性硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱。收集级分，并且在真空中浓缩以产生呈灰白色油状的标题化合物(392mg，42.4％)。ESI-MS m/z[M+H]+342.2。
制备例x36：4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(5-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶
Figure BDA0002226666200000901
向2-氟-4-(甲基磺酰基)-1-硝基苯(1g，4.56mmol)于DCM(20.01mL)中的溶液中逐滴添加盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(1.367g，5.47mmol)和DIPEA(1.195mL，6.84mmol)于DCM(10.00mL)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物15小时，然后在
Figure BDA0002226666200000902
上浓缩，并且通过柱色谱法(4g硅胶柱)来纯化，用含0-70％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(1.764g，94％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.73-1.81(m,2H),2.00-2.07(m,2H),3.08(ddd,J＝12.33,8.66,3.42Hz,2H),3.28-3.31(m,2H),3.32(s,3H),4.55(tt,J＝7.57,3.66Hz,1H),7.03(dddd,J＝9.15,8.18,3.17,1.95Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.74(d,J＝1.95Hz,1H),8.04(d,J＝8.30Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+413.3。
制备例x37：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺
Figure BDA0002226666200000903
在氮气下，向4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(5-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌啶(1.764g，4.28mmol)于MeOH(25.5mL)中的溶液中添加Pd/C(10％Degussa)(0.286g，2.69mmol)。将浆液在氢气环境下搅拌过夜。在氮气下添加额外Pd/C(10％Degussa)(80mg，0.75mmol)，并且将浆液在氢气环境下再次搅拌过夜。通过经针筒过滤器过滤反应混合物来移除Pd/C，并且用MeOH(200mL)冲洗。在真空中浓缩滤液以产生呈淡棕色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(1.318g，81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.85-1.93(m,2H),2.08(d,J＝12.20Hz,2H),2.74(t,J＝9.03Hz,2H),3.01-3.07(m,5H),4.49(br s,1H),5.74(s,2H),6.78(d,J＝8.30Hz,1H),6.99-7.06(m,1H),7.27-7.35(m,4H)；ESI-MS m/z[M+H]+383.3。
制备例x38：6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸
Figure BDA0002226666200000911
在0℃下向4,6-二氯-5-硝基吡啶甲酸(9.5g，40.1mmol)和盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(10.51g，42.1mmol)于THF(401mL)中的搅拌混合物中添加Et3N(16.76mL，120mmol)。在20℃下搅拌混合物16小时，然后倾入冷水(250mL)中，用EtOAc(3x 350mL)萃取，并且用盐水(150mL)洗涤。观察到浓密乳液。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的(粗制)标题化合物(10.494g，63.3％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.70(br s,2H),2.00(br s,2H),3.16(t,J＝9.76Hz,2H),3.38(br s,2H),4.54(br s,1H),7.01(br s,1H),7.27-7.33(m,2H),7.51(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+414.3。
制备例x39：6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200000921
在0℃下向6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸(10.494g，25.4mmol)于DCM(211mL)中的溶液中添加草酰氯(4.44mL，50.7mmol)和DMF(0.098mL，1.268mmol)。在20℃下搅拌1小时之后，在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于DCM(106mL)中，并且添加至盐酸二甲胺(3.10g，38.0mmol)和Et3N(10.61mL，76mmol)于DCM(317mL)中的混合物中。在20℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2)来纯化，用10/1至2/1庚烷/EtOAc的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(3.358g，30.0％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.92-2.04(m,4H),3.12(d,J＝3.91Hz,6H),3.22-3.29(m,2H),3.56(ddd,J＝12.94,9.03,3.42Hz,2H),4.42-4.47(m,1H),6.78-6.83(m,1H),6.84-6.90(m,1H),6.97(td,J＝9.28,5.37Hz,1H),7.20-7.22(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+441.3。
制备例x40：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200000922
向装有6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-5-硝基吡啶甲酰胺(5.12g，11.61mmol)和甲醇(70mL)的250mL圆底烧瓶中添加10％钯/炭(2.472g，1.161mmol，
Figure BDA0002226666200000923
型)。将烧瓶用隔垫密封，并且连接氢气球。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后经
Figure BDA0002226666200000931
过滤，并且浓缩以产生油状物。所述油状物在静置后固化。使粗固体从EtOAc和甲醇重结晶以提供白色固体(3.71g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.00-2.18(m,4H),3.15(s,6H),3.23-3.33(m,2H),3.44-3.55(m,2H),4.42-4.54(m,1H),6.78-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝11.05,8.40,3.03Hz,1H),6.99(td,J＝9.03,5.43Hz,1H),7.16(s,1H),8.68(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+377.1。
制备例x41：4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200000932
向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10g，42.1mmol)和Et3N(8.81mL，63.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐份添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.41g，50.5mmol)。在室温下搅拌溶液5.5小时，然后在真空中浓缩。将粗物质溶解于EtOAc(250mL)中，并且用饱和(水性)NH4Cl(2x 250mL)、饱和(水性)NaHCO3(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物(15.28g，94％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.41(s,9H),3.35-3.38(m,4H),3.43(d,J＝5.37Hz,4H),8.49(d,J＝2.44Hz,1H),8.54(d,J＝2.44Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+387.2。
制备例x42：4-(5-(甲氧基甲基)-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200000933
将4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.28g，13.64mmol)、三氟(甲氧基甲基)硼酸钾(4.146g，27.3mmol)、PdCl2(dppf)(1.996g，2.73mmol)和Cs2CO3(22.22g，68.2mmol)组合于二噁烷(68.2mL)和水(28mL)中。在100℃下加热反应混合物16小时，然后冷却至室温，倾入盐水(141mL)中，并且用EtOAc(2x 94mL)萃取。将有机层合并，浓缩，并且通过快速柱色谱法(硅胶柱)来纯化，用含10-40％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物(969mg，20.2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41(s,9H),3.28(s,3H),3.35-3.37(m,4H),3.43-3.46(m,4H),4.40(s,2H),8.22(d,J＝1.95Hz,1H),8.40(d,J＝1.95Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+353.3。
制备例x43：4-(3-氨基-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200000941
向含有4-(5-(甲氧基甲基)-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(969mg，2.75mmol)的烧瓶中添加NH4Cl(2206mg，41.2mmol)、MeOH(5.268mL)和2-甲基四氢呋喃(10.5mL)。搅拌混悬液，并且历经4分钟时间来添加锌(1276mg，19.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经
Figure BDA0002226666200000942
过滤以移除固体。将滤垫用MeOH洗涤，并且浓缩滤液。将浓缩滤液分配于EtOAc与水之间。分离有机相和水相，并且将水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用饱和(水性)NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生呈棕色固体状的标题化合物(878mg，99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H),2.90-2.92(m,4H),3.24(d,J＝0.98Hz,3H),3.48(br s,4H),4.25(s,2H),4.89(s,2H),6.93(s,1H),7.49(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+323.2。
制备例x44：4-(5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸 叔丁酯
Figure BDA0002226666200000951
向小瓶中添加2-甲氧基烟酸(230mg，1.501mmol)、2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓(384mg，1.501mmol)、NMP(968μL)和DIPEA(856μL，4.91mmol)。搅拌混合物30分钟。添加含4-(3-氨基-5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(176mg，0.546mmol)的NMP(968μL)，并且将反应混合物加热至65℃。在3.5小时之后，将冷却反应混合物缓慢添加至搅拌水(9mL)中。将混合物用EtOAc萃取，并且使合并的有机层吸收于
Figure BDA0002226666200000952
上并通过快速色谱法来纯化，用含40％EtOAc的庚烷洗脱以产生呈灰白色固体状的标题化合物(132mg，52.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.42(s,9H),2.98-3.03(m,4H),3.30(s,3H),3.53(br s,4H),4.15(s,3H),4.42(s,2H),7.28(t,J＝6.10Hz,1H),8.06(s,1H),8.44(d,J＝6.83Hz,2H),8.62(s,1H),10.29(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.4。
制备例x45：2-甲氧基-N-(5-(甲氧基甲基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)烟酰胺
Figure BDA0002226666200000953
向4-(5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(132mg，0.289mmol)和DCM(2.647mL)的搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(505μL，2.020mmol)。快速形成了沉淀。在室温下搅拌反应混合物1小时。UPLC/MS指示反应完成。过滤固体，并且干燥。使干燥固体在水和乙酸异丙酯中浆化。使混合物呈碱性(约pH 10)。分离水相和有机相，并且用乙酸异丙酯萃取水相两次。将有机相合并，并且冻干以产生呈固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+358.3。
制备例x46：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸甲酯
Figure BDA0002226666200000961
在80℃下搅拌6-氯-5-硝基烟酸甲酯(5g，23.09mmol)、盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(6.92g，27.7mmol)和K2CO3(9.57g，69.3mmol)于ACN(57.7mL)中的溶液5小时。将反应混合物倾入水中，并且用EtOAc(3x 250mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过柱色谱法(ISCO柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱，以产生呈黄色固体状的标题化合物(6.04g，66.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.74(dq,J＝12.88,4.17Hz,2H),2.04(ddd,J＝9.76,6.83,3.42Hz,2H),3.45(td,J＝8.91,4.15Hz,2H),3.71-3.76(m,2H),3.85(s,3H),4.66(tt,J＝7.51,3.72Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.27-7.36(m,2H),8.56(d,J＝1.46Hz,1H),8.82(d,J＝1.46Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+394.2。
制备例x47：5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)烟酸甲酯
Figure BDA0002226666200000962
在0℃下向6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(3.65g，9.28mmol)和NH4Cl(4.96g，93mmol)于MeOH(33.1mL)和ACN(33.1mL)中的混合物中添加锌(4.25g，65.0mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时，然后过滤，并且用MeOH冲洗。浓缩滤液，并且通过柱色谱法(硅胶柱)来纯化，用含0-40％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈灰白色固体状的标题化合物(1.882g，55.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.87(m,2H),2.06(d,J＝12.20Hz,2H),2.97(t,J＝10.25Hz,2H),3.43-3.49(m,2H),3.80(d,J＝0.98Hz,3H),4.52(dt,J＝7.93,4.09Hz,1H),5.06(s,2H),6.98-7.05(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.44-7.47(m,1H),8.12(t,J＝1.71Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+364.2。
制备例x48：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)烟酸甲 酯
Figure BDA0002226666200000971
向5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)烟酸甲酯(1.172g，3.23mmol)和2-甲氧基烟酸(0.593g，3.87mmol)于NMP(11.90mL)中的溶液中添加DIPEA(2.247mL，12.90mmol)。在搅拌下，添加含50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc(4.23mL，7.10mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。反应不完全，因此添加DIPEA(2.247mL，12.90mmol)，并且在60℃下搅拌反应混合物1小时。然后，添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(50％于EtOAc中)(4.23mL，7.10mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。反应仍然不完全，因此添加更多的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(50％于EtOAc中)(4.23mL，7.10mmol)，并且将反应混合物在60℃下再次搅拌过夜。添加还要更多的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(50％于EtOAc中)(4.23mL，7.10mmol)，并且第四次将反应混合物在60℃下搅拌过夜。反应被视为完成，并且用水(143mL)淬灭。混合物变为乳状，并且在顶部形成红色油状物。在搅拌30分钟之后，固体沉淀，将其过滤以产生呈棕色固体状的标题化合物(1.419g，88％)。ESI-MS m/z[M+H]+499.4。
制备例x49：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200000981
在80℃下搅拌2-氟-5-甲基-3-硝基吡啶(1g，6.41mmol)、盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(1.919g，7.69mmol)和K2CO3(2.66g，19.22mmol)于ACN(16.01mL)中的溶液5小时。将反应混合物倾入水中，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过快速色谱法(ISCO柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(2.21g，99％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.66-1.73(m,2H),2.00(d,J＝12.20Hz,2H),2.25(s,3H),3.19-3.25(m,2H),3.52-3.57(m,2H),4.58(dt,J＝7.69,3.72Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),7.26-7.34(m,2H),8.11(s,1H),8.28(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+350.2。
制备例x50：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200000982
在0℃下向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基-3-硝基吡啶(2.21g，6.33mmol)和NH4Cl(3.38g，63.3mmol)于MeOH(22.59mL)和ACN(22.59mL)中的混合物中添加锌(2.90g，44.3mmol)。在0℃下搅拌反应混合物4小时，然后过滤，并且用MeOH冲洗。浓缩滤液，并且通过柱色谱法(硅胶柱)来纯化，用含0-40％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈红色固体状的标题化合物(1.23g，60.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.86(m,2H),2.02-2.06(m,2H),2.10(s,3H),2.77-2.82(m,2H),3.18-3.23(m,2H),4.46(tt,J＝8.24,3.97Hz,1H),4.75(s,2H),6.77(d,J＝1.95Hz,1H),7.00(ddt,J＝8.54,7.32,1.34,1.34Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.37(dd,J＝1.95,0.98Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+320.5。
制备例x51：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-氟-5-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200000991
向2,4-二氟-5-硝基苯甲腈(3.38g，18.37mmol)于DCM(70.9mL)中的溶液中逐滴添加4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(4.7g，22.04mmol)和DIPEA(8.02mL，45.9mmol)于DCM(7.00mL)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后在
Figure BDA0002226666200000992
上浓缩，并且通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(1.31g，18.9％)。ESI-MS m/z[M+H]+378.3。
制备例x52：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0002226666200001001
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-氟-5-硝基苯甲腈(1.31g，3.47mmol)和NH4Cl(1.857g，34.7mmol)于MeOH(12.40mL)和ACN(12.40mL)中的混合物中添加锌(1.589g，24.30mmol)。在0℃下在冰浴中搅拌反应混合物，使其升温至20℃，并且在50℃下搅拌过夜。LC/MS指示反应完成。过滤混合物，并且用MeOH冲洗。浓缩滤液，并且通过柱色谱法(120g硅胶柱)来纯化，用含0-80％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈粉红色固体状的标题化合物(771.3mg，64.0％)。ESI-MS m/z[M+H]+348.3。
制备例x53：1-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-醇
Figure BDA0002226666200001002
向2,4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(1.6g，7.73mmol)和DIPEA(2.025mL，11.59mmol)于DCM(18.62mL)中的溶液中逐滴添加哌啶-4-醇(0.938g，9.27mmol)于DCM(4.66mL)中的溶液。在20℃下搅拌反应混合物3小时，然后在
Figure BDA0002226666200001003
上浓缩，并且通过柱色谱法(80g硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(1.146g，54.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.45(m,2H),1.78(ddt,J＝12.69,6.10,3.30,3.30Hz,2H),2.37(s,3H),3.04(ddd,J＝13.06,9.40,3.42Hz,2H),3.34-3.40(m,2H),3.70(tq,J＝8.15,4.01Hz,1H),4.79(d,J＝4.39Hz,1H),7.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+273.1。副产物1-(4-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇以黄色油状物形式获得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.42(m,2H),1.75-1.80(m,2H),2.38(s,3H),3.09(ddd,J＝13.06,9.64,3.17Hz,2H),3.57(ddd,J＝9.52,8.30,4.15Hz,2H),3.67-3.73(m,1H),4.76(d,J＝4.39Hz,1H),6.99(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+273.1。
制备例x54：1-(5-氨基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-醇
Figure BDA0002226666200001011
在氮气下，向1-(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-醇(1.146g，4.22mmol)于MeOH(25.1mL)中的溶液中添加Pd/C(10％Degussa)(0.282g，2.65mmol)。将所得浆液在氢气环境下搅拌过夜。固体通过经硬化圆形滤纸过滤来移除。用MeOH(200mL)冲洗过滤器，并且在真空中浓缩滤液以产生呈淡棕色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(1.029g)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.63(m,2H),1.83-1.90(m,2H),2.45(s,3H),2.97(ddd,J＝12.57,9.64,3.17Hz,2H),3.47-3.54(m,2H),3.73(br s,1H),4.80(brs,1H),5.34(s,2H),7.05(s,1H),7.73(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+208.2。
制备例x55：N-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001012
将反应物1-(5-氨基-2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-醇(20.73mg，0.1mmol)、2-甲氧基烟酸(18.38mg，0.120mmol)、HATU(95mg，0.250mmol)和DIPEA(52.4μL，0.300mmol)溶解于DMF(1.429mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过HPLC来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(20mg，58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.60(m,2H),1.82-1.90(m,2H),2.43(s,3H),2.84(t,J＝10.25Hz,2H),3.20-3.29(m,2H),3.68(td,J＝8.30,4.39Hz,1H),4.12(s,3H),4.78(d,J＝3.91Hz,1H),7.07(s,1H),7.25(dd,J＝7.32,4.88Hz,1H),8.38-8.43(m,2H),8.96(s,1H),10.01(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+343.3。
制备例x56：5-溴-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200001021
向盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(10.52g，42.1mmol)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(10g，42.1mmol)于ACN(126mL)中的溶液中添加K2CO3(17.46g，126mmol)。在采用回流冷凝器的情况下将反应混合物加热至80℃，持续3天，然后冷却至室温，经
Figure BDA0002226666200001022
过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上进行快速柱色谱法(220g SiO2)来纯化，用含5-30％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(16.9g，97％)。ESI-MS m/z[M+H]+414。
制备例x57：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟碱甲腈
Figure BDA0002226666200001023
向5-溴-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(16.9g，40.8mmol)和氰化锌(II)(3.59g，30.6mmol)于DMF(102mL)中的经氮气冲洗混悬液中添加Pd(Ph3P)4(2.357g，2.040mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡1分钟，封盖，并且加热至100℃，持续2小时。然后用水(15mL)稀释混合物，并且用EtOAc(2x 30mL)萃取。将有机萃取物合并，经
Figure BDA0002226666200001031
过滤，并且通过在硅胶上进行快速柱色谱法(两个连续柱，330g SiO2)来纯化，用含10-30％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(10.7g，72.8％)。1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.78-1.88(m,2H),2.01-2.11(m,2H),3.48(ddd,J＝13.64,7.83,3.79Hz,2H),3.76(ddd,J＝13.58,7.89,3.79Hz,2H),4.58(dt,J＝7.07,3.54Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),7.01(ddd,J＝11.37,8.59,3.03Hz,1H),7.16(td,J＝9.22,5.56Hz,1H),8.48(d,J＝2.02Hz,1H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+361。
制备例x58：5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)烟碱甲腈
Figure BDA0002226666200001032
将6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟碱甲腈(6.4g，17.76mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(67mL)和MeOH(33mL)中的溶液用NH4Cl(14.25g，266mmol)和锌(8.13g，124mmol)处理。搅拌反应混合物1小时，然后经
Figure BDA0002226666200001033
过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶柱)来纯化，用含30-50％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生标题化合物(5.66g，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.88(m,2H),1.99-2.09(m,2H),2.95-3.04(m,2H),3.43-3.51(m,2H),4.54(tt,J＝8.02,3.85Hz,1H),5.27(s,2H),6.98-7.04(m,1H),7.16(d,J＝2.02Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),7.95(d,J＝2.02Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+331。
制备例x59：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200001041
向盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(6.40g，25.6mmol)和2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶(4g，25.6mmol)于ACN(50mL)中的溶液中添加K2CO3(10.62g，77mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续18小时，然后冷却，用EtOAc(40mL)稀释，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过在硅胶上进行快速柱色谱法(220g SiO2柱)来纯化，用含0-50％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物，其在静置后结晶成黄色固体(7.24g，81％)。
制备例x60：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200001042
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-3-硝基吡啶(5.23g，14.97mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(25mL)和MeOH(12.5mL)中的溶液用NH4Cl(12.01g，225mmol)和锌(6.85g，105mmol)处理。搅拌反应混合物3天，经
Figure BDA0002226666200001043
塞过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶柱)来纯化，用含10-50％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以提供棕色油状物。所述油状物使用相同色谱条件再次纯化以产生呈澄清棕色油状的标题化合物(3.9g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.89(m,2H),1.98-2.10(m,2H),2.23(s,3H),2.75-2.92(m,2H),4.47(dt,J＝8.21,4.23Hz,1H),4.57(s,2H),6.63(d,J＝7.83Hz,1H),6.86(d,J＝7.58Hz,1H),6.97-7.04(m,1H),7.24-7.33(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+320。
制备例x61：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200001051
将反应物5-溴-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(4g，9.66mmol)、PdCl2(dppf)(1.060g，1.449mmol)和Cs2CO3(11.33g，34.8mmol)组合于二噁烷(48.3mL)和水(15mL)中。在100℃下加热反应混合物16小时，然后冷却至室温，倾入盐水(75mL)中，并且用EtOAc(2x 50mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，并且通过在硅胶上进行快速柱色谱法来纯化，用含20-70％EtOAc的庚烷的梯度洗脱。在真空中浓缩含产物级分，并且使其从庚烷-EtOAc(1:2，5mL)重结晶以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(0.615g，16.8％)。ESI-MS m/z[M+H]+380.2。
制备例x62：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200001052
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)-3-硝基吡啶(1.30g，3.43mmol)于2-甲基四氢呋喃(2mL)中的混悬液添加至NH4Cl(2.75g，51.4mmol)和锌(1.568g，23.99mmol)于MeOH(5.71mL)和2-甲基四氢呋喃(11.42mL)中的冷(5℃)混悬液中。在5℃下搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(40mL)稀释，并且过滤。在真空中浓缩滤液，并且通过在硅胶上进行快速柱色谱法来纯化，用含20-50％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈棕色油状的标题化合物(150mg，12.5％)。ESI-MS m/z[M+H]+350.2。
制备例x63：N-(5-氰基吡啶-3-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001061
将5-氨基烟碱甲腈(5.14g，43.1mmol)、HATU(19.69g，51.8mmol)和吡啶甲酸(6.37g，51.8mmol)于DMA(86mL)中的溶液用DIPEA(15.03mL，86mmol)处理。将所得混合物加热至80℃，持续3小时，然后用盐水(100mL)和水(100mL)稀释，并且搅拌1小时。过滤固体，用水(3x 75mL)洗涤，并且在真空烘箱中在70℃下干燥16小时以产生呈灰白色固体状的标题化合物(8.78g，91％)。ESI-MS m/z[M+H]+225.1。
制备例x64：4-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200001062
向4-氟-3-硝基苯甲腈(0.100g，0.600mmol)和苯基(哌啶-4-基)甲酮(0.114g，0.600mmol)于ACN(1mL)中的溶液中添加K2CO3(0.249g，1.80mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续3小时，然后用水(3mL)稀释。将液相倾析并用水洗涤固相，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x65：3-氨基-4-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001071
向装有4-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(0.201g，0.600mmol)的4mL小瓶中添加锌(0.275g，4.20mmol)和NH4Cl(0.385g，7.20mmol)。将固体用2-甲基四氢呋喃(1.5mL)和MeOH(0.8mL)分散。在室温下剧烈搅拌反应混合物4小时，然后用EtOAc(2mL)稀释，并且过滤。在氮气流下浓缩滤液，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x66：4-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200001072
向4-氟-3-硝基苯甲腈(0.100g，0.600mmol)和1-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪(0.102g，0.446mmol)于ACN(1mL)中的溶液中添加K2CO3(0.185g，1.338mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续3小时，然后用水(3mL)稀释。将液相倾析并用水洗涤固相，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x67：3-氨基-4-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001073
向装有4-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-3-硝基苯甲腈(0.167g，0.446mmol)的4mL小瓶中添加锌(0.204g，3.12mmol)和NH4Cl(0.286g，3.12mmol)。将固体用2-甲基四氢呋喃(1.5mL)和MeOH(0.8mL)分散。在室温下剧烈搅拌反应混合物4小时，然后用EtOAc(2mL)稀释，并且过滤。在氮气流下浓缩滤液，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x68：3-硝基-4-(4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001081
向4-氟-3-硝基苯甲腈(74.1mg，0.446mmol)和1-(噻吩-2-基甲基)哌嗪(0.081g，0.446mmol)于ACN(1mL)中的溶液中添加K2CO3(0.185g，1.338mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续3小时，然后用水(3mL)稀释。将液相倾析并用水洗涤固相，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x69：3-氨基-4-(4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001082
向装有3-硝基-4-(4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(0.146g，0.446mmol)的4mL小瓶中添加锌(0.204g，3.12mmol)和NH4Cl(0.286g，5.35mmol)。将固体用2-甲基四氢呋喃(1.5mL)和MeOH(0.8mL)分散。在室温下剧烈搅拌反应混合物4小时，然后用EtOAc(2mL)稀释，并且过滤。在氮气流下浓缩滤液，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x70：3-硝基-4-(4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001091
向4-氟-3-硝基苯甲腈(74.1mg，0.446mmol)和1-(噻吩-3-基甲基)哌嗪(0.081g，0.446mmol)于ACN(1mL)中的溶液中添加K2CO3(0.185g，1.338mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续3小时，然后用水(3mL)稀释。将液相倾析并用水洗涤固相，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x71：3-氨基-4-(4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001092
向装有3-硝基-4-(4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(0.146g，0.446mmol)的4mL小瓶中添加锌(0.204g，3.12mmol)和NH4Cl(0.286g，5.35mmol)。将固体用2-甲基四氢呋喃(1.5mL)和MeOH(0.8mL)稀释。在室温下剧烈搅拌反应混合物4小时，然后用EtOAc(2mL)稀释，并且过滤。在氮气流下浓缩滤液，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
制备例x72：1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-(4-氟苯甲基)哌嗪
Figure BDA0002226666200001093
向1-(4-氟苯甲基)哌嗪(4.09g，21.06mmol)和5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21.06mmol)于ACN(mL)中的溶液中添加K2CO3(8.73g，63.2mmol)。在采用回流冷凝器的情况下将反应混合物加热至80℃，持续20小时，然后冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，并且经
Figure BDA0002226666200001094
塞过滤。在真空中浓缩滤液，并且在真空中干燥以产生呈粉红色固体状的标题化合物(8.10g，97％)。
制备例x73：6-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基烟碱甲腈
Figure BDA0002226666200001101
向1-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-(4-氟苯甲基)哌嗪(8.10g，20.49mmol)和氰化锌(II)(1.805g，15.37mmol)于DMF(51.2mL)中的经氮气冲洗混悬液中添加Pd(Ph3P)4(1.184g，1.025mmol)。将混合物用氮气鼓泡1分钟，封盖，加热至100℃，持续2小时，然后用水(150mL)稀释，并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机萃取物合并，用水(3x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且经
Figure BDA0002226666200001102
短塞过滤。在真空中浓缩滤液。所得油状物通过在硅胶上进行快速柱色谱法(330g SiO2柱)来纯化，用含10-40％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(6.7g，96％)。ESI-MS m/z[M+H]+342.2。
制备例x74：5-氨基-6-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈
Figure BDA0002226666200001103
向6-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-硝基烟碱甲腈(6.7g，19.63mmol)和NH4Cl(12.60g，236mmol)于2-甲基四氢呋喃(131mL)和MeOH(65.4mL)中的溶液中添加锌(8.98g，137mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用EtOAc(150mL)稀释，并且经
Figure BDA0002226666200001104
短塞过滤。在真空中浓缩滤液，并且在真空烘箱中在70℃下干燥4小时以产生呈粉红色固体状的标题化合物(6.00g，98％)。ESI-MS m/z[M+H]+312.2。
制备例x75：N-(1-乙酰基-1H-吲唑-6-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001111
将1-(6-氨基-1H-吲唑-1-基)乙酮(0.751g，4.29mmol)、吡啶甲酸(0.792g，6.43mmol)和HATU(2.445g，6.43mmol)于DMA(8.57mL)中的溶液用DIPEA(2.240mL，12.86mmol)处理。在80℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水(20mL)稀释，并且搅拌30分钟。过滤所得沉淀，并且在真空烘箱中在80℃下干燥以提供呈灰白色固体状的标题化合物(1.18g，98％)。ESI-MS m/z[M+H]+281.1。
制备例x76：3-氨基-4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001112
将盐酸(2-氟-4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮(0.214g，0.782mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(0.390g，2.345mmol)、K2CO3(0.432g，3.13mmol)和ACN(2.61mL)的混合物加热至80℃，持续24小时，然后过滤，并且浓缩。使用DCM将粗物质湿式上样于
Figure BDA0002226666200001113
柱上，并且用EtOAc和庚烷洗脱以提供中间体4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈。使硝基中间体与锌(0.767g，11.73mmol)、NH4Cl(0.627g，11.73mmol)以及THF和MeOH的1:1混合物(2.61mL)合并。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后过滤，并且浓缩。将粗产物用1M(水性)NaOH稀释，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(0.155g，56.1％)。
制备例x77：3-氨基-4-(4-(2,5-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001121
以与制备例x76类似的方式制备标题化合物，使用盐酸(2,5-二氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮(0.217g，0.829mmol)替代盐酸(2-氟-4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮以提供硝基中间体4-(4-(2,5-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.104g，36.7％)。
制备例x78：3-氨基-4-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001122
以与制备例x76类似的方式制备标题化合物，使用盐酸(5-氯-2-氟苯基)(哌啶-4-基)甲酮(0.209g，0.751mmol)替代盐酸(2-氟-4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮以提供硝基中间体4-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.133g，49.5％)。
制备例x79：(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001123
在室温下搅拌盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶(0.237g，0.892mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(0.163g，0.981mmol)、K2CO3(0.493g，3.57mmol)和ACN(2.97mL)的混合物10分钟，然后加热至50℃，持续1.5小时。将反应混合物用水稀释，并且分离硝基中间体(S)-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈。将锌(0.875g，13.38mmol)、NH4Cl(0.716g，13.38mmol)以及THF和MeOH的1:1混合物(2.97mL)添加至硝基中间体中，并且将反应混合物加热至50℃，持续12小时，然后过滤，并且在真空中浓缩。将浓缩物用EtOAc稀释，用1M(水性)NaOH碱化，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用(0.255g，83％)。
制备例x80：(R)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001131
以与制备例x79类似的方式制备标题化合物，使用盐酸(R)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶(0.217g，0.829mmol)替代盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶以提供硝基中间体(R)-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.229g，80％)。
制备例x81：3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001132
以与制备例x79类似的方式制备标题化合物，使用盐酸4-((2,4-二氟苯基)二氟甲基)哌啶(0.228g，0.804mmol)替代盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶以提供硝基中间体4-(4-((2,4-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.627mmol，78％)。
制备例x82：3-氨基-4-(4-((2,5-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001141
以与制备例x79类似的方式制备标题化合物，使用盐酸4-((2,5-二氟苯基)氟甲基)哌啶(0.287g，1.080mmol)替代盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶以提供硝基中间体4-(4-((2,5-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.364g，98％)。
制备例x83：3-氨基-4-(4-((2,5-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001142
以与制备例x79类似的方式制备标题化合物，使用盐酸4-((2,5-二氟苯基)二氟甲基)哌啶(0.189g，0.666mmol)替代盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶以提供硝基中间体4-(4-((2,5-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.206g，85％)。
制备例x84：3-氨基-4-(4-((5-氯-2-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001151
以与制备例x79类似的方式制备标题化合物，使用盐酸4-((5-氯-2-氟苯基)二氟甲基)哌啶(0.121g，0.403mmol)替代盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶以提供硝基中间体4-(4-((5-氯-2-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.125g，82％)。
制备例x85：3-氨基-4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001152
以与制备例x79类似的方式制备标题化合物，使用盐酸4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌啶(0.156g，0.601)替代盐酸(S)-4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶以提供硝基中间体4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈，其经受锌还原以产生标题化合物(0.186g，91％)。
制备例x86：4-(2-氨基-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001153
以与制备例x76类似的方式制备标题化合物，使用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.816g，9.75mmol)替代盐酸(2-氟-4-甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲酮以提供硝基中间体4-(4-氰基-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其经受锌还原以产生标题化合物。
制备例x87：4-(4-氰基-2-(2-甲氧基烟酰胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001161
在75℃下搅拌4-(2-氨基-4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.176g，10.50mmol)、2-甲氧基烟酸(2.413g，15.76mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(10.03mL，15.76mmol)、Et3N(2.196mL，15.76mmol)和DMF(35.0mL)的混合物48小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法来纯化以提供标题化合物(1.944g，42.3％)。
制备例x88：N-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001162
在室温下向4-(4-氰基-2-(2-甲氧基烟酰胺基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.944g，4.44mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(29.6mL)。搅拌反应混合物6小时，然后在真空中浓缩。将浓缩物用EtOAc稀释，用1M(水性)NaOH洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(1.369g，91％产率)。
制备例x89：4-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001171
将3-氟-4-硝基苯甲腈(2.85g，17.13mmol)、盐酸4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(3.889g，15.58mmol)和ACN(19.47mL)的混合物加热至80℃，并且搅拌12小时，然后过滤，并且在真空中浓缩以提供硝基中间体3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-硝基苯甲腈。将(粗制)硝基中间体溶解于THF和MeOH的1:1混合物(0.17M，90mL)中。添加氯化铵(12.50g，234mmol)和锌(15.28g，234mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物2小时，然后过滤，并且在真空中浓缩。将浓缩物用水稀释，用1M(水性)NaOH碱化，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈粘稠棕色油状的标题化合物，其在2天之后固化(4.815g，94％)。
制备例x90：(4-氟-2-甲基苯基)(4-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲 酮
Figure BDA0002226666200001172
在热板上在80℃下搅拌盐酸(4-氟-2-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(230mg，0.890mmol)、1-氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(150mg，0.684mmol)和K2CO3(284mg，2.053mmol)于ACN(1711μL)中的溶液48小时。将反应混合物转移至分液漏斗中，用水稀释，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂以产生呈黄色油状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+422.2。
制备例x91：(4-(2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲 酮
Figure BDA0002226666200001181
在室温下将(4-氟-2-甲基苯基)(4-(4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(288mg，0.684mmol)于MeOH(1.710mL)和THF(1.710mL)中的溶液用NH4Cl(549mg，10.26mmol)和锌(671mg，10.26mmol)逐份处理。搅拌反应混合物48小时，然后抽吸过滤。在减压下移除溶剂，并且产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈橙色固体状的标题化合物(195mg，72.8)。ESI-MS m/z[M+H]+392.2。
制备例x92：4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001182
在0℃下在N2环境下，将(4-氟苯基)溴化镁(23.44mL，18.76mmol)于乙醚(46.9mL)中的溶液用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，9.38mmol)于乙醚(4mL)中的溶液逐滴处理。一旦添加完成，就使反应混合物升温至室温，并且搅拌1小时。将反应混合物用饱和(水性)NH4Cl淬灭，并且用乙醚(1x 150mL)和EtOAc(1x 200mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下移除溶剂。产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈淡黄色油状的标题化合物(2.37g，82％)。ESI-MS m/z[M+H]+310.2。
制备例x93：4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001191
在室温下将氢化钠(101mg，2.52mmol)添加至4-((4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(520mg，1.681mmol)于THF(8.404mL)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟，然后添加碘甲烷(1.681mL，3.36mmol)，并且在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物用几滴水和MeOH淬灭。在减压下移除溶剂，并且产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈淡黄色油状的标题化合物(512.6mg，94％)。ESI-MS m/z[M+H]+324.2。
制备例x94：盐酸4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶
Figure BDA0002226666200001192
在室温下将4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(513mg，1.586mmol)于二噁烷(4.807mL)和MeOH(481μL)中的溶液用4M(水性)HCl(5.948mL，23.79mmol)处理。搅拌所得反应混合物2小时。移除溶剂以产生呈淡黄色固体状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+224.2。
制备例x95：4-(4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200001201
在热板上在80℃下搅拌盐酸4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶(0.410g，1.58mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(0.271g，1.580mmol)和K2CO3(0.655g，4.74mmol)于ACN(5.27mL)中的溶液1小时。将反应混合物抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂以提供呈橙色固体状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+370.2。
制备例x96：3-氨基-4-(4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001202
在室温下将4-(4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(584mg，1.58mmol)于THF(5.267mL)和MeOH(5.267mL)中的溶液用NH4Cl(845mg，15.80mmol)和锌(1033mg，15.80mmol)逐份处理。搅拌所得反应混合物2小时，然后抽吸过滤。在减压下移除溶剂，并且产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈橙色油状的标题化合物(461.5mg，86％)。ESI-MS m/z[M+H]+340.2。
制备例x97：4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200001203
在热板上在80℃下搅拌盐酸4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶(371mg，1.324mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(200mg，1.204mmol)和K2CO3(499mg，3.61mmol)于ACN(4.816mL)中的溶液1.5小时，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂以产生呈棕色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+390.2。
制备例x98：3-氨基-4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001211
在室温下将4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(467mg，1.20mmol)于MeOH(4mL)和THF(4mL)中的溶液用NH4Cl(642mg，12mmol)一次性处理，随后逐份添加锌(785mg，12mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物3小时，然后抽吸过滤。在减压下移除溶剂，并且产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈橙色固体状的标题化合物(351mg，81％)。ESI-MS m/z[M+H]+360.2。
制备例x99：4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈
Figure BDA0002226666200001212
在热板上在80℃下搅拌盐酸4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶(300mg，1.026mmol)、4-氟-3-硝基苯甲腈(155mg，0.933mmol)和K2CO3(387mg，2.80mmol)于ACN(3.732mL)中的溶液1.5小时，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂以产生标题产物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+402.2。
