CN101084891A - 一种用于口服的达非那新或其药用盐的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种达非那新或其药用盐的口服制剂，其特征在于片剂、胶囊剂、微丸剂，它包含达非那新或其药用盐和药用辅料，其特征在于达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.4－1.2，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶5.5－17；制剂1小时释放度为8％－25％；8小时释放度40％－70％，24小时释放度大于等于70％且小于100％；药理实验表明，上述制剂具有很好的药理作用。

Description

一种用于口服的达非那新或其药用盐的药物制剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于口服的药物制剂，即达非那新或其药用盐和药用辅料制备的用于口服的药物制剂。

背景技术

膀胱过动症(overactive bladder，简称OAB)是以尿频(Frequency)、尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)为主要症状的综合征，全世界大约5千万-1亿人口患有膀胱过动症，膀胱过动症一般没有神经源性损伤或疾病，可由膀胱的快速充盈、体位改变、甚至行走、咳嗽诱发，男女均可发生，多好发于女性，男性的发生率随着年龄的增长而升高，是一种常见和令人痛苦的疾病。根据病因的不同，急迫性尿失禁又可分为运动急迫性尿失禁和感觉急迫性尿失禁。造成运动急迫性尿失禁的原因有：1.膀胱以下尿路梗阻；2.神经系统疾病；3.原因不明的原发性运动急迫性尿失禁。引起感觉急迫性尿失禁的原因有非特异性细菌性膀胱炎、结核性膀胱炎、间质性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸润性膀胱肿瘤、膀胱结石、膀胱异物、女性尿道综合征和萎缩性阴道炎等。这类尿失禁除了有上述典型症状外，还有下腹部及会阴部或腰背部疼痛不适以及由原发疾病引起的血尿和脓尿等表现。尤其是随着我国老龄化社会的到来，老年人口不断增多，使老年性尿失禁的发病人数相对上升。虽然尿失禁并不引起器质性病变，但严重影响了患者的生活质量，并造成巨大的心理压力，影响患者在社会中的正常交往，被称为“社交癌”。

目前OAB确诊后以药物治疗为主。目前使用的药物以抗胆碱(anticholinergicsagent)药物为主，因其可以有效抑制膀胱迫尿肌之不自主收缩，改善频尿、尿急及尿失禁等症状。如阿托品、奥昔布宁等，药物效果明显但口干、咽痛、支气管痉挛和心率快等副作用大，难以长期服用；托特罗定(舍尼亭)，副作用较小但部分病人效果不理想；另外西米替丁、膀胱灵等，效果较前两类略差。

毒蕈碱受体(M受体)拮抗剂是治疗OAB最常使用的药物。因为在膀胱充盈期，无论是通常的排尿过程，还是患者逼尿肌不随意收缩，都主要通过M受体间接完成。毒蕈碱受体发现至今共有五种不同亚型(M1-M5)存在于人体各组织器官中。M1存在于胃壁细胞，M2存在于脑组织、平滑肌细胞，M3存在于心脏、及外分泌腺(如唾腺)中，M4及M5则于神经元中发现。膀胱中主要存在M2及M3两种接受体，数量M2多于M3。含量较少的M3受体由于主导膀胱逼尿肌的收缩，被公认为与膀胱过动症密切相关。达非那新或其药用盐系一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂，通过阻断M3受体来发挥作用，有助于减少尿失禁发作、增加膀胱储尿量、减少尿频次数、降低尿急相关的排尿压力和急迫性，并且副作用较小，特别适合病人的用药的依从性，因此，以达非那新或其药用盐为原料开发新药，是医药科研工作者的工作重点。

