CN101658520B - 用于治疗高尿酸血症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及药学上可接受的药用载体；其中非布司他或其衍生物：丙磺舒：药学上可接受的药用载体的重量份数比为1：10～200：0.5～100。本发明的药物组合物可提供特别有益的治疗高尿酸血症作用，经药理实验证明，该组合物具有明显的协同作用，能快速降低血清中尿酸的浓度，显著地提高了治疗高尿酸血症的疗效，同时还大大降低了每个单组分的用药剂量，有效降低了药物的毒副作用。

Description

用于治疗高尿酸血症的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗高尿酸血症非布司他和促尿酸排泄剂治疗高尿酸血症的药物组合物，更具体地说，本发明涉及非布司他或其衍生物与丙磺舒的药物组合物，其用于治疗与高尿酸血症有关的病症和痛风。
背景技术
随着经济的发展和人们生活水平的提高，生活方式和饮食结构发生改变以及许多疾病都导致高尿酸血症(Hyperuricemia)，其发病率逐年升高，并有低龄化趋势。高尿酸血症与其他代谢性疾病一样，近年来发病率呈上升趋势，并增加了心脑血管疾病的病死率。高尿酸血症包括原发和继发性高尿酸血症。当高尿酸血症达到一定高值就会形成尿酸盐，结晶在组织、关节腔沉积，造成痛风病发作。高尿酸血症还可导致痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。同时有证据显示高尿酸血症与高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、高凝状态、肥胖等密切相关，是代谢综合征的重要组成部分。他们可互相影响，形成恶性循环，严重威胁着人们的身体健康和生命安全。
降低血浆和组织尿酸水平成为遏制痛风和上述疾病发展的关键环节。目前降尿酸治疗痛风的药物主要有两大类药物：
(1)减少尿酸生成的药物，例如别嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它们是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成减少，从而降低血及尿中的尿酸含量。非布司他不同于别嘌醇的重要之处是其对黄嘌呤氧化酶有特异性抑制作用，而别嘌醇只是竞争性抑制。有资料显示，大剂量的非布司他对肝功能有明显的损害作用。
(2)促尿酸排泄剂的药物，例如丙磺舒(probenecid)、苯溴马隆(benzbromarone)和苯磺唑酮(sulfinpyrazone)等等，但它们都具有不同程度的副作用和毒性，特别是以较大剂量使用时，会对人体造成伤害。
发明内容
本发明的发明者通过动物实验惊奇地发现：非布司他或其衍生物与丙磺舒以1：10-200的比例组成的药物组合物具有意想不到的协同作用，其以比它们单用低很多的剂量使用即可快速而明显地降低血清中的尿酸浓度，从而有效地治疗高尿酸血症。因此，这种药物组合物特别适合用于治疗高尿酸血症和与其有关的疾病，例如急性和慢性痛风。
本发明的一个目的是提供一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物。
本发明的另一目的是提供该药物组合物在制备治疗高尿酸血症和其相关的各种疾病，特别是急性和慢性痛风的药物中的应用。
因此，本发明提供了一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物，该组合物包括非布司他或其衍生物和丙磺舒及可药用的载体；其中非布司他或其衍生物与丙磺舒的重量份数比为1：10-200，优选1：20-100，特别优选1：30-75；本发明药物组合物中非布司他或其衍生物与可药用载体的重量份数比为1：0.5-100。
本发明所述的非布司他衍生物不仅包括非布司他与碱金属和与氨或有机胺形成的可药用盐，例如钠盐，钾盐，钙盐，氨盐等等；还包括非布司他和其可药用盐的溶剂化物，例如水合物，醇合物，以及非布司他和其可药用盐的多晶体，例如非布司他多晶体，布司他钠盐多晶体，非布司他钾盐多晶体等等。
本发明的药物组合物可以是肠道和非肠道给药形式。肠道给药形式包括：各种口服的固体和液体制剂，非肠道给药形式包括舌下给药制剂、经皮给药制剂、注射剂、膜剂或气雾剂等。优选将活性成分与任何一种或几种药学上可接受的载体充分混合制成口服的固体制剂。优选的口服固体制剂是各种片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂。
本发明的药物组合物中的可药用载体是制药上常用的赋性剂，包括：填充剂，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇或磷酸钙；粘合剂，例如，糖浆、明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、PEG(聚乙二醇)、淀粉或糊精；崩解剂，例如，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，例如硬脂酸镁；高分子骨架材料，例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油或丙烯酸树脂；成膜材料，例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂等。