制备例x100：3-氨基-4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002226666200001221
在室温下将4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲腈(375mg，0.933mmol)于MeOH(3.110mL)和THF(3.110mL)中的溶液用NH4Cl(499mg，9.33mmol)一次性处理，随后逐份添加锌(610mg，9.33mmol)。搅拌所得反应混合物3小时，然后抽吸过滤。在减压下移除溶剂，并且粗产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈橙色固体状的标题化合物(301mg，87％)。ESI-MS m/z[M+H]+372.2。
制备例x101：2-氯-4-(4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-6-甲基-3-硝基吡 啶
Figure BDA0002226666200001222
将盐酸4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶(209mg，0.702mmol)、2,4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(145mg，0.702mmol)和K2CO3(291mg，2.106mmol)于ACN(2.340mL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂以产生标题产物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z[M+H]+432.2。
制备例x102：4-(4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200001231
向装有2-氯-4-(4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-6-甲基-3-硝基吡啶(303mg，0.702mmol)于EtOAc(7.020mL)中的溶液的烧瓶中添加Pd/C(112mg，0.105mmol)。将烧瓶用橡胶隔垫封盖，并且抽空以移除空气。通过气球来添加氢气。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经
Figure BDA0002226666200001232
过滤。在减压下移除溶剂，并且产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，依次用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度和含0-30％MeOH的DCM的梯度洗脱以产生呈棕橙色固体状的标题化合物(34mg，13％)。ESI-MS m/z[M+H]+368.1。
制备例x103：1-(4-氟苯甲基)-4-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪
Figure BDA0002226666200001233
将1-(4-氟苯甲基)哌嗪(6.57g，33.1mmol)和2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(5.2g，30.1mmol)于DCM(75mL)和Et3N(16.8mL，121mmol)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入分液漏斗中，用饱和(水性)NH4Cl稀释，并且用DCM(3x 250mL)萃取。将有机层合并，并且在减压下移除溶剂。产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以呈橙色油状的产生标题化合物(10g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.43-2.47(m,3H),2.50-2.60(m,4H),3.45-3.51(m,4H),3.53(s,2H),6.57(d,J＝8.08Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),7.32(dd,J＝8.46,5.68Hz,2H),8.05(d,J＝8.34Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+331.2。
制备例x104：2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200001241
在0℃下将1-(4-氟苯甲基)-4-(6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪(5.1g，15.44mmol)于THF(77mL)和MeOH(77mL)中的溶液用NH4Cl(8.26g，154mmol)一次性处理，随后逐份添加锌(10.09g，154mmol)。使反应混合物缓慢升温室温，并且搅拌过夜。将反应混合物抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂。产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈橙色油状的标题化合物(4.20g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.38(s,3H),2.54-2.66(m,4H),3.14(t,J＝4.67Hz,4H),3.55(s,2H),3.62(s,2H),6.65-6.69(m,1H),6.83-6.87(m,1H),6.98-7.05(m,2H),7.29-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+301.2。
制备例x105：4-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001242
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.75g，41.6mmol)、2-氟-5-甲基-3-硝基吡啶(5g，32.0mmol)和K2CO3(13.28g，96mmol)于ACN(80mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物抽吸过滤，并且在减压下移除溶剂以产生标题产物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MSm/z[M+H]+323.2。
制备例x106：4-(3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001251
在0℃下将4-(5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.32g，32mmol)于MeOH(107mL)和THF(107mL)中的溶液用NH4Cl(13.69g，256mmol)一次性处理，随后逐份添加锌(16.74g，256mmol)。使反应混合物缓慢升温室温，并且搅拌过夜。将反应混合物抽吸过滤以移除沉淀，并且在减压下移除溶剂。产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈淡紫色固体状的标题化合物(6.5g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.47-1.51(m,12H),2.20-2.23(m,3H),3.04(d,J＝4.55Hz,4H),3.55-3.60(m,4H),3.77(br s,2H),6.80-6.84(m,1H),7.62(d,J＝1.01Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+293.2。
制备例x107：4-(3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-5-甲基吡啶-2-基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001252
将4-(3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，3.42mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.068g，6.84mmol)、HATU(2.60g，6.84mmol)和DIPEA(2.389mL，13.68mmol)于DMF(8.55mL)和THF(8.55mL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和(水性)NH4Cl稀释，并且用乙醚(3x 150mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下移除溶剂。粗产物通过柱色谱法(干法填装)来纯化，用含50％EtOAc的庚烷洗脱以产生呈淡紫色固体状的标题化合物(1.07g，72.7％)；ESI-MS m/z[M+H]+431.3。
制备例x108：3-甲氧基-1-甲基-N-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑- 4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001261
在室温下将4-(3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)-5-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，2.323mmol)于DCM(11.61mL)和MeOH(11.61mL)中的溶液用(水性)HCl(5.81mL，23.23mmol)处理，并且搅拌所得反应混合物12小时。通过真空过滤来收集在反应中形成的沉淀，用乙醚洗涤，并且在真空下干燥。产物(盐酸盐)通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈乳白色固体状的标题化合物(游离碱)(548mg，71.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H),2.80-2.85(m,4H),2.87-2.93(m,4H),3.75(s,3H),4.06(s,3H),7.86-7.89(m,1H),8.14(s,1H),8.47(d,J＝2.02Hz,1H),9.16(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+331.2。
制备例x109：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸
Figure BDA0002226666200001262
在60℃下向6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸甲酯(3.73g，9.48mmol)于MeOH(40mL)中的搅拌溶液中添加5wt％LiOH(13.52mL，28.4mmol)。将反应混合物在这个温度下搅拌过夜。浓缩反应混合物以移除甲醇，并且将碱性水相用iPAc洗涤(2x)。然后，添加1.5N HCl(水性)溶液以将pH调整至3.5。在搅拌2小时之后，固体从溶液沉淀。通过过滤来分离固体，用大量水洗涤，并且在真空烘箱中在65℃下干燥过夜以产生呈黄色固体状的标题化合物(1.4g，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.67-1.83(m,2H),2.05(ddd,J＝9.66,6.76,3.28Hz,2H),3.41-3.50(m,2H),3.74(ddd,J＝13.26,6.95,3.79Hz,2H),4.67(tt,J＝7.42,3.69Hz,1H),7.00-7.09(m,1H),7.26-7.39(m,2H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H),8.81(d,J＝2.02Hz,1H),13.33(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.2。
制备例x110：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-5-硝基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001271
向小瓶中添加6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基烟酸(1.0g，2.64mmol)、HATU(1.504g，3.95mmol)、盐酸二甲胺(0.645g，7.91mmol)和DMF(6mL)。向这个搅拌混悬液中添加Et3N(2.018mL，14.50mmol)。将小瓶封盖，并且将反应混合物加热至75℃。在2小时之后，UPLC-MS指示反应完成。使反应混合物冷却至室温，并且分配于水与IPAc之间。分离有机层，并且用饱和(水性)NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生粗制油状物，其通过快速色谱法来纯化。将纯级分合并，并且浓缩以产生呈浅黄色油状的标题化合物(0.995g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.70-1.80(m,2H),2.01-2.10(m,2H),3.02(br s,6H),3.35-3.44(m,2H),3.69(ddd,J＝13.20,6.76,3.79Hz,2H),4.66(tt,J＝7.55,3.69Hz,1H),6.97-7.10(m,1H),7.24-7.41(m,2H),8.31(d,J＝2.02Hz,1H),8.52(d,J＝2.27Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+407.1。
制备例x111：5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001281
向6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-5-硝基烟酰胺(0.9g，2.215mmol)于2-甲基四氢呋喃(20mL)和MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(1.777g，33.2mmol)，随后缓慢添加锌(1.014g，15.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，然后经
Figure BDA0002226666200001283
过滤，浓缩，并且分配于IPAc与水之间。分离有机层，并且加以保存。将水层用IPAc萃取。将有机层合并，用饱和(水性)NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生呈淡粉红色固体状的标题化合物(0.783g，93.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.91(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.87-2.95(m,2H),2.96(s,6H),3.34-3.42(m,2H),4.52(dt,J＝8.15,4.14Hz,1H),4.99(s,2H),6.99(d,J＝2.02Hz,1H),7.03(tdd,J＝8.72,8.72,3.03,1.77Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),7.61(d,J＝2.27Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+377.2。
制备例x112：N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001282
将2-甲基-2H-吲唑-6-胺(550mg，3.74mmol)、吡啶甲酸(690mg，5.61mmol)和HATU(2.131g，5.61mmol)于DMA(7.474mL)中的溶液用DIPEA(1.953mL，11.21mmol)处理。在80℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水(20mL)稀释。添加氯化钠(3g)并将混合物搅拌过夜，并且过滤所得沉淀并在真空中在80℃下干燥以产生呈灰色固体状的标题化合物(340mg，36.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.14(s,3H),7.45(dd,J＝8.84,1.77Hz,1H),7.64-7.71(m,2H),8.09(td,J＝7.71,1.77Hz,1H),8.19(dt,J＝7.83,1.01Hz,1H),8.27(s,1H),8.31(s,1H),8.76(d,J＝4.79Hz,1H),10.61(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+253。
制备例x113：N-(喹喔啉-6-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001291
在20mL小瓶中添加吡啶甲酸(244mg，1.981mmol)、喹喔啉-6-胺(250mg，1.722mmol)、HATU(851mg，2.239mmol)、DMF(6mL)和Et3N(0.720mL，5.17mmol)。在70℃下搅拌反应混合物3小时，然后添加水，并且沉淀得以形成。通过过滤来分离沉淀，用水洗涤，并且在真空下干燥过夜以产生标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.65(ddd,J＝7.64,4.74,1.26Hz,1H),8.05(td,J＝7.71,1.77Hz,1H),8.08-8.12(m,1H),8.15-8.20(m,1H),8.29(dt,J＝7.83,1.01Hz,1H),8.69(d,J＝2.27Hz,1H),8.74(d,J＝4.84Hz,1H),8.79(d,J＝1.77Hz,1H),8.85(d,J＝1.77Hz,1H),10.49(br s,1H)。
制备例x114：4-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001292
向250mL烧瓶中添加4-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.87g，15.16mmol)、NH4Cl(12.16g，227mmol)、MeOH(30ml)和2-甲基四氢呋喃(60mL)。搅拌混悬液，并且历经10分钟时间添加锌粉(6.94g，106mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后经
Figure BDA0002226666200001293
过滤以移除固体(锌和NH4Cl)。将滤垫用MeOH洗涤。浓缩滤液，并且分配于EtOAc与水之间。各相分离，并且将水相用EtOAc萃取。将有机相合并，用饱和(水性)NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。在真空烘箱中在65℃下干燥产物以产生呈棕色固体状的标题化合物(4.3g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H),2.84-2.96(m,4H),3.45-3.54(m,4H),5.23(s,2H),7.13(d,J＝2.27Hz,1H),7.60(d,J＝2.27Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+357.1。
制备例x115：4-(5-溴-3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌 嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001301
向小瓶中添加3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(3.03g，19.40mmol)、2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓(4.96g，19.40mmol)、NMP(25ml)和DIPEA(11.06ml,63.5mmol)。在搅拌30分钟之后，添加4-(3-氨基-5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.52g，7.05mmol)，并且将反应混合物加热至65℃并搅拌3.5小时。使反应混合物冷却，然后缓慢添加至搅拌水(110mL)中，从而形成沉淀。搅拌浆液2小时，并且过滤。将固体用水洗涤，并且在真空和氮气层下干燥。粗固体通过快速色谱法来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(2.8g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,10H),2.86-3.00(m,4H),3.48-3.61(m,4H),3.78(s,3H),4.05(s,3H),8.18(d,J＝2.27Hz,1H),8.22(s,1H),8.83(d,J＝2.27Hz,1H),9.11(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+495.2。
制备例x116：4-(5-氰基-3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001311
向大号微波小瓶中添加4-(5-溴-3-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，5.65mmol)、二氰基锌(0.664g，5.65mmol)、Pd2(dba)3(0.039g，0.042mmol)、XANTPHOS(0.049g，0.085mmol)和DMA(11.68mL)。在氮气下，添加TMEDA(0.171mL，1.130mmol)，并且将小瓶封盖。在微波反应器中将反应混合物加热至160℃，持续5分钟。将反应混合物添加至快速搅拌水(30mL)中，从而形成白色沉淀。搅拌浆液1小时，并且过滤。将固体用水洗涤，在氮气下在过滤器上干燥，然后转移至小瓶中。在真空烘箱中在65℃下使固体干燥过周末以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用(2.41g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H),3.10-3.21(m,4H),3.47-3.57(m,4H),3.78(s,3H),4.04(s,3H),8.23(s,1H),8.51(d,J＝2.27Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),8.89(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
制备例x117：N-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑- 4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001312
向4-(5-氰基-3-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，5.44mmol)和DCM(50mL)的搅拌溶液中添加含4M HCl的1,4-二噁烷(9.51mL，38.1mmol)。快速形成沉淀，并且在室温下搅拌所得浆液1小时。过滤固体，并且干燥。使干燥固体在水和IPAc中浆化，并且使其呈碱性(约pH 10)。各相分离，并且将水相用IPAc萃取(2x)。将有机相合并，用饱和(水性)NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生呈固体状的标题化合物(0.302g)。ESI-MS m/z[M+H]+342.2。
制备例x118：(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-(四氢呋喃-3- 基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001321
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯(100mg，0.254mmol)于DCM(847μL)中的溶液中一次性添加MgCl2(17.91mg，0.188mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后缓慢添加(R)-四氢呋喃-3-胺(44.3mg，0.508mmol)。在室温下搅拌所得溶液3小时，并且随后通过柱色谱法来纯化以产生呈亮黄色固体状的标题化合物(82mg，72％)。ESI-MS m/z[M+H]+449.2。
制备例x119：(R)-5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3- 基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001331
在H2下搅拌(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺(82mg，0.183mmol)和10％Pd/C(35mg，0.329mmol)于MeOH(0.35mL)和EtOAc(0.35mL)中的混合物6小时。移除溶剂以产生呈白色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(62mg，45％)。ESI-MS m/z[M+H]+419.2。
制备例x120：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-乙基-5-硝基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001332
以与制备例x118类似的方式制备标题化合物，使用乙胺替代(R)-四氢呋喃-3-胺。ESI-MS m/z[M+H]+407.2。
制备例x121：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-乙基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001341
以与制备例x119类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-乙基-5-硝基吡啶甲酰胺替代(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺。ESI-MS m/z[M+H]+377.2。
制备例x122：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-硝基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001342
以与制备例x118类似的方式制备标题化合物，使用异丙胺替代(R)-四氢呋喃-3-胺。ESI-MS m/z[M+H]+421.2。
制备例x123：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001343
以与制备例x119类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-硝基吡啶甲酰胺替代(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺。ESI-MS m/z[M+H]+391.2。
制备例x124：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-丙基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001351
以与制备例x118类似的方式制备标题化合物，使用丙胺替代(R)-四氢呋喃-3-胺。ESI-MS m/z[M+H]+421.2。
制备例x125：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-丙基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001352
以与制备例x119类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-丙基吡啶甲酰胺替代(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺。ESI-MS m/z[M+H]+391.2。
制备例x126：5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈
Figure BDA0002226666200001361
I.步骤A：6-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200001362
向含有4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(20.0g，80.10mmol，HCl)、2,6-二氯-3-硝基-吡啶(16.23g，84.11mmol)、Et3N(24.32g，240.30mmol，33.32mL)的圆底烧瓶中添加THF(200.0mL)。使反应混合物在25℃下在N2环境下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物以移除THF。将残余物用水(800mL)稀释，并且用DCM(2x 1.5L)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速硅胶色谱法来纯化以产生呈黄色固体状的标题化合物(25.2g，85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.91-2.01(m,2H),2.01-2.11(m,2H),3.42(ddd,J＝13.45,6.84,3.97Hz,2H),3.67-3.75(m,2H),4.48(tt,J＝6.51,3.42Hz,1H),6.70(d,J＝8.38Hz,1H),6.77-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝10.92,8.27,2.87Hz,1H),7.00(td,J＝9.04,5.73Hz,1H),8.11(d,J＝7.94Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+369.9。
II.步骤B：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲腈
Figure BDA0002226666200001371
向含有6-氯-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(25.00g，67.61mmol)、Zn(CN)2(23.82g，202.83mmol，12.88mL)和Pd(PPh3)4(15.63g，13.52mmol)的圆底烧瓶中添加DMF(200mL)。在130℃下在N2环境下搅拌反应混合物16小时。随后在减压下浓缩反应混合物以移除DMF，并且粗产物通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(30:1至20:1)的梯度洗脱，以产生呈黄色固体状的标题化合物(6.30g，25.1％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.77-1.93(m,2H),1.98-2.11(m,2H),2.82-2.97(m,2H),3.21-3.30(m,1H),3.34-3.41(m,1H),4.51(d,J＝3.97Hz,1H),6.90-7.06(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.35-7.54(m,1H),8.71-9.10(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+360.9。
III.步骤C：5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈
Figure BDA0002226666200001372
向含有6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲腈(2.00g，5.55mmol)、Fe(3.10g，55.50mmol)、NH4Cl(2.97g，55.50mmol，1.94mL)的圆底烧瓶中添加MeOH(10mL)、THF(20mL)和水(10mL)。在60℃下搅拌反应混合物6小时，然后用EtOAc(80mL)稀释，并且经
Figure BDA0002226666200001373
垫过滤，将所述
Figure BDA0002226666200001374
垫用EtOAc(3x 100mL)冲洗。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以产生呈淡红色固体状的标题化合物(1.63g，87.1％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.88-1.99(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.94-3.02(m,2H),3.38-3.46(m,2H),4.26(br s,2H),4.35(tt,J＝8.05,3.86Hz,1H),6.77-6.84(m,1H),6.84-6.92(m,2H),7.02(td,J＝9.04,5.29Hz,1H),7.25(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+331.0
制备例x127：5-氟-2-甲氧基烟酰氯
Figure BDA0002226666200001381
在0℃下向5-氟-2-甲氧基烟酸(100mg，584μmol)和DMF(4.27mg，58.44μmol，4.50μL)于DCM(2mL)中的混合物中添加草酰氯(222.52mg，1.75mmol，153.46μL)。在25℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后在减压下浓缩以产生呈淡黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(97mg，88％)。
制备例x128：5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯
Figure BDA0002226666200001382
在0℃下向5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(120.00mg，768.54μmol)和DMF(5.62mg，76.85μmol,5.92μL)于DCM(3.00mL)中的混合物中添加草酰氯(117.06mg，922.25μmol，80.73μL)。在25℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后在减压下浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(152mg，粗物质)。
制备例x129：4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(2-硝基苯基)哌啶
Figure BDA0002226666200001391
向1-氟-2-硝基-苯(1.40g，9.92mmol)于DMF(25.00mL)中的溶液中添加4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(3.72g，14.88mmol，HCl)和K2CO3(4.11g，29.76mmol)。在15℃下搅拌反应混合物16小时。然后，添加饱和(水性)NH4Cl(50mL)和水(30mL)，并且将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩以产生黄色油状物。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(3.10g，93.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.66-1.86(m,2H),1.92-2.09(m,2H),2.88-3.04(m,2H),3.10-3.27(m,2H),4.51(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),6.96-7.06(m,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.41(m,3H),7.50-7.65(m,1H),7.72-7.88(m,1H)。
制备例x130：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯胺
Figure BDA0002226666200001392
向4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(2-硝基苯基)哌啶(1.00g，3.00mmol)于THF(6mL)、水(3mL)和MeOH(3mL)中的溶液中添加NH4Cl(1.60g，30.0mmol)。在0℃下分数份添加铁粉(1.68g，30.0mmol)。在70℃下搅拌反应混合物2小时，然后经
Figure BDA0002226666200001393
垫过滤，将所述
Figure BDA0002226666200001394
垫用EtOAc(3x 20mL)冲洗。将滤液合并，并且在真空下浓缩以提供粗产物，其通过硅胶柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱以产生呈棕色固体状的标题化合物(680mg，74.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.88(m,2H),2.03(d,J＝11.5Hz,2H),2.58-2.74(m,2H),2.90-3.11(m,2H),4.37-4.51(m,1H),4.73(s,2H),6.51(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),6.64(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.72-6.81(m,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-7.04(m,1H),7.14-7.37(m,2H)。
制备例x131：(4-氯苯基)(4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0002226666200001401
以与制备例x129类似的方式制备标题化合物，使用(4-氯苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(2.2g，8.4mmol)替代4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶以产生呈黄色固体状的标题化合物(4.0g，产率93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.78-3.30(m,4H),3.47-4.04(m,4H),7.08-7.24(m,2H),7.33-7.48(m,4H),7.48-7.58(m,1H),7.81(dd,J＝8.16,1.10Hz,1H)。
制备例x132：(4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基)(4-氯苯基)甲酮
Figure BDA0002226666200001402
以与制备例x130类似的方式制备标题化合物，使用(4-氯苯基)(4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(3.5g，10mmol)替代4-(2,4-二氟苯氧基)-1-(2-硝基苯基)哌啶以产生呈黄色固体状的标题化合物(3.0g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.82-3.21(m,4H),4.01-5.10(m,6H),6.74-6.78(m,2H),6.95-7.12(m,2H),7.41-7.58(m,4H)。
制备例x133：2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001403
向NH3(28％)的搅拌水溶液(21.57g，153.87mmol，23.70mL)中添加2-甲氧基烟酰氯(8.80g，51.29mmol)于THF(40mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时，倾入饱和K2CO3水溶液(250mL)中，并且用EtOAc(3x 450mL)萃取。将有机相合并，用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(6.60g，84.6％)。
制备例x134：4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈
Figure BDA0002226666200001411
在25℃下向4-溴-5-氟吡啶甲腈(300mg，1.49mmol)于NMP(5mL)中的溶液中添加4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(409.23mg，1.64mmol，HCl)和DIPEA(963mg，7.45mmol，1.30mL)。在80℃下搅拌反应混合物3小时，然后用EtOAc(20mL)稀释。将所得混合物用水(3x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，用EtOAc/石油醚(1:10)洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(489mg，83.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.97-2.17(m,4H),3.17(ddd,J＝11.36,6.95,3.75Hz,2H),3.42-3.53(m,2H),4.36-4.48(m,1H),6.80(t,J＝7.94Hz,1H),6.87(d,J＝2.65Hz,1H),7.00(td,J＝9.04,5.29Hz,1H),7.83(s,1H),8.30(s,1H)。
制备例x135：4-甲氧基烟酰氯
Figure BDA0002226666200001412
以与制备例x127类似的方式制备标题化合物，使用4-甲氧基烟酸替代5-氟-2-甲氧基烟酸以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(220.00mg，粗物质)。
制备例x136：4-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001421
以与制备例x133类似的方式制备和纯化标题化合物，使用4-甲氧基烟酰氯替代2-甲氧基烟酰氯以产生呈黄色固体状的标题化合物(150mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.90(br s,3H),7.13-7.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.60-7.63(d,J＝12.0Hz,2H),8.48-8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(s,1H)。
制备例x137：4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0002226666200001422
向4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈(540mg，1.37mmol)于EtOH(15mL)中的混合物中添加含NaOH(273.97mg，6.85mmol)的H2O(5mL)。在100℃下搅拌反应混合物16小时，然后通过添加4M HCl(水溶液)来酸化至pH 5～6。过滤沉淀，并且在真空中干燥以产生白色固体。将滤液用DCM(5x 20mL)萃取，并且干燥合并的有机层，过滤，并且浓缩至干燥。将固体合并以产生呈黄色固体状的标题化合物(500mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.83-2.22(m,4H),2.90-3.14(m,2H),3.26-3.51(m,2H),4.30-4.42(m,1H),6.75-6.90(m,2H),6.94-7.04(m,1H),8.05-8.33(m,2H)。
制备例x138：4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001431
向4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(500mg，1.21mmol)、NH(CH3)2(118.40mg，1.45mmol，133.03μL，HCl)和HATU(690.14mg，1.82mmol)于DMF(8mL)中的混合物中添加DIPEA(390.96mg，3.03mmol，528.33μL)。在20℃下搅拌反应混合物16小时，然后用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速硅胶柱色谱法来纯化，用含0至100％EtOAc的石油醚的梯度洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(300mg，56.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.19(m,4H),3.04-3.16(m,8H),3.37-3.48(m,2H),4.37-4.46(m,1H),6.77-6.84(m,1H),6.85-6.92(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.89-7.92(m,1H),8.20-8.24(m,1H)。
制备例x139：3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200001432
I.步骤A：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200001433
在20℃下向4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(1.27g，5.10mmol，1.10当量，HCl)和4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.00g，4.64mmol，1.00当量)于THF(20mL)中的混悬液中添加Et3N(2.35g，23.20mmol，5.00当量)。在60℃下搅拌所得混合物12小时，然后用EtOAc(150mL)稀释，并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(10:1至5:1梯度)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(1.50g，82.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.95-2.05(m,2H),2.06-2.16(m,2H),3.07-3.20(m,2H),3.46(ddd,J＝12.6,8.7,3.4Hz,2H),3.84-4.01(m,3H),4.45(tt,J＝6.4,3.4Hz,1H),6.80(dddd,J＝9.2,7.7,3.0,1.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝11.1,8.3,3.1Hz,1H),7.00(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H)。
II.步骤B：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸
Figure BDA0002226666200001441
在20℃下向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.50g，3.82mmol，1.00当量)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2M，9.55mL，5.00当量)。在60℃下搅拌所得黄色混悬液2小时，然后用水(15mL)稀释，并且用tert-BuOMe(20mL)萃取。弃去有机层，并且将水层用2M HCl(水溶液)酸化至pH约6。将混合物用DCM(2x 50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(1.30g，89.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.83(m,2H),2.02(ddd,J＝9.5,6.7,3.4Hz,2H),3.02-3.18(m,2H),3.32-3.41(m,2H),4.56(tt,J＝7.6,3.7Hz,1H),6.89-7.12(m,1H),7.20-7.41(m,3H),7.98(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),13.04(br s,1H)。
III.步骤C：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200001451
在0℃下向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸(800mg，2.11mmol，1.00当量)和DMF(30.91mg，422.9μmol，0.20当量)于DCM(25mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(536.80mg，4.23mmol，2.00当量)。在20℃下搅拌所得黄色溶液1小时。在0℃下将二甲胺(517.26mg，6.34mmol，3.00当量，HCl)和Et3N(1.07g，10.57mmol，5.00当量)添加至反应混合物中，将其在20℃下搅拌1小时，然后用DCM(100mL)稀释，并且用饱和(水性)NaHCO3(30mL)和盐水(2x 30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色油状的标题化合物(730mg，85.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.96-2.14(m,4H),3.00-3.13(m,8H),3.39(ddd,J＝12.2,8.5,3.3Hz,2H),4.43(tt,J＝6.5,3.4Hz,1H),6.75-6.92(m,2H),7.00(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+405.9。
IV.步骤D：3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
在N2下，向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-3-硝基苯甲酰胺(730mg，1.80mmol，1.00当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(10％装载量，干基，200mg)。将所得混悬液在真空下脱气，并且用H2净化数次，然后在20℃下在H2(15psi)下搅拌12小时。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200001461
垫过滤，并且在真空中浓缩滤液以产生呈黄色油状的标题化合物(630mg，81.1％)。ESI-MS m/z[M+H]+376.1。
制备例x140：4-(4-溴-6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001462
在80℃下搅拌4-溴-5-氟-吡啶-2-甲腈(300.00mg，1.49mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(333.58mg，1.79mmol，1.20当量)和DIPEA(578.69mg，4.48mmol，782.01μL，3.00当量)于NMP(15mL)中的混合物3小时。将反应混合物分配于水(20mL)与EtOAc(20mL)之间。分离有机相，用饱和盐水(3x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(300mg，52.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.49(s,9H),3.16-3.22(m,4H),3.61-3.66(m,4H),7.85(s,1H),8.26(s,1H)。
制备例x141：3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯
Figure BDA0002226666200001463
在0℃下向3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-甲酸(200mg，1.28mmol，1.00当量)和DMF(9.36mg，128.09μmol，9.85μL，0.10当量)于DCM(1.00mL)中的混合物中添加草酰氯(195.10mg，1.54mmol，134.55μL，1.20当量)。在25℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后在减压下浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(265mg)。
制备例x142：3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001471
在0℃下向含有NH3·H2O(4.55g，36.35mmol，5.00mL，28％水溶液，23.91当量)的烧瓶中添加含3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(265mg，1.52mmol，1.00当量)的THF(1mL)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，然后用水(10mL)稀释。将所得混合物用DCM/MeOH(10:1)溶液(10x 10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(254mg)。
制备例x143：4-(6-氰基-4-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002226666200001472
以与实施例271类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-溴-6-氰基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)替代4-氯-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)邻苯二甲腈，并且使用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(127mg，0.82mmol)替代2-甲氧基烟酰胺，以产生标题化合物(284mg，94.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H),2.94(t,J＝4.85Hz,4H),3.65(br s,4H),3.80(s,3H),4.10(s,3H),7.85(s,1H),8.36(s,1H),8.89(s,1H),9.49(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.1。
制备例x144：N-(2-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑- 4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001481
在20℃下向4-(6-氰基-4-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.00mg，113.26μmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，283.15μL，10.00当量)。在20℃下搅拌反应混合物1小时，然后在减压下浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物盐酸盐，其不经进一步纯化即使用(52mg)。ESI-MS m/z[M+H]+342.0。
制备例x145：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲 酸
Figure BDA0002226666200001482
在20℃下搅拌4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酸甲酯(660mg，1.32mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(221.55mg，5.28mmol，4.00当量)和水(10mL)于THF(10.00mL)中的混合物15小时。添加2M HCl水溶液以将pH调整至4-5。将混合物用EtOAc(2x 10mL)萃取，并且将有机相合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(520mg)。ESI-MS m/z[M+H]+485.2。
制备例x146：4-氯-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)邻苯二甲腈
Figure BDA0002226666200001491
向4,5-二氯邻苯二甲腈(2.00g，10.15mmol，1.00当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(3.04g，12.18mmol，1.20当量，HCl)于THF(30mL)中的混悬液中添加Et3N(3.08g，30.45mmol，3.00当量)。在70℃下搅拌所得混合物5小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(150mL)中，并且用水(50mL)和盐水(2x 50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(10:1至5:1梯度)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，55.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.00-2.17(m,4H),3.11-3.20(m,2H),3.45(ddd,J＝12.0,8.3,3.5Hz,2H),4.45(tt,J＝6.4,3.4Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),6.89(ddd,J＝11.1,8.3,2.9Hz,1H),7.01(td,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.73(s,1H)。
制备例x147：2-甲氧基烟酰氯
Figure BDA0002226666200001492
以与制备例x141类似的方式制备标题化合物，使用2-甲氧基烟酸替代3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-甲酸以产生标题化合物。
制备例x148：2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001501
以与制备例x142类似的方式制备标题化合物，使用2-甲氧基烟酰氯替代3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯以产生标题化合物。
制备例x149：N-(6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5- 基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001502
向N-(4,5-二氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺(300mg，613μmol，1.00当量)于HOAc(6mL)中的搅拌混合物中添加Cu(OAc)2(11.13mg，61.29μmol，0.10当量)。在100℃下搅拌反应混合物24小时，然后倾入饱和(水性)NaHCO3(15mL)中，用EtOAc(3x 15mL)萃取，并且用盐水(10mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(3:1至1:1梯度)洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(50mg)。1H NMR of(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.95(m,2H),2.13(d,J＝11.9Hz,2H),2.94(t,J＝9.0Hz,2H),3.10-3.21(m,2H),4.14-4.26(m,3H),4.57(br s,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,1H),7.24-7.38(m,3H),7.64(s,1H),8.40-8.54(m,2H),8.79(s,1H),10.66(s,1H),11.20(s,1H)。
制备例x150：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N1,N1- 二甲基邻苯二甲酰胺
Figure BDA0002226666200001511
和
5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基烟酰胺基)-N1,N1-二甲基邻苯 二甲酰胺
Figure BDA0002226666200001512
向N-(6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-2-甲氧基烟酰胺(50.00mg，98.33μmol，1.00当量)于DMF(1.50mL)中的溶液中添加HATU(44.87mg，118.00μmol，1.20当量)和DIPEA(63.54mg，491.65μmol，85.86μL，5.00当量)。在25℃下搅拌混合物12小时，然后倾入水(5mL)中，用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(5mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色油状的标题化合物的混合物(50mg)。
制备例x151：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001521
以与实施例265类似的方式制备标题化合物，使用3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.15mmol)替代3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，并且使用2-甲氧基苯甲酰氯(39mg，0.23mmol)替代2-甲氧基烟酰氯，以产生呈白色固体状的标题化合物(100mg，71％)。ESI-MS m/z[M+Na]+485.9。
制备例x152：2-(二氟甲氧基)烟酸甲酯和1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶- 3-甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200001522
向2-羟基烟酸甲酯(500mg，3.26mmol，1.00当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.59g，4.89mmol，1.50当量)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(596.42mg，3.91mmol，1.20当量)。在100℃下搅拌混合物3小时，然后倾入水(5mL)中，用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(5mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(2:1)洗脱以产生呈黄色油状的2-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(200mg，59.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.81-4.00(m,3H),6.32-6.47(m,1H),7.54-7.90(m,2H),8.16-8.28(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+203.8。第二产物1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯也以淡黄色油状物形式获得(40mg，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.89-3.99(m,3H),7.19(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),7.34-7.75(m,1H),8.18-8.42(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+203.8。
制备例x153：2-(二氟甲氧基)烟酸
Figure BDA0002226666200001531
向2-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(200mg，985μmol，1.00当量)于THF(3mL)中的溶液中添加LiOH(4M，1.23mL，5.00当量)。在25℃下搅拌混合物1小时。添加4M HCl水溶液(2mL)以使反应淬灭，并且将混合物的pH调整至约2-3。然后将混合物用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(3mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物(150mg，80.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.73(t,J＝7.0Hz,1H),7.61-7.95(m,2H),8.63(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),13.08(br s,1H)。
制备例x154：1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0002226666200001532
向1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，738μmol，1.00当量)于THF(1mL)中的溶液中添加LiOH(4M，923.01μL，5.00当量)。在25℃下搅拌混合物1小时。添加4M HCl水溶液(2mL)以将混合物的pH调整至约2-3。然后将混合物用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(3mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物(120mg，85.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24-7.29(m,1H),7.40-7.82(m,1H),8.34-8.52(m,2H)。
制备例x155：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200001541
I.步骤A：4-((5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基)吗啉
Figure BDA0002226666200001542
在0℃下向5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(10.00g，34.37mmol，1.00当量)和Et3N(5.22g，51.56mmol，1.50当量)于无水DCM(200mL)中的搅拌混合物中逐滴添加吗啉(1.50g，17.18mmol，0.50当量)。在15℃下在氮气环境下搅拌混合物2小时，然后用DCM(200mL)和盐水(200mL)稀释。分离水层，并且用DCM(2x 100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(20:1至3:1梯度)洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(10.5g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.08-3.10(m,4H),3.77-3.80(m,4H),8.25(s,1H),8.67(s,1H)。
II.步骤B：4-((5-溴-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吗 啉
Figure BDA0002226666200001543