中国专利申请号为96196977.6公开了以达非那新或其药用盐为原料制备的缓释制剂，该专利公开了分别采用基质包埋技术、主药存在于多微粒的芯中的技术、水溶性包衣释放技术、半透性包衣释放技术、非渗透性包衣提供的小孔释放技术等相关缓释制剂技术，使得至少10％重量的达非那新或其药用盐输送到回盲肠接点和直肠之间的胃肠道部分，该专利说明书中公开了达非那新通过肝脏代谢产物对M1受体的作用要强于M3受体，因此需要较慢的释放速率，但该专利只是在药物延缓释放方面下足了功夫，虽然可以避免副作用，但通过该专利制备的缓释制剂，需要很长时间才能起效，因此，对病人在等待药效发挥的较长时间内，对药物的有效性产生了巨大怀疑，甚至丧失了患者对使用该药治疗病症的信心，另外，患者在服药后起效前的长时间内，不能使用另外药物(会产生联合用药的不良反应)或治疗方法进行治疗，会给病人带来一定程度的痛苦。

发明内容

基于上述原因，我们科研人员通过长期的研究发现，达非那新或其药用盐制备的制剂的不同时间的释放度大小，对起效时间、副作用大小有着密切的关系，释放度符合一定的要求，即制剂在1小时释放度为8％-25％；8小时释放40％-70％，24小时释放大于等于70％且小于100％，而制备符合上述释放度要求的制剂，需要对药用辅料，特别是对主药释放具有影响作用的药用辅料，比如基质、离子交换树脂等辅料；通过大量的实验研究，我们意外的发现，在制备制剂时加入一定量的具有速释作用的药用辅料，同时保持一定量的缓释辅料，即先将主药进行速释达到起效快的目的，再通过缓释作用，继续维持药效的同时，避免药物的不良反应，以期发挥达非那新或其药用盐的药理作用。

本申请通过以下技术方案实现的。

一种口服给药的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、微丸剂，它包含达非那新或其药用盐和药用辅料，其特征在于达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.4-1.2，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶5.5-17。

其中药用辅料还包括填充剂和润滑剂。

其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.5 1。

其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.02。

其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶7.17。

其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶14.37。

其中片剂、胶囊剂、微丸剂1小时释放度为8％-25％；8小时释放度40％-70％，24小时释放度大于等于70％且小于100％。

一、含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠(NaH₂P0₄·2H₂0)1.56g，加水适量溶解，加三乙胺2.5ml，加水至1000ml，摇匀，用磷酸调pH值至3.6，即得)(55∶45)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按达非那新计峰不低于2000；达非那新或其药用盐峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法  取本申请制剂，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于达非那新7.5mg)，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取达非那新或其药用盐对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将计算结果乘以0.8406，即得。

二、释放度的测定

取申请制剂，照释放度测定法(中国药典2005版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(附录中国药典2005年版二部附录X C)第一法的装置，释放介质为水900ml，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时、8小时、24小时分别取溶液5ml，滤过，续滤液作为供试品溶液。精密称取达非那新或其药用盐对照品约10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超声使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，照含量测定项下的色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的释放度。

实验结果：本申请片剂、胶囊剂、微丸剂1小时释放度为8％-25％；8小时释放40％-70％，24小时释放大于等于70％且小于100％。

三、药用辅料的初步选择

实验方案：

方案1：达非那新或其药用盐，填充剂、润滑剂，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种，制备成制剂。

方案2：中国专利申请号为96196977.6实施例2制备的制剂。

方案3：中国专利申请号为96196977.6实施例3制备的制剂。

实验方法：取上述制剂，按照本申请释放度测定方法进行检测分析，得到实验结果见表1：

表1不同实验方案制剂的释放度

组别	1小时释放度％	8小时释放度％	24小时释放度％
				方案1方案2	5.5-6.745.7	41.2-43.780.9	70.1-73.296.4
方案3	5.9	38.0	83.2