本发明的另一方面是公开了所述药物组合物在制备治疗高尿酸血症及其相关的各种病症的药物中的应用。所述高尿酸血症包括原发和继发性高尿酸血症。所述高尿酸血症相关的各种病症包括由高尿酸血症导致的急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。
优选地，将本发明的药物组合物制备成单位剂量的片剂或胶囊供口服给药，每天1次，每次1片。成人每天的给药剂量是：非布司他或其衍生物的为10-50mg，优选20-40mg；丙磺舒为200-3000mg，优选300-2000mg。
在一个优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物20mg；丙磺舒1000mg。
在另一个优选实例中，本发明药物组合物制备成胶囊，成人每天1粒，每粒含非布司他或其衍生物40mg；丙磺舒1500mg。
在另一优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司他或其衍生物20mg；丙磺舒800mg。
大量的临床研究已证实：本发明的药物组合物能够快速地将血清中的高尿酸浓度快速地降到正常水平或以下，从而有效地治疗高尿酸血症及其有关病症，特别是急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。
在本发明的临床研究中，将含有非布司他40mg和丙磺舒1500mg的本发明组合物给与血清尿酸浓度在550-705μmol/L的高尿酸血症病人，每天1片，2周后血清中尿酸浓度降至正常值或低于正常值，未发现给药的病人有任何不良反应。
在本发明的一个临床病例中，将含有非布司他20mg和丙磺舒800mg的本发明组合物给与血清尿酸浓度在650μmol/L的慢性痛风病人，每天1片，15后血清中尿酸浓度降至正常值，维持治疗45天，痛风治愈，未发现病人有任何不良反应。
本发明的药物组合物对血清中的高尿酸水平降低快速而明显，而且非布司他的用量是其单独用量的1/6至1/4，大大地降低了非布司他的毒性和副作用，特别是降低了非布司他对肝脏的损害作用，增加了病人的适应性和耐受性。可长期安全使用。
下面的研究证明了非布司他和丙磺舒的组合物在降低血清中尿酸浓度方面具有明显的协同作用。
1实验材料
1.1药品及试剂
非布司他，白色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。
丙磺舒，淡黄色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。
尿酸检测试剂盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20080516。
1.2动物
昆明种小鼠，SPF，中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心提供，许可证号为SCXK津2005-0001。
1.3仪器
PK121R低温冷冻离心机，意大利ALC公司生产。
722光栅分光光度计，上海第三分析仪器厂生产。
2方法与结果
2.1对正常动物尿酸的影响
小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予不同剂量的非布司他、丙磺舒，非布司他与丙磺舒，按不同配比组成的复方，给药体积为20ml/kg。给药后6h，摘眼球取血0.5mL，室温静置1h后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平，采用方差分析法比较不同配比的复方是否具有协同作用。
2.1.1非布司他与丙磺舒的协同作用
正常小鼠灌胃給予非布司他与丙磺舒复方配比在1:3-200之间产生明显的抗尿酸作用，二药之间具有一定的相加和协同作用；1:10～200之间具有协同作用，1:33.3时抑制作用比同剂量它们单独使用的总合提高了141.6％，1:100时抑制作用提高了106.1％，1:200时抑制作用提高了56.2％；经统计学分析证明1:33.3-200之间协同作用非常明显。结果见表1。
表1不同配比的非布司他与丙磺舒合用对正常小鼠血清尿酸的影响(x±s)
Figure G2008100542828D00041
Figure G2008100542828D00051
注：1.与对照组比较(方差分析)：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
2.☆表示与单方比较(方差分析)具有协同作用。
2.2对高尿酸血症小鼠尿酸的影响