在20℃下向4-((5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基)吗啉(1.00g，2.93mmol，1.00当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(1.02g，4.10mmol，1.40当量，HCl)于THF(20mL)中的搅拌混合物中添加Et3N(1.48g，14.65mmol，5.00当量)。在20℃下搅拌混合物16小时，然后用EtOAc(20mL)稀释，并且用盐水(20mL)洗涤。将水层用EtOAc(2x 10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(20:1至1:1梯度)洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(1.25g，77.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.99-2.12(m,4H),3.04-3.06(m,4H),3.47-3.50(m,2H),3.76-3.85(m,6H),4.43-4.47(m,1H),6.81–7.27(m,3H),8.03(s,1H),8.50(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+519.9。
III.步骤C：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3- 基)-1,1-二苯基亚甲基胺
Figure BDA0002226666200001551
将4-((5-溴-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吗啉(500mg，965μmol，1.00当量)、二苯基亚甲基胺(174.81mg，964.56μmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(88.33mg，96.46μmol，0.10当量)、Xantphos(111.62mg，192.91μmol，0.20当量)和Cs2CO3(628.55mg，1.93mmol，2.00当量)于甲苯(7mL)中的混合物脱气，并且用N2净化(2x)，然后在110℃下在N2环境下搅拌16小时。将混合物倾入水(20mL)中，用EtOAc(3x 20mL)萃取，并且用盐水(10mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(5:1至1:1梯度)洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物(550mg，89.4％)。ESI-MS m/z[M+H]+619.9。
IV.步骤D：2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-胺
向N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基亚甲基胺(550mg，889μmol，1.00当量)于THF(10mL)中的搅拌混合物中添加含12MHCl(2.00mL，27.00当量)的二噁烷。在20℃下搅拌混合物1小时，然后倾入4M NaOH水溶液(8mL，pH约8-9)中，用EtOAc(3x 20mL)萃取，并且用盐水(10mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(3:1至0:1梯度)洗脱以产生呈淡黄色胶状的标题化合物(360mg，86.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.89-2.02(m,2H),2.14(dd,J＝12.8,3.1Hz,2H),2.98-3.15(m,4H),3.50-3.64(m,2H),3.69-3.79(m,4H),3.91(br s,2H),4.38(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),6.76-6.93(m,2H),7.02(td,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455.1。
制备例x156：2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002226666200001561
在25℃下搅拌2,4-二氯-5-硝基嘧啶(5.00g，25.8mmol，1.00当量)、DIPEA(6.66g，51.55mmol，9.00mL，2.00当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(7.08g，28.36mmol，1.10当量，HCl)于ACN(70.00mL)中的混合物1.5小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，用水(3x 50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(5:1)洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物(8.00g，83.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.04(br s,4H),3.62(br dd,J＝2.87,2.21Hz,2H),3.70-3.82(m,2H),4.51(t,J＝4.41Hz,1H),6.73-7.03(m,3H),8.72(s,1H)。
制备例x157：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0002226666200001571
在80℃下在N2环境下搅拌2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶(3.00g，8.09mmol，1.00当量)、二氰基锌(2.85g，24.3mmol，1.54mL，3.00当量)和Pd(PPh3)4(4.67g，4.05mmol，0.50当量)于DMF(50mL)中的混合物10小时。随后将混悬液经
Figure BDA0002226666200001573
垫过滤。将垫用EtOAc(3x 10mL)洗涤。将经合并滤液合并，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱以产生呈黄色油状的标题化合物(1.2g，41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.04(br s,4H),3.62(br dd,J＝2.87,2.21Hz,2H),3.70-3.82(m,2H),4.55(t,J＝4.41Hz,1H),6.82-7.33(m,3H),8.26(s,1H)。
制备例x158：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0002226666200001572
在25℃下向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲腈(650mg，1.80mmol，1.00当量)和NH4Cl(962.82mg，18.00mmol，629.29μL，10.00当量)于THF(8mL)、MeOH(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加Fe(1.01g，18.0mmol，10.0当量)。在60℃下搅拌所得混悬液2小时，然后经
Figure BDA0002226666200001581
垫过滤。将垫用MeOH(3x 10mL)洗涤。浓缩合并的滤液，然后通过硅胶柱色谱法来纯化，用DCM/MeOH(10:1)洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(430mg，72.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.85-1.98(m,2H),2.01-2.14(m,2H),3.19-3.32(m,2H),3.63-3.73(m,2H),3.86(s,2H),4.40(dt,J＝7.17,3.69Hz,1H),6.74-7.02(m,3H),7.92(s,1H)。
制备例x159：2-甲氧基-6-甲基烟酰氯
Figure BDA0002226666200001582
在0℃下向2-甲氧基-6-甲基烟酸(100mg，598μmol，1.00当量)和DMF(4.37mg，59.82μmol，4.60μL，0.10当量)于DCM(3mL)中的混合物中添加草酰氯(157.10μL，1.79mmol，3.00当量)。在25℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后在减压下浓缩以产生呈暗棕色油状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(87mg)。
制备例x160：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200001583
在80℃下搅拌4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲腈(1.20g，3.32mmol，1.00当量)于含4M HCl的MeOH(16.61mL，20.00当量)中的混合物3小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(150mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(5:1至2:1梯度)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(900mg，2.28mmol，68.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.00-2.05(m,4H),3.71-3.84(m,4H),3.40(s,3H),4.52(br t,J＝3.97Hz,1H),6.76-7.02(m,3H),8.91(s,1H)。
制备例x161：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲酸
Figure BDA0002226666200001591
以与制备例x145类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲酸甲酯(350mg，0.888mmol，1.00当量)替代4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酸酯以产生呈暗黄色固体状的标题化合物(300mg，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.79(m,2H),2.03–2.08(m,2H),3.47-3.51(m,2H),3.73-3.75(m,2H),4.65-4.66(m,1H),7.02-7.04(m,1H),7.27-7.34(m,2H),8.99(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+380.9。
制备例x162：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-5-硝基嘧啶-2-甲 酰胺
Figure BDA0002226666200001601
以与制备例x138类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-2-甲酸(200mg，0.53mmol)替代4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸以产生呈黄色固体状的标题化合物(310mg，96.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74-1.79(m,2H),2.02-2.07(m,2H),2.68-2.83(m,3H),2.83-2.97(m,3H),3.43–3.48(m,2H),3.69-3.70(m,2H),4.64-4.66(m,1H),6.93-7.06(m,1H),7.27-7.34(m,2H),8.97(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+408.1。
制备例x163：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-甲 酰胺
Figure BDA0002226666200001602
在N2下，向含有含4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基-5-硝基嘧啶-2-甲酰胺(310mg，761μmol，1.00当量)的MeOH(12mL)的容器中添加Pd/C(60.00mg，10wt％干基装载量)。将容器抽空，并且用H2再填充数次，然后在26℃下在H2(15psi)环境下搅拌反应混合物3小时。在反应之后，将混合物经
Figure BDA0002226666200001603
垫过滤，并且在真空中浓缩以产生呈黄色固体状的标题化合物(280mg，97.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.71-1.83(m,2H),1.97-2.07(m,2H),2.79(s,3H),2.92(s,3H),3.00-3.10(m,2H),3.54-3.62(m,2H),4.52(tt,J＝7.94,3.86Hz,1H),5.08(s,2H),6.95-7.03(m,1H),7.22-7.33(m,2H),7.87(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+378.0。
制备例x164：6-氯-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-胺
Figure BDA0002226666200001611
向3,6-二氯哒嗪-4-胺(1.50g，9.15mmol，1.00当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(2.56g，10.25mmol，1.12当量，HCl)于DMSO(15mL)中的混合物中添加K2CO3(6.00g，43.4mmol，4.74当量)。在120℃下搅拌所得棕色混合物16小时，然后倾入水(100mL)中，并且用EtOAc(2x 100mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(10:1至2:1梯度)洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(400mg，11.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.93(m,2H),2.02-2.13(m,2H),2.88-2.98(m,2H),3.26-3.33(m,2H),4.49-4.58(m,1H),6.29-6.43(m,2H),6.62(s,1H),6.97-7.05(m,1H),7.24-7.36(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+340.9。
制备例x165：5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈
Figure BDA0002226666200001612
以与制备例x157类似的方式制备标题化合物，使用6-氯-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-胺(300mg，0.82mmol)替代2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶以产生呈白色固体状的标题化合物(40mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.81-1.94(m,2H),2.07(br s,2H),3.06(br t,J＝9.48Hz,2H),3.38-3.49(m,2H),4.53-4.62(m,1H),6.72(br s,2H),6.97-7.07(m,2H),7.25-7.37(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+331.9。
实施例
实施例1：N-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)- 1-(2-氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001621
将起始物质2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(0.132g，0.335mmol)、1-(2-氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(0.069g，0.368mmol)和吡啶(0.273mL，3.35mmol)溶解于DMA(1.5mL)中。在搅拌10分钟之后，将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.398mL，0.669mmol)添加至反应混合物中，随后将其在50℃下搅拌5天。在反应之后，混合物通过HPLC(酸模式)来纯化。将含产物级分合并，浓缩，并且冻干以产生呈棕色固体状的标题化合物三氟乙酸盐(38.7mg，20.4％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.98-2.10(m,2H),2.15-2.22(m,2H),2.74-2.90(m,2H),3.08(s,3H),3.14-3.29(m,2H),3.78(s,3H),4.19(s,3H),4.23-4.39(m,3H),4.68-4.78(m,1H),4.78-4.88(m,1H),6.55-6.64(m,1H),6.66-6.78(m,1H),6.92-7.07(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.59-7.71(m,1H),7.97(s,1H),9.01-9.12(m,1H),9.44-9.53(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+565.4。
实施例2：N-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)- 1-(氟甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001631
以与实施例1类似的方式，使用2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(0.114g，0.289mmol)、1-(氟甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(0.055g，0.318mmol)、吡啶(0.236mL，2.89mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.344mL，0.578mmol)在DMA(1.5mL)中制备标题化合物，并且以无色薄膜形式分离(34.0mg，21.4％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.07(m,2H),2.13-2.20(m,2H),2.77-2.84(m,2H),3.07(s,3H),3.14-3.21(m,2H),3.76(s,3H),3.78-3.78(m,1H),3.78-3.78(m,1H),4.22(s,3H),4.25-4.34(m,1H),5.83(s,1H),5.94(s,1H),6.55-6.63(m,1H),6.65-6.75(m,1H),6.91-7.05(m,1H),7.28(s,1H),7.58-7.71(m,1H),8.10-8.21(m,1H),9.02-9.12(m,1H),9.43-9.58(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+551.4。
实施例3：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001641
向1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(16.66mg，0.109mmol)、2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(32mg，0.084mmol)和HATU(47.7mg，0.126mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.029mL，0.167mmol)。在20℃下搅拌溶液15小时，此后LC/MS指示反应完成。将溶液用DMF(0.4mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水的梯度洗脱(酸模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(0.4当量TFA，31mg，66％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.99-2.12(m,2H),2.14-2.24(m,2H),2.88(ddd,J＝11.59,8.18,3.17Hz,2H),3.07-3.16(m,2H),3.17(s,3H),3.65(s,3H),4.52-4.59(m,1H),6.61(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),7.26-7.38(m,2H),7.44(d,J＝8.30Hz,1H),7.60-7.67(m,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.49(dd,J＝7.57,2.20Hz,1H),9.07(d,J＝1.95Hz,1H),12.50(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518。
实施例4：N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001642
向N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.071mmol)、4-氟苯酚(23.86mg，0.213mmol)和聚合物结合型三苯基膦(37.2mg，0.142mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.021mL，0.106mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3天，然后用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且经大号针筒过滤器过滤。产物通过制备型HPLC来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈灰白色固体状的标题化合物(1.2mg，3.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.96-2.05(m,2H),2.13-2.24(m,2H),2.83-2.92(m,2H),3.12(t,J＝7.81Hz,2H),3.64(s,3H),4.55(d,J＝3.42Hz,1H),6.60(t,J＝6.83Hz,1H),7.00-7.08(m,2H),7.08-7.16(m,2H),7.38(d,J＝8.30Hz,1H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),12.44(s,1H)；ESI-MS m/z447[M+H]+。
实施例5：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001651
向2-甲氧基烟酸(12.01mg，0.078mmol)、2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(20mg，0.052mmol)和HATU(29.8mg，0.078mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.018mL，0.105mmol)。在20℃下搅拌溶液2小时，并且在50℃下搅拌溶液18小时。然后将溶液用DMF(0.4mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(11mg，41％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.84-1.96(m,2H),2.08-2.18(m,2H),2.90(ddd,J＝11.84,8.91,3.17Hz,2H),3.10-3.18(m,2H),3.19(s,3H),4.19(s,3H),4.54-4.63(m,1H),6.99-7.07(m,1H),7.25-7.38(m,3H),7.50(d,J＝8.79Hz,1H),7.69(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.46(dd,J＝4.64,2.20Hz,1H),8.49(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.93(d,J＝2.44Hz,1H),10.48(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518；mp 186℃(5℃/分钟梯度)。
实施例6：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200001661
向2-甲氧基苯甲酸(11.94mg，0.078mmol)、2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(20mg，0.052mmol)和HATU(29.8mg，0.078mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.018mL，0.105mmol)。在20℃下搅拌溶液2小时，并且在50℃下搅拌溶液18小时。然后将溶液用DMF(0.4mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(7mg，26％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.95(m,2H),2.08-2.16(m,2H),2.85-2.94(m,2H),3.10-3.17(m,2H),3.18(s,3H),4.11(s,3H),4.57(dt,J＝7.81,3.91Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),7.19(t,J＝7.81Hz,1H),7.26-7.38(m,3H),7.48(d,J＝8.30Hz,1H),7.59-7.70(m,2H),8.11(dd,J＝7.81,1.46Hz,1H),8.95(d,J＝1.95Hz,1H),10.50(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+517；mp 201℃(5℃/分钟梯度)。
实施例7：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-4-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001671
向4-甲氧基烟酸(12.01mg，0.078mmol)、2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(20mg，0.052mmol)和HATU(29.8mg，0.078mmol)于DMF(0.4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.018mL，0.105mmol)。在50℃下搅拌溶液16小时，然后用DMF(0.4mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(13mg，48％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.92(m,2H),2.05-2.16(m,2H),2.85-2.94(m,2H),3.11-3.17(m,2H),3.19(s,3H),4.16(s,3H),4.56(dt,J＝7.81,3.91Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.25-7.37(m,2H),7.39(d,J＝5.86Hz,1H),7.49(d,J＝8.79Hz,1H),7.69(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.66(d,J＝5.86Hz,1H),8.90(d,J＝1.95Hz,1H),9.04(s,1H),10.20(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518；mp 173℃(5℃/分钟梯度)。
实施例8：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001672
向N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.057mmol)、2-氟苯酚(0.016mL，0.170mmol)和聚合物结合型三苯基膦(29.8mg，0.114mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.017mL，0.085mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时，此时LC/MS显示反应在缓慢进行。随后在50℃下加热反应混合物19小时，然后用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经大号针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(6mg，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.94-2.03(m,2H),2.08-2.17(m,2H),2.77-2.86(m,2H),3.01-3.11(m,2H),3.58(s,3H),4.50-4.59(m,1H),6.50-6.58(m,1H),6.87-6.94(m,1H),7.06(t,J＝7.81Hz,1H),7.16(ddd,J＝11.72,8.30,1.46Hz,1H),7.22(td,J＝8.42,1.22Hz,1H),7.31(d,J＝8.30Hz,1H),7.49(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.11(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.42(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.76(d,J＝1.95Hz,1H),12.39(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+447。
实施例9：N-(5-氰基-2-(4-(2,3-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代- 1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001681
向N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(20mg，0.057mmol)、2,3-二氟苯酚(22.15mg，0.170mmol)和聚合物结合型三苯基膦(29.8mg，0.114mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.017mL，0.085mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时，此时LC/MS显示反应在缓慢进行。随后在50℃下加热反应混合物19小时，然后用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经大号针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(5mg，19％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.95-2.05(m,2H),2.10-2.19(m,2H),2.83(ddd,J＝11.59,8.18,3.17Hz,2H),3.05(ddd,J＝11.11,7.20,3.17Hz,2H),3.58(s,3H),4.63(dt,J＝7.08,3.78Hz,1H),6.51-6.57(m,1H),6.90-6.98(m,1H),7.03-7.13(m,2H),7.31(d,J＝8.30Hz,1H),7.49(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.11(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.42(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.76(d,J＝1.95Hz,1H),12.40(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+465。
实施例10：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-氟- 2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200001691
在50℃下加热2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(25mg，0.065mmol)、3-氟-2-甲氧基苯甲酸(22.24mg，0.131mmol)、HATU(49.7mg，0.131mmol)和Et3N(0.023mL，0.163mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液20小时。随后将溶液用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(13mg，37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.85(dtd,J＝12.51,8.27,8.27,3.66Hz,2H),2.01-2.10(m,2H),2.84(ddd,J＝11.72,8.54,3.17Hz,2H),3.03-3.11(m,2H),3.13(s,3H),4.00(d,J＝1.46Hz,3H),4.50(dt,J＝7.44,3.84Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.44(d,J＝8.30Hz,1H),7.52(ddd,J＝11.47,8.30,1.71Hz,1H),7.59-7.65(m,1H),7.78(d,J＝8.30Hz,1H),8.92(d,J＝2.44Hz,1H),10.55(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+535。
实施例11：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-氟- 6-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200001701
在50℃下加热2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(25mg，0.065mmol)、2-氟-6-甲氧基苯甲酸(22.24mg，0.131mmol)、HATU(49.7mg，0.131mmol)和Et3N(0.023mL，0.163mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液20小时。随后将溶液用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(7mg，20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.74-1.85(m,2H),1.97(brs,2H),2.83(t,J＝8.79Hz,2H),3.09-3.18(m,5H),3.76(s,3H),4.43(dt,J＝7.93,4.09Hz,1H),6.86(t,J＝8.54Hz,1H),6.91-6.98(m,2H),7.19-7.30(m,3H),7.36-7.44(m,1H),7.61(dd,J＝8.54,2.20Hz,1H),8.39(d,J＝1.95Hz,1H),9.68(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+535。
实施例12：N-(5-氰基-2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1, 2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001702
向N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.071mmol)、3-氟苯酚(23.86mg，0.213mmol)和聚合物结合型三苯基膦(55.8mg，0.213mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.041mL，0.213mmol)。在50℃下加热混合物90分钟，然后用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经大号针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(9mg，28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.06(m,2H),2.15-2.24(m,2H),2.85-2.95(m,2H),3.07-3.15(m,2H),3.64(s,3H),4.66(dt,J＝7.44,3.84Hz,1H),6.60(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),6.75(td,J＝8.42,1.71Hz,1H),6.87(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),6.91(dt,J＝11.35,2.38Hz,1H),7.26-7.35(m,1H),7.38(d,J＝8.30Hz,1H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.18(dd,J＝6.35,1.95Hz,1H),8.48(dd,J＝7.57,2.20Hz,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),12.44(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+447。
实施例13：N-(5-氰基-2-(4-(2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001711
向N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.071mmol)、2,6-二氟苯酚(27.7mg，0.213mmol)和聚合物结合型三苯基膦(55.8mg，0.213mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.041mL，0.213mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3天，在40℃下搅拌反应混合物2小时，然后在50℃下搅拌反应混合物2小时。随后将混合物用DMF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经大号针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(3mg，9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.09-2.17(m,4H),2.77-2.87(m,2H),3.09-3.18(m,2H),3.64(s,3H),4.34(t,J＝6.10Hz,1H),6.60(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),7.35(d,J＝8.30Hz,1H),7.54(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),12.49(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465。
实施例14：N-(5-氰基-2-(4-(3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001721
向N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.071mmol)、3,5-二氟苯酚(27.7mg，0.213mmol)和聚合物结合型三苯基膦(55.8mg，0.213mmol)于DMF(0.3mL)中的混合物中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.041mL，0.213mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3天，在40℃下搅拌反应混合物2小时，然后在50℃下搅拌反应混合物2小时。随后将混合物用DMF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经大号针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(10mg，30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.06(m,2H),2.15-2.23(m,2H),2.90(ddd,J＝11.59,8.18,3.17Hz,2H),3.06-3.14(m,2H),3.64(s,3H),4.70(dt,J＝7.08,3.78Hz,1H),6.57-6.64(m,1H),6.72-6.79(m,1H),6.79-6.86(m,2H),7.37(d,J＝8.30Hz,1H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),12.44(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465。
实施例15：N-(5-氰基-2-(4-(2,5-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001731
在100℃下加热N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.071mmol)、2,5-二氟苯酚(18.46mg，0.142mmol)和2-(三丁基亚正膦基)乙腈(0.037mL，0.142mmol)于甲苯(0.4mL)中的混合物18小时。随后在60℃下在真空下加热混合物以移除甲苯。将所得残余物用DMF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈灰白色固体状的标题化合物(18mg，55％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.00-2.07(m,2H),2.16-2.25(m,2H),2.90(ddd,J＝11.59,8.18,3.17Hz,2H),3.06-3.15(m,2H),3.64(s,3H),4.65-4.74(m,1H),6.58-6.64(m,1H),6.74-6.82(m,1H),7.23-7.30(m,2H),7.37(d,J＝8.30Hz,1H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.18(dd,J＝6.35,1.95Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.83(d,J＝2.44Hz,1H),12.45(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465。
实施例16：N-(5-氰基-2-(4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001732
在80℃下加热N-(5-氰基-2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.071mmol)、3,4-二氟苯酚(18.46mg，0.142mmol)和2-(三丁基亚正膦基)乙腈(0.037mL，0.142mmol)于甲苯(0.4mL)中的混合物21小时。随后在真空中移除甲苯，并且将所得残余物用DMF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(19mg，58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.05(m,2H),2.13-2.22(m,2H),2.88(ddd,J＝11.72,8.30,3.42Hz,2H),3.11(ddd,J＝11.23,7.57,3.17Hz,2H),3.64(s,3H),4.61(dt,J＝7.08,3.78Hz,1H),6.60(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),6.83-6.89(m,1H),7.18(ddd,J＝12.69,6.83,2.93Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.82(d,J＝1.95Hz,1H),12.44(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465。
实施例17：N-(6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001741
在50℃下加热6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(25mg，0.074mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(22.54mg，0.147mmol)、HATU(56.0mg，0.147mmol)和Et3N(0.026mL，0.184mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液4小时。然后将溶液用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(24mg，69％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.93-2.03(m,2H),2.10-2.18(m,2H),2.93(ddd,J＝11.96,8.54,2.93Hz,2H),3.17-3.25(m,2H),3.64(s,3H),4.48-4.57(m,1H),6.58-6.65(m,1H),6.98-7.05(m,1H),7.18(s,1H),7.25-7.36(m,2H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),9.24(s,1H),12.16(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475,477。
实施例18：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200001751
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-胺(5.17g，16.14mmol)和2-甲氧基烟酸(2.97g，19.37mmol)于NMP(45mL)中的溶液中依次添加DIPEA(11.24mL，64.6mmol)和50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc溶液(21.16mL，35.5mmol)。在50℃下加热混合物21小时。随后将反应混合物用乙酸异丙酯(200mL)稀释，并且用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。在
Figure BDA0002226666200001752
上浓缩粗产物，并且通过柱色谱法(220g硅胶柱)来纯化，用含0-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生油状物，其在从EtOAc再浓缩之后结晶。将固体产物(5.00g)溶解于EtOH(25mL)中，并且加热至接近回流以使固体溶解。使混合物缓慢冷却至20℃，并且使其在覆盖和不受干扰下静置20小时。通过真空过滤来收集所得晶体，用少量冰冷EtOH冲洗，并且在高真空下干燥以产生呈黄色大晶体状的标题化合物(4.6g，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.63-1.73(m,2H),1.99(ddd,J＝9.64,6.22,3.17Hz,2H),2.44(s,3H),3.38(ddd,J＝13.06,9.40,3.42Hz,2H),3.92-3.99(m,2H),4.02(s,3H),4.56(tt,J＝8.05,3.91Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.18(dd,J＝7.32,4.88Hz,1H),7.24-7.33(m,2H),8.19(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.30(s,1H),8.36(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),9.82(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+456。
实施例19：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N-甲基 吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001761
向5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(24mg，0.066mmol)和2-甲氧基烟酸(20.28mg，0.132mmol)于NMP(0.4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.046mL，0.265mmol)和含50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc(0.079mL，0.132mmol)。在70℃下加热反应混合物1.5小时。LC/MS显示无所需产物，并且反应混合物的pH是约4。添加更多DIPEA(50μL)(pH约10)，并且在70℃下再加热反应混合物5小时。LC/MS再次显示无产物(pH＝10)。添加HATU(50.4mg，0.132mmol)，并且在70℃下加热反应混合物16小时。LC/MS显示约20％转化。添加额外2-甲氧基烟酸(20.28mg，0.132mmol)、HATU(50.4mg，0.132mmol)和DIPEA(0.046mL，0.265mmol)，并且在70℃下加热反应混合物5小时，此时LC/MS显示约35％转化。随后将反应混合物用MeOH(100μL)和DMF(0.3mL)稀释，并且经针筒过滤器过滤，用DMF(0.3mL)和EtOH(0.1mL)冲洗。滤液通过制备型HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(4.7mg，14％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.94(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.81(d,J＝4.88Hz,3H),2.94-3.04(m,2H),3.21-3.28(m,2H),4.16(s,3H),4.57(tt,J＝8.05,3.91Hz,1H),6.99-7.07(m,1H),7.25-7.38(m,3H),7.79(s,1H),8.41-8.50(m,2H),8.72(q,J＝4.72Hz,1H),9.34(s,1H),10.24(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498。
实施例20：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001771
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.00g，2.98mmol)和2-甲氧基烟酸(0.548g，3.58mmol)于NMP(8mL)中的溶液中添加DIPEA(2.078mL，11.93mmol)。在室温下搅拌混合物直至所有固体都溶解。然后，添加含50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc(3.91mL，6.56mmol)，并且在50℃下加热溶液7小时。随后将反应混合物用乙酸异丙酯(100mL)稀释，并且用水(100mL)洗涤。将水层用乙酸异丙酯(50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。在
Figure BDA0002226666200001772
上浓缩粗产物，并且通过柱色谱法(40g硅胶柱)来纯化，用含0-70％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生淡黄色固体(1.1g)。将固体溶解于EtOH(10mL)中，并且将溶液加热至温和沸腾，持续约20分钟。使溶液冷却至20℃，并且在不受干扰下静置5小时。通过真空过滤来收集所得晶体，用冷EtOH冲洗，并且在高真空下干燥以产生呈淡黄色晶体状的标题化合物(1.027g，73.2％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-1.87(m,2H),2.06(ddd,J＝9.52,6.10,3.42Hz,2H),2.90(ddd,J＝11.96,9.03,2.93Hz,2H),3.16-3.25(m,2H),3.83(s,3H),4.13(s,3H),4.53(tt,J＝7.93,3.78Hz,1H),6.52(s,1H),6.97-7.04(m,1H),7.22-7.35(m,3H),8.36-8.43(m,2H),8.68(s,1H),9.87(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+471；mp138℃(2℃/分钟梯度)。
实施例21：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001781
在50℃下加热4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(40mg，0.119mmol)、4-甲氧基烟酸(36.5mg，0.239mmol)、HATU(91mg，0.239mmol)和DIPEA(0.052mL，0.298mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液8小时。添加更多HATU(50mg)，并且在50℃下加热反应混合物17小时。将溶液用DMF(0.3mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用ACN/水洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(34mg，61％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.74-1.84(m,2H),2.04(ddd,J＝9.52,6.35,3.17Hz,2H),2.90(ddd,J＝12.08,8.91,2.93Hz,2H),3.19-3.27(m,2H),3.83(s,3H),4.07(s,3H),4.51(tt,J＝8.05,3.91Hz,1H),6.48(s,1H),6.97-7.05(m,1H),7.25-7.34(m,3H),8.56(s,1H),8.61(d,J＝5.86Hz,1H),8.90(s,1H),9.65(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+471。
实施例22：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-双 (甲基-d3)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001782
向5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-d6-二甲基吡啶甲酰胺(90mg，0.235mmol)、2-甲氧基烟酸(72.1mg，0.471mmol)和HATU(179mg，0.471mmol)于NMP(1.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.102mL，0.588mmol)。在50℃下加热溶液42小时。LC/MS显示约90％转化。随后将反应混合物用MeOH(0.1mL)稀释，经针筒过滤器过滤，用DMF(0.2mL)和MeOH(0.1mL)冲洗，并且通过制备型HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(74mg，61％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.92(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.20-3.29(m,2H),4.15(s,3H),4.55(dt,J＝7.81,3.91Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),7.23-7.37(m,4H),8.39-8.48(m,2H),9.20(s,1H),10.16(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518。
实施例23：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧 基-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001791
在50℃下加热4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-5-胺(40mg，0.119mmol)、2-甲氧基-6-甲基烟酸(39.8mg，0.238mmol)、HATU(90mg，0.238mmol)和DIPEA(0.052mL，0.297mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液21小时。LC/MS显示反应完成。随后将溶液用MeOH(0.1mL)稀释，经针筒过滤器过滤，将所述针筒过滤器用DMF(0.2mL)和MeOH(0.1mL)冲洗，并且通过碱性HPLC来纯化以产生呈白色固体状的N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺(38mg，0.078mmol，65.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.64(dtd,J＝12.75,8.63,8.63,3.66Hz,2H),1.97(ddd,J＝9.52,6.35,3.17Hz,2H),2.46(s,3H),3.44(ddd,J＝13.06,9.40,3.42Hz,2H),3.83(s,3H),3.99(s,3H),4.00-4.08(m,2H),4.55(tt,J＝7.99,3.97Hz,1H),6.96-7.04(m,2H),7.24-7.33(m,2H),8.02(s,1H),8.08(d,J＝7.32Hz,1H),9.62(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+486。
实施例24：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,6-二甲基-4- 氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001801
在烧瓶中添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(15mg，0.046mmol)、1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(7.61mg，0.046mmol)、DIPEA(29.4μL，0.169mmol)、HATU(19.05mg，0.050mmol)和THF(455μL)。在室温下搅拌反应混合物72小时。添加甲醇(2mL)和DMF(2mL)，并且过滤混合物。将固体用水(4mL)洗涤，并且冻干以产生呈灰白色固体状的标题化合物(5mg，23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(ddt,J＝12.33,8.18,4.15,4.15Hz,2H),2.13-2.19(m,2H),2.36(s,3H),2.81-2.87(m,2H),3.08-3.13(m,2H),3.79(s,3H),4.50-4.57(m,1H),6.56(s,1H),6.99-7.04(m,1H),7.27-7.33(m,3H),7.52(dd,J＝8.05,2.20Hz,1H),8.64(s,1H),8.81(d,J＝1.95Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+479.3。
实施例25：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基异烟 酰胺
Figure BDA0002226666200001802
在烧瓶中添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(15mg，0.046mmol)、3-甲氧基异烟酸(6.97mg，0.046mmol)、DIPEA(29.4μL，0.169mmol)、HATU(19.05mg，0.050mmol)和THF(455μL)。在室温下搅拌反应混合物72小时，并且通过HPLC来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(5mg，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-1.91(m,2H),2.07-2.13(m,2H),2.86-2.92(m,2H),3.12-3.18(m,2H),4.19(s,3H),4.55(dt,J＝7.81,3.91Hz,1H),6.99-7.05(m,1H),7.26-7.35(m,2H),7.41(d,J＝8.30Hz,1H),7.62(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.89(d,J＝4.88Hz,1H),8.45(d,J＝4.88Hz,1H),8.62(d,J＝1.95Hz,1H),8.74(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465.3。
实施例26：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001811
在烧瓶中添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(15mg，0.046mmol)、3-甲氧基吡啶甲酸(6.97mg，0.046mmol)、DIPEA(29.4μL，0.169mmol)、HATU(19.05mg，0.050mmol)和THF(455μL)。在室温下搅拌反应混合物72小时，并且通过HPLC来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(5mg，24％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-1.98(m,2H),2.12-2.18(m,2H),2.89-2.94(m,2H),3.14-3.19(m,2H),3.92(s,3H),4.56(dt,J＝7.44,3.84Hz,1H),7.00-7.05(m,1H),7.28-7.35(m,2H),7.37(d,J＝8.30Hz,1H),7.57(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),7.78(dd,J＝8.79,0.98Hz,1H),8.27(dd,J＝4.39,0.98Hz,1H),8.64(d,J＝1.95Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465.3。
实施例27：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氢苯并 呋喃-7-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001821
在烧瓶中添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(15mg，0.046mmol)、2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(7.48mg，0.046mmol)、DIPEA(29.4μL，0.169mmol)、HATU(19.05mg，0.050mmol)和THF(455μL)。在室温下搅拌反应混合物72小时，并且通过HPLC来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(1.54mg，7.11％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm2.09(ddt,J＝12.81,8.54,4.21,4.21Hz,2H),2.23(br s,2H),2.92(ddd,J＝11.96,9.03,2.93Hz,2H),3.18-3.22(m,2H),3.41(t,J＝8.79Hz,2H),4.50-4.57(m,1H),4.98(t,J＝8.54Hz,2H),6.89-6.95(m,1H),7.00-7.10(m,2H),7.24(td,J＝9.28,5.37Hz,1H),7.43-7.46(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.93-7.96(m,1H),8.85(d,J＝1.95Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+476.3。
实施例28：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-乙氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200001822
在烧瓶中添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(15mg，0.046mmol)、2-乙氧基烟酸(7.61mg，0.046mmol)、DIPEA(29.4μL，0.169mmol)、HATU(19.05mg，0.050mmol)和THF(455μL)。在室温下搅拌反应混合物72小时，并且通过HPLC来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(5mg，23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(t,J＝7.08Hz,3H),1.80-1.88(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.87-2.93(m,2H),3.14-3.20(m,2H),4.55(dt,J＝7.93,4.09Hz,1H),4.70(q,J＝7.00Hz,2H),6.98-7.04(m,1H),7.23-7.35(m,3H),7.40(d,J＝8.30Hz,1H),7.61(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.42-8.46(m,2H),8.55(d,J＝1.46Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+479.3。
实施例29：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001831
将DIPEA(119μL，0.682mmol)、3-氨基-4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(85mg，0.25mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(34.8mg，0.227mmol)和DMF(2273μL)的混合物搅拌10分钟。然后，添加HATU(130mg，0.341mmol)，并且将反应混合物在50℃下搅拌过夜，然后在60℃下搅拌过夜。过滤溶液，并且通过HPLC来纯化。使含产物级分冻干以产生呈灰白色固体状的标题化合物(60mg，55％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.99-2.06(m,2H),2.09-2.18(m,2H),2.83(ddd,J＝11.72,8.54,3.17Hz,2H),3.08-3.15(m,2H),3.64(s,3H),3.72(s,3H),4.39(dt,J＝7.32,3.66Hz,1H),6.57-6.62(m,1H),6.68-6.72(m,1H),6.85-6.91(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.52-7.57(m,1H),8.17(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.82(d,J＝1.95Hz,1H),12.44(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+477.4。