实验结论：我们研究确定，制剂1小时的释放度不应低于8％，低于8％起效时间会延长，但也不能大于25％，大于25％时药物会代谢较快，产生一定的副作用；同理要监测8、24小时的释放度，8小时的释放度应保持在40％-70％范围内，24小时小时释放度应保持在大于等于70％且小于100％；上述实验结果表明，方案1和方案3虽然具有很好的缓慢释放的效果，但在1小时时释放度较小，不符合要求，而方案2又释放太快，没有达到缓释的作用，因此，上述制剂是不符合提高的质量要求的，需要对药用辅料进一步研究。

四、药用辅料选择实验

在研究过程中，科研人员在研究中意外的发现在辅料中加入具有速释作用的药用辅料，可以符合要求，但需要通过调整主药与速释作用的辅料、缓释作用的辅料比例，以达到符合提高的质量标准的要求，下面我们通过验证实验加以确定。

方案1：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.4，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶5.5。

方案2：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.2，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶17。

方案3：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.51，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为7.17。

方案4：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.02，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶14.37。

方案5：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.47，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶6.10

方案6：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.10，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶16.5。

方案7：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.51，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶7.94

方案8：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.49，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶7.17

方案9：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.02，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶14.55

方案10：达非那新或其药用盐，非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.99，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶14.37。

实验方法：取上述制剂，按照本申请释放度测定方法进行检测分析，得到实验结果见表2：

表2同实验方案制剂的释放度

组别	1小时释放度％	8小时释放度％	24小时释放度％
				方案1方案2方案3方案4方案5方案6方案7方案8方案9	8.124.714.116.99.923.913.911.517.3	40.368.554.158.749.666.153.150.958.1	7197.290.992.088.794.593.690.192.7
方案10	16.5	55.9	91.6

实验结论：上述实验表明，达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.4-1.2，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶5.5-17，按照上述要求制备的制剂符合提高的质量标准；其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.51；其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.02；其中优选达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶7.17；达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶14.37。

五、药理实施例

体外研究：毒蕈碱受体亲和力的体外研究

本实验研究了达非那新或其药用盐，UK-148(达非那新的羟化代谢物)和993(达非那新的羟化代谢物)及阿托品对于离体组织的毒蕈碱受体拮抗作用以及对人类毒蕈碱受体亚型结合的3H-奎宁环基苯甲酸酯的拮抗作用，以评价其对特殊的毒蕈碱受体亚型的亲和力。达非那新或其药用盐是一种强有力的，毒蕈碱M3受体竞争性拮抗剂，M3受体介质由平滑肌中提取。在体外，达非那新或其药用盐对于回肠的的活性要比膀胱和气管强5倍。达非那新或其药用盐对于卡巴可(M2-受体作用物)诱导的几内亚猪离体右心房心率下降的拮抗作用要比阿托品弱17倍。达非那新的羟化代谢物，UK-148,933，也是一种强有力的毒蕈碱受体拮抗剂。达非那新或其药用盐取代用中国仓鼠卵巢细胞表达出的人类毒蕈碱M3受体亚型中的3H-QNB的PKi值为8.77。而对M1(PKi＝7.07)，M2(PKi＝6.59)，M4(PKi＝8.13)，M5(PKi＝8.09)亚型亲和力要明显降低。与之对照，阿托品对于这些克隆的人类毒蕈碱受体亚型(pki范围由8.57到9.27)的亲和力无显著区别。

体内研究：达非那新或其药用盐对乌拉胆碱诱导的麻醉犬平滑肌反应的拮抗作用

本实验利用麻醉犬模型检查了达非那新或其药用盐以3到100μg/kg剂量静注后，对乌拉胆碱诱导的膀胱收缩、流涎症及小肠运动的拮抗作用。达非那新或其药用盐对乌拉胆碱诱导的膀胱收缩、流涎症及小肠运动的拮抗作用具有剂量依赖性。达非那新或其药用盐对流涎症拮抗的ED50要高于对膀胱收缩或小肠运动拮抗的ED50。当给药剂量≤100μg/kg，基础心率没有受到影响。阿托品对于乌拉胆碱诱导的膀胱收缩、流涎症及小肠运动的拮抗作用也有剂量依赖性，然而当给药剂量为30μg/kg时心率即升高143.1％，达非那新或其药用盐对于心率的影响要小于阿托品，而达非那新或其药用盐对M3受体的选择性要远高于M2受体(作用于心脏)。静脉注射达非那新或其药用盐(0.1到30μg/kg/分钟)及阿托品(0.1到1μg/kg/分钟)对乌拉胆碱诱导的膀胱收缩、流涎症及小肠运动的拮抗作用相似。