小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予不同剂量的非布司他、丙磺舒单方，非布司他与丙磺舒按不同配比组成的复方，给药体积为20ml/kg。给药后3h，灌胃给予次黄嘌呤1000mg/kg，并同时皮下注射氧嗪酸钾300mg/kg造成高尿酸血症模型，再过3h，摘眼球取血0.5ml，室温静置1h后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平，采用方差分析法比较不同配比的复方是否具有协同作用。
2.2.1非布司他与丙磺舒的协同作用
小鼠灌胃予予非布司他与丙磺舒组成的复方，其配比在1：10～1:150之间能明显拮抗复合造型剂引起的血清尿酸升高，具有明显的抗尿酸作用，在此配比范围内二药合用均具有一定的相加和协同作用，经统计学分析证明1:10～1:100之间具有明显的协同作用。结果见表2。
表2不同配比的非布司他与丙磺舒合用对高尿酸血症小鼠血清尿酸的影响(x±s)
Figure G2008100542828D00061
注：1.与对照组比较(方差分析)：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；
2.☆表示与单方比较(方差分析)具有协同作用。
3.实验结论
尿酸生成抑制药非布司他与尿酸排泄促进药丙磺舒组成复方均能抑制正常小鼠和高尿酸血症小鼠血清尿酸。非布司他与丙磺舒组成的复方在配比为1:10～1:200范围内有协同作用，在配比为1:10～1:100范围内有显著的协同作用。
具体实施方式
下述的实施例是对本发明的进一步解释而不是对本发明范围的限制。其中参照美国专利US5614529可制备非布司他。通过常规方法可制备相应的钠盐、钾盐。丙磺舒可从市场购得。
实施例1
将丙磺舒1000g，非布司他10g，乳糖675g，微晶纤维素250g，混合均匀，加入适量10％PEG6000溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠83g，硬脂酸镁23.5g，混匀，压片，包薄膜衣。
实施例2
片剂的制备：将丙磺舒400g，非布司他20g混合，加乳糖1667g，预凝胶化淀粉390g，羟丙基纤维素15g，交联羧甲基纤维素钠63g，硬脂酸镁31.5g，混合均匀，纯水制粒，干燥，压片，包薄膜衣。
实施例3
片剂的制备：将丙磺舒800g，非布司他20g混合，加乳糖300g，微晶纤维素110g，混合均匀，加入适量10％PEG4000溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠52g，硬脂酸镁13.5g，混匀，压片，包薄膜衣。
实施例4
非布司他钠盐(相当非布司他10g)，丙磺舒600g，加糊精610g，乳糖1830g，用纯水制粒，干燥，装胶囊，制得1000粒胶囊剂。
实施例5
将丙磺舒750g，非布司他10g混合，加入800g熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均匀，保持60℃恒温条件下，滴入液体石蜡(5～10℃)中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。
实施例6注射液的制备
非布司他钾盐(相当非布司他2g)，丙磺舒100g，丙二醇150ml，聚山梨醇35g。取非布司他钾盐，丙磺舒加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节PH值至8-9，使其溶解后，补注射用水至2000ml，过滤，灌封，灭菌。

Claims (7)

1.一种用于治疗高尿酸血症的药物组合物，其特征在于，该组合物由非布司他和丙磺舒及药学上可接受的药用载体组成，其中所述非布司他∶丙磺舒∶药学上可接受的药用载体的重量份数比是1∶30-100∶0.5～100。
2.权利要求1的药物组合物，其是肠道或非肠道给药形式。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述的肠道给药形式是各种片剂、颗粒剂、丸剂或胶囊剂形式。
4.权利要求1-3任一项的药物组合物在制备治疗高尿酸血症和其相关的各种病症的药物中的应用。
5.权利要求4的应用，其中所述的高尿酸血症包括原发性和继发性高尿酸血症。
6.权利要求4的应用，其中所述的病症包括急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性肾病及肾结石。
7.权利要求4-6任一项的应用，其中所述药物成人每天的口服剂量是非布司他10-50mg，丙磺舒300-2000mg。
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Addressee: Tan Mingsheng

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Granted publication date: 20110727

Termination date: 20210826