实施例30：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001841
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺(30mg，0.078mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(24.03mg，0.157mmol)、含50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的DMF(100μL，0.157mmol)和Et3N(21.87μL，0.157mmol)于DMF(301μL)中的溶液在50℃下加热过夜。随后将反应混合物用DMF(0.5mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈灰白色固体状的标题化合物(4.23mg，10.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.07-2.11(m,2H),2.16-2.22(m,2H),2.85-2.90(m,2H),3.07-3.12(m,2H),3.20(s,3H),3.65(s,3H),4.55(br s,1H),6.57-6.61(m,1H),7.00-7.05(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.67-7.70(m,2H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.48(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.74-8.77(m,1H),12.67(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+518.4。
实施例31：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二 甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001842
在1L夹套反应器中添加5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(33.8g，90mmol)、2-甲氧基烟酸(16.50g，108mmol)和NMP(330ml)。搅拌反应混合物，并且保持在恒定氮气流下。向反应器中添加DIPEA(62.6mL，359mmol)，并且继续搅拌30分钟。然后，添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(118mL，198mmol，50％EtOAc溶液)。使预先加热的循环浴(70℃)连接于反应器，并且将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将夹套温度设置成10℃。添加水(1.2L)，并且将油性混合物转移至4L分液漏斗中。向漏斗中添加IPAc。搅拌各相，并且使其沉降。各相分离，并且将有机物储备保存。将水相转移至分液漏斗中。将水相用IPAc萃取(2x)。将合并的有机相用10％NaCl水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩以产生红色油状物，使其从乙醇和水结晶以产生呈灰白色固体状的水合物。在真空下干燥固体，并且使其从无水乙醇重结晶以产生呈白色非水合结晶固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.24(s,1H),9.53(s,1H),8.65(dd,J＝7.58,2.02Hz,1H),8.37(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(dd,J＝7.71,4.93Hz,1H),7.00(td,J＝9.03,5.43Hz,1H),6.87(ddd,J＝10.99,8.21,3.03Hz,1H),6.76-6.83(m,1H),4.37(dt,J＝7.64,3.88Hz,1H),4.27(s,3H),3.29-3.37(m,2H),3.19(s,3H),3.14(s,3H),2.93(t,J＝8.84Hz,2H),2.11-2.19(m,2H),1.96-2.07(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.3。
实施例32：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-2-甲氧基烟酰胺基)-N, N-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001851
在0℃下向5-氟-2-甲氧基烟酸(372mg，2.172mmol)于DCM(18.3mL)中的溶液中添加草酰氯(380μL，4.34mmol)和DMF(8.41μL，0.109mmol)。在20℃下搅拌1小时之后，在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于THF(11mL)中，并且逐滴添加至5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(545mg，1.448mmol)和DIPEA(759μL，4.34mmol)于THF(11mL)中的混合物中。在60℃下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温，并且过滤。滤液通过HPLC来纯化，用含ACN的水洗脱。使固体产物从3:1MeOH/水溶液重结晶，并且过滤。将固体在70℃真空烘箱中放置过夜以产生呈灰白色固体状的标题化合物(487mg，63.5％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.87(m,2H),2.06-2.10(m,2H),2.94-2.98(m,2H),2.99(d,J＝6.83Hz,6H),3.27(dd,J＝11.96,7.08Hz,2H),4.12(s,3H),4.55(dt,J＝7.93,4.09Hz,1H),6.99-7.05(m,1H),7.27-7.34(m,3H),8.25(dd,J＝8.54,3.17Hz,1H),8.46(d,J＝3.42Hz,1H),9.15(s,1H),10.17(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+530.3。
实施例33：N-(2-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)- 2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001861
向4mL小瓶中添加2-甲氧基-N-(5-(甲氧基甲基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)烟酰胺(51.5mg，0.144mmol)、2,4-二氟苯甲醛(22.51mg，0.158mmol)和DCM(1.8mL)。搅拌反应混合物30分钟，此时添加三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.432mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。UPLC/MS指示反应完成(观察到显著脱甲基化)，并且添加MeOH以致使总体积是约4mL。反应混合物通过制备型HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(4mg，6％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.77(br s,4H),3.16-3.18(m,4H),3.42(s,3H),3.78(d,J＝1.46Hz,2H),4.10(s,3H),4.48(s,2H),6.98-7.02(m,2H),7.23(dd,J＝7.81,4.88Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),8.07(d,J＝1.95Hz,1H),8.41(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.56(dd,J＝7.81,1.95Hz,1H),8.69(d,J＝1.95Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+484.3。
实施例34：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-2- 甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001871
在-78℃下将Super-
Figure BDA0002226666200001872
或1.0M三乙基硼氢化锂的THF溶液(14.23mL，14.23mmol)添加至6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)烟酸甲酯(1.419g，2.85mmol)于THF(28.5mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，并且在室温下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，并且滤液通过HPLC来纯化，用含ACN的水洗脱。使产物冻干过夜，并且在真空烘箱中在60℃下加热过夜以产生呈灰白色固体状的标题化合物(810mg，60.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.85-1.91(m,2H),2.08-2.13(m,2H),2.94-2.99(m,2H),3.23-3.28(m,2H),4.19(s,3H),4.49(d,J＝5.86Hz,2H),4.54-4.60(m,1H),5.28(t,J＝5.61Hz,1H),6.98-7.05(m,1H),7.27-7.36(m,3H),8.04(d,J＝1.46Hz,1H),8.42-8.48(m,2H),8.65(d,J＝1.95Hz,1H),10.31(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+471.4。
实施例35：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200001881
在50℃下加热2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(38.0mg，0.119mmol)、4-甲氧基烟酸(36.4mg，0.238mmol)、HATU(90mg，0.238mmol)和DIPEA(52.0μL，0.298mmol)于DMF(498μL)中的溶液4天。将溶液用DMF(0.3mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用含ACN的水洗脱(碱性模式)以产生呈灰白色固体状的标题化合物(23mg，43％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.88(m,2H),2.05-2.11(m,2H),2.27(s,3H),2.90-2.96(m,2H),3.19-3.24(m,2H),4.15(s,3H),4.54(tt,J＝8.05,3.91Hz,1H),6.98-7.05(m,1H),7.25-7.35(m,2H),7.36(d,J＝5.86Hz,1H),7.94(d,J＝1.46Hz,1H),8.48(d,J＝1.95Hz,1H),8.64(d,J＝5.86Hz,1H),9.01(s,1H),10.02(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455.3。
实施例36：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001882
在50℃下加热2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-胺(38.0mg，0.119mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(37.2mg，0.238mmol)、HATU(90mg，0.238mmol)和DIPEA(52.0μL，0.298mmol)于DMF(498μL)中的溶液4天。将溶液用DMF(0.3mL)和MeOH(0.2mL)稀释，并且通过制备型HPLC来纯化，用含ACN的水洗脱(碱性模式)以产生呈灰白色固体状的标题化合物(28mg，51％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.90(m,2H),2.06-2.14(m,2H),2.25(s,3H),2.86(ddd,J＝12.20,9.28,2.93Hz,2H),3.07-3.15(m,2H),3.76(s,3H),4.06-4.10(m,3H),4.55(tt,J＝8.05,3.91Hz,1H),6.98-7.05(m,1H),7.25-7.37(m,2H),7.85-7.91(m,1H),8.13-8.17(m,1H),8.47-8.51(m,1H),9.18(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+458.3。
实施例37：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶- 5-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001891
将DIPEA(101μL，0.580mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(70mg，0.213mmol)、4-甲氧基嘧啶-5-甲酸(29.8mg，0.193mmol)和DMF(1.932mL)的混合物搅拌10分钟。添加HATU(110mg，0.290mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物72小时。过滤混合物，并且通过制备型HPLC来纯化。收集含产物级分，并且在真空中浓缩以产生呈灰白色固体状的标题化合物(43.67mg，48.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-1.92(m,2H),2.06-2.14(m,2H),2.86-2.92(m,2H),3.10-3.17(m,2H),4.21(s,3H),4.55(tt,J＝7.81,3.91Hz,1H),6.99-7.05(m,1H),7.26-7.36(m,2H),7.41(d,J＝8.30Hz,1H),7.58-7.66(m,1H),8.62(d,J＝1.46Hz,1H),9.01(s,1H),9.11(s,1H),10.09(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.4。
实施例38：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-5,6, 7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁氮呯-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001901
使2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯胺(60mg，0.157mmol)和5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁氮呯-3-甲酸(28.6mg，0.157mmol)的溶液与吡啶(127μL，1.569mmol)和DMA(500μL)混合，并且在室温下搅拌10分钟。然后，添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(50％于DMF中)(200μL，0.314mmol)，并且在50℃下加热反应混合物24小时。然后将溶液用DMF(1mL)稀释，并且通过HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(2.1mg，2.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.88-1.94(m,4H),2.11-2.16(m,4H),2.85-2.90(m,2H),3.07-3.10(m,2H),3.16-3.17(m,3H),4.26-4.29(m,2H),4.42-4.45(m,2H),4.56-4.61(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.29-7.37(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.61(s,1H),7.73(s,1H),8.93-8.94(m,1H),9.34-9.35(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+547.4。
实施例39：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-氟苯基)-2-甲氧 基-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001902
在室温下使5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-氟苯甲腈(50mg，0.144mmol)和2-甲氧基-6-甲基烟酸(24.06mg，0.144mmol)的溶液与DMA(458μL)和吡啶(116μL，1.440mmol)混合10分钟。然后，添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(50％于DMF中)(183μL，0.288mmol)，并且在50℃下加热反应混合物72小时。将溶液用DMF(1mL)稀释，并且通过HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(41.2mg，57.6％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.89(m,2H),2.06-2.11(m,2H),2.91(br s,2H),3.15-3.20(m,2H),4.15(s,3H),4.53-4.59(m,1H),6.99-7.04(m,1H),7.12-7.14(m,1H),7.27-7.35(m,2H),7.38-7.41(m,1H),8.33-8.35(m,1H),8.58-8.60(m,1H),10.18-10.20(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+497.5。
实施例40：N-(4-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲 氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200001911
将N-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(25mg，0.073mmol)、3-氟-4-羟基苯甲腈(20.02mg，0.146mmol)和2-(三丁基亚正膦基)乙腈(38.3μL，0.146mmol)于甲苯(413μL)中的混合物在100℃下加热过夜。在真空中移除溶剂(浴液60℃)。将残余物用DMF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)稀释，经针筒过滤器过滤，并且通过制备型HPLC来纯化，用含ACN的水洗脱(碱性模式)以产生呈灰白色固体状的标题化合物(1.7mg，5.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(d,J＝8.30Hz,2H),1.85-1.91(m,1H),2.10-2.16(m,2H),2.42(br s,3H),2.43(s,3H),2.94(s,2H),3.15-3.21(m,2H),4.13(s,3H),4.85-4.90(m,1H),7.05-7.06(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.66-7.68(m,1H),7.85-7.88(m,1H),8.39-8.42(m,2H),9.02-9.03(m,1H),9.98-9.99(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.4。
实施例41：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基异噁唑- 3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001921
将3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(40mg，0.121mmol)、HATU(53.1mg，0.140mmol)和DIPEA(0.063mL，0.364mmol)于DMF(0.7mL)中的溶液添加至5-甲基异噁唑-3-甲酸(17.0mg，0.134mmol)中，并且将所得混合物在室温下保持16小时。将混合物用水(4mL)稀释。将溶剂倾析，并且将残余物用水(2x 2mL)洗涤并通过HPLC来纯化，用含ACN的水洗脱(酸模式)以产生呈褐色固体状的标题化合物(3mg，5.4％)。ESI-MS m/z[M+H]+439。
实施例42：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001922
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.95-2.02(m,2H),2.07-2.19(m,2H),2.82(ddd,J＝11.94,8.65,3.16Hz,2H),3.08-3.15(m,2H),4.11(s,2H),4.47(tt,J＝7.86,3.76Hz,1H),6.86-6.96(m,1H),7.02(ddd,J＝11.49,8.72,3.03Hz,1H),7.18(td,J＝9.28,5.43Hz,1H),7.28(d,J＝8.34Hz,1H),7.43(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),7.50-7.57(m,1H),7.60(d,J＝7.83Hz,1H),8.04(td,J＝7.77,1.64Hz,1H),8.49(d,J＝1.77Hz,1H),8.68(d,J＝4.55Hz,1H),9.36(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+438。
实施例43：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基噁唑-4- 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001931
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用2-甲基噁唑-4-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.99-2.09(m,2H),2.17-2.27(m,2H),2.51(s,3H),2.89(ddd,J＝11.94,8.27,3.28Hz,2H),3.11-3.22(m,2H),4.51(tt,J＝7.45,3.66Hz,1H),6.87-6.96(m,1H),7.02(ddd,J＝11.37,8.59,3.03Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.33(d,J＝8.34Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),8.30(s,1H),8.71(d,J＝1.77Hz,1H),9.75(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+439。
实施例44：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001932
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用吡嗪-2-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.99-2.11(m,2H),2.18-2.25(m,2H),2.92(ddd,J＝11.81,8.15,3.28Hz,2H),3.20(ddd,J＝11.56,7.52,3.41Hz,2H),4.52(tt,J＝7.42,3.69Hz,1H),6.88-6.94(m,1H),7.02(ddd,J＝11.49,8.72,3.03Hz,1H),7.19(td,J＝9.22,5.56Hz,1H),7.36(d,J＝8.08Hz,1H),7.50(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.71(dd,J＝2.27,1.52Hz,1H),8.80(d,J＝2.02Hz,1H),8.87(d,J＝2.27Hz,1H),9.40(d,J＝1.52Hz,1H),10.67(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436。
实施例45：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪 唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001941
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+438。
实施例46：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基噻吩- 2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001942
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用3-甲氧基噻吩-2-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+470。
实施例47：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基噻吩- 3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001943
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用4-甲氧基噻吩-3-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+470。
实施例48：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)吡咯并[1,2-c] 嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001951
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+474。
实施例49：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,5-二氟吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001952
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用3,5-二氟吡啶甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+471。
实施例50：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪 唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001953
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+438。
实施例51：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲基噻唑-2- 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001961
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用4-甲基噻唑-2-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm2.00-2.10(m,2H),2.18-2.26(m,2H),2.52(d,J＝0.76Hz,3H),2.92(s,2H),3.19(br s,2H),4.52(tt,J＝7.55,3.69Hz,1H),6.86-6.95(m,1H),7.02(ddd,J＝11.37,8.59,3.03Hz,1H),7.19(td,J＝9.35,5.56Hz,1H),7.35(d,J＝8.08Hz,1H),7.45(d,J＝1.01Hz,1H),7.49(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.67(d,J＝2.02Hz,1H),10.17(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455。
实施例52：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-羟基哒嗪-3- 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001962
以与实施例41类似的方式制备标题化合物，使用6-氯哒嗪-3-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+452。
实施例53：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6,7-二氢-5H- 吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001971
以与41类似的方式制备标题化合物，使用6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酸替代5-甲基异噁唑-3-甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+480。
实施例54：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基吡 啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001972
将5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)烟碱甲腈(52.9mg，0.160mmol)、HATU(122mg，0.320mmol)和DIPEA(0.103mL，0.590mmol)于DMF(0.7mL)中的溶液添加至6-甲基吡啶甲酸(43.9mg，0.320mmol)中。在80℃下加热所得混合物16小时，然后用水(4mL)稀释。将溶剂倾析，并且残余物通过HPLC(酸模式)来纯化以产生呈褐色固体状的标题化合物三氟乙酸盐(18mg，25％)。ESI-MS m/z[M+H]+450。
实施例55：4-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200001973
以与实施例54类似的方式制备标题化合物三氟乙酸盐，使用4-氯吡啶甲酸替代6-甲基吡啶甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+470。
实施例56：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200001981
以与实施例54类似的方式制备标题化合物三氟乙酸盐，使用4-氟-2-甲氧基苯甲酸替代6-甲基吡啶甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+483。
实施例57：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氟-6- 甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001982
以与实施例54类似的方式制备标题化合物三氟乙酸盐，使用3-氟-6-甲基吡啶甲酸替代6-甲基吡啶甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+468。
实施例58：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001983
以与实施例54类似的方式制备标题化合物三氟乙酸盐，使用1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸替代6-甲基吡啶甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+466。
实施例59：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡 啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200001991
以与实施例54类似的方式制备标题化合物三氟乙酸盐，使用3-甲基吡啶甲酸替代6-甲基吡啶甲酸。ESI-MS m/z[M+H]+450。
实施例60：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200001992
向5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)烟碱甲腈(100mg，0.303mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70.9mg 454mmol)和吡啶(0.247mL，3.03mmol)于NMP(1mL)中的溶液中添加含50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc(0.360mL，0.605mmol)。在50℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水(2-3mL)稀释。将水层倾析，并且残余物通过在硅胶上进行快速柱色谱法(8g SiO2柱)来纯化，用含30-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(11mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74-1.90(m,2H),2.03-2.15(m,2H),3.02-3.13(m,2H),3.35-3.46(m,2H),3.77(s,3H),4.05(s,3H),4.53-4.66(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.27-7.36(m,2H),8.22(s,1H),8.49(d,J＝2.27Hz,1H),8.74(d,J＝2.27Hz,1H),8.91(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]469。
实施例61：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-羟基烟 酰胺
Figure BDA0002226666200002001
以与实施例60类似的方式制备标题化合物，使用4-甲氧基烟酸(脱甲基化原位发生)替代3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-2.03(m,2H),2.14(d,J＝12.63Hz,2H),3.10(t,J＝9.35Hz,2H),3.40-3.51(m,2H),4.54-4.63(m,1H),6.59(d,J＝7.33Hz,1H),6.95-7.06(m,1H),7.25-7.37(m,2H),7.90(dd,J＝7.33,1.77Hz,1H),8.47(d,J＝2.02Hz,1H),8.61(d,J＝1.52Hz,1H),8.96(d,J＝2.02Hz,1H),12.38(br s,1H),12.96(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+452。
实施例62：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200002002
向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(100mg，0.313mmol)、4-甲氧基烟酸(71.9mg，0.470mmol)和吡啶(0.255mL，3.13mmol)于NMP(1mL)中的溶液中添加含50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc(0.373mL，0.626mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时，然后用水(3mL)稀释。将水层倾析，并且残余物通过在硅胶上进行快速色谱法来纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.77-1.90(m,2H),2.08(s,2H),2.39(s,3H),2.90-3.03(m,2H),3.21-3.31(m,2H),4.14(s,3H),4.54(dt,J＝8.15,4.14Hz,1H),6.97-7.05(m,2H),7.23-7.34(m,2H),7.35(d,J＝5.81Hz,1H),8.43(d,J＝8.08Hz,1H),8.64(d,J＝5.81Hz,1H),8.99(s,1H),9.94(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455。
实施例63：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200002011
向5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)烟碱甲腈(250mg，0.757mmol)、2-甲氧基烟酸(174mg，1.135mmol)和吡啶(0.617mL，7.57mmol)于NMP(3mL)中的溶液中添加含2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物的EtOAc(0.901mL，1.514mmol)。在50℃下搅拌混合物2小时，然后用水(12mL)稀释。弃去水层。将油性残余物用水(3mL)冲洗，在氮气流下干燥，溶解于DCM中，并且通过在硅胶上进行快速柱色谱法(40gSiO2柱)来纯化，用含10-30％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生产物和起始物质的固体混合物。使固体混合物从MeOH(5mL)重结晶以提供主要含有所需产物的固体。使固体从MeOH(3mL)重结晶，并且在真空中干燥以产生呈粉红色固体状的标题化合物(114mg，32.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.72-1.87(m,2H),2.05(ddd,J＝9.60,6.19,3.16Hz,2H),3.22(ddd,J＝12.69,9.28,3.03Hz,2H),3.57-3.68(m,2H),4.11(s,3H),4.59(dt,J＝7.89,4.01Hz,1H),6.96-7.05(m,1H),7.23-7.35(m,3H),8.35(dd,J＝7.45,1.89Hz,1H),8.42(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),8.53(d,J＝2.02Hz,1H),8.60(d,J＝2.02Hz,1H),10.11(s,1H)。
实施例64：N-(5-(乙酰胺基甲基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3- 基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002021
向N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(90mg，0.193mmol)于乙酸酐(5.47mL，58.0mmol)中的混悬液中添加雷尼-Ni(Raney-Ni)于乙酸酐中的混悬液(0.3mL)。雷尼-Ni混悬液通过以下方式制备：相继用水(3x 5mL)、EtOH(3x 5mL)和乙酸酐(3x 5mL)洗涤雷尼-Ni(Aldrich，0.5mL)，随后用乙酸酐(3mL)稀释所得固体。在高压罐中在50℃下在40PSI氢气下加热反应混合物3小时。在氢化之后，通过与甲苯(2x 10mL)共蒸发来移除乙酸酐。残余物通过在硅胶上进行快速柱色谱法(12g SiO2柱)来纯化，用含70-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(29mg，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.86(s,5H),2.08(br s,2H),2.91-3.01(m,2H),3.19-3.28(m,2H),4.18(s,3H),4.23(d,J＝5.81Hz,2H),4.52-4.63(m,1H),6.96-7.07(m,1H),7.25-7.38(m,3H),8.00(d,J＝2.02Hz,1H),8.35-8.49(m,3H),8.58(d,J＝2.02Hz,1H),10.31(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512。
实施例65：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)- 2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002031
将2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-胺(45mg，0.129mmol)、HATU(98mg，0.258mmol)和2-甲氧基烟酸(39.4mg，0.258mmol)于DMA(0.7mL)中的溶液用DIPEA(0.090mL，0.515mmol)处理。将反应混合物加热至80℃，持续2小时，然后用水(3mL)稀释。将水层倾析。将残余物用水(1mL)洗涤，并且从MeOH(1.5mL)重结晶以产生固体，使其再次从MeOH(2.5mL)重结晶以提供呈粉红色固体状的标题化合物(40mg，64％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74-1.95(m,2H),2.03-2.17(m,2H),2.98(ddd,J＝12.38,9.35,2.78Hz,2H),3.24-3.32(m,5H),4.18(s,3H),4.41(s,2H),4.53-4.62(m,1H),6.99-7.05(m,1H),7.26-7.36(m,3H),8.06(d,J＝2.02Hz,1H),8.42-8.48(m,2H),8.63(d,J＝2.02Hz,1H),10.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+485。
实施例66：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶甲酰 胺
Figure BDA0002226666200002032
将N-(5-氰基吡啶-3-基)吡啶甲酰胺(50mg，0.223mmol)、二乙酸碘苯(144mg，0.446mmol)、MgCl2(4.25mg，0.045mmol)、乙酸铜(II)水合物(4.45mg，0.022mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(95mg，0.446mmol)和1,4-二噁烷(1.1mL)的混合物用氮气短暂冲洗，并且在室温下搅拌18小时。混合物通过在硅胶上进行快速柱色谱法(12g SiO2柱)来纯化，用含30-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱。使产物从MeOH(2mL)重结晶以产生呈白色固体状的标题化合物(8mg，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.80-1.92(m,2H),2.07-2.16(m,2H),3.17-3.26(m,2H),3.53-3.64(m,2H),4.60(tt,J＝7.71,3.92Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),7.27-7.36(m,2H),7.74(ddd,J＝7.58,4.80,1.26Hz,1H),8.12(td,J＝7.71,1.77Hz,1H),8.18-8.23(m,1H),8.54(d,J＝2.27Hz,1H),8.66(d,J＝2.02Hz,1H),8.74-8.79(m,1H),10.42(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436。
实施例67：N-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002041
以与实施例66类似的方式制备标题化合物，使用4-苯甲基哌啶替代4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶。ESI-MS m/z[M+H]+398。
实施例68：N-(2-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)吡啶甲 酰胺
Figure BDA0002226666200002042
以与实施例66类似的方式制备标题化合物，使用4-(2-氯-5-甲基苯氧基)哌啶替代4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶。ESI-MS m/z[M+H]+448。
实施例69：N-(5-氰基-2-(4-(对甲苯基硫基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002051
以与实施例66类似的方式制备标题化合物，使用4-(对甲苯基硫基)哌啶替代4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶。ESI-MS m/z[M+H]+430。
实施例70：N-(2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002052
向3-氨基-4-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)苯甲腈(92mg，0.300mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液中添加2-甲氧基烟酸(0.060g，0.390mmol)、HATU(0.148g，0.390mmol)和DIPEA(0.157mL，0.900mmol)于DMA(1mL)中的溶液。将反应混合物封盖，并且在80℃下搅拌2小时，然后用水(3.5mL)稀释，并且在离心机上旋转40分钟。将水层倾析，并且使用超临界流体色谱法来纯化残余物以产生呈白色固体状的标题化合物。ESI-MS m/z[M+H]+441。
实施例71：N-(2-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002061
向3-氨基-4-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(103mg，0.300mmol)于DMA(1.5mL)中的溶液中添加2-甲氧基烟酸(59.7mg，0.390mmol)、HATU(148mg，0.390mmol)和DIPEA(0.157mL，0.900mmol)于DMA(1mL)中的溶液。将反应混合物封盖，并且在80℃下搅拌2小时，然后用水(3.5mL)稀释，并且在离心机上旋转40分钟。将水层倾析，并且使用超临界流体色谱法来纯化残余物以产生呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm2.73-2.86(m,4H),2.97(t,J＝4.67Hz,4H),3.89(d,J＝2.27Hz,2H),4.05(s,3H),6.94-7.08(m,1H),7.16(dd,J＝7.58,5.05Hz,1H),7.20-7.30(m,3H),7.41(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.34(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),8.53(dd,J＝7.83,2.02Hz,1H),8.71(d,J＝2.02Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480。
实施例72：N-(5-氰基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002062
向3-氨基-4-(4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(90mg，0.300mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液中添加2-甲氧基烟酸(0.060g，0.390mmol)、HATU(0.148g，0.390mmol)和DIPEA(0.157mL，0.900mmol)于DMA(1mL)中的溶液。将反应混合物封盖，并且在80℃下搅拌2小时，然后用水(3.5mL)稀释，并且在离心机上旋转40分钟。将水层倾析，并且使用超临界流体色谱法来纯化残余物以产生呈棕色薄膜状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm2.76(br s,4H),3.02(t,J＝4.80Hz,4H),3.93(s,2H),4.01(s,3H),6.94-7.02(m,2H),7.16(dd,J＝7.58,4.80Hz,1H),7.27-7.32(m,2H),7.44(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.34(dd,J＝4.93,1.89Hz,1H),8.53(dd,J＝7.58,2.02Hz,1H),8.71(d,J＝2.02Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+434。
实施例73：N-(5-氰基-2-(4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002071
向3-氨基-4-(4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯甲腈(90mg，0.300mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液中添加2-甲氧基烟酸(0.060g，0.390mmol)、HATU(0.148g，0.390mmol)和DIPEA(0.157mL，0.900mmol)于DMA(1mL)中的溶液。将反应混合物封盖，并且在80℃下搅拌2小时，然后用水(3.5mL)稀释，并且在离心机上旋转40分钟。将水层倾析，并且使用超临界流体色谱法来纯化残余物以产生呈黄色薄膜状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm2.71(br s,4H),3.01(t,J＝4.80Hz,4H),3.73(s,2H),4.04(s,3H),7.07(dd,J＝5.05,1.26Hz,1H),7.17(dd,J＝7.71,4.93Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.29(d,J＝8.34Hz,1H),7.33(dd,J＝4.93,2.91Hz,1H),7.44(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.35(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),8.54(dd,J＝7.71,1.89Hz,1H),8.72(d,J＝2.02Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+434。
实施例74：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲氧 基-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002081
向2-甲氧基-6-甲基烟酸(34.8mg，0.208mmol)、HATU(0.079g，0.208mmol)和DIPEA(0.084mL，0.480mmol)于DMA(0.3mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-胺(0.051g，0.16mmol)于DMA(0.4mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，并且在80℃下搅拌2小时，然后用水稀释。将水层倾析，并且残余物通过超临界流体色谱法来纯化以产生呈黄色薄膜状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.82-1.93(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.56(d,J＝4.04Hz,6H),3.59-3.63(m,2H),3.95-4.06(m,2H),4.20(s,3H),4.52-4.58(m,1H),6.85-6.96(m,1H),7.02(ddd,J＝11.24,8.46,3.03Hz,1H),7.08(d,J＝7.58Hz,1H),7.21(td,J＝9.22,5.56Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),8.33(d,J＝7.58Hz,1H),8.43(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+470。
实施例75：N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002082
将2-甲氧基烟酸(32.0mg，0.209mmol)、HATU(79mg，0.209mmol)和5-氨基-6-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(50mg，0.161mmol)溶解于DMA(0.7mL)中的混合物用DIPEA(0.084mL，0.482mmol)处理。在80℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水(3.5mL)稀释。将水层倾析，并且使用超临界流体色谱法来纯化残余物以产生呈透明固体状的标题化合物(5mg，7％)。ESI-MS m/z[M+H]+447。
实施例76：N-(1-乙酰基-7-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-1H-吲唑-6-基)吡 啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002091
将反应物N-(1-乙酰基-1H-吲唑-6-基)吡啶甲酰胺(0.112g，0.4mmol)、二乙酸碘苯(0.258g，0.800mmol)、MgCl2(7.62mg，0.080mmol)、乙酸铜(II)水合物(7.99mg，0.040mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(0.171g，0.800mmol)和1,4-二噁烷(2mL)合并。将反应混合物用氮气短暂冲洗，然后在室温下搅拌30分钟。将澄清溶液倾析，在真空中浓缩，并且通过在硅胶上进行快速柱色谱法(12g SiO2柱)来纯化，用含30-100％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(20mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.03(td,J＝12.88,7.58Hz,3H),2.17-2.28(m,2H),2.73(s,3H),3.24-3.31(m,2H),3.31(br s,4H),4.65(br s,1H),7.02-7.11(m,1H),7.29-7.43(m,3H),7.73(ddd,J＝7.39,4.86,0.88Hz,1H),8.12(td,J＝7.71,1.52Hz,1H),8.20(d,J＝9.09Hz,1H),8.23(d,J＝7.58Hz,1H),8.72(s,1H),8.75(br s,1H),8.77(d,J＝9.60Hz,1H),11.24(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+492。
实施例77：N-(7-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200002101
将反应物N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡啶甲酰胺(0.101g，0.4mmol)、二乙酸碘苯(0.258g，0.800mmol)、MgCl2(7.62mg，0.080mmol)、乙酸铜(II)水合物(7.99mg，0.040mmol)、4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(0.171g，0.800mmol)和1,4-二噁烷(2mL)合并。将反应混合物用氮气短暂冲洗，然后在室温下搅拌30分钟，并且用水(6mL)稀释。将水层倾析，并且残余物通过在硅胶上进行快速柱色谱法(12g SiO2柱)来纯化，用含15-80％EtOAc的庚烷的梯度洗脱以提供红色油状物，其再次通过在硅胶上进行快速柱色谱法(4g SiO2柱)来纯化，用含15-70％EtOAc的庚烷的梯度洗脱。将纯化红色油状物溶解于DMSO(1mL)中。将水(2mL)添加至溶液中，从而产生固体沉淀。过滤固体，用水洗涤，并且在真空烘箱中在70℃下干燥18小时以产生呈褐色固体状的标题化合物(20mg，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.95-2.22(m,3H),2.29-2.46(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.45-3.64(m,2H),4.33(s,1H),4.42-4.47(m,2H),4.54-4.67(m,1H),6.79-6.95(m,2H),7.05(td,J＝9.35,4.80Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.65(dd,J＝8.72,2.65Hz,1H),7.93-8.02(m,2H),8.33-8.41(m,2H),8.51(d,J＝8.84Hz,1H),8.66(d,J＝4.94Hz,1H),8.78(d,J＝4.78Hz,1H),11.18(br s,1H),11.46(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464。
实施例78：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200002111
将DIPEA(0.119mL，0.679mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.082g，0.249mmol)、2,6-二甲氧基烟酸(0.041g，0.226mmol)和DMF(2.263mL)的混合物搅拌10分钟。然后，添加HATU(0.129g，0.340mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物三氟乙酸盐(0.021g，15％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-1.95(m,2H),2.04-2.23(m,2H),2.79-2.92(m,2H),3.03-3.19(m,2H),3.99(s,3H),4.22(s,3H),4.48-4.65(m,1H),6.65-6.67(m,1H),6.97-7.09(m,1H),7.23-7.37(m,2H),7.37-7.46(m,1H),7.54-7.63(m,1H),8.39(d,J＝8.30Hz,1H),8.65-8.74(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+495.2
实施例79：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,6-二甲基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002112
将DIPEA(0.201mL，1.148mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.104g，0.316mmol)、1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.048g，0.287mmol)和DMF(0.574mL)的混合物搅拌10分钟。然后，添加HATU(0.164g，0.431mmol)。在55℃下搅拌反应混合物36小时，然后用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC来纯化以提供呈褐色固体状的标题化合物(0.0906g，66.0％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.13-2.23(m,2H),2.23-2.34(m,2H),2.50(s,3H),2.84-2.86(m,2H),3.18-3.22(m,2H),3.67(s,3H),4.33-4.48(m,1H),6.37(d,J＝7.32Hz,1H),6.72-6.83(m,1H),6.87(s,1H),7.02(d,J＝5.37Hz,1H),7.17(d,J＝8.30Hz,1H),7.35(dd,J＝7.81,1.95Hz,1H),8.48(d,J＝7.32Hz,1H),8.96(d,J＝1.95Hz,1H),12.43(s,1H):ESI-MS m/z[M+H]+479.3。
实施例80：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-4,6- 二甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002121
将DIPEA(0.195mL，1.115mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.101g，0.307mmol)、2-甲氧基-4,6-二甲基烟酸(0.051g，0.279mmol)和DMF(0.558mL)的混合物搅拌10分钟。然后，添加HATU(0.159g，0.418mmol)。在55℃下搅拌反应混合物36小时，然后用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC来纯化以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(65.2mg，47.5％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.91-2.01(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.46(s,3H),2.47(s,3H),2.78-2.90(m,2H),3.15-3.29(m,2H),3.93(s,3H),4.28-4.41(m,1H),6.73(s,1H),6.76-6.85(m,1H),6.85-6.93(m,1H),6.94-7.03(m,1H),7.24(s,1H),7.35-7.44(m,1H),8.90-9.03(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+493.3。
实施例81：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002131
在室温下搅拌2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓(0.112g，0.439mmol)、DIPEA(0.177mL，1.012mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.052g，0.337mmol)和DMA(3.75mL)的混合物15分钟。然后，添加含3-氨基-4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)苯甲腈(.155g，0.439mmol)的DMA(0.5mL)。将反应混合物加热至80℃，持续24小时，然后用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC来纯化以产生标题化合物(0.056g，0.115mmol，34.0％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.81-1.91(m,2H),1.99-2.11(m,2H),2.79-2.82(m,2H),3.18-3.20(m,2H),3.21-3.30(m,1H),3.62(s,3H),3.86(s,3H),6.52-6.66(m,1H),6.83-7.00(m,2H),7.29-7.44(m,1H),7.50-7.61(m,1H),7.74-7.87(m,1H),8.08-8.23(m,1H),8.39-8.55(m,1H),8.72-8.89(m,1H),12.25-12.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+489.25。
实施例82：N-(5-氰基-2-(4-(2,5-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002132
在室温下搅拌2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓(0.078g，0.305mmol)、DIPEA(0.133mL，0.762mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.039g，0.254mmol)和DMA(2.82mL)的混合物15分钟。然后，添加含3-氨基-4-(4-(2,5-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.104g，0.305mmol)的DMA(0.5mL)。将反应混合物加热至80℃，持续24小时，然后用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(10mg，8.3％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.86-1.99(m,2H),1.99-2.14(m,2H),2.73-2.88(m,2H),3.11-3.21(m,2H),3.23-3.30(m,1H),3.62(s,3H),6.52-6.63(m,1H),7.30-7.40(m,1H,7.40-7.48(m,1H),7.48-7.59(m,2H),7.59-7.69(m,1H),8.11-8.23(m,1H),8.40-8.53(m,1H),8.74-8.86(m,1H),12.37-12.51(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+477.20。
实施例83：N-(2-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-1-甲基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002141
在室温下搅拌2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓(0.095g，0.372mmol)、DIPEA(0.150mL，0.858mmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.044g，0.286mmol)和DMA(3.18mL)的混合物15分钟。然后，添加含3-氨基-4-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.133g，0.372mmol)的DMA(0.5mL)。将反应混合物加热至80℃，持续24小时，然后用DMF稀释，过滤，并且通过HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(19mg，13％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.86-1.97(m,2H),1.99-2.08(m,2H),2.74-2.89(m,2H),3.11-3.15(m,2H),3.23-3.31(m,1H),3.63(s,3H),6.54-6.64(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.79-7.87(m,1H),8.12-8.20(m,1H),8.42-8.50(m,1H),8.75-8.83(m,1H),12.45(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+493.20。
实施例84：(S)-N-(5-氰基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1- 甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002151