以下是达非那新或其药用盐及阿托品，通过麻醉犬静脉途径，对乌拉胆碱诱导的膀胱收缩、流涎症及小肠运动的拮抗作用及对基础心率的影响

化合物	ED50(μg/kg)			ED143.1(μg/kg)
					膀胱收缩	流涎症	小肠运动	心率
	阿托品	3.1	3.5	6.2					30
达非那新或其药用盐					14.9	26.1	19.3	＞100

以下是达非那新或其药用盐及阿托品，通过麻醉犬静脉注射的途径，对乌拉胆碱诱导的膀胱收缩、流涎症及小肠运动的拮抗作用及对基础心率的影响。

化合物	ED50(μg/kg)			ED150(μg/kg)
					膀胱收缩	流涎症	小肠运动	心率
	阿托品	0.21	0.23	0.27					0.46
达非那新或其药用盐					1.0	1.05	1.3	24

达非那新或其药用盐对麻醉犬刺激骨盆神经引起的膀胱收缩及刺激下颌下腺管引起的唾液分泌的抑制作用实验

本实验测量了达非那新或其药用盐对麻醉犬由电刺激骨盆神经引起的膀胱收缩及电刺激下颌下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。如下表所示，达非那新或其药用盐静脉注射给药后对以上反应的抑制呈剂量依赖性。当给药剂量≤300μg/kg时，未观察到基础心率上升50％。阿托品对以上反应的抑制也呈剂量依赖性，然而当给药剂量达到12.2μg/kg时，即观察到基础心率上升50％。达非那新或其药用盐的效力要小于阿托品。而达非那新或其药用盐对M3受体亚型的选择性要远高于M2受体亚型。达非那新或其药用盐的羟化代谢物，UK-148,993，对以上反应的抑制与达非那新或其药用盐相似也呈剂量依赖性。UK-148,993以133.7μg/kg给药时，会使心率上升50％，尽管它对M3受体的选择性更强一些。

以下是阿托品、达非那新或其药用盐、UK-148,993通过静脉注射给药对于麻醉犬由电刺激骨盆神经膀胱分支引起的收缩及由电刺激下颌下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。

化合物	ED35(μg/kg)		ED150(μg/g)
				膀胱收缩	唾液分泌	心率
	阿托品	5.2	5.1				12.2
达非那新或其药用盐				17.1	39.0	＞300
	UK-148，993	16.3	33.7				133.7

达非那新或其药用盐对非麻醉比格犬乌拉胆碱诱导的膀胱容积减小的影响实验

达非那新或其药用盐以0.3-3mg/kg的剂量口饲给药会抑制由乌拉胆碱诱导的非麻醉比格犬膀胱容积的减小，其ED50值为0.6mg/kg，阿托品的作用更强，其ED50值为0.03mg/kg。

达非那新或其药用盐对麻醉比格犬缩胆囊素刺激的小肠及结肠(大肠)平滑肌的影响实验

通过对麻醉比格犬给药衡量达非那新或其药用盐对CCK-诱导的小肠及结肠运动性上升的影响作用。CCK以75-100ng/kg/分钟的速度静脉灌注9分钟，达非那新或其药用盐对CCK-诱导的小肠及结肠运动性的上升抑制作用的ED50值分别为0.34及0.38μg/kg/分钟。当达非那新或其药用盐的灌注量≤10μg/kg/分钟时对平均动脉压、心率、左心室心缩压、心脏收缩力、心脏输出量、血管总外围阻力，PR期间及心电图(ECG)参数无影响。而以30μg/kg/分钟灌输可以使心率上升(ED150＝26μg/kg/分钟)、心输出量上升(+42％)及总外围阻力反射性下降(-26％)；而对平均动脉血压、心脏收缩力、PR期间及心电图(ECG)参数无影响。静脉灌注阿托品对CCK-诱导的小肠及结肠运动性的上升抑制作用的ED50值分别为0.63及0.8μg/kg/分钟；而在此区间亦观察到血液动力学参数变化(如心率的ED150＝0.68μg/kg/分钟)。达非那新或其药用盐药效强于阿托品并且对M3受体的选择性要高于阿托品。

达非那新或其药用盐对于非麻醉比格犬食物刺激的小肠运动性的影响实验

本实验评价了达非那新或其药用盐对非麻醉比格犬由食物刺激引起的小肠运动性上升的抑制作用。达非那新或其药用盐以0.03-0.3mg/kg剂量口饲给药时会对食物诱导的小肠运动性增加起到40-75％的抑制作用，最大活性出现在给药后60-90分钟。口服ED50值为0.1mg/kg。阿托品以0.03-0.3mg/kg剂量口饲给药也会对小肠运动性的增加产生抑制作用，给药后30分钟表现出最大活性，口服ED50值为0.04mg/kg。达非那新或其药用盐及阿托品以0.3mg/kg剂量给药时，其对食物刺激反应的抑制作用延迟出现在给药后3小时。在第二套实验方案中，达非那新或其药用盐以0.1mg/kg/天的剂量口饲给非麻醉犬10天时间以评价其在第1，4，7及10天对由食物刺激引起的小肠运动性增加的作用。每天由食物刺激引起的小肠运动性增加被抑制了40-50％，表明达非那新或其药用盐重复剂量给药对于平滑肌的影响无耐受性或蓄积性。以放射性元素在粪便中出现为标志，表明食物通过整个胃肠道所用的时间没有受到影响。

达非那新或其药用盐对非麻醉比格犬胃排空时间的影响实验

本实验测量了达非那新或其药用盐应用于非麻醉比格犬对液体食物的排空率的影响。阿托品以0.1及0.3mg/kg给药时对胃排空的抑制率分别为30及45％，ED50值为0.26mg/kg。达非那新或其药用盐以3mg/kg给药时对胃排空的抑制率为56％，而在0.3及1mg/kg给药时无影响。口服ED50值为0.1mg/kg，是对食物诱导的小肠运动性增加具有抑制性剂量的30倍。

达非那新或其药用盐对大鼠胃肠动力的影响实验

达非那新或其药用盐以口服剂量0.3-3mg/kg大鼠给药，会轻度减少碳粉在小肠中通过的距离，达非那新或其药用盐组减少至46.1-50.7％，而控制组减少至58.2％。吗啡以4mg/kg口饲给大鼠会使碳粉在小肠中通过的距离明显减少至26.7％。