将0.2M 1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(4.43mL，0.886mmol)的溶液、2-氯-1-甲基碘化吡啶-1-鎓(0.226g，0.886mmol)和DIPEA(0.334g，2.58mmol)添加至(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.255g，0.738mmol)中。将反应混合物加热至80℃，并且搅拌12小时，然后在真空中浓缩，并且通过HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈灰白色固体状的标题化合物(67.mg，19％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.29-1.36(m,1H),1.73-1.91(m,3H),1.89-2.01(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.55-2.68(m,1H),2.69-2.74(m,1H),3.01-3.19(m,2H),3.62(s,3H),5.48-5.70(m,1H),6.59(dd,J＝7.32,5.35Hz,1H),7.19(td,J＝8.54,2.44Hz,1H),7.27-7.40(m,2H),7.48-7.64(m,2H),8.17(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.40-8.53(m,1H),8.81(d,J＝1.95Hz,1H),12.46(s,1H)。
实施例85：(R)-N-(5-氰基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1- 甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002152
以与实施例84类似的方式制备标题化合物，使用(R)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.229g，0.663mmol)替代(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈以产生呈棕橙色固体状的标题化合物(75mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.30-1.34(m,1H),1.73-1.90(m,2H),1.90-1.99(m,1H),2.02-2.16(m,1H),2.55-2.67(m,1H),2.73(td,J＝11.72,2.44Hz,1H),3.02-3.17(m,2H),3.55-3.67(m,3H),5.49-5.72(m,1H),6.52-6.55(m,1H),7.14-7.18(m,1H),7.26-7.40(m,2H),7.47-7.62(m,2H),8.17(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.46(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.81(d,J-1.95Hz,1H),12.46(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+481.20。
实施例86：N-(5-氰基-2-(4-((2,4-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002161
以与实施例84类似的方式制备标题化合物，使用3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.228g，0.627mmol)替代(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈以产生呈灰白色固体状的标题化合物(13mg，4.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.60-1.70(m,2H),1.87-2.05(m,2H),2.30-2.42(m,1H),2.66-2.71(m,2H),3.10-3.14(m,2H),3.59(s,3H),6.50-6.66(m,1H),7.19-7.29(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.50-7.58(m,1H),7.587.69(m,1H),8.11-8.24(m,1H),8.38-8.51(m,1H),8.82(d,J＝1.95Hz,1H),12.38-12.57(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+499.2。
实施例87：N-(5-氰基-2-(4-((2,5-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002162
以与实施例84类似的方式制备标题化合物，使用3-氨基-4-(4-((2,5-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.364g，1.054mmol)替代(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈以产生呈橙色半固体状的标题化合物(0.112g，22％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.27-1.44(m,1H),1.74-1.98(m,3H),1.99-2.15(m,1H),2.55-2.66(m,1H),2.66-2.80(m,1H),3.03-3.21(m,2H),3.56-3.67(m,3H),5.52-5.72(m,1H),6.59(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),7.21-7.40(m,4H),7.53(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.17(d,J＝4.39Hz,1H),8.45(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.81(d,J＝1.95Hz,1H),12.46(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+481.20。
实施例88：N-(5-氰基-2-(4-((2,5-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002171
以与实施例84类似的方式制备标题化合物，使用3-氨基-4-(4-((2,5-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.206g，0.567mmol)替代(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈以产生呈淡棕色固体状的标题化合物(53mg，19％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.65-1.77(m,2H),1.91-2.04(m,2H),2.28-2.45(m,1H),2.60-2.77(m,2H),3.06-3.18(m,2H),3.62(s,3H),6.54-6.65(m,1H),7.26-7.34(m,2H),7.41-7.49(m,2H),7.49-7.57(m,1H),8.17(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.45(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.73-8.86(m,1H),12.42-12.54(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+499.25。
实施例89：N-(2-(4-((5-氯-2-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-1-甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002181
以与实施例84类似的方式制备标题化合物，使用3-氨基-4-(4-((5-氯-2-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.125g，0.329mmol)替代(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(48mg，28％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.64-1.72(m,2H),1.91-2.05(m,2H),2.31-2.46(m,1H),2.70(t,J＝10.98Hz,2H),3.14(d,J＝11.72Hz,2H),3.59(s,3H),6.58(d,J＝7.32Hz,1H),7.32(d,J＝8.30Hz,1H),7.40-7.50(m,1H),7.50-7.58(m,2H),7.64-7.73(m,1H),8.12-8.19(m,1H),8.41-8.48(m,1H),8.82(d,J＝1.95Hz,1H),12.49(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+515.20。
实施例90：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002182
以与实施例84类似的方式制备标题化合物，使用3-氨基-4-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.186g，0.548mmol)替代(S)-3-氨基-4-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯甲腈以产生呈灰白色固体状的标题化合物(81mg，31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.58-1.66(m,3H),1.66-1.80(m,2H),2.53-2.65(m,4H),3.04-3.09(m,2H),3.31(s,3H),3.76(s,3H),6.54-6.62(m,1H),6.72(dd,J＝8.54,2.68Hz,1H),6.74-6.82(m,1H),7.18(t,J＝8.54Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.48-7.55(m,1H),8.17(dd,J＝6.35,2.44Hz,1H),8.43-8.50(m,1H),8.79(d,J＝2.44Hz,1H),12.43(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475.30。
实施例91：N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002191
向4-氟苯甲醛(0.062g,0.436mmol)和N-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺(0.049g,0.145mmol)于MeOH和HOAc的10:1混合物(1.45mL)中的溶液中缓慢添加5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(0.065mL，0.436mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续1小时，然后用1M(水性)HCl淬灭，搅拌30分钟，并且用1M(水性)NaOH碱化。将反应混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。粗残余物通过HPLC来纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(42mg，66％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.50-2.73(m,4H),2.80-2.93(m,4H),3.46-3.66(m,2H),4.08(s,3H),6.59(t,J＝8.79Hz,2H),7.03-7.16(m,2H),7.23(dd,J＝8.30,5.37Hz,2H),7.32(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.28(dd,J＝4.88,1.95,1H),8.53(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),8.2(d,J＝1.95Hz,1H),10.23-10.43(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446.3。
实施例92：N-(4-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002192
向4-氨基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(58mg，0.176mmol)、4-甲氧基烟酸(40mg，0.264mmol)和HATU(0.100g，0.264mmol)于DMF(1.761mL)中的溶液中添加DIPEA(0.062mL，0.352mmol)。将反应混合物加热至55℃，持续24小时，然后过滤，并且通过HPLC来纯化以产生呈淡米色固体状的标题化合物(13mg，16％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.88-2.03(m,2H),2.10-2.25(m,2H),2.79-2.84(m,2H),3.10-3.24(m,2H),4.18(s,3H),4.30-4.42(m,1H),6.73(dddd,J＝9.15,7.69,2.93,1.71Hz,1H),6.90(ddd,11.23,8.30,2.93Hz,1H),6.97-7.08(m,1H),7.12(d,J＝5.86Hz,1H),7.44-7.49(m,1H),7.51(dd,J＝8.54,1.71Hz,1H),8.71(d,J＝8.30Hz,2H),9.37(s,1H),10.32(s,1H)。
实施例93：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟 酰胺
Figure BDA0002226666200002201
向2,4-二氟苯甲酰氯(0.029g，0.165mmol)和N-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺(.037g，0.110mmol)于DMF(2.193mL)中的溶液中添加DIPEA(0.043g，0.329mmol)。搅拌反应混合物5小时，过滤，并且通过HPLC来纯化以提供呈白色固体状的标题化合物(30mg，57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.90-2.95(m,2H),3.05-3.10(m,2H),3.50-3.57(m,2H),3.94-4.13(m,2H),4.20(s,3H),6.87(td,J＝9.15,2.20Hz,1H),7.00(td,J＝8.05,2.44Hz,1H),7.11-7.24(m,2H),7.41-7.52(m,2H),8.38(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.64(dd,J＝7.81,1.95Hz,1H),8.87(d,J＝1.95Hz,1H),10.47(s,1H)。
实施例94：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基吡嗪- 2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002211
将3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)、3-甲氧基吡嗪-2-甲酸(46.8mg，0.304mmol)、HATU(115mg，0.304mmol)和DIPEA(106μL，0.607mmol)于DMF(759μL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002212
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈淡棕色固体状的标题化合物(68.7mg，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.07-2.18(m,2H),2.19-2.28(m,2H),2.91(ddd,J＝11.68,8.02,3.28Hz,2H),3.26(ddd,J＝11.62,7.58,3.54Hz,2H),4.18(s,3H),4.37-4.45(m,1H),6.78-6.86(m,1H),6.90(ddd,J＝11.12,8.34,3.03Hz,1H),7.03(td,J＝9.09,5.56Hz,1H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.41(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.26(d,J＝2.27Hz,1H),8.41(d,J＝2.53Hz,1H),8.93(d,J＝1.77Hz,1H),10.62(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.2。
实施例95：N-(2-(4-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)- 2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002213
将(4-(2-氨基-4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮(50mg，0.128mmol)、2-甲氧基烟酸(19.56mg，0.128mmol)、HATU(48.6mg，0.128mmol)和DIPEA(89μL，0.511mmol)于DMF(639μL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002214
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(20.3mg，30.2％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 2.31(s,3H),2.88(br s,2H),3.06(s,5H),3.39(t,J＝4.67Hz,2H),3.94(br s,2H),4.21(s,3H),6.97-7.06(m,2H),7.19(dd,J＝7.58,4.80Hz,1H),7.25(dd,J＝8.34,6.06Hz,1H),7.41(d,J＝8.34Hz,1H),7.67(dd,J＝8.34,2.27Hz,1H),8.38(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),8.56(dd,J＝7.58,2.02Hz,1H),8.99(d,J＝2.27Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+527.3。
实施例96：N-(5-氰基-2-(4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲 氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002221
在热板上在80℃下搅拌3-氨基-4-(4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(60mg，0.177mmol)、2-甲氧基烟酸(54.1mg，0.354mmol)、HATU(134mg，0.354mmol)和DIPEA(123μL，0.707mmol)于DMF(884μL)中的溶液12小时。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002222
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)。产物通过柱色谱法(干法填装)来再纯化，用含20％EtOAc的庚烷洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(53.3mg，63.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.53-1.67(m,3H),1.70-1.80(m,1H),1.98(d,J＝12.63Hz,1H),2.57-2.67(m,2H),3.11-3.24(m,5H),3.96-4.00(m,1H),4.15(s,3H),7.04-7.10(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.38(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.37(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),8.63(dd,J＝7.58,2.02Hz,1H),8.84(d,J＝2.02Hz,1H),10.48(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475.3。
实施例97：N-(5-氰基-2-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基-1- 甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002231
将3-氨基-4-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯甲腈(110mg，0.306mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(143mg，0.918mmol)、HATU(349mg，0.918mmol)和DIPEA(267μL，1.530mmol)于DMF(1.530mL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002232
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(17.3mg，11.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.09-2.17(m,4H),2.60-2.69(m,2H),3.03-3.11(m,1H),3.26(d,J＝12.38Hz,2H),3.83(s,3H),4.21(s,3H),7.10(d,J＝8.34Hz,1H),7.33(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),7.42(tdd,J＝8.24,8.24,2.59,0.88Hz,1H),7.59-7.67(m,2H),7.72-7.76(m,1H),7.85(s,1H),8.86(d,J＝2.02Hz,1H),9.26(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498.2。
实施例98：N-(5-氰基-2-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002233
将3-氨基-4-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯甲腈(100mg，0.269mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(126mg，0.808mmol)、HATU(307mg，0.808mmol)和DIPEA(235μL，1.346mmol)于DMF(1.346mL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002241
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈黄色固体状的标题化合物(88.9mg，64.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.05-2.17(m,4H),2.59-2.69(m,2H),3.01-3.11(m,1H),3.25(d,J＝12.13Hz,2H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),4.19-4.21(m,3H),7.10(d,J＝8.34Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.32(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),7.41-7.43(m,1H),7.49-7.54(m,2H),7.85(s,1H),8.86(d,J＝1.77Hz,1H),9.27(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+510.2。
实施例99：N-(4-(4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002242
将4-(4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(34mg，0.093mmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(43.3mg，0.278mmol)、HATU(106mg，0.278mmol)和DIPEA(64.6μL，0.370mmol)于DMF(463μL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002243
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈橙色半固体状的标题化合物(2.47mg，5.28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.06-2.20(m,4H),2.51(s,3H),2.68(td,J＝11.68,3.41Hz,2H),3.29-3.39(m,3H),3.81(s,3H),4.21(s,3H),6.79(s,1H),7.00-7.15(m,2H),7.83(s,1H),7.97(ddd,J＝8.65,7.89,6.19Hz,1H),8.80(s,1H),9.44(s,1H)。ESI-MS m/z[M+H]+506.2。
实施例100：5-氟-N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002251
将2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(72mg，0.240mmol)、5-氟-2-甲氧基烟酸(123mg，0.719mmol)、HATU(273mg，0.719mmol)和DIPEA(167μL，0.959mmol)于DMF(1199μL)中的溶液在热板上在80℃下搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002252
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈浅棕色固体状的标题化合物(64.6mg，59.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.46(s,3H),2.64(br s,4H),3.14(br s,4H),3.60(br s,2H),4.16(s,3H),6.91(d,J＝8.08Hz,1H),7.03(t,J＝8.59Hz,2H),7.32(br s,2H),8.17(d,J＝3.28Hz,1H),8.36(dd,J＝8.34,3.03Hz,1H),8.55(d,J＝8.08Hz,1H),10.31(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+454.3。
实施例101：5-氟-N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羟基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200002253
对实施例100的制备产生标题化合物作为脱甲基副产物，其以橙色固体形式回收(12.4mg，11.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.40-2.47(m,3H),2.82(br s,4H),3.27(brs,6H),6.89(d,J＝8.08Hz,1H),7.03(t,J＝7.96Hz,2H),7.42(br s,2H),7.55(br s,1H),8.53-8.64(m,2H),11.69-11.88(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.3。
实施例102：N-(2-(4-(4-氰基-3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002261
在室温下搅拌3-甲氧基-1-甲基-N-(5-甲基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg，0.091mmol)和2-氟-4-甲酰基苯甲腈(27.1mg，0.182mmol)于DCM(908μL)中的溶液30分钟。然后，在室温下一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.363mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物48小时，然后经
Figure BDA0002226666200002262
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈乳白色固体状的标题化合物(17.7mg，42.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.27-2.34(m,3H),2.67(brs,4H),3.10(br s,4H),3.61-3.72(m,2H),3.81(s,3H),4.14(s,3H),7.26-7.37(m,2H),7.59(t,J＝7.20Hz,1H),7.79-7.83(m,1H),7.90(d,J＝1.52Hz,1H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H),9.14(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.3。
实施例103：N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲氧基-1- 甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002263
在80℃下搅拌2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(68mg，0.226mmol)、5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(70.7mg，0.453mmol)、HATU(172mg，0.453mmol)和DIPEA(158μL，0.906mmol)于DMF(1.132mL)中的溶液48小时。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200002273
过滤器过滤，用DMF和MeOH稀释，并且通过HPLC(Shimadzu)来纯化，用含ACN的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(13.8mg，13.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.42(s,3H),2.73(br s,4H),3.15(br s,4H),3.53(s,3H),3.56-3.72(m,5H),6.83(d,J＝8.08Hz,1H),7.01(d,J＝4.55Hz,2H),7.36(br s,2H),7.87(s,1H),8.55(d,J＝8.08Hz,1H),10.31(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+439.3。
实施例104：N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-羟基-1-甲 基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002271
对实施例103的制备产生标题化合物作为脱甲基副产物，其以棕色固体形式回收(13.7mg，14.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.40-2.49(m,3H),2.64-2.90(m,4H),3.19(br s,4H),3.69(s,5H),6.92(d,J＝8.08Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),7.34-7.46(m,2H),7.61(br s,1H),8.35(d,J＝8.08Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+425.3。
实施例105：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基噻唑- 4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002272
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入2-甲基噻唑-4-甲酸(23.9mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(32.25mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92-2.07(m,2H),2.12-2.24(m,2H),2.77(s,3H),2.85-2.95(m,2H),3.08-3.17(m,2H),4.48-4.68(m,1H),7.03(br s,1H),7.21-7.47(m,3H),7.58(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),8.39(s,1H),8.67(d,J＝2.02Hz,1H),10.23(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455.2。
实施例106：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟吡啶甲酰 胺
Figure BDA0002226666200002281
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入5-氟吡啶甲酸(23.6mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(21.30mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-2.05(m,2H),2.11-2.25(m,2H),2.92(ddd,J＝11.68,8.27,3.03Hz,2H),3.15(dt,J＝7.71,3.98Hz,2H),4.57(dt,J＝7.01,3.69Hz,1H),6.97-7.08(m,1H),7.25-7.38(m,2H),7.42(d,J＝8.34Hz,1H),7.61(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.04(td,J＝8.59,2.78Hz,1H),8.30(dd,J＝8.59,4.55Hz,1H),8.61-8.88(m,2H),10.63(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.2。
实施例107：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氢-4H- 吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002291
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(25.4mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(23.42mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.86-2.04(m,2H),1.86-2.04(m,2H),2.08-2.21(m,2H),2.59(quin,J＝7.33Hz,2H),2.83-2.98(m,4H),3.03-3.20(m,2H),4.18(t,J＝7.20Hz,2H),4.56(dt,J＝7.52,3.95Hz,1H),6.57(s,1H),6.97-7.08(m,1H),7.26-7.42(m,3H),7.55(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.61(d,J＝2.02Hz,1H),9.63(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.3。
实施例108：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-氟吡啶甲酰 胺
Figure BDA0002226666200002301
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入3-氟吡啶甲酸(23.6mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，并且一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(29.6mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96(ddt,J＝12.44,8.21,4.07,4.07Hz,2H),2.10-2.26(m,2H),2.84-3.00(m,2H),3.07-3.26(m,2H),4.57(dt,J＝7.39,3.76Hz,1H),6.95-7.12(m,1H),7.23-7.47(m,3H),7.60(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),7.83(dt,J＝8.46,4.11Hz,1H),8.01(ddd,J＝11.37,8.59,1.01Hz,1H),8.51-8.74(m,2H),10.67(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.2。
实施例109：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200002311
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入4-甲氧基吡啶甲酸(25.6mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(23.1mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90-2.05(m,2H),2.11-2.26(m,2H),2.84-3.01(m,2H),3.09-3.23(m,2H),3.95(s,3H),4.49-4.65(m,1H),6.99-7.08(m,1H),7.23-7.38(m,3H),7.41(d,J＝8.34Hz,1H),7.60(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),7.70(d,J＝2.53Hz,1H),8.55(d,J＝5.56Hz,1H),8.71(d,J＝2.02Hz,1H),10.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465.2。
实施例110：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,5-二甲基噁 唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002321
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入2,5-二甲基噁唑-4-甲酸(23.6mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(22.1mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-2.05(m,2H),2.10-2.24(m,2H),2.48(s,3H),2.62(s,3H),2.83-2.97(m,2H),3.06-3.20(m,2H),4.59(dt,J＝7.52,3.69Hz,1H),7.00-7.09(m,1H),7.27-7.45(m,3H),7.59(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.65(d,J＝2.02Hz,1H),9.71(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.2。
实施例111：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-环丙基噁 唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002322
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入5-环丙基噁唑-4-甲酸(25.6mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(21.7mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.02(m,2H),1.09-1.17(m,2H),1.78-1.94(m,2H),2.02-2.15(m,2H),2.72-2.91(m,3H),2.98-3.14(m,2H),4.49(dt,J＝7.71,3.98Hz,1H),6.89-7.03(m,1H),7.18-7.41(m,3H),7.52(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.36(s,1H),8.60(d,J＝1.77Hz,1H),9.57(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465.2。
实施例112：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002331
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入噻唑-4-甲酸(21.6mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(29.8mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.97(m,2H),2.02-2.19(m,2H),2.84(ddd,J＝11.75,8.59,2.91Hz,2H),3.01-3.16(m,2H),4.50(dt,J＝7.45,3.85Hz,1H),6.90-7.01(m,1H),7.17-7.43(m,3H),7.54(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.49-8.69(m,2H),9.27(d,J＝1.77Hz,1H),10.07(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+441.2。
实施例113：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,5-二甲基- 1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002341
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(23.4mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(14.4mg，21％)；ESI-MS m/z[M+H]+452.3。
实施例114：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,5-二甲基吡 嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002351
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸(23.4mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(25.7mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-2.02(m,2H),2.10-2.24(m,2H),2.59(s,3H),2.85-3.00(m,5H),3.10-3.22(m,2H),4.47-4.64(m,1H),6.97-7.09(m,1H),7.27-7.45(m,3H),7.60(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.55(s,1H),8.70(d,J＝1.77Hz,1H),10.71(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.2。
实施例115：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基吡嗪- 2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002352
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入3-甲基吡嗪-2-甲酸(23.1mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、HATU(66.4mg，0.174mmol)和DIPEA(0.08mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(32.25mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.92-2.07(m,2H),2.12-2.24(m,2H),2.77(s,3H),2.85-2.95(m,2H),3.08-3.17(m,2H),4.48-4.68(m,1H),7.03(br s,1H),7.21-7.47(m,3H),7.58(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),8.39(s,1H),8.67(d,J＝2.02Hz,1H),10.23(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.2。
实施例116：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3-噻二 唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002361
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入1,2,3-噻二唑-4-甲酸(21.7mg，0.167mmol)、DMF(0.5mL)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.186mL，0.304mmol)和吡啶(0.05mL，0.607mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后一次性添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至环境温度，并且用水(2mL)稀释。对混合物进行超声处理，并且搅拌直至在容器内部各处观察到残余物。将液体倾析，从而保留油性残余物，向其中添加MeOH(约1mL)。加热混合物直至它变为半透明溶液，然后进行超声处理，并且在环境温度下搅拌直至观察到沉淀。将物质过滤，并且将固体用最小量MeOH洗涤，收集，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(2.1mg，3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.07(m,2H),2.20-2.26(m,2H),2.93(ddd,J＝11.87,8.34,3.28Hz,2H),3.21(ddd,J＝11.68,7.01,4.04Hz,2H),4.53(dt,J＝7.77,3.82Hz,1H),6.86-6.95(m,1H),7.02(ddd,J＝11.49,8.72,3.03Hz,1H),7.18(td,J＝9.22,5.56Hz,1H),7.39(d,J＝8.34Hz,1H),7.52(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.78(d,J＝2.02Hz,1H),9.51(s,1H),10.39(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
实施例117：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)异噁唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0002226666200002371
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入异噁唑-3-甲酸(19.74mg，0.175mmol)、DMF(1mL)、HATU(75mg，0.197mmol)和Et3N(0.063mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，并且用MeOH(约3mL)稀释。产物通过制备型HPLC(Shimadzu，碱性模式)来纯化，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(6.3mg，9.7％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 2.17-2.25(m,2H),2.84-2.98(m,2H),3.09-3.28(m,2H),4.51(dt,J＝7.33,3.66Hz,1H),6.86-7.06(m,3H),7.18(td,J＝9.28,5.43Hz,1H),7.37(d,J＝8.34Hz,1H),7.52(dd,J＝8.08,1.77Hz,1H),8.67(d,J＝1.77Hz,1H),8.78(d,J＝1.52Hz,1H),9.66(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+425.2。
实施例118：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-乙基异噁 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002381
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入5-乙基异噁唑-3-甲酸(24.64mg，0.175mmol)、DMF(1mL)、HATU(75mg，0.197mmol)和Et3N(0.063mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，并且用MeOH(约3mL)稀释。产物通过制备型HPLC(Shimadzu，碱性模式)来纯化，并且在真空下干燥以产生呈灰白色固体状的标题化合物(9.4mg，13.7％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.29(t,J＝7.58Hz,3H),1.89-1.92(m,1H),1.96-2.00(m,1H),2.14(ddt,2H),2.81-2.90(m,4H),3.09-3.16(m,2H),4.47(dt,J＝7.77,3.82Hz,1H),6.57(t,J＝0.88Hz,1H),6.85-6.91(m,1H),6.99(ddd,J＝11.49,8.72,3.03Hz,1H),7.14(td,J＝9.35,5.56Hz,1H),7.32(d,J＝8.08Hz,1H),7.46(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.62(d,J＝1.77Hz,1H),9.57(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.2。
实施例119：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲基-1,2, 5-噁二唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002382
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(22.36mg，0.175mmol)、DMF(1mL)、HATU(75mg，0.197mmol)和Et3N(0.063mL，0.455mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温，并且用MeOH(约3mL)稀释。产物通过制备型HPLC(Shimadzu，碱性模式)来纯化，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(19.7mg，29.5％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.95-2.02(m,2H),2.16-2.20(m,2H),2.63(s,3H),2.89(ddd,J＝11.87,8.34,3.28Hz,2H),3.10-3.22(m,2H),4.46-4.54(m,1H),6.87-6.94(m,1H),7.01(ddd,J＝11.43,8.53,3.03Hz,1H),7.17(td,J＝9.28,5.43Hz,1H),7.37(d,J＝8.34Hz,1H),7.53(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.59(d,J＝1.77Hz,1H),9.61(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.2。
实施例120：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-乙基- 5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002391
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入1-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸(29.7mg，0.175mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)和吡啶(0.049mL，0.607mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.186mL，0.304mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。产物通过快速色谱法来纯化，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(1.2mg，1.9％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.44(t,J＝7.33Hz,4H),2.13(d,J＝2.27Hz,2H),3.08(ddd,J＝12.76,9.09,3.16Hz,3H),3.39-3.50(m,2H),4.00-4.16(m,6H),4.48-4.58(m,1H),6.88-6.97(m,1H),7.03(ddd,J＝11.49,8.72,3.03Hz,1H),7.20(td,J＝9.22,5.56Hz,1H),7.96(s,1H),8.35(d,J＝2.02Hz,1H),8.88(d,J＝2.02Hz,1H),8.98(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+483.2。
实施例121：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-乙氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002401
向配备有搅拌棒的4mL闪烁瓶中装入5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(29.7mg，0.175mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)和吡啶(0.049mL，0.607mmol)。在环境温度下搅拌混合物5分钟，然后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.186mL，0.304mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。产物通过快速色谱法来纯化，并且在真空下干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(1.7mg，2.3％)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 1.51(t,J＝7.07Hz,3H),1.83-1.93(m,2H),2.01-2.13(m,2H),3.13(ddd,J＝12.88,9.22,3.16Hz,2H),3.44-3.60(m,2H),3.74(s,3H),4.39-4.63(m,3H),6.80-6.96(m,1H),7.01(ddd,J＝11.49,8.72,3.03Hz,1H),7.17(td,J＝9.35,5.56Hz,1H),7.88(s,1H),8.28-8.41(m,1H),8.69-8.84(m,2H)；ESI-MSm/z[M+H]+483.4。
实施例122：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002411
向4mL小瓶中添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(50mg，0.152mmol)、HATU(66.4mg，0.175mmol)、DMF(1.00mL)和DIPEA(0.079mL，0.455mmol)。使小瓶的内含物充分混合，并且添加噁唑-4-甲酸(18.88mg，0.167mmol)。将小瓶封盖，并且将反应混合物在70℃下搅拌过夜。随后将反应用水(3mL)淬灭。将混合物涡旋2分钟，并且移除上清液。将甲醇(2mL)添加至残余物中，并且搅拌所得混合物并加热直至所有物质都溶解。在冷却后，固体沉淀。通过过滤来分离固体，用少量冷甲醇洗涤，并且干燥以提供呈灰白色固体状的标题化合物(11.1mg，17.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89-2.05(m,2H),2.11-2.25(m,2H),2.83-2.99(m,2H),3.09-3.21(m,2H),4.58(dt,J＝7.58,4.04Hz,1H),6.99-7.11(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.63(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.65(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝0.76Hz,1H),8.97(d,J＝1.01Hz,1H),9.71(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+425.2。
实施例123：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基吡嗪- 2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002412
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-甲基吡嗪-2-甲酸(23.07mg，0.167mmol，1.1当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(23.3mg，34.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-2.03(m,2H),2.10-2.25(m,2H),2.65(s,3H),2.87-2.98(m,2H),3.10-3.22(m,2H),4.56(dt,J＝7.45,3.85Hz,1H),6.98-7.10(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.63(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.70(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝1.01Hz,1H),9.23(d,J＝1.26Hz,1H),10.52(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.2。
实施例124：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基吡啶甲 酰胺
Figure BDA0002226666200002421
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-甲基吡啶甲酸(23.07mg，0.167mmol，1.1当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(12mg，18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.93-2.08(m,2H),2.17-2.25(m,2H),2.46(s,3H),2.89-2.99(m,2H),3.13-3.22(m,2H),4.54-4.65(m,1H),7.00-7.10(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.62(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),7.92-7.98(m,1H),8.13(d,J＝8.08Hz,1H),8.59-8.64(m,1H),8.75(d,J＝1.77Hz,1H),10.82(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+449.2。
实施例125：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-环丙基异噁 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002422
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-环丙基异噁唑-3-甲酸(25.6mg，0.167mmol，1.1当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(11.5mg，16.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.92-0.97(m,2H),1.04-1.10(m,2H),1.73-1.91(m,2H),2.04(d,J＝12.63Hz,2H),2.14-2.23(m,1H),2.76-2.91(m,2H),3.02-3.14(m,2H),4.49(dt,J＝7.89,4.01Hz,1H),6.67(s,1H),6.91-7.01(m,1H),7.21-7.30(m,2H),7.33(d,J＝8.34Hz,1H),7.57(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.37(d,J＝1.77Hz,1H),9.61(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465.2。
实施例126：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002431
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用哒嗪-3-甲酸(20.72mg，0.167mmol，1.1当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(19.8mg，30.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.99(ddt,J＝12.63,8.40,4.14,4.14Hz,1H),2.20(dd,J＝12.51,3.16Hz,1H),2.90-3.05(m,1H),3.14-3.29(m,1H),4.61(dt,J＝7.89,4.01Hz,1H),6.98-7.10(m,1H),7.26-7.41(m,1H),7.46(d,J＝8.34Hz,1H),7.67(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.05(dd,J＝8.34,5.05Hz,1H),8.43(dd,J＝8.46,1.64Hz,1H),8.72(d,J＝2.02Hz,1H),9.52(dd,J＝5.10,1.80Hz,1H),10.92(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+436.2。
实施例127：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基噁唑- 4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002432
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-甲基噁唑-4-甲酸(80mg，0.629mmol，3.77当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(56.5mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-2.00(m,2H),2.15(d,J＝12.38Hz,2H),2.67(s,3H),2.84-2.96(m,2H),3.06-3.18(m,2H),4.56(dt,J＝7.77,3.82Hz,1H),6.97-7.09(m,1H),7.27-7.37(m,2H),7.40(d,J＝8.34Hz,1H),7.59(dd,＝8.21,1.89Hz,1H),8.54(s,1H),8.65(d,J＝1.77Hz,1H),9.67(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+439.2。
实施例128：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)异噻唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0002226666200002441
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用异噻唑-3-甲酸(77mg，0.596mmol，3.64当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈褐色固体状的标题化合物(51.9mg，71.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89-2.03(m,2H),2.10-2.23(m,2H),2.89-3.00(m,2H),3.12-3.23(m,2H),4.59(dt,J＝7.33,3.92Hz,1H),6.99-7.10(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.44(d,J＝8.34Hz,1H),7.64(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),7.97(d,J＝4.80Hz,1H),8.62(d,J＝2.02Hz,1H),9.30(d,J＝4.55Hz,1H),10.07(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+441.2。
实施例129：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基吡 嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002451
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用6-甲氧基吡嗪-2-甲酸(46.8mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈灰白色固体状的标题化合物(55.9mg，79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.97(m,2H),2.08-2.22(m,2H),2.87-2.97(m,2H),3.09-3.19(m,2H),4.19(s,3H),4.58(dt,J＝8.34,4.17Hz,1H),6.99-7.09(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.49(d,J＝8.34Hz,1H),7.67(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.68(s,1H),8.70(d,J＝2.02Hz,1H),8.95(s,1H),10.39(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.2。
实施例130：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基吡嗪- 2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002452
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用6-甲基吡嗪-2-甲酸(41.9mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈灰白色固体状的标题化合物(53.1mg，78％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.94-2.10(m,2H),2.14-2.29(m,2H),2.70(s,3H),2.87-3.01(m,2H),3.10-3.23(m,2H),4.62(dt,J＝7.77,4.07Hz,1H),6.99-7.11(m,1H),7.26-7.43(m,2H),7.47(d,J＝8.34Hz,1H),7.65(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.92(s,1H),9.18(s,1H),10.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.2。
实施例131：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,5-二甲基异 噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002461
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用4,5-二甲基异噁唑-3-甲酸(42.9mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(20.6mg，30.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90(td,J＝8.46,4.55Hz,2H),2.08-2.22(m,5H),2.45(s,3H),2.87-2.99(m,2H),3.09-3.22(m,2H),4.58(dt,J＝7.89,4.01Hz,1H),6.96-7.12(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.41(d,J＝8.34Hz,1H),7.65(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.48(d,J＝1.77Hz,1H),9.70(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+453.2。
实施例132：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-1,3, 4-噁二唑-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002462
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(38.9mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(46.7mg，70.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82-1.97(m,2H),2.12(d,J＝12.63Hz,2H),2.66(s,3H),2.95(t,J＝8.84Hz,2H),3.16-3.27(m,2H),4.58(dt,J＝7.64,3.88Hz,1H),6.99-7.09(m,1H),7.29-7.38(m,2H),7.41(d,J＝8.34Hz,1H),7.70(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.35(d,J＝1.52Hz,1H),10.04(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.2。
实施例133：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200002471
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-甲氧基吡啶甲酸(46.5mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(49.5mg，70.2％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-2.06(m,2H),2.12-2.28(m,2H),2.86-2.99(m,2H),3.09-3.23(m,2H),3.97(s,3H),4.59(d,J＝3.28Hz,1H),6.99-7.11(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.42(d,J＝8.34Hz,1H),7.60(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),7.67(dd,J＝8.72,2.91Hz,1H),8.20(d,J＝8.59Hz,1H),8.43(d,J＝2.78Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),10.65(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+465.2。
实施例134：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,5-噻二 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002472
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用1,2,5-噻二唑-3-甲酸(39.5mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈灰白色固体状的标题化合物(43.3mg，64.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-2.04(m,2H),2.09-2.23(m,2H),2.89-3.02(m,2H),3.13-3.25(m,2H),4.58(dt,J＝7.58,3.79Hz,1H),6.98-7.10(m,1H),7.27-7.39(m,2H),7.44(d,J＝8.34Hz,1H),7.67(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.55(d,J＝2.02Hz,1H),9.41(s,1H),9.92(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+442.2。
实施例135：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧 啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002481
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用2,6-二甲基嘧啶-4-甲酸(46.2mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈棕色固体状的标题化合物(44.1mg，62.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.08(m,2H),2.22(d,J＝12.88Hz,2H),2.61(s,3H),2.77(s,3H),2.89-2.99(m,2H),3.17(dd,J＝10.48,5.43Hz,2H),4.56-4.68(m,1H),7.00-7.10(m,1H),7.26-7.43(m,2H),7.47(d,J＝8.34Hz,1H),7.65(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),7.93(s,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),10.92(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.2。
实施例136：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基哒 嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002482
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用6-甲氧基哒嗪-3-甲酸(46.8mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈灰色固体状的标题化合物(60.2mg，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91-2.05(m,2H),2.12-2.23(m,2H),2.89-3.02(m,2H),3.13-3.25(m,2H),4.19(s,3H),4.61(dt,J＝7.64,3.88Hz,1H),6.99-7.11(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.51(d,J＝9.09Hz,1H),7.65(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.30(d,J＝9.09Hz,1H),8.70(d,J＝2.02Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.2。
实施例137：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟-6-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002491
以与实施例122类似的方式制备标题化合物，使用5-氟-6-甲基吡啶甲酸(47.1mg，0.304mmol，2当量)替代噁唑-4-甲酸以产生呈灰白色固体状的标题化合物(54.2mg，77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96-2.08(m,2H),2.21(d,J＝11.12Hz,2H),2.63(d,J＝2.78Hz,3H),2.92(t,J＝9.22Hz,2H),3.11-3.19(m,2H),4.54-4.69(m,1H),7.00-7.09(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.61(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),7.94(t,J＝8.97Hz,1H),8.13(dd,J＝8.46,3.92Hz,1H),8.75(d,J＝1.77Hz,1H),10.82(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+467.2。
实施例138：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基嘧 啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002492
向4-甲氧基嘧啶-2-甲酸(37mg，0.240mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(87mg，0.264mmol)和吡啶(0.064mL，0.792mmol)于DMF(0.2mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(299mg，0.470mmol，50％DMF溶液)。将反应混合物加热至50℃。在1.5小时之后，反应完成。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且搅拌。过滤固体，用水洗涤，并且返回至小瓶中。添加甲醇(1.5mL)，并且在65℃下加热混悬液10分钟。在冷却后，溶解物质结晶。通过过滤来分离固体，用少量MeOH洗涤，并且干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(38.1mg，34.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88-2.00(m,2H),2.16(dd,J＝12.88,3.03Hz,2H),2.87-2.98(m,2H),3.09-3.21(m,2H),4.09(s,3H),4.56(dt,J＝7.71,3.98Hz,1H),6.96-7.09(m,1H),7.22(d,J＝5.56Hz,1H),7.27-7.38(m,2H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.63(dd,J＝8.21,1.89Hz,1H),8.69(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝5.81Hz,1H),10.69(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.2。
实施例139：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002501
以与实施例138类似的方式制备标题化合物，使用1,2,5-噁二唑-3-甲酸(20.42mg，0.179mmol，1.0当量)替代4-甲氧基嘧啶-2-甲酸以产生呈淡绿色固体状的标题化合物(29.9mg，39.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.77-1.92(m,2H),2.02-2.17(m,2H),2.80-2.95(m,2H),3.05-3.20(m,2H),4.50(dt,J＝7.96,4.11Hz,1H),6.99-7.06(m,1H),7.25-7.42(m,3H),7.64(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.39(d,J＝1.52Hz,1H),9.50(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+426.2。
实施例140：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-1,2, 4-噁二唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002511
以与实施例138类似的方式制备标题化合物，使用5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(22.93mg，0.179mmol，1.0当量)替代4-甲氧基嘧啶-2-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(37.2mg，47.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.85-1.98(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.75(s,3H),2.89-2.99(m,2H),3.14-3.23(m,2H),4.57(dt,J＝7.71,3.98Hz,1H),6.99-7.11(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.43(d,J＝8.34Hz,1H),7.69(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.45(d,J＝1.77Hz,1H),9.97(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.2。
实施例141：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基嘧啶- 4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002512
以与实施例138类似的方式制备标题化合物，使用2-甲基嘧啶-4-甲酸(24.72mg，0.179mmol，1.0当量)替代4-甲氧基嘧啶-2-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(60.1mg，74.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.11(m,2H),2.15-2.29(m,2H),2.83(s,3H),2.89-3.02(m,2H),3.10-3.24(m,2H),4.62(dt,J＝7.96,3.85Hz,1H),7.00-7.12(m,1H),7.29-7.41(m,2H),7.47(d,J＝8.34Hz,1H),7.66(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),8.02(d,J＝5.05Hz,1H),8.74(d,J＝1.77Hz,1H),9.09(d,J＝5.05Hz,1H),10.92(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.2。
实施例142：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲氧 基吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002521
向5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(29.9mg，0.194mmol)、4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(65mg，0.204mmol)和吡啶(0.065mL，0.776mmol)于DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.238mL，0.388mmol，50％DMF溶液)。将反应混合物加热至50℃，直至UPLC-MS指示反应完成。过滤固体，并且从MeOH重结晶以产生呈白色固体状的标题化合物(19.0mg，21.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83-1.96(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.44(s,3H),2.93(ddd,J＝11.87,8.46,2.91Hz,2H),3.16-3.26(m,2H),4.04(s,3H),4.55(dt,J＝7.33,3.66Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.07(s,1H),7.29-7.37(m,2H),8.46(d,J＝1.26Hz,1H),8.94(d,J＝1.52Hz,1H),9.11(s,1H),9.90(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+456.3。
实施例143：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-5-甲 基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002522
向1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(26mg，0.169mmol)、3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(61mg，0.186mmol)和Et3N(0.094mL，0.675mmol)于DMA(0.6mL)中的搅拌溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(215mg，0.337mmol，50％EtOAc溶液)。将反应加热至50℃。在1.5小时之后，反应完成。将反应混合物用水(3mL)稀释，并且搅拌。过滤固体，用水洗涤，并且返回至小瓶中。添加甲醇(1.5mL)，并且在65℃下加热混悬液10分钟。在冷却后，溶解物质结晶。通过过滤来分离固体，用少量MeOH洗涤，并且干燥以产生呈白色固体状的标题化合物(19.0mg，24.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(t,J＝7.20Hz,3H),1.94-2.04(m,2H),2.15-2.23(m,2H),2.35(s,3H),2.86-2.95(m,2H),3.09-3.18(m,2H),4.17(q,J＝7.24Hz,2H),4.59(dt,J＝8.02,3.95Hz,1H),6.62(s,1H),7.04(tdd,J＝8.72,8.72,3.03,1.77Hz,1H),7.29-7.39(m,2H),7.41(d,J＝8.34Hz,1H),7.57(dd,J＝8.34,2.02Hz,1H),8.64(d,J＝2.02Hz,1H),9.78(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.2。
实施例144：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基嘧 啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002531
以与实施例143类似的方式制备标题化合物，使用2-甲氧基嘧啶-4-甲酸(0.029g，0.188mmol，1.0当量)替代1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸以产生呈褐色固体状的标题化合物(38.8mg，44.1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.93(m,2H),2.03-2.14(m,2H),2.79-2.89(m,2H),3.07(dt,J＝7.83,3.92Hz,2H),3.97(s,3H),4.49(dt,J＝7.26,3.57Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.21-7.31(m,2H),7.35(d,J＝8.34Hz,1H),7.54(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),8.38(d,J＝1.26Hz,1H),8.62(d,J＝2.02Hz,1H),8.89(d,＝1.52Hz,1H),10.28(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.3。
实施例145：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-1, 2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002541
以与实施例143类似的方式制备标题化合物，使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(19mg，0.152mmol，1.0当量)替代1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸以产生呈灰白色固体状的标题化合物(31.8mg，47.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81-1.96(m,2H),2.02-2.16(m,2H),2.78-2.92(m,2H),3.01-3.14(m,2H),4.08(s,3H),4.52(dt,J＝7.58,3.79Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),7.20-7.31(m,2H),7.35(d,J＝8.34Hz,1H),7.54(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),8.53(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(s,1H),9.80(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+439.3。
实施例146：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基哒嗪- 3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002542
以与实施例143类似的方式制备标题化合物，使用6-甲基哒嗪-3-甲酸(21mg，0.152mmol，1.0当量)替代1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸以产生呈灰白色固体状的标题化合物(27.7mg，40.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.84-1.96(m,2H),2.06-2.16(m,2H),2.71(s,3H),2.88(ddd,J＝11.81,8.53,2.91Hz,2H),3.07-3.16(m,2H),4.54(dt,J＝7.58,3.79Hz,1H),6.92-7.00(m,1H),7.20-7.32(m,2H),7.37(d,J＝8.34Hz,1H),7.57(dd,J＝8.08,2.02Hz,1H),7.82(d,J＝8.84Hz,1H),8.22(d,J＝8.59Hz,1H),8.65(d,J＝2.02Hz,1H),10.78(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.2。
实施例147：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基烟酰胺 基)-N,N-二甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002551
向20mL小瓶中添加5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基烟酰胺(0.150g，0.399mmol)、2-甲氧基-5-甲基烟酸(0.080g，0.478mmol)、NMP(2.0mL)和DIPEA(0.278mL，1.594mmol)。在搅拌下，添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.522mL，0.877mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应用水(12mL)淬灭。将水性混合物用IPAc萃取两次。将有机萃取物合并，并且用饱和(水性)NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将浓缩红色油状物溶解于EtOH(10mL)中，并且向这个中添加几滴水。将乳白红色混合物加热至74℃，并且混合物变为均质。在冷却后，固体从溶液结晶析出。在搅拌2小时之后，过滤固体，并且用含20％EtOH的水洗涤。将固体在过滤器上脱液，转移至小瓶中，并且在真空烘箱中在60℃下干燥过夜以产生呈白色固体状的标题化合物(131.7mg，63.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07(t,J＝6.95Hz,1H),1.80-1.93(m,2H),2.04-2.16(m,2H),2.34(s,3H),2.92-3.04(m,8H),3.20-3.29(m,2H),4.14(s,3H),4.57(dq,J＝7.93,3.93Hz,1H),6.95-7.12(m,1H),7.24-7.40(m,3H),8.28(s,2H),9.24(s,1H),10.19(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+526.2。
实施例148：6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二 甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002561
以与实施例147类似的方式制备标题化合物，使用2-甲氧基烟酸(50mg，0.325mmol，1.2当量)替代2-甲氧基-5-甲基烟酸以产生呈淡粉红色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.94-2.06(m,2H),2.12-2.25(m,2H),3.01-3.17(m,8H),3.41-3.51(m,2H),4.28(s,3H),4.38(tt,J＝8.24,4.01Hz,1H),6.76-6.83(m,1H),6.87(ddd,J＝11.05,8.40,3.03Hz,1H),7.02(td,J＝9.03,5.43Hz,1H),7.15(dd,J＝7.58,4.80Hz,1H),7.12-7.19(m,1H),8.24(d,J＝2.02Hz,1H),8.37(dd,J＝4.80,2.02Hz,1H),8.61(dd,J＝7.58,2.02Hz,1H),8.83(d,J＝2.02Hz,1H),10.35(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.2。
实施例149：N-(7-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基-2H-吲唑-6-基)吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200002562
向4mL小瓶中添加N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)吡啶甲酰胺(64mg，0.254mmol)、二乙酰氧基碘苯(163mg，0.507mmol)、MgCl2(4.83mg，0.051mmol)和乙酸铜(II)水合物(5.07mg，0.025mmol)。在将小瓶保持在氮气流下，添加1,4-二噁烷(2mL)和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(108mg，0.507mmol)。将小瓶封盖，并且在搅拌2分钟之后，反应混合物变成暗棕绿色。搅拌反应混合物16小时，然后用EtOAc稀释。过滤混合物以移除未溶解固体，并且用水和饱和(水性)NaCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将浓缩物质溶解于MeOH(1.5mL)和DCM(0.5mL)中，并且随后纯化以产生呈棕色薄膜状的标题化合物(11mg，9.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.04-2.20(m,2H),2.20-2.34(m,2H),3.54(t,J＝10.23Hz,2H),4.21(s,3H),4.47-4.58(m,1H),6.87-6.94(m,1H),7.02(ddd,J＝11.37,8.59,3.03Hz,1H),7.25(td,J＝9.22,5.56Hz,1H),7.55(d,J＝9.09Hz,1H),7.63(ddd,J＝7.64,4.74,1.26Hz,1H),8.04(td,J＝7.71,1.77Hz,1H),8.16(s,1H),8.24(dt,J＝7.83,1.01Hz,1H),8.37(d,J＝8.84Hz,1H),8.73-8.81(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+464.3。
实施例150：N-(5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)喹喔啉-6-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002571
以与实施例149类似的方式制备标题化合物，使用N-(喹喔啉-6-基)吡啶甲酰胺(64mg，0.256mmol，1.0当量)替代N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)吡啶甲酰胺以产生呈黄色固体状的标题化合物(23.6mg，20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.06-2.41(m,3H),2.99-3.16(m,1H),4.01(br s,1H),4.45(br s,1H),6.86(tdd,J＝8.49,8.49,2.97,1.77Hz,1H),6.94(ddd,J＝11.18,8.40,2.91Hz,1H),7.18(td,J＝9.16,5.43Hz,1H),7.62(dd,J＝6.69,4.93Hz,1H),7.91-8.07(m,2H),8.27(d,J＝7.83Hz,1H),8.70(d,J＝1.77Hz,1H),8.79(brs,1H),8.84(br s,1H),9.15(d,J＝9.35Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.3。
实施例151：N-(5-氰基-2-(4-(5-氰基-2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002581
向4mL小瓶中添加N-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(25mg，0.073mmol)、4-氟-3-甲酰基苯甲腈(12.01mg，0.081mmol)和DCM(0.75mL)。搅拌混合物30分钟，此时添加三乙酰氧基硼氢化钠(46.6mg，0.220mmol)。将小瓶封盖，并且将反应搅拌4小时，然后用甲醇淬灭。反应混合物通过制备型HPLC(PhenomenexGemini-NXTM C18，5μm，150mm x 30mm柱)来纯化。将纯级分合并，并且浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(6.7mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.63(br s,4H),3.17(d,J＝4.80Hz,4H),3.73(s,2H),3.78(s,3H),3.94(s,3H),7.46-7.52(m,1H),7.91(ddd,J＝8.53,4.86,2.27Hz,1H),8.00(dd,J＝6.69,2.15Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),8.83(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475.3。
实施例152：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002582
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用2-氟-4-甲氧基苯甲醛(12.42mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(19.6mg，55.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.06-2.41(m,3H),2.99-3.16(m,1H),4.01(br s,1H),4.45(br s,1H),6.86(tdd,J＝8.49,8.49,2.97,1.77Hz,1H),6.94(ddd,J＝11.18,8.40,2.91Hz,1H),7.18(td,J＝9.16,5.43Hz,1H),7.62(dd,J＝6.69,4.93Hz,1H),7.91-8.07(m,2H),8.27(d,J＝7.83Hz,1H),8.70(d,J＝1.77Hz,1H),8.79(br s,1H),8.84(br s,1H),9.15(d,J＝9.35Hz,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例153：N-(5-氰基-2-(4-(4-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基- 1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002591
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-甲酰基苯甲腈(10.56mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(11.7mg，35.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(d,J＝4.04Hz,4H),3.19(br s,4H),3.70(s,2H),3.78(s,3H),3.99(s,3H),7.58(d,J＝8.34Hz,2H),7.84(d,J＝8.34Hz,2H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+457.4。
实施例154：N-(5-氰基-2-(4-(3-氰基-4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002601
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用2-氟-5-甲酰基苯甲腈(12.01mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(6.2mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(br s,4H),3.15-3.22(m,4H),3.64(s,2H),3.78(s,3H),4.02(s,3H),7.53(t,J＝8.97Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.91(dd,J＝6.32,2.02Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.27Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+475.3。
实施例155：N-(5-氰基-2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002602
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-氟-2-甲氧基苯甲醛(10.93mg，0.071mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(17.2mg，55.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.66(br s,4H),3.14(br s,4H),3.78(s,3H),3.80(d,J＝2.53Hz,2H),3.94(s,3H),7.98(td,J＝9.41,2.40Hz,1H),8.23(s,1H),8.49(d,J＝2.02Hz,1H),8.53(d,J＝2.53Hz,1H),8.73(d,J＝2.02Hz,1H),8.81(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例156：N-(5-氰基-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002611
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3-甲氧基苯甲醛(10.97mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(20.3mg，60.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(br s,4H),3.17(br s,4H),3.59(s,2H),3.76(s,3H),3.77(s,3H),3.96(s,3H),6.83-6.87(m,1H),6.91-6.95(m,2H),7.27(t,J＝7.96Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.27Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.3。
实施例157：N-(5-氰基-2-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002612
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-甲氧基苯甲醛(10.97mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(19.5mg，57.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56(br s,4H),3.14(d,J＝4.55Hz,4H),3.54(s,2H),3.75(s,3H),3.77(s,3H),3.95(s,3H),6.86-6.97(m,2H),7.26(d,J＝8.59Hz,2H),8.22(s,1H),8.49(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),8.83(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+462.3。
实施例158：N-(5-氰基-2-(4-(4-氟-3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002621
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-氟-3-甲氧基苯甲醛(12.42mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(19.4mg，55.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(br s,4H),3.18(t,J＝5.56Hz,4H),3.58(s,2H),3.78(s,3H),3.85(s,3H),3.99(s,3H),6.91(ddd,J＝8.21,4.42,1.77Hz,1H),7.09-7.21(m,2H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.27Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例159：N-(5-氰基-2-(4-(3-氟-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002622
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3-氟-5-甲氧基苯甲醛(12.42mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(22.7mg，64.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(br s,4H),3.17(d,J＝4.55Hz,4H),3.59(s,2H),3.78(d,J＝1.77Hz,6H),3.99(s,3H),6.69-6.83(m,3H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.27Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例160：N-(5-氰基-2-(4-(3-氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002631
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3-氟-2-甲氧基苯甲醛(12.42mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(19.7mg，56.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.15(d,J＝4.55Hz,4H),3.65(s,2H),3.78(s,3H),3.86(d,J＝1.26Hz,3H),3.98(s,3H),7.08-7.14(m,1H),7.17-7.24(m,2H),8.23(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例161：N-(5-氰基-2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002632
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(12.42mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(23.5mg，66.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.62(br s,4H),3.13-3.23(m,4H),3.62(s,2H),3.77(s,3H),3.79(s,3H),3.95(s,3H),7.00-7.04(m,1H),7.05-7.12(m,1H),7.19(dd,J＝9.35,3.03Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.27Hz,1H),8.75(d,J＝2.27Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例162：N-(5-氰基-2-(4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002641
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-(二氟甲氧基)苯甲醛(13.87mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(21.4mg，58.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.58(br s,4H),3.15(d,J＝4.29Hz,4H),3.61(s,2H),3.77(s,3H),3.95-3.99(m,3H),7.04-7.44(m,5H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.27Hz,1H),8.83(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498.3。
实施例163：N-(5-氰基-2-(4-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002642
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用2-(二氟甲氧基)苯甲醛(13.87mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(22.4mg，61.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.16(br s,4H),3.65(s,2H),3.78(s,3H),3.97(s,3H),6.98-7.42(m,4H),7.50(dd,J＝7.45,1.64Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.76(d,J＝2.27Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498.3。
实施例164：N-(5-氰基-2-(4-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002651
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3-(二氟甲氧基)苯甲醛(13.87mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(22.1mg，60.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(br s,4H),3.17(br s,4H),3.64(s,2H),3.77(s,3H),3.97(s,3H),7.05-7.46(m,5H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.27Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498.3。
实施例165：N-(5-氰基-2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002652
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3-(三氟甲氧基)苯甲醛(15.32mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(24.0mg，63.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(br s,4H),3.17(d,J＝4.80Hz,4H),3.68(s,2H),3.77(s,3H),3.96(s,3H),7.29(d,J＝8.34Hz,1H),7.36(s,1H),7.41(d,J＝7.83Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.27Hz,1H),8.75(d,J＝2.27Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+516.2。
实施例166：N-(5-氰基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002661
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-(三氟甲氧基)苯甲醛(15.32mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(24.1mg，63.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(br s,4H),3.17(br s,4H),3.65(s,2H),3.77(s,3H),3.96(s,3H),7.36(d,J＝7.83Hz,2H),7.49(d,J＝8.59Hz,2H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+516.2。
实施例167：N-(5-氰基-2-(4-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)- 3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002671
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用2-(三氟甲氧基)苯甲醛(15.32mg，0.081mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(22.2mg，58.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.16(br s,4H),3.68(s,2H),3.77(s,3H),3.97(s,3H),7.35-7.41(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.61(dd,J＝7.07,2.27Hz,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.85(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+516.3。
实施例168：N-(5-氰基-2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002672
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3-氟-4-甲氧基苯甲醛(13.41mg，0.087mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(16.8mg，44.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.57(br s,4H),3.16(br s,4H),3.55(s,2H),3.78(s,3H),3.83(s,3H),3.97(s,3H),7.08-7.17(m,2H),7.17-7.22(m,1H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.27Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.3。
实施例169：N-(5-氰基-2-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002681
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用3,5-二氟苯甲醛(15.11mg，0.106mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(13.6mg，30.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(br s,4H),3.12-3.24(m,4H),3.65(s,2H),3.77(s,3H),4.00(s,3H),7.04-7.23(m,3H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+468.3。
实施例170：N-(5-氰基-2-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3- 基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002682
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4,5-二氟-2-甲氧基苯甲醛(19.97mg，0.116mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(14.1mg，26.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.10-3.24(m,4H),3.57(s,2H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.98(s,3H),7.17(dd,J＝12.88,6.82Hz,1H),7.39(dd,J＝11.37,9.60Hz,1H),8.23(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.27Hz,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+498.3。
实施例171：N-(5-氰基-2-(4-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3- 基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002691
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醛(18.99mg，0.100mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈灰白色固体状的标题化合物(28.1mg，60.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.14(br s,4H),3.71(s,2H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),3.91(s,3H),7.35(t,J＝9.73Hz,1H),8.22(s,1H),8.49(d,J＝1.77Hz,1H),8.74(d,J＝1.77Hz,1H),8.80(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+516.2。
实施例172：N-(2-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)-3-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002692
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-氯-2-氟苯甲醛(13.79mg，0.087mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈白色固体状的标题化合物(20.1mg，52.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(br s,4H),3.15(br s,4H),3.68(s,2H),3.78(s,3H),3.91(s,3H),7.32(dd,J＝8.34,1.77Hz,1H),7.41-7.55(m,2H),8.22(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.82(s,1H)。
实施例173：N-(5-氰基-2-(4-(2,4,6-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002701
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用2,4,6-三氟苯甲醛(14.96mg，0.093mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈灰白色固体状的标题化合物(14.1mg，34.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.14-3.21(m,4H),3.65(s,2H),3.78(s,3H),3.96(s,3H),7.51-7.66(m,2H),8.23(s,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.74(d,J＝2.02Hz,1H),8.82(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+486.2。
实施例174：N-(2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)-3- 甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002702
以与实施例151类似的方式制备标题化合物，使用4-氯-2,6-二氟苯甲醛(15.93mg，0.090mmol，1.1当量)替代4-氟-3-甲酰基苯甲腈以产生呈灰白色固体状的标题化合物(4.0mg，9.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.61(br s,4H),3.13(br s,4H),3.72(s,2H),3.78(s,3H),3.86(s,3H),7.44(d,J＝7.07Hz,2H),8.22(s,1H),8.49(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.79(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+502.2。
实施例175至238中的化合物根据流程E来制备。
Figure BDA0002226666200002711
流程E
对于实施例175至238，在配备有搅拌棒的4mL小瓶中，将HATU(0.057g，0.150mmol)和DIPEA(0.052mL，0.300mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液添加至必要羧酸R-COOH(0.150mmol)中。在搅拌5-10分钟之后，添加3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(0.033g，0.1mmol)于NMP(0.5mL)中的溶液，并且将所得溶液在100-140℃下再搅拌30-60分钟。产物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NXTM C18，5μm，150mm x 30mm柱)来纯化，用含45-100％乙腈的水的梯度洗脱(酸模式)以产生呈三氟乙酸盐形式的各标题化合物。将实施例210中的化合物再溶解于CH3CN中，用Si-碳酸盐处理，过滤，并且蒸发以产生呈游离形式的标题化合物。
实施例175：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基吡啶 甲酰胺
Figure BDA0002226666200002712
ESI-MS m/z[M+H]+465。
实施例176：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,4,6-三甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002721
ESI-MS m/z[M+H]+493。
实施例177：1-苯甲基-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002722
ESI-MS m/z[M+H]+541。
实施例178：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡 啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002723
ESI-MS m/z[M+H]+502。
实施例179：1-丁基-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002731
ESI-MS m/z[M+H]+507。
实施例180：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-环己基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002732
ESI-MS m/z[M+H]+533。
实施例181：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-异丙基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002733
ESI-MS m/z[M+H]+493。
实施例182：5-溴-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-异丙 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002734
ESI-MS m/z[M+H]+571。
实施例183：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧 代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002741
ESI-MS m/z[M+H]+542。
实施例184：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,5,6-三甲 基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002742
ESI-MS m/z[M+H]+493。
实施例185：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧 代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002743
ESI-MS m/z[M+H]+519。
实施例186：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-异丙基-1- 甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002751
1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 1.29-1.35(m,6H),2.09-2.17(m,2H),2.20-2.29(m,2H),2.85-2.91(m,2H),3.19(m,2H),3.22-3.30(m,1H),3.70-3.72(s,3H),4.46-4.53(m,1H),6.50-6.54(m,1H),6.90-6.96(m,1H),7.00-7.06(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.40-7.44(m,1H),8.45-8.49(m,1H),8.89-8.92(m,1H),12.52-12.57(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+507。
实施例187：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧 代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002752
ESI-MS m/z[M+H]+516。
实施例188：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-(二甲基氨 基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002753
ESI-MS m/z[M+H]+507。
实施例189：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,6-二氟-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002761
ESI-MS m/z[M+H]+500。
实施例190：4,5-二氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002762
ESI-MS m/z[M+H]+532。
实施例191：6-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002763
ESI-MS m/z[M+H]+499。
实施例192：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氟-6- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002771
ESI-MS m/z[M+H]+500
实施例193：5-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002772
ESI-MS m/z[M+H]+499。
实施例194：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-4- (三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002773
ESI-MS m/z[M+H]+532。
实施例195：5-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基-3-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002781
ESI-MS m/z[M+H]+512。
实施例196：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-6, 7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002782
ESI-MS m/z[M+H]+505。
实施例197：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-9-甲基-4-氧 代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002783
ESI-MS m/z[M+H]+516。
实施例198：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002784
ESI-MS m/z[M+H]+536。
实施例199：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-(3-甲氧基 丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002791
ESI-MS m/z[M+H]+523。
实施例200：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氧代-5H-噻 唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002792
ESI-MS m/z[M+H]+508。
实施例201：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-7-甲基-4-氧 代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002793
ESI-MS m/z[M+H]+516。
实施例202：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4,6- 二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002801
ESI-MS m/z[M+H]+507。