达非那新或其药用盐是一种强有力的竞争性毒蕈碱M3受体拮抗剂。达非那新或其药用盐可以替代利用中国仓鼠卵巢细胞表现出的人类毒蕈碱M3受体亚型3H-奎宁环基苯甲酸酯，其PKi值为8.77。而达非那新或其药用盐对M1、M2、M4、M5受体亚型的亲和力则至少要低1-2个数量级。阿托品对于这些人类毒蕈碱亚型的亲和力几乎无区别。达非那新或其药用盐拮抗由卡巴可诱导的体外回肠平滑肌标本的收缩，PA2值为9.44。用比格犬试验检查了达非那新或其药用盐对促小肠动力增加的抑制作用。总之，其作用的选择性要强于阿托品，阿托品在与达非那新或其药用盐同等剂量时会出现流涎症、瞳孔散大及心脏参数的变化。达非那新或其药用盐以静脉注射途径给药会对乌拉胆碱诱导的小肠运动性增加产生拮抗作用(ED50＝19μg/kg)。静脉注射达非那新或其药用盐会对CCK-诱导的小肠及结肠运动性增加产生拮抗作用。ED50值分别为0.34及0.38μg/kg/分钟。达非那新或其药用盐以≤10μg/kg/分钟剂量给药对心脏参数不会产生影响。静脉注射阿托品会对CCK-诱导的小肠及结肠运动性增加产生拮抗作用，ED50值分别为0.63及0.8μg/kg/分钟，而此剂量范围还会出现血液学参数的变化。达非那新或其药用盐以口服形式给药会抑制由食物引起的小肠运动性的增加。(ED50＝0.1mg/kg)。另外，达非那新或其药用盐以0.1mg/kg/天的剂量口饲给药10天时间，由食物刺激引起的小肠运动性增加被抑制了40-50％，表明达非那新或其药用盐重复剂量给药对于平滑肌的影响无耐受性或蓄积性。食物通过整个胃肠道所用的时间没有受到影响。达非那新或其药用盐以3mg/kg口服给药时对胃排空的抑制率为56％，是对食物诱导的小肠运动性增加具有抑制性剂量的30倍。达非那新或其药用盐对流涎症有抑制作用的ED50值为1mg/kg，是对食物诱导的小肠运动性增加具有抑制性剂量的10倍。接受达非那新或其药用盐口服给药剂量为3mg/kg的非麻醉犬4只中仅有1只出现瞳孔散大现象，与之对照，阿托品口服0.1-0.3mg/kg给药的所有剂量组出现瞳孔散大现象。达非那新或其药用盐以1-3mg/kg口服给与非麻醉犬可以提高心率(10-30次/分钟)及心输出量(0.1-0.5L/分钟)并使总外围阻力反射性降低。心动过速为对心脏毒蕈碱M2受体拮抗作用的结果。达非那新或其药用盐及阿托品静脉注射对于小鼠由氧化震颤素诱导的骨骼肌震颤有拮抗作用的ED50值分别为0.8及0.1mg/kg，表明达非那新或其药用盐对于中枢神经系统的副作用较低。

达非那新或其药用盐对人类离体膀胱的药理作用

达非那新或其药用盐是一种新型的毒蕈碱受体拮抗剂，我们分别评价了达非那新或其药用盐及其他毒蕈碱受体拮抗剂丙哌维林，奥昔布宁及阿托品对人类逼尿平滑肌的影响。膀胱标本来源于20名因患恶性膀胱癌而进行膀胱完全切除术的患者。应用器官-水浴技术，评价化合物卡巴可、KCl、CaCl2或电刺激(EFS)诱导的组织收缩。对M3受体的拮抗力顺序分别为：达非那新或其药用盐(9.34)＞阿托品(9.26)＞奥昔布宁(7.74)＞丙哌维林(7.68)。达非那新或其药用盐及阿托品直到10-6mol/l浓度时，不会对KCl、CaCl2诱导的收缩(浓度分别为80及5mmol/l)产生拮抗。而丙哌维林，奥昔布宁(10-5mol/l)会明显的抑制这种收缩。应用达非那新或其药用盐(10-9～10-6mol/l)，丙哌维林(10-8～10-5mol/l)、奥昔布宁(10-8～10-5mol/l)及阿托品(10-9～10-6mol/l)会明显抑制由最大EFS诱导的收缩。达非那新或其药用盐仅通过其抗毒蕈碱作用拮抗人类逼尿平滑肌的收缩，而丙哌维林及奥昔布宁则兼有抗毒蕈碱作用及钙离子通道拮抗剂作用。以上试验表明达非那新或其药用盐是一种强有力的M3受体拮抗剂，并且适用于治疗膀胱过动症。