实施例203：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代-1-(吡 啶-2-基甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002802
ESI-MS m/z[M+H]+542。
实施例204：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-(2-(二甲基 氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002803
ESI-MS m/z[M+H]+536。
实施例205：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基 苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002811
ESI-MS m/z[M+H]+494。
实施例206：3,6-二氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002812
ESI-MS m/z[M+H]+532。
实施例207：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,5-二氟-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002813
ESI-MS m/z[M+H]+500。
实施例208：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5- (三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002821
ESI-MS m/z[M+H]+532。
实施例209：5-(叔丁基)-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)- 2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002822
ESI-MS m/z[M+H]+520。
实施例210：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002823
ESI-MS m/z[M+H]+482。
实施例211：5-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002831
ESI-MS m/z[M+H]+498。
实施例212：3-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002832
ESI-MS m/z[M+H]+528。
实施例213：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-6- (三氟甲基)烟酰胺
Figure BDA0002226666200002833
ESI-MS m/z[M+H]+533。
实施例214：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-3, 6-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002841
ESI-MS m/z[M+H]+492。
实施例215：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5- 吗啉代苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002842
ESI-MS m/z[M+H]+549。
实施例216：4-(叔丁基)-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)- 2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002843
ESI-MS m/z[M+H]+520。
实施例217：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-5-氧 代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002851
ESI-MS m/z[M+H]+522。
实施例218：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧 代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002852
ESI-MS m/z[M+H]+522。
实施例219：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基-1- 苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002853
ESI-MS m/z[M+H]+530。
实施例220：1-苯甲基-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5- 甲氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002861
ESI-MS m/z[M+H]+545。
实施例221：1-(2-氯苯甲基)-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯 基)-5-甲氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200002862
ESI-MS m/z[M+H]+579。
实施例222：3-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002863
ESI-MS m/z[M+H]+498。
实施例223：4-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002871
ESI-MS m/z[M+H]+499。
实施例224：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002872
ESI-MS m/z[M+H]+483。
实施例225：5-溴-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002873
ESI-MS m/z[M+H]+542。
实施例226：4-溴-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002881
ESI-MS m/z[M+H]+542。
实施例227：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-6- 甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002882
ESI-MS m/z[M+H]+478。
实施例228：4-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧 基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002883
ESI-MS m/z[M+H]+498。
实施例229：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,5-二氟-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002891
ESI-MS m/z[M+H]+500。
实施例230：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二甲氧基 苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002892
ESI-MS m/z[M+H]+494。
实施例231：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5- (三氟甲氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002893
ESI-MS m/z[M+H]+548。
实施例232：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-3- 甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002901
ESI-MS m/z[M+H]+478。
实施例233：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氟-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002902
ESI-MS m/z[M+H]+500。
实施例234：3,5-二氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2- 甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002903
ESI-MS m/z[M+H]+532。
实施例235：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,4-二甲氧基 苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002911
ESI-MS m/z[M+H]+494。
实施例236：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-4- 甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002912
ESI-MS m/z[M+H]+478。
实施例237：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5- 甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002913
ESI-MS m/z[M+H]+478。
实施例238：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲氧基 苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200002921
ESI-MS m/z[M+H]+494。
实施例239至250中的化合物根据流程F来制备。
Figure BDA0002226666200002922
流程F
对于实施例239至250，在室温下搅拌N-(5-氰基-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺(0.017g，0.05mmol)和醛R-C(O)H(0.200mmol)于10％HOAc/MeOH(v/v，0.5mL)中的溶液15分钟。然后，添加5-乙基-2-甲基吡啶硼烷(0.030mL，0.200mmol)，并且在50℃下加热所得溶液15分钟。在反应之后，产物通过制备型HPLC来纯化，用含5-50％乙腈的水的梯度洗脱(酸模式)以产生呈三氟乙酸盐形式的各标题化合物。实施例240和247中的化合物通过制备型HPLC来再纯化，用含10-70％乙腈的水的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈游离形式的标题化合物。
实施例239：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002931
ESI-MS m/z[M+H]+446。
实施例240：N-(5-氰基-2-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002932
1H NMR(500MHz,CD3OD),δppm 2.69-2.83(m,4H),3.04-3.09(m,4H),3.74-3.77(m,2H),4.17-4.20(m,3H),7.07-7.13(m,1H),7.19-7.30(m,3H),7.40-7.46(m,2H),7.55-7.59(m,1H),8.44-8.47(m,1H),8.58-8.62(m,1H),8.75-8.78(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+446。
实施例241：N-(5-氰基-2-(4-(噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002933
ESI-MS m/z[M+H]+435。
实施例242：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002941
ESI-MS m/z[M+H]+476。
实施例243：N-(5-氰基-2-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002942
ESI-MS m/z[M+H]+464。
实施例244：N-(5-氰基-2-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002943
ESI-MS m/z[M+H]+447。
实施例245：N-(5-氰基-2-(4-(2-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002951
ESI-MS m/z[M+H]+453。
实施例246：N-(5-氰基-2-(4-(3,4-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002952
ESI-MS m/z[M+H]+464。
实施例247：N-(5-氰基-2-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002953
ESI-MS m/z[M+H]+458。
实施例248：N-(5-氰基-2-(4-(3-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002961
ESI-MS m/z[M+H]+453。
实施例249：N-(5-氰基-2-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰 胺
Figure BDA0002226666200002962
ESI-MS m/z[M+H]+464。
实施例250：N-(5-氰基-2-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2- 甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200002963
ESI-MS m/z[M+H]+459。
实施例251：(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N- (四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002971
向(R)-5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺(31mg，0.074mmol)于甲苯(494μL)中的溶液中添加2-甲氧基烟酸(13.61mg，0.089mmol)和DIPEA(51.8μL，0.296mmol)，随后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(97μL，0.163mmol)(50％EtOAc溶液)。在110℃下加热所得溶液8小时，然后通过制备型HPLC(酸性条件)来纯化以产生呈黄色固体状的标题化合物三氟乙酸盐(26mg，53％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 2.02-2.11(m,4H),2.16-2.26(m,2H),2.33-2.43(m,1H),3.13-3.25(m,2H),3.42-3.57(m,2H),3.79(dd,J＝9.03,3.66Hz,1H),3.85-3.92(m,1H),3.98(dd,J＝9.28,5.86Hz,1H),4.00-4.06(m,1H),4.27(s,3H),4.52-4.59(m,1H),4.63(ddt,J＝7.63,6.04,3.91,3.91Hz,1H),6.90(ddq,J＝9.76,7.32,1.46,1.46,1.46Hz,1H),7.01(ddd,J＝11.35,8.42,3.17Hz,1H),7.16-7.26(m,2H),7.96(s,1H),8.43(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.55(dd,J＝7.81,1.95Hz,1H),9.28(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+554.3。
实施例252：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-乙基-5-(2-甲氧基烟酰胺基) 吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002981
以与实施例251类似的方式制备标题化合物，使用5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-乙基吡啶甲酰胺(32mg，0.085mmol，1当量)替代(R)-5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺以产生呈黄色固体状的标题化合物三氟乙酸盐(29mg，55％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.26-1.30(m,3H),2.02-2.09(m,2H),2.20(ddt,J＝13.42,7.08,3.42,3.42Hz,2H),3.12-3.21(m,2H),3.43-3.54(m,5H),3.45-3.51(m,4H),4.27(s,3H),4.56(tt,J＝7.44,3.78Hz,1H),6.90(dddd,J＝9.34,7.87,3.05,1.71Hz,1H),7.01(ddd,J＝11.23,8.54,3.17Hz,1H),7.15-7.30(m,2H),7.94(s,1H),8.42(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.56(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),9.30(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.3。
实施例253：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-(2-甲氧基烟酰胺 基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002982
以与实施例251类似的方式制备标题化合物，使用5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基吡啶甲酰胺(32mg，0.082mmol，1当量)替代(R)-5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺以产生呈黄色薄膜状的标题化合物三氟乙酸盐(8mg，15％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.30(d,J＝6.83Hz,6H),2.00-2.10(m,2H),2.15-2.25(m,2H),3.19(ddd,J＝12.08,8.42,3.42Hz,2H),3.45-3.53(m,2H),4.16-4.25(m,1H),4.27(s,3H),4.56(tt,J＝7.44,3.54Hz,1H),6.85-6.95(m,1H),7.00(ddd,J＝11.23,8.54,3.17Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),7.94(s,1H),8.42(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.54(dd,J＝7.32,1.95Hz,1H),9.27(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+526.25。
实施例254：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N-丙基 吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200002991
以与实施例251类似的方式制备标题化合物，使用5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-丙基吡啶甲酰胺(38mg，0.097mmol，1当量)替代(R)-5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺以产生呈淡黄色固体状的标题化合物三氟乙酸盐(33mg，53％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 1.00(t,J＝7.57Hz,3H),1.68(sxt,J＝7.32Hz,2H),2.01-2.10(m,2H),2.15-2.27(m,2H),3.14(ddd,J＝11.96,8.54,2.93Hz,2H),3.39-3.51(m,4H),4.28(s,3H),4.56(tt,J＝7.57,3.66Hz,1H),6.83-6.94(m,1H),7.01(ddd,J＝11.23,8.54,3.17Hz,1H),7.14-7.29(m,2H),7.94(s,1H),8.42(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.56(dd,J＝7.81,1.95Hz,1H),9.33(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+526.3。
实施例255：N-(6-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-氟-2- 甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003001
在25℃下向5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈(60.00mg，181.64μmol)和5-氟-2-甲氧基烟酰氯(51.65mg，272.46μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，544.91μL)。在25℃下搅拌反应混合物0.5小时，然后用水(5mL)稀释，并且用DCM(3x 5mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC(碱性条件)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(23.5mg，26.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.98(td,J＝8.49,4.19Hz,2H),2.13-2.24(m,2H),2.98-3.12(m,2H),3.35-3.49(m,2H),4.26(s,3H),4.33-4.47(m,1H),6.80(td,J＝8.38,1.76Hz,1H),6.83-6.92(m,1H),7.01(td,J＝9.04,5.73Hz,1H),7.47(d,J＝7.94Hz,1H),8.22(d,J＝3.09Hz,1H),8.34(dd,J＝7.94,3.09Hz,1H),8.86(d,J＝8.38Hz,1H),10.57(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+484.1。
实施例256：N-(6-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲氧 基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003002
以与实施例255类似的方式制备标题化合物，使用5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(40mg，0.23mmol)替代5-氟-2-甲氧基烟酰氯以产生呈白色固体状的标题化合物(11.1mg，15.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)d ppm 1.96-2.04(m,2H),2.18(br s,2H),3.01(t,J＝9.48Hz,2H),3.25-3.37(m,2H),3.81(s,3H),4.15(s,3H),4.36(d,J＝3.97Hz,1H),6.78-6.92(m,2H),7.03(td,J＝9.15,5.51Hz,1H),7.48(d,J＝8.38Hz,1H),7.85(s,1H),8.87(d,J＝8.38Hz,1H),8.93(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+469.1。
实施例257：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003011
向含有2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯胺(100mg，329μmol)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(55.35mg，361.5μmol)、HATU(187.41mg，492.89μmol)和DIPEA(127.40mg，985.77μmol)的圆底烧瓶中添加DCM(2mL)。在15℃下搅拌反应混合物16小时。将反应用水(20mL)淬灭，并且将所得混合物用DCM(2x 30mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩以产生粗产物，其通过制备型HPLC(
Figure BDA0002226666200003012
Gemini，5μm，150mm x 25mm柱)来纯化，用含10-100％ACN的水(0.05％NH4OH)的梯度洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(76.5mg，52.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.16-2.29(m,4H),2.83(ddd,J＝11.36,7.39,4.19Hz,2H),3.15-3.23(m,2H),3.71(s,3H),4.39(br s,1H),6.43(t,J＝6.84Hz,1H),6.75-6.83(m,1H),6.88(ddd,J＝11.03,8.38,3.09Hz,1H),7.00-7.11(m,2H),7.12-7.17(m,1H),7.20(d,J＝7.94Hz,1H),7.57(dd,J＝6.40,1.98Hz,1H),8.57-8.66(m,2H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.1。
实施例258：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003021
向含有含(4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基)(4-氯苯基)甲酮(30mg，95μmol)、嘧啶-2-甲酸(14.15mg，114.0μmol)和HATU(54.18mg，142.5μmol)的DCM(2mL)的圆底烧瓶中添加DIPEA(36.83mg，285.00μmol)。在14℃下搅拌反应混合物16小时，然后用水(15mL)淬灭，并且用DCM(2x 30mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。粗产物通过快速硅胶柱色谱法来纯化，用含0至50％EtOAc的石油醚的梯度洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(31.3mg，77.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.91(br s,4H),3.58(brs,2H),3.88(br s,2H),7.10-7.17(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.31(d,J＝7.94Hz,1H),7.46-7.56(m,4H),7.76(t,J＝4.85Hz,1H),8.41-8.46(m,1H),9.09(d,J＝4.85Hz,2H),11.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+Na]+444.0。
实施例259：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003022
以与实施例258类似的方式制备标题化合物，使用嘧啶-4-甲酸(14mg，0.11mmol)替代嘧啶-2-甲酸以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(11.2mg，66.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.82-3.00(m,4H),3.59(br s,2H),3.90(br s,2H),7.13-7.25(m,2H),7.33(d,J＝7.50Hz,1H),7.43-7.61(m,4H),8.17(dd,J＝5.29,1.32Hz,1H),8.39-8.45(m,1H),9.15(d,J＝5.29Hz,1H),9.50(d,J＝1.32Hz,1H),11.04(s,1H)；ESI-MS m/z[M+Na]+444.0。
实施例260：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200003031
I.步骤A：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002226666200003032
以与实施例258类似的方式制备和纯化标题化合物，使用2-甲氧基苯甲酸替代嘧啶-2-甲酸以产生呈白色固体状的标题化合物(300mg)。ESI-MS m/z[M+H]+450.0。
II.步骤B：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰 胺
Figure BDA0002226666200003041
在0℃下向N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(200mg，445μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加NaH(17.78mg，444.51μmol，60％于矿物油中)。然后，添加碘甲烷(69.40mg，488.96μmol，1.10当量)，并且在18℃下搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倾入NH4Cl溶液(20mL)中，并且用DCM(3x 30mL)萃取。将有机相合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以产生标题化合物(200.00mg，粗物质)。ESI-MS m/z[M+H]+464.1。
III.步骤C：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-羟基-N-甲基苯甲酰胺
在-60℃下向N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(100.00mg，215.54μmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(107.99mg，431.08μmol)于DCM(1mL)中的溶液。在-60℃下搅拌反应混合物1小时。然后将反应用NH4Cl溶液(10mL)淬灭，并且将混合物用水(10mL)稀释，并且用DCM(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。所得残余物通过制备型HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(23.5mg，24.2％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm2.88(br s,4H),3.41(br s,3H),3.50(br s,2H),3.81(br s,2H),6.51(br s,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-7.11(m,2H),7.16-7.31(m,3H),7.40-7.52(m,5H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.1。
实施例261：N-(2-氰基-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003051
在100℃下搅拌4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈(480mg，1.22mmol)、2-甲氧基烟酰胺(278.43mg，1.83mmol)、Pd2(dba)3(111.72mg，122.00μmol)、Xantphos(141.18mg，244.00μmol)和Cs2CO3(1.19g，3.66mmol)于甲苯(8mL)中的混合物10小时。随后将反应混合物经
Figure BDA0002226666200003052
垫过滤，将所述
Figure BDA0002226666200003053
垫用EtOAc(3x 20mL)冲洗。浓缩合并的滤液，并且通过硅胶柱色谱法来纯化，用DCM/MeOH(1:0至50:1梯度)洗脱，随后通过制备型HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(183.5mg，32.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.10(m,2H),2.17(d,J＝2.65Hz,2H),2.95(br s,2H),3.30(d,J＝4.85Hz,2H),4.28(s,3H),4.36-4.45(m,1H),6.76-6.84(m,1H),6.84-6.92(m,1H),7.01(d,J＝5.73Hz,1H),7.18(dd,J＝7.50,4.85Hz,1H),8.40(dd,J＝4.63,1.98Hz,1H),8.47(s,1H),8.61(dd,J＝7.50,1.76Hz,1H),8.93(s,1H),10.64(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.1。
实施例262：5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(4-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二 甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200003054
以与实施例261类似的方式制备和纯化标题化合物，分别使用4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(70mg，0.16mmol)和4-甲氧基烟酰胺(36mg，0.24mmol)替代4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲腈和2-甲氧基烟酰胺，以产生呈白色固体状的标题化合物(13.5mg，16.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.92-2.03(m,2H),2.19(d,J＝9.70Hz,2H),2.87-2.98(m,2H),3.05(s,3H),3.13(s,3H),3.20-3.30(m,2H),4.22(s,3H),4.36(dt,J＝8.05,4.13Hz,1H),6.79-6.85(m,1H),6.89(ddd,J＝11.03,8.38,2.65Hz,1H),6.99-7.06(m,2H),8.40(s,1H),8.68(d,J＝5.73Hz,1H),8.72(s,1H),9.31(s,1H),10.26(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+512.1。
实施例263：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003061
I.步骤A：2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200003062
在0℃下向4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(13.27g，53.14mmol，1.10当量，HCl)和2,4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(10.00g，48.31mmol，1.00当量)于THF(200mL)中的混悬液中添加Et3N(24.44g，241.55mmol，33.48mL，5.00当量)。在25℃下搅拌所得混合物16小时，然后用EtOAc(200mL)稀释，并且用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(20:1至5:1梯度)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(11.00g，58.14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.89-2.04(m,4H),2.48(s,3H),3.11-3.20(m,2H),3.43-3.52(m,2H),4.34-4.49(m,1H),6.69(s,1H),6.75-7.01(m,3H)；ESI-MS m/z[M+H]+383.8。
II.步骤B：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200003071
在N2下，向2-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基-3-硝基吡啶(8.00g，20.85mmol，1.00当量)于MeOH(300mL)中的溶液中添加Pd/C(10％干基装载量，800.00mg)。将所得混悬液在真空下脱气，并且用H2净化数次，然后在25℃下在H2(30psi)下搅拌18小时。过滤反应混合物，并且在真空中浓缩滤液以产生呈灰白色固体状的标题化合物(6.00g，88.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.95-2.05(m,2H),2.13-2.22(m,2H),2.54(s,3H),3.31(d,J＝1.3Hz,2H),3.55-3.63(m,2H),4.53-4.60(m,1H),6.86-6.93(m,1H),6.96-7.03(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.17-7.25(m,1H),7.76(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+319.9。
III.步骤C：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧 基烟酰胺
向含有4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-胺(30.00mg，93.94μmol，1.00当量)、4-甲氧基烟酸(17.26mg，112.73μmol，1.20当量)、HATU(42.86mg，112.73μmol，1.20当量)和DIPEA(30.35mg，234.85μmol，41.01μL，2.50当量)的圆底烧瓶中添加DMF(1mL)。在20℃下搅拌反应混合物16小时，然后倾入水(20mL)中。将水相用DCM(2x 20mL)萃取，并且将合并的有机层用水(2x 20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC来纯化，用含水(0.05％NH4OH)的ACN洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(17.2mg，40.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.90-1.99(m,2H),2.14(d,J＝11.03Hz,2H),2.54(s,3H),2.85(t,J＝9.26Hz,2H),3.23-3.30(m,2H),4.19(s,3H),4.30-4.37(m,1H),6.78-6.91(m,3H),6.97-7.04(m,2H),8.67(d,J＝5.73Hz,1H),9.40(d,J＝7.50Hz,2H),9.68(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+455.1。
实施例264：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003081
I.步骤A：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶
Figure BDA0002226666200003082
在0℃下向4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(943.79mg，3.78mmol，1.20当量，HCl)和4-氯-3-硝基-吡啶(500.00mg，3.15mmol，1.00当量)于THF(15mL)中的混悬液中逐滴添加Et3N(956.25mg，9.45mmol，3.00当量)。在20℃下搅拌所得混合物3小时，然后用EtOAc(100mL)稀释，并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(3:1至1:1)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(850.00mg，80.48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.89-2.21(m,4H),3.19(ddd,J＝13.1,6.1,4.2Hz,2H),3.52(ddd,J＝12.9,9.0,3.4Hz,2H),4.49(tt,J＝6.1,3.2Hz,1H),6.72-6.94(m,2H),6.93-6.95(m,1H),6.99(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),8.86(s,1H)。
II.步骤B：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
Figure BDA0002226666200003091
在N2下，向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-3-硝基吡啶(500mg，1.49mmol，1.00当量)于MeOH(30.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10％干基装载量，100.00mg)。将所得混悬液在真空下脱气，并且用H2净化数次，然后在20℃下在H2(15psi)下搅拌12小时。观察到黑色混悬液。将反应混合物经
Figure BDA0002226666200003092
垫过滤，并且在真空中浓缩滤液以产生呈黄色油状的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(460mg，79.9％)。ESI-MS m/z[M+H]+306.0。
III.步骤C：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺
在20℃下搅拌4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(150mg，368μmol，1.00当量)、2-甲氧基烟酸(73.36mg，479.01μmol，1.30当量)、HATU(168.12mg，442.16μmol，1.20当量)和DIPEA(142.86mg，1.11mmol，3.00当量)于DMF(8mL)中的混合物12小时。观察到淡黄色溶液。随后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用饱和(水性)Na2CO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC(中性条件)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(3.4mg，2.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.02(d,J＝7.5Hz,2H),2.14(br s,2H),2.90(d,J＝8.4Hz,2H),3.29(br s,2H),4.26(s,3H),4.38(br s,1H),6.69-6.93(m,2H),6.94-7.09(m,2H),7.16(br s,1H),8.35(br s,2H),8.67(d,J＝7.1Hz,1H),9.56(br s,1H),10.18(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+440.9。
实施例265：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基甲酰基)苯 基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003101
在0℃下向3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(200mg，463.49μmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(234.5mg，2.32mmol，5.00当量)和2-甲氧基烟酰氯(146.82mg，556.19μmol，1.20当量)。在20℃下搅拌所得混合物12小时。观察到淡黄色溶液。然后将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并且用饱和(水性)Na2CO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上进行柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(1:1至1:5梯度)洗脱。粗产物通过制备型TLC来进一步纯化，用石油醚/EtOAc(1:5)洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(50mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.99-2.08(m,2H),2.15(br s,2H),2.79-2.88(m,2H),3.10(br s,6H),3.17-3.24(m,2H),4.28(s,3H),4.33-4.41(m,1H),6.76-6.83(m,1H),6.88(ddd,J＝10.9,8.3,2.9Hz,1H),7.02(td,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.14(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),8.35(dd,J＝4.9,2.2Hz,1H),8.56-8.66(m,2H),10.57(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+511.1。
实施例266：N-(2-氰基-5-(4-(2,3,4-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003111
在20℃下向盐酸N-(2-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(52.00mg，137.6μmol，1.00当量)和1-(溴甲基)-2,3,4-三氟-苯(27.87mg，123.87μmol，0.90当量)于THF(3.00mL)中的混悬液中添加Et3N(69.63mg，688.14μmol，95.39μL，5.00当量)。在65℃下搅拌反应混合物6小时，然后在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC(Waters Xbridge Prep OBD C18，5μm，150mm x 30mm柱)来纯化，用含40-70％水的ACN的梯度洗脱(碱性模式)以产生呈白色固体状的标题化合物(26.5mg，39.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.70(br s,4H),3.03(br s,4H),3.70(s,2H),3.81(s,3H),4.05(s,3H),6.98(d,J＝8.82Hz,1H),7.13(br s,1H),7.84(s,1H),8.39(s,1H),8.87(s,1H),9.41(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+486.1。
实施例267：N-(2-氰基-5-(4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲 氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003112
以与实施例266类似的方式制备标题化合物，使用N-(2-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.13mmol)替代盐酸N-(2-氰基-5-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，并且使用5-(氯甲基)-1,2,3-三氟苯(21.5mg，0.12mmol)替代1-(溴甲基)-2,3,4-三氟-苯，以产生呈白色固体状的标题化合物(6.80mg，10.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.67(br s,4H),3.05(t,J＝4.52Hz,4H),3.55(s,2H),3.82(s,3H),4.14(s,3H),6.96-7.06(m,2H),7.85(s,1H),8.42(s,1H),8.88(s,1H),9.42(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+486.1。
实施例268：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3- 基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003121
I.步骤A：4,6-二氯-5-硝基吡啶甲酸
Figure BDA0002226666200003122
在20℃下向2,4-二氯-6-甲基-3-硝基-吡啶(10.00g，48.31mmol，1.00当量)于H2SO4(18M，48.71mL，18.15当量)中的搅拌混合物中添加CrO3(14.01g，140.09mmol，2.90当量)。在60℃下搅拌混合物2.5小时。将冷水(100mL)添加至混合物中，并且随后过滤。使滤饼在EtOAc(400mL)和冷水(200mL)中浆化。将所得混合物用EtOAc(3x 500mL)萃取。将合并的有机物用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用(9.50g，83.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(s,1H),14.36(br s,1H)。
II.步骤B：6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸
Figure BDA0002226666200003131
在0℃下向4,6-二氯-5-硝基吡啶甲酸(8.50g，35.86mmol，1.00当量)和4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶(9.40g，37.65mmol，1.05当量，HCl)于THF(350mL)中的搅拌混合物中添加Et3N(10.89g，107.58mmol，3.00当量)。在20℃下搅拌反应混合物16小时，然后倾入冷水(250mL)中，并且用EtOAc(3x 350mL)萃取。将合并的有机物用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物，其不经进一步纯化即使用(8.00g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.64-1.77(m,2H),1.97-2.07(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.44-3.56(m,2H),4.57(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),6.93-7.04(m,1H),7.22-7.35(m,2H),7.69(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+413.8。
III.步骤C：6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200003132
在0℃下向6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸(2.00g，4.83mmol，1.00当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加(COCl)2(1.23g，9.66mmol，845.62μL，2.00当量)和DMF(17.65mg，241.50μmol，18.58μL，0.05当量)。在20℃下搅拌混合物0.5小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶解于DCM(10mL)中，然后添加至DIPEA(1.87g，14.49mmol，2.53mL，3.00当量)于MeOH(15.00mL)中的溶液中。在20℃下搅拌混合物1小时，然后通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(15:1至3:1梯度)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(2.1g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.91-2.09(m,4H),3.31(dt,J＝13.3,4.9Hz,2H),3.60(ddd,J＝13.1,8.7,4.1Hz,2H),4.00(s,3H),4.46(br t,J＝4.0Hz,1H),6.80(dddd,J＝9.2,7.7,2.9,1.7Hz,1H),6.88(ddd,J＝11.0,8.3,3.0Hz,1H),6.97(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.69(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+428.0。
IV.步骤D：5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0002226666200003141
在20℃下在H2下在常压下搅拌6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶甲酸甲酯(2.10g，4.91mmol，1.00当量)和Pd/C(200mg，10％湿基装载量)于MeOH(10mL)中的混合物15小时。过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液以产生呈黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(2.00g)。ESI-MS m/z[M+H]+364.0。
V.步骤E：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酸 甲酯
Figure BDA0002226666200003151
在60℃下向5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(1.00g，2.75mmol，1.00当量)和DIPEA(1.07g，8.25mmol，1.44mL，3.00当量)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加2-甲氧基烟酰氯(708.31mg，4.13mmol，1.50当量)于THF(10mL)中的溶液。在60℃下搅拌混合物1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(3x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(10:1至1:1梯度)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(580mg，42.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.94-2.10(m,2H),2.12-2.24(m,2H),2.94(ddd,J＝12.0,8.7,3.2Hz,2H),3.27-3.37(m,2H),4.01(s,3H),4.27(s,3H),4.40(dt,J＝7.8,3.7Hz,1H),6.75-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝11.1,8.3,3.1Hz,1H),7.01(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.93(s,1H),8.33-8.39(m,1H),8.66(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),9.75(s,1H),10.37(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+499.1。
VI.步骤F：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003152
在0℃下向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酸甲酯(250mg，502μmol，1.00当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LiBH4(32.77mg，1.50mmol，3.00当量)。在20℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后用(水性)NH4Cl(10mL)淬灭，并且用EtOAc(3x 15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈淡黄色固体状的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(220mg)。ESI-MS m/z[M+H]+471.1。
VII.步骤G：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3- 基)-2-甲氧基烟酰胺
在20℃下向N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺(200mg，425μmol，1.00当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加SOCl2(75.86mg，637.7μmol，46.26μL，1.50当量)。在20℃下搅拌混合物1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用MeOH(10mL)稀释，并且添加NaOMe(22.96mg，425.11μmol，1.00当量)。在75℃下搅拌反应混合物13小时，并且随后用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。残余物通过制备型TLC来纯化，用EtOAc洗脱，随后通过制备型HPLC来纯化，用乙腈/水(0.05％氢氧化铵)洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物(3.9mg，1.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.90-1.97(m,2H),2.04-2.14(m,2H),2.79-2.89(m,2H),3.19-3.31(m,2H),3.42(s,3H),4.19(s,3H),4.30(dt,J＝7.7,3.9Hz,1H),4.50(s,2H),6.68-6.76(m,1H),6.80(ddd,J＝11.1,8.3,2.9Hz,1H),6.93(td,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.12(s,1H),8.28(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.59(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),9.40(s,1H),10.08(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+485.1。
实施例269：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲 酰胺
Figure BDA0002226666200003171
以与制备例x138类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酸(420mg，0.87mmol)替代4-溴-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸，并且使用NH4Cl(93mg，1.7mmol)替代NH(CH3)2，以产生呈白色固体状的标题化合物(12.30mg，38.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.79-1.89(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.91-3.00(m,2H),3.21-3.26(m,2H),4.14(s,3H),4.51-4.59(m,1H),6.97-7.04(m,1H),7.24-7.35(m,3H),7.57(br s,1H),7.78(s,1H),8.08(br s,1H),8.40-8.46(m,2H),9.32(s,1H),10.24(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+484.1。
实施例270：N-(6-氰基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003172
以与实施例272和273类似的方式制备标题化合物，使用4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酰胺(100mg，0.21mmol)替代4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N1,N1-二甲基邻苯二甲酰胺和5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基烟酰胺基)-N1,N1-二甲基邻苯二甲酰胺，以产生呈白色固体状的标题化合物(52.2mg，36.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.01-2.10(m,2H),2.11-2.22(m,2H),2.93(ddd,J＝11.9,8.1,3.4Hz,2H),3.27-3.36(m,2H),4.25-4.30(m,3H),4.42(dt,J＝7.4,3.6Hz,1H),6.78-6.93(m,2H),7.02(td,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.43(s,1H),8.40(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),8.65(dd,J＝7.6,2.1Hz,1H),9.72(s,1H),10.33(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466.1。
实施例271：N-(4,5-二氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200003181
将4-氯-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)邻苯二甲腈(150mg，401μmol，1.00当量)、2-甲氧基烟酰胺(73.27mg，481.6μmol，1.20当量)、Pd2(dba)3(18.37mg，20.07μmol，0.05当量)、Xantphos(23.22mg，40.13μmol，0.10当量)和Cs2CO3(261.51mg，802.62μmol，2.00当量)于甲苯(2mL)中的混合物脱气，并且用N2净化三次。随后在110℃下在N2环境下搅拌混合物16小时，然后倾入水(5mL)中，用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(5mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。粗残余物通过柱色谱法来纯化，用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱以产生呈黄色固体状的标题化合物(26.50mg，13％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.03-2.13(m,2H),2.13-2.25(m,2H),2.83-2.94(m,2H),3.20-3.31(m,2H),4.28(s,3H),4.37-4.49(m,1H),6.76-6.93(m,2H),6.97-7.06(m,1H),7.19(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),8.40(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.61(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),9.06(s,1H),10.66(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+490.1。
实施例272：N-(4-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基甲酰 基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003191
和
实施例273：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰 基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003192
向4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N1,N1-二甲基邻苯二甲酰胺和5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(2-甲氧基烟酰胺基)-N1,N1-二甲基邻苯二甲酰胺(50mg)于DCM(1mL)中的搅拌混合物中添加TFAA(37.94mg，180.64μmol，25.13μL，2.00当量)和Et3N(36.56mg，361.28μmol，50.08μL，4.00当量)。在25℃下搅拌反应混合物5小时，然后倾入水(5mL)中，用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(5mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型TLC来纯化，用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱以产生各自呈黄色油状的N-(4-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺(10.5mg，42.1％)和N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺(5.20mg，20.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.98-2.09(m,2H),2.13-2.24(m,2H),2.77-2.89(m,2H),3.00-3.23(m,8H),4.28(s,3H),4.39(d,J＝3.5Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),6.89(ddd,J＝11.2,8.4,3.0Hz,1H),7.02(td,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.48(s,1H),8.38(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.59(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.74(s,1H),10.72(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+536.1(实施例272)；以及1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.98-2.10(m,2H),2.11-2.22(m,2H),2.83-2.93(m,2H),2.98-3.19(m,6H),3.25(td,J＝7.4,3.3Hz,2H),4.21-4.31(m,3H),4.32-4.43(m,1H),6.76-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝11.0,8.3,2.8Hz,1H),7.00(td,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.17(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.26(s,1H),8.38(dd,J＝4.5,2.0Hz,1H),8.59-8.69(m,1H),8.89(s,1H),10.50(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+536.1(实施例273)。