达非那新或其药用盐是一种新型的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，每日给药一次，用于治疗膀胱过动症(OAB)，一种通常伴随尿急、尿频及夜尿症，可能有失禁症状的普遍的慢性衰弱型疾病。在体外实验中，达非那新或其药用盐是一种强有力的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，其对M3受体的选择性要比其他的毒蕈碱受体亚型高出约59倍。这种特性可以降低达非那新或其药用盐在应用于临床治疗膀胱过动症的过程中因拮抗其他毒蕈碱受体亚型而出现副作用及其他安全性问题的频率。由于达非那新或其药用盐对M1及M2受体亲和力低，其对认知功能及心率无影响。后来大规模的临床试验表明达非那新或其药用盐用药对中枢神经系统及心脏的副作用与安慰剂相似，且对伴随尿急、尿频、尿失禁的膀胱过动症具有迅速积极的治疗作用。以上结果表明，达非那新或其药用盐是现阶段一种治疗膀胱过动症的有效、耐受性好、能够降低副作用风险的药物。

参考文献：

FDA氢溴酸达非那新或其药用盐缓释片主要药效学试验资料及文献资料。

六、制备实施例

实施例1

达非那新或其药用盐8.93克，蔗糖3.57克，羟丙基甲基纤维素49.11克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例2

达非那新或其药用盐8.93克，葡萄糖、甘露醇、山梨醇10.72克，羟丙基纤维素和甲基纤维素151.81克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例3

达非那新或其药用盐8.93克，乳糖9.1克，甲基纤维素128.3克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例4

达非那新或其药用盐17.86克，甘露醇9.1克，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素128.3克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例5

达非那新或其药用盐8.93克，乳糖9.1克，甲基纤维素128.3克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例6

达非那新或其药用盐8.93克，山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠4.47克，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素63.40克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例7

达非那新或其药用盐8.93克，聚乙二醇10.27克，羟丙基纤维素147.35克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例8

达非那新或其药用盐8.93克，聚维酮4.55克，甲基纤维素62.60克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例9

达非那新或其药用盐8.93克，果糖和氯化钠9.10克，羟丙基纤维素141.99克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例10

达非那新或其药用盐8.93克，葡萄糖、预胶化淀粉和蔗糖4.02克，羟丙基甲基纤维素64.02克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例11

达非那新或其药用盐8.93克，山梨醇8.93克，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素128.3克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例12

达非那新或其药用盐17.86克，乳糖9.11克，甲基纤维素128.1克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

实施例13

达非那新或其药用盐17.86克，乳糖、果糖、蔗糖和葡萄糖18.22克，羟丙基纤维素、甲基纤维素256.64克，加入填充剂、润滑剂制备成片剂1000片或胶囊剂1000粒或微丸剂10000丸。

上述实施例中片剂、胶囊剂、微丸剂1小时释放度为8％-25％；8小时释放度40％-70％，24小时释放度大于等于70％且小于100％。

注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。

Claims (7)

1、一种口服给药的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、微丸剂，它包含达非那新或其药用盐和药用辅料，其特征在于达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.4-1.2，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶5.5-17。

2、根据权利要求1所述的药物制剂，其中药用辅料包括填充剂和润滑剂。

3、根据权利要求1所述的一种口服给药的药物制剂，其中达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶0.51。

4、根据权利要求1所述的一种口服给药的药物制剂，其中达非那新或其药用盐与药用辅料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、氯化钠、果糖、聚维酮和聚乙二醇中的一种或几种的重量比为＝1∶1.02。

5、根据权利要求1所述的一种口服给药的药物制剂，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶7.17。

6、根据权利要求1所述的一种口服给药的药物制剂，达非那新或其药用盐与药用辅料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的一种或几种的重量比为1∶14.37。

7、根据权利要求1所述的一种口服给药的药物制剂，其中片剂、胶囊剂、微丸剂1小时释放度为8％-25％；8小时释放度40％-70％，24小时释放度大于等于70％且小于100％。