实施例274：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003201
向含有3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(20.00mg，60.73μmol，1.00当量)、2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(10.14mg，72.88μmol，1.20当量)、HATU(34.64mg，91.10μmol，1.50当量)和DIPEA(23.55mg，182.19μmol，31.82μL，3.00当量)的圆底烧瓶中添加DMF(2mL)。在18℃下搅拌反应混合物16小时，然后加热至80℃，持续24小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用DCM(2x 30mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC(
Figure BDA0002226666200003212
Gemini，5μm，150mm x 25mm柱)来纯化，用含10-100％ACN的水(0.05％NH4OH)的梯度洗脱以产生呈淡黄色固体状的标题化合物(5.10mg，18.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.09-2.28(m,4H),2.86(br s,2H),3.25(br s,2H),4.35(br s,1H),6.60(d,J＝6.17Hz,1H),6.75-6.90(m,2H),6.97(dd,J＝8.82,3.53Hz,1H),7.20(d,J＝4.85Hz,1H),7.26-7.32(m,1H),7.39(d,J＝2.21Hz,1H),7.65(br s,1H),8.73(br s,1H),8.91(d,J＝3.09Hz,1H),11.98(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+451.0。
实施例275：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-羟基苯甲酰 胺
Figure BDA0002226666200003211
在-78℃下向含有N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(70.00mg，151.03μmol，1.00当量)的圆底烧瓶中添加DCM(2mL)，随后逐滴添加BBr3(75.67mg，302.06μmol，29.10μL，2.00当量)。使反应混合物升温至20℃，持续16小时，然后用水(20mL)淬灭。将水相用DCM(2x 20mL)萃取。将有机层合并，用水(2x 10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过制备型TLC来纯化，用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱，随后通过制备型HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(11.70mg，17.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.03-2.18(m,4H),2.88(ddd,J＝11.58,7.61,3.75Hz,2H),3.20-3.27(m,2H),4.43(br s,1H),6.82(t,J＝8.60Hz,1H),6.90(ddd,J＝10.92,8.27,2.87Hz,1H),6.97-7.06(m,2H),7.09(d,J＝8.38Hz,1H),7.32(d,J＝8.38Hz,1H),7.43-7.55(m,3H),8.80(d,J＝1.76Hz,1H),9.39(br s,1H),11.96(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+450.1。
实施例276：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-(二氟甲氧 基)烟酰胺
Figure BDA0002226666200003221
向2-(二氟甲氧基)烟酸(50.00mg，264.38μmol，1.00当量)和3-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯甲腈(104.49mg，317.26μmol，1.20当量)于DMF(1.50mL)中的搅拌混合物中添加HATU(120.63mg，317.26μmol，1.20当量)和DIPEA(170.84mg，1.32mmol，230.86μL，5.00当量)。在25℃下搅拌混合物12小时，然后用水(5mL)淬灭，用EtOAc(3x 5mL)萃取，并且用盐水(3mL)洗涤。分离有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC(盐酸水溶液)来纯化以产生呈黄色固体状的标题化合物(42.5mg，31.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.08-2.29(m,4H),2.79-2.92(m,2H),3.15-3.27(m,2H),4.42(br s,1H),6.66(t,J＝7.1Hz,1H),6.76-6.93(m,2H),7.03(td,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.68-8.02(m,2H),8.73(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),8.94(d,J＝1.8Hz,1H),11.85(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+501.1。
实施例277：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-(二氟甲 基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003231
以与实施例276类似的方式制备标题化合物，使用1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(50mg，0.26mmol)替代2-(二氟甲氧基)烟酸，以产生呈白色固体状的标题化合物(11.5mg，8.61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.01-2.20(m,4H),2.82-2.94(m,2H),3.16-3.27(m,2H),4.43(br s,1H),6.75-6.83(m,1H),6.87(ddd,J＝11.0,8.4,3.1Hz,1H),7.00(td,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.55-7.98(m,1H),8.39(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),8.72(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.3Hz,1H),9.96(br s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+501.0。
实施例278：N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基-2- 甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003232
以与实施例276类似的方式制备标题化合物，使用4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-甲酸(250mg，1.49mmol)替代2-(二氟甲氧基)烟酸，以产生呈白色固体状的标题化合物(101mg，14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.95-2.07(m,2H),2.17(d,J＝11.91Hz,2H),2.73(s,3H),2.79-2.89(m,2H),3.16-3.27(m,2H),4.32(s,3H),4.37(dd,J＝7.50,3.97Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),6.88(ddd,J＝11.03,8.38,2.65Hz,1H),7.01(td,J＝9.04,5.73Hz,1H),7.24(d,J＝7.94Hz,1H),7.41(dd,J＝8.16,1.54Hz,1H),8.84(d,J＝1.32Hz,1H),9.29(s,1H),10.13(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+480.1。
实施例279：N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3- 基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003241
向2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-胺(50.00mg，110.0μmol，1.00当量)和1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(20.22mg，132.0μmol，1.20当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(62.75mg，165.02μmol，1.50当量)和DIPEA(42.65mg，330.0μmol，57.64μL，3.00当量)。在25℃下搅拌所得混合物12小时，然后用EtOAc(50mL)稀释，并且用饱和Na2CO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC(碱性模式)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(18mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.09-2.27(m,4H),3.01-3.15(m,4H),3.15-3.24(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.72(s,3H),3.75-3.85(m,4H),4.42(dt,J＝7.1,3.5Hz,1H),6.49(t,J＝7.1Hz,1H),6.74-6.83(m,1H),6.87(ddd,J＝11.0,8.4,3.1Hz,1H),7.03(td,J＝9.2,5.5Hz,1H),7.64(dd,J＝6.6,1.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),9.07(d,J＝2.2Hz,1H),12.23(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+590.0。
实施例280：N-(2-氰基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧 基-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003251
在25℃下向5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-2-甲腈(60mg，181μmol，1.00当量)和2-甲氧基-6-甲基烟酰氯(50.42mg，271.6μmol，1.50当量)于THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，543.27μL，3.00当量)。在25℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，然后用DCM(3x 5mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC(添加0.1％NH4HCO3水溶液)来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(8.0mg，9.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.90-1.99(m,2H),2.04-2.13(m,2H),2.54(s,3H),3.38-3.46(m,2H),3.73(d,J＝4.41Hz,2H),4.21(s,3H),4.40-4.48(m,1H),6.73-6.90(m,2H),6.96-7.02(m,2H),8.45(d,J＝7.94Hz,1H),9.37(s,1H),9.85(s,1H)；ESI-MSm/z[M+H]+481.1。
实施例281：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二 甲基嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003252
在0℃下向5-氨基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺(60.0mg，159μmol，1.00当量)于THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M，476.96μL，3.00当量)。使反应混合物升温至25℃，持续0.5小时。在25℃下添加2-甲氧基烟酰氯(81.84mg，477.0μmol，3.00当量)于THF中的溶液。在25℃下搅拌反应混合物1小时，然后用水(10mL)淬灭，并且用EtOAc(3x 5mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过制备型HPLC来纯化以产生呈白色固体状的标题化合物(2.30mg，2.79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.93(br s,2H),2.07(d,J＝3.53Hz,2H),2.99(s,3H),3.13(s,3H),3.33-3.43(m,2H),3.70-3.81(m,2H),4.23(s,3H),4.40(d,J＝3.09Hz,1H),6.74-6.91(m,2H),6.98(td,J＝9.04,5.73Hz,1H),7.16(dd,J＝7.50,4.85Hz,1H),8.37(d,J＝3.53Hz,1H),8.61(d,J＝7.50Hz,1H),9.22(s,1H),9.73(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+513.1。
实施例282：N-(6-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-2-甲氧 基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003261
在0℃下向5-氨基-6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈(40.00mg，120.7μmol，1.00当量)于THF(2mL)中的混合物中添加含LiHMDS的THF(400.0μL，1M，3.31当量)。在20℃下搅拌淡黄色混合物0.5小时，然后添加2-甲氧基烟酰氯(100.00mg，582.82μmol，4.83当量)。在20℃下搅拌反应混合物0.5小时，然后倾入水(50mL)中，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，用水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过制备型HPLC(Boston Analytics Green ODS 5μ，150mm x 30mm柱)来纯化，用含60-90％EtOAc的水(0.05％HCl)的梯度洗脱以产生呈白色固体状的标题化合物盐酸盐(3.40mg，5.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.81-1.96(m,2H),2.11(br s,2H),3.31(t,J＝9.70Hz,2H),3.64(d,J＝13.23Hz,2H),4.14(s,3H),4.66(br s,1H),7.03(t,J＝8.38Hz,1H),7.24-7.39(m,3H),8.34-8.41(m,1H),8.47(d,J＝3.09Hz,1H),8.74(s,1H),10.36(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+467.0。
实施例283至293中的化合物以与以上实施例类似的方式来制备。
实施例283：4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-6-甲基烟酰胺 基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0002226666200003271
ESI-MS m/z[M+H]+526.5。
实施例284：N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲 氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003272
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.81-2.98(m,2H),2.98-3.15(m,2H),3.45-3.66(m,2H),3.82(s,3H),3.92-4.10(m,2H),4.24(s,3H),6.56-6.66(m,1H),6.74-6.83(m,1H),7.11-7.22(m,2H),7.34-7.47(m,2H),8.37(dd,J＝4.88,2.44Hz,1H),8.58-8.72(m,1H),8.80-8.91(m,1H),10.48(s,1H)。
实施例285：N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-5-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003281
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.00(br s,4H),3.49-4.15(m,4H),4.25(s,3H),7.13-7.23(m,2H),7.33-7.49(m,5H),8.37(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.55-8.71(m,1H),8.85(d,J＝1.95Hz,1H),10.44(s,1H)。
实施例286：N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003282
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.00(br s,4H),3.83(br s,4H),4.25(s,3H),7.05-7.24(m,4H),7.38-7.53(m,3H),8.37(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.56-8.70(m,1H),8.85(d,J＝1.95Hz,1H),10.45(s,1H)。
实施例287：N-(5-氰基-2-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟 酰胺
Figure BDA0002226666200003291
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 3.07(s,4H),3.17-3.33(m,4H),3.56(s,3H),7.10-7.23(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.42(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.79-7.92(m,2H),8.25-8.38(m,1H),8.53-8.66(m,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),10.25(s,1H)。
实施例288：N-(5-氰基-2-(4-(1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟 酰胺
Figure BDA0002226666200003292
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.42(d,J＝6.35Hz,3H),1.52-1.60(m,1H),2.63(brs,4H),2.98(t,J＝4.39Hz,4H),4.02(s,3H),7.04(s,2H),7.11-7.24(m,2H),7.27(s,2H),7.37-7.43(m,1H),8.36(dd,J＝4.88,1.95Hz,1H),8.58-8.66(m,1H),8.84(d,J＝1.95Hz,1H),10.35-10.50(m,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+460.3。
实施例289：N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)- 2-甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003301
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.92-2.03(m,3H),2.06-2.15(m,2H),2.88(ddd,J＝11.96,8.30,3.17Hz,2H),3.19-3.32(m,2H),4.16-4.21(m,3H),4.33(tt,J＝7.44,3.78Hz,1H),5.10-5.28(m,1H),6.73(dddd,J＝9.15,7.69,2.93,1.71Hz,1H),6.77-6.85(m,1H),6.87-6.98(m,1H),7.04-7.14(m,1H),7.28-7.36(m,1H),8.26-8.34(m,1H),8.54-8.62(m,1H),9.56-9.68(m,1H),10.20(s,1H)。
实施例290：N-(5-氰基-2-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2- 甲氧基烟酰胺
Figure BDA0002226666200003302
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.65-2.90(m,4H),2.93-3.12(m,4H),3.76-3.99(m,2H),4.09-4.27(m,3H),7.12-7.31(m,4H),7.40(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),8.37(dd,J＝4.64,2.20Hz,2H),8.59-8.68(m,1H),8.84(d,J＝1.46Hz,1H),10.44(br s,1H)。
实施例291：N-(5-氰基-2-(4-(2-氰基-4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基 烟酰胺
Figure BDA0002226666200003311
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 2.67-2.83(m,4H),2.96-3.08(m,4H),3.73-3.84(m,2H),4.28(s,3H),7.13-7.25(m,2H),7.31(td,J＝8.18,2.68Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),7.56(br s,1H),8.38(dd,J＝4.64,2.20Hz,1H),8.59-8.67(m,1H),8.84(d,J＝1.95Hz,1H),10.45(s,1H)。
实施例292：N-(5-氰基-2-(4-((2,5-二氟吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-1- 甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003312
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.02-2.11(m,2H),2.18-2.28(m,2H),2.91(ddd,J＝11.59,7.93,3.42Hz,2H),3.10(ddd,J＝11.23,7.32,3.42Hz,2H),3.64(s,3H),4.75-4.85(m,1H),6.61(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),7.38(d,J＝8.79Hz,1H),7.56(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.76(t,J＝2.68Hz,1H),7.90-7.97(m,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.49(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),12.46(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466。
实施例293：N-(5-氰基-2-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-1- 甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0002226666200003321
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(td,J＝8.30,4.39Hz,2H),2.20-2.28(m,2H),2.87-2.96(m,2H),3.08-3.17(m,2H),3.65(s,3H),5.24(dt,J＝7.81,3.91Hz,1H),6.60(dd,J＝7.32,6.35Hz,1H),7.40(d,J＝8.30Hz,1H),7.55(dd,J＝8.30,1.95Hz,1H),7.97(ddd,J＝10.62,8.18,2.68Hz,1H),8.07(d,J＝2.44Hz,1H),8.18(dd,J＝6.59,2.20Hz,1H),8.49(dd,J＝7.32,2.44Hz,1H),8.83(d,J＝1.95Hz,1H),12.47(s,1H)；ESI-MS m/z[M+H]+466。
生物测定数据
表1列出实施例中所示的一些化合物的生物测定数据(对cAMP的体外抑制)，其中较大pEC50值代表较高活性或效能。表1中所示的所有化合物都根据基于细胞的测定加以测试，所述测定测量测试化合物抑制在CHO-K1细胞中表达的GPR6受体的组成性cAMP活性的能力(报告为pEC50)。所述测定在说明书中描述于标题“体外抑制cAMP(EC50)”下。
表1.体外抑制cAMP(EC50)
Figure BDA0002226666200003322
Figure BDA0002226666200003331
表2显示GPR6调节剂代表性化合物逆转氟哌啶醇诱发的全身僵硬症的能力。表2中所列的实施例化合物根据本文在标题“体内帕金森氏病模型–氟哌啶醇诱发的全身僵硬症”下所述的测定加以测试。
表2.在小鼠全身僵硬症模型的情况下的生物功效数据
实施例 剂量(mpk) 途径 时间(分钟) 逆转％
18 1 PO 30 53
18 1 PO 90 37
31 1 PO 60 47
283 3 PO 60 47
除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和随附权利要求中所用，单数冠词诸如“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”可指单一对象或复数个对象。因此，举例来说，提及一种含有“一种化合物”的组合物可包括单一化合物或两种或更多种化合物。以上描述意图具有说明性而非限制性。许多实施方案将为本领域技术人员在阅读以上描述后显而易知。因此，本发明的范围应参照随附权利要求加以确定，并且包括所述权利要求所授权的等效物的完全范围。本公开中引用的包括专利、专利申请和出版物的所有文章和参考文献的公开内容都以引用的方式整体以及出于所有目的并入本文。

Claims (44)

1.一种式1化合物，
Figure FDA0004012653720000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X1选自N和CR1，
X2选自N和CR2，并且
X3选自N和CR3，前提是：
(a)X1、X2和X3中的至多两者可为N，并且
(b)如果X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1、R2和R3各自是氢，那么Z必须是CH，并且R5不能是2-苯基噻唑-4-基，并且
(c)如果X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1和R3各自是氢，那么R2不能是Cl，并且
(d)如果X1是N，X2是CR2，X3是CR3，并且R2和R3各自是氢，那么R5不能是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基；
X9选自N和CR9，并且
X12选自N和CR12，其中X9和X12中的至多一者是N；
L选自O、S、S(O2)和C(R6)R7；
Z选自CH和N；
R1和R3各自独立地选自氢、氰基、C1-6烷基、-(CH2)mORa、-(CH2)mN(Ra)C(O)Rb、-(CH2)mC(O)N(Ra)Rb和-(CH2)mS(O)2Rc，其中Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基，Rc选自C1-4烷基和C3-5杂环基，并且m选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S；
R2选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基、-(CH2)nORd、-(CH2)nC(O)N(Rd)Re和-(CH2)nS(O)2Rf，其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-4烷基和C3-5杂环基，Rf是C1-4烷基，并且n选自0和1，其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S，前提是如果R2是卤基，那么R1和R3中的至多一者是氢；
R4选自氢和C1-4烷基；
R5选自苯基和C1-9杂芳基，其中苯基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基，其中C2-6杂芳基部分具有1至3个杂原子作为环成员，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
并且其中C1-9杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基，其中C2-6杂芳基部分具有1至3个杂原子作为环成员，所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基，其中C1-9杂芳基部分是单环或双环，具有5至10个环成员，其中1至4个环成员是杂原子，并且所述杂原子各自独立地选自N、O和S；
R6和R7各自独立地选自氢、卤基、C1-4烷基和C1-4烷氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基；和
R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-6烷基和任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是CR1，X2是CR2，X3是CR3，并且R1、R2和R3中的至少一者不是氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是CR1，X2是CR2，并且X3是N。
4.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是CR1，X2是N，并且X3是CR3。
5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是CR2，并且X3是CR3。
6.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是CR2，并且X3是N。
7.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1选自氢、氰基和C1-4烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R2选自氢、氰基、C1-4烷基、-OCH3和-C(O)N(CH3)2。
10.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R3选自氢、氰基、-C(O)N(CH3)2和-SO2CH3。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C2-6杂环基和苯基；和
(c)C1-6烷基和C1-6烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代。
12.根据权利要求11所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-5杂环基和苯基；和
(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代；
其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。
13.根据权利要求11所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基和羟基；和
(c)C1-4烷基和C1-4烷氧基，各自任选被1至3个卤基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-5杂芳基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
其中所述C2-5杂芳基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1至3个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。
15.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的C2-5杂芳基：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基；
其中所述C2-5杂芳基部分是单环，具有5至6个环成员，其中1至3个环成员是杂原子，并且所述杂原子各自是N的环成员。
16.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是C1-9杂芳基，其选自噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
17.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是C1-9杂芳基，其选自吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
18.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是C1-9杂芳基，其选自吡唑基和吡啶基，各自任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
19.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5是C1-9杂芳基，其选自2,3-二氢苯并呋喃基、2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮呯基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪基和吡咯并[1,2-c]嘧啶基，各自任选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、C3-6环烷基和C2-6杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5杂芳基部分上的各任选取代基独立地选自：
(a)任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基；
(b)卤基、羟基、氧代基、C3-6环烷基和C3-5杂环基；
(c)任选被以下取代的C1-6烷基：
(i)1至3个独立地选自卤基、氧代基、C1-4烷氧基和任选被1或2个C1-4烷基取代的氨基的取代基；或
(ii)选自各自任选被1至3个卤基取代的苯基和吡啶基的取代基；
(d)任选被1至3个卤基取代的C1-6烷氧基；和
(e)任选被1至3个卤基取代的苯基，
其中所述C3-5杂环基部分是单环，具有5或6个环成员，其中1或2个环成员是杂原子，并且所述杂原子独立地选自N、O和S。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X9是CR9，并且X12是CR12。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X9是CR9，并且X12是N。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X9是N，并且X12是CR12。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、卤基、氰基、任选被1至3个卤基取代的C1-4烷基和任选被1至3个卤基取代的C1-4烷氧基。
25.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自氢、氯、氟、氰基、甲基和任选被1至3个氟取代的甲氧基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L选自O、S(O2)和C(R6)R7。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L选自O和C(R6)R7。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L是O。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L是C(R6)R7。
30.根据权利要求29所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L是C(R6)R7，并且R6和R7各自独立地选自氢、卤基、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基。
31.根据权利要求29所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L是C(R6)R7，并且R6和R7各自独立地选自氢、卤基、甲基和甲氧基，或连同它们连接的碳原子一起形成羰基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中Z是CH。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R4是氢。
34.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：
N-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-(2-氟乙基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-(氟甲基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-4-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,3-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,6-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3,5-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,5-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(6-氯-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲氧基烟酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N-甲基吡啶甲酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基烟酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-双(甲基-d3)吡啶甲酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,6-二甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基异烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-乙氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁氮呯-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
N-(4-(4-(4-氰基-2-氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基噻吩-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,5-二氟吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-羟基哒嗪-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-甲基吡啶甲酰胺；
4-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-氟-6-甲基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-羟基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-(乙酰胺基甲基)-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺；
N-(2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)吡啶甲酰胺；
N-(2-(4-(2-氯-5-甲基苯氧基)哌啶-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(对甲苯基硫基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡啶甲酰胺；
N-(2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2-氯-6-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-4,6-二甲基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,5-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-氰基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(5-氰基-2-(4-((2,4-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((2,4-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((2,5-二氟苯基)氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((2,5-二氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-(4-((5-氯-2-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-基)-5-氰基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(4-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((3-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-((2,4-二氟苯基)磺酰基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-氟-N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-氟-N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-2-羟基烟酰胺；
N-(2-(4-(4-氰基-3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-氟吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,5-二甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-环丙基噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,3-噻二唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-乙氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)哒嗪-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)异噻唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,5-二甲基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,5-噻二唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟-6-甲基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-5-甲基烟酰胺基)-N,N-二甲基烟酰胺；
6-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二甲基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(5-氰基-2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氰基-4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氟-3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氟-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-(二氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3,5-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4,5-二氟-2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4,6-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(4-氯-2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)-5-氰基吡啶-3-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲氧基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-苯甲基-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
1-丁基-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-环己基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-溴-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-6-氧代-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1,5,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氢喹啉-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-异丙基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,6-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
4,5-二氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-乙基-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,5-二甲氧基苯甲酰胺；
3,6-二氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-(叔丁基)-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
3-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-3,6-二甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5-吗啉代苯甲酰胺；
4-(叔丁基)-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-苯甲基-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯苯甲基)-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-甲氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
3-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-5-氟-2-甲氧基烟酰胺；
5-溴-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-溴-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺；
4-氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-3,4-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
3,5-二氯-N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲氧基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,3-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3,4-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(3-氰基苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
(R)-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶甲酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-乙基-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-N-异丙基-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N-丙基吡啶甲酰胺；
N-(6-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-氟-2-甲氧基烟酰胺；
N-(6-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氰基-5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-2-甲氧基烟酰胺；
5-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(4-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲氧基烟酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-氰基-5-(4-(2,3,4-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-氰基-5-(4-(3,4,5-三氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)吡啶甲酰胺；
N-(6-氰基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(4,5-二氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(4-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2-(二氟甲氧基)烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-(二氟甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
N-(2-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(吗啉代磺酰基)吡啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氰基-4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基-6-甲基烟酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基烟酰胺基)-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺；
N-(6-氰基-3-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-2-甲氧基烟酰胺；
4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-6-甲基烟酰胺基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(2-(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)-5-氰基苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-(2-氰基-4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)苯基)-2-甲氧基烟酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((2,5-二氟吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-(4-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；以及
任一以上提及的化合物的药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是N-(4-(4-(2,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-5-基)-2-甲氧基烟酰胺或其药学上可接受的盐。
36.一种药物组合物，其包含：
根据权利要求1至35中任一项中定义的化合物或药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的赋形剂。
37.根据权利要求1至35中任一项中定义的化合物或药学上可接受的盐，其用作药剂。
38.根据权利要求1至35中任一项中定义的化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗选自帕金森氏病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相障碍、癫痫和抑郁的疾病、病症或疾患。
39.根据权利要求1至35中任一项中定义的化合物或药学上可接受的盐在制备治疗疾病、病症或疾患的药物中的用途，其中所述疾病、病症或疾患选自帕金森氏病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏病、药物成瘾、进食障碍、认知障碍、精神分裂症、双相障碍、癫痫和抑郁。
40.一种组合，其包含根据权利要求1至35中任一项中定义的化合物或药学上可接受的盐和至少一种额外药理活性剂。
41.根据权利要求40所述的组合，其中所述额外药理活性剂选自左旋多巴、多巴脱羧酶抑制剂、多巴胺激动剂、抗胆碱能剂、B选择性单胺氧化酶抑制剂和儿茶酚O-甲基转移酶抑制剂。
42.根据权利要求40所述的组合，其中所述额外药理活性剂是左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂组合。
43.根据权利要求40至42中任一项所述的组合，其中权利要求1至35中任一项所定义的化合物或药学上可接受的盐和至少一种额外药理活性剂以单一剂型组合或以药盒形式提供。
44.根据权利要求1至35中任一项中定义的化合物或药学上可接受的盐在制备用于调节GRP6活性的药物中的用途。
CN201880024073.0A 2017-03-26 2018-03-26 作为gpr6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的杂芳族羧酰胺 Active CN110520127B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762476786P 2017-03-26 2017-03-26
US201762476846P 2017-03-26 2017-03-26
US62/476,786 2017-03-26
US62/476,846 2017-03-26
PCT/US2018/024249 WO2018183145A1 (en) 2017-03-26 2018-03-26 Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of gpr6

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110520127A CN110520127A (zh) 2019-11-29
CN110520127B true CN110520127B (zh) 2023-05-16

Family

ID=63676658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880024073.0A Active CN110520127B (zh) 2017-03-26 2018-03-26 作为gpr6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的杂芳族羧酰胺

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11426397B2 (zh)
EP (1) EP3600312B1 (zh)
JP (1) JP7142675B2 (zh)
CN (1) CN110520127B (zh)
AU (1) AU2018244211B2 (zh)
CA (1) CA3054945A1 (zh)
DK (1) DK3600312T3 (zh)
FI (1) FI3600312T3 (zh)
IL (1) IL269189B2 (zh)
MX (1) MX2019011286A (zh)
WO (1) WO2018183145A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210093293A (ko) * 2018-11-14 2021-07-27 알링키 바이오파마 인터루킨 1 베타와 관련된 병태를 치료하기 위한 피리딘-설폰아미드 화합물
MX2022006700A (es) 2019-12-02 2022-09-02 Storm Therapeutics Ltd Compuestos poliheterociclicos como inhibidores de mettl3.
WO2022034146A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cognitive impairement associated with schizophrenia
WO2022240992A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-17 Libra Therapeutics, Inc. Heterocyclic trpml1 agonists and uses thereof
WO2024155864A1 (en) * 2023-01-20 2024-07-25 Allianthera (Suzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Sprk1 inhibitors and methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1512988A (zh) * 2001-06-01 2004-07-14 - 用作谷氨酸受体的嘧啶、三嗪和吡嗪衍生物
WO2014028479A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 Envoy Therapeutics, Inc. Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
CN106103421A (zh) * 2014-02-14 2016-11-09 武田药品工业株式会社 Gpr6的吡嗪调节剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
MXPA04004981A (es) * 2001-11-30 2004-08-11 Hoffmann La Roche Derivados de piperazina para uso como antagonistas del receptor ccr-3 en tratamiento de asma.
US20040034019A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
KR101352973B1 (ko) 2005-10-26 2014-01-22 삼성에스디아이 주식회사 연료전지용 탈황흡착제 및 이를 이용한 탈황방법
EP2009005A4 (en) * 2006-04-19 2010-06-02 Astellas Pharma Inc AZOLECARBOXAMIDE DERIVATIVE
EP2078003B1 (en) 2006-10-31 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
PE20091576A1 (es) 2008-02-19 2009-11-05 Sanofi Aventis DERIVADOS DE 3-(AMIDO O SULFAMIDO)-4-(4-AZINIL SUSTITUIDO)BENZAMIDA COMO INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINAS CxCR3
GB201406956D0 (en) 2014-04-17 2014-06-04 Univ Nottingham Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1512988A (zh) * 2001-06-01 2004-07-14 - 用作谷氨酸受体的嘧啶、三嗪和吡嗪衍生物
WO2014028479A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 Envoy Therapeutics, Inc. Quinoxaline derivatives as gpr6 modulators
CN106103421A (zh) * 2014-02-14 2016-11-09 武田药品工业株式会社 Gpr6的吡嗪调节剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA3054945A1 (en) 2018-10-04
CN110520127A (zh) 2019-11-29
WO2018183145A1 (en) 2018-10-04
AU2018244211A1 (en) 2019-09-19
IL269189B1 (en) 2023-03-01
IL269189B2 (en) 2023-07-01
EP3600312B1 (en) 2023-05-17
JP7142675B2 (ja) 2022-09-27
FI3600312T3 (fi) 2023-07-25
DK3600312T3 (da) 2023-07-31
EP3600312A1 (en) 2020-02-05
US11426397B2 (en) 2022-08-30
US20200375969A1 (en) 2020-12-03
EP3600312A4 (en) 2020-11-25
AU2018244211B2 (en) 2022-05-12
IL269189A (en) 2019-11-28
MX2019011286A (es) 2019-12-19
JP2020512401A (ja) 2020-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110520127B (zh) 作为gpr6的调节剂的经哌啶基取代的杂芳族羧酰胺和经哌嗪基取代的杂芳族羧酰胺
JP7389856B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
US10947217B2 (en) Isoquinolin-3-YL carboxamides and preparation and use thereof
CN105814054B (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合咪唑和吡唑衍生物
JP5703212B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのピロロピリジン
CA3117927A1 (en) 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
WO2016011390A1 (en) Irak4 inhibiting agents
CN106573936B (zh) 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途
TW201127839A (en) Fused heteroaromatic pyrrolidinones
TW201016676A (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
JP2024514009A (ja) カルボキシ－ベンズイミダゾールｇｌｐ－１ｒ調節化合物
JP2023134444A (ja) ピペリジニル－３－（アリールオキシ）プロパンアミド及びプロパノエート
KR20170044204A (ko) 오렉신―１ 수용체의 억제제로서의 치료 화합물
JP2023521694A (ja) Ｃｄ３８阻害薬
CN115485273B (zh) 作为sstr4激动剂的n-(杂环基和杂环基烷基)-3-苯甲基吡啶-2-胺衍生物
RU2775505C2 (ru) Изохинолин-3-иловые карбоксамиды и их получение и применение
TW202430171A (zh) 雜芳基氨基化合物及其製備方法和應用
JP2023544789A (ja) Ｍｒｇｘ２アンタゴニスト
TW201433567A (zh) 吲唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant