CN1850083A - 一种治疗感冒的分散片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗感冒的分散片及其制备工艺。本发明包含有处方量的主药对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏和辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K₃₀、交联聚维酮、阿司帕坦、微粉硅胶、硬脂酸镁组成。该片剂特点是产量高，成本低；分剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质比较稳定；贮存期较长。

Description

一种治疗感冒的分散片及其制备工艺

                    技术领域

本发明涉及一种治疗感冒的分散片及其制备工艺。

                    背景技术

以药材对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏为主要原料制成的酚麻美敏片对治疗和减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等症状有比较好的疗效。再次开发中成药氨麻美敏分散片尤其重要，因为酚麻美敏片经研究和临床使用发现，崩解时间长，起效慢，生物利用度有待提高，小儿、老年人和吞咽困难的患者使用也不方便。而改成分散片，有很多优点：产量高，成本低；分剂量准确，携带和服用方便；药物理化性质比较稳定；贮存期较长；崩解时间短，起效快，生物利用度提高，小儿、老年人和吞咽困难的患者使用方便。

目前国内只有针对性治疗感冒的中成药和西药相对比较多，感冒在人群中发病率较高。特别是小儿、老年人免疫力差的人更容易患感冒。

                    发明内容

本发明的目的是提供一种治疗感冒的分散片。

本发明的另一目的是提供一种治疗感冒的分散片的制备方法。

本发明是这样来实现的，它包括主药和辅料，其中主药由下列重量份原料药配制而成：

对乙酰氨基酚275-375        盐酸伪麻黄碱25-35

氢溴酸右美沙芬12-18        马来酸氯苯那敏1-3

其中辅料是由下列重量份的物质配制而成：填充剂1-100、崩解剂1-100、粘合剂0.5-5、甜味剂0.1-3、助流剂0.5-8、润滑剂0.5-8。

所述的填充剂是填充剂是淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或两种以上配合使用；崩解剂是交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素等中的一种或两种以上配合使用；甜味剂是阿司帕坦、甜菊甙、糖精钠等中的一种或两种以上配合使用；助流剂是微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等中的一种或两种以上配合使用；润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上配合使用。

本发明的制备方法：分别将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏粉碎，过100目筛，备用。称取处方量聚维酮K₃₀，加水适量配制成10％溶液，作为粘合剂，备用。称取处方量对乙酰氨基酚细粉、盐酸伪麻黄碱细粉、氢溴酸右美沙芬细粉、马来酸氯苯那敏细粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦，用等量递增的方法混合均匀，加入粘合剂制成软材，用35目筛制粒，60℃烘干，35目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片，检验，包装，即得。

具体实施方式

实施例一、

对乙酰氨基酚325g         盐酸伪麻黄碱30g

氢溴酸右美沙芬15g        马来酸氯苯那敏2g

本发明的制备方法：分别将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏粉碎，过100目筛，备用。称取处方量聚维酮K₃₀，加水适量配制成10％溶液，作为粘合剂，备用。称取处方量对乙酰氨基酚细粉、盐酸伪麻黄碱细粉、氢溴酸右美沙芬细粉、马来酸氯苯那敏细粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦，用等量递增的方法混合均匀，加入粘合剂制成软材，用35目筛制粒，60℃烘干，35目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片，检验，包装，即得。

实施例二、

对乙酰氨基酚325g         盐酸伪麻黄碱30g

氢溴酸右美沙芬15g        马来酸氯苯那敏2g

本发明的制备方法：分别将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏粉碎，过100目筛，备用。称取处方量聚维酮K₃₀，加水适量配制成10％溶液，作为粘合剂，备用。称取处方量对乙酰氨基酚细粉、盐酸伪麻黄碱细粉、氢溴酸右美沙芬细粉、马来酸氯苯那敏细粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦，用等量递增的方法混合均匀，加入粘合剂制成软材，用35目筛制粒，60℃烘干，35目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片，检验，包装，即得。

实施例三、

对乙酰氨基酚325g         盐酸伪麻黄碱30g

氢溴酸右美沙芬15g        马来酸氯苯那敏2g

本发明的制备方法：分别将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏粉碎，过100目筛，备用。称取处方量聚维酮K₃₀，加水适量配制成10％溶液，作为粘合剂，备用。称取处方量对乙酰氨基酚细粉、盐酸伪麻黄碱细粉、氢溴酸右美沙芬细粉、马来酸氯苯那敏细粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦，用等量递增的方法混合均匀，加入粘合剂制成软材，用35目筛制粒，60℃烘干，35目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片，检验，包装，即得。

                      研究结果

1、分散均匀性的研究

根据2005年版《中国药典》二部附录IA分散片均匀性试验，取供试品2片，置20℃±1℃的100ml水中，振摇3分钟，检查是否全部崩解并通过2号筛，结果见表1。

表1本发明分散片分散均匀性检查结果

批号	检查结果
		20041101	3分钟内全部崩解并通过2号筛
20041201	3分钟内全部崩解并通过2号筛
		20041202	3分钟内全部崩解并通过2号筛
20041203	3分钟内全部崩解并通过2号筛
		20050101	3分钟内全部崩解并通过2号筛
20050102	3分钟内全部崩解并通过2号筛
		20050103	3分钟内全部崩解并通过2号筛

普通的酚麻美敏片无分散均匀性检查，其崩解时限为1小时内，平均崩解时间在45-55分钟之间，而氨麻美敏分散片平均崩解时间不到60秒(崩解时限按2005年版《中国药典》二部附录XII检查)。

2、质量稳定性试验

取本品按市售包装放置于40℃，相对湿度为75％的恒温恒湿箱内6个月，经0、1、2、3、6月取样，进行考察项目为根据“药物制剂稳定性指导原则”(中国药典2005年版附录XIX C)中规定的重点考察项目，对本品的外观性状、溶出度、有关物质及含量进行考察。考虑本品为分散片，因此还对其分散均匀性进行了考察。各项指标均无明显变化，较稳定，有效期可达到三年。结果见表2。

表2本发明片剂稳定性加速试验(批号：20040328)

3、本发明分散片主要药效学研究

氨麻美敏分散片是由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬及马来酸氯苯那敏组成的复方制剂，为非甾体类解热镇痛药，具有解热镇痛，减轻鼻粘膜充血，镇咳和抗组胺作用。用于治疗和减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热，头痛、四肢酸痛、喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等症状。本品中对乙酰氨基酚通过抑制下丘脑前列腺素的合成及阻断痛觉神经末梢冲动传导而产生解热镇痛的作用；盐酸伪麻黄碱能收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部黏膜充血和水肿，减轻鼻塞、流涕、打喷嚏等症状；氢溴酸右美沙芬可对抗组胺引起的微血管扩张及通透性增加，能抑制延脑咳嗽中枢，产生镇咳作用，但无成瘾性；马来酸氯苯那敏为H₁受体阻断药，能抑制血管通透性增加，可减轻感冒所致的流涕、打喷嚏等过敏症状。

研究表明氨麻美敏250mg·Kg^-1对氨水引咳小鼠有明显的镇咳作用，咳嗽的潜伏期较0.5％羧甲基纤维素钠组延长50％，镇咳作用3小时达高峰，其维持时间长达5小时；氨麻美敏9.8mg·kg^-1及17.5mg·kg^-1时对热致痛小鼠的痛阀提高百分率分别为54.5％及102.3％，与生理盐水组相比，P＜0.05，作用可维持4~5小时；该药对组胺具有非竞争性拮抗作用，在游离豚鼠气管平滑肌中的非竞争性拮抗强度为4.69。

氨酚伪麻那敏片(由对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏组成)药理学初步研究表明氨酚伪麻那敏有显著解热、镇痛作用，能显著抑制醋酸致痛引起的小鼠扭体反应和甲醛足跖注射所致小鼠的疼痛反应；通过组胺所致豚鼠鼻粘膜过敏实验证明，氨酚伪麻那敏(100mg/kg，50mg/kg)能使豚鼠抓鼻次数明显减少，其抑制率分别为91.8％和92.5％；氨酚伪麻那敏对豚鼠喷嚏反应也有明显的抑制作用；组胺对豚鼠致敏反应的影响试验表明，氨酚伪麻那敏(100mg/kg，50mg/kg)能使豚鼠鼻腔粘膜肿胀度、炎细胞浸润等炎性反应呈剂量依赖性改善，大剂量组的粘膜组织学已接近正常。

4、本发明分散片主要毒理学研究

对乙酰氨基酚：LD₅₀，口服，小鼠为338mg/kg；腹腔注射，小鼠为500mg/kg。

盐酸伪麻黄碱：LD₅₀，口服，小鼠为1.0mmol/kg。

氢溴酸右美沙芬：LD₅₀，灌胃给药，小鼠为647mg/kg。

马来酸氯苯那敏：LD₅₀，口服，小鼠为162mg/kg。

氨酚伪麻那敏复方制剂：LD₅₀，口服，小鼠LD₅₀为1.31g/kg，LD₅₀的95％平均可信限为(1.31±0.22)g/kg。

复方伪麻黄碱溶液(由盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏三成分组成)：LD₅₀，腹腔注射，小鼠为178mg/kg，95％可信限范围为153~207mg/kg；灌胃给药，小鼠为925mg/kg，95％可信限范围为813~1055mg/kg。

氨酚伪麻那敏片对犬进行的长期毒性试验中，经心、肺、肝、肾等病理检查，均未见异常。

5、本发明分散片主要药代动力学

对乙酰氨基酚：口服后自胃肠道吸收迅速而完全(在高碳水化合物饮食后服药可能降低吸收)，吸收后在体液中分布均匀，约有25％与血浆蛋白结合，小量时(血药浓度＜60μg/ml)与蛋白结合不明显，大量或中毒量则结合率较高，可达43％。本品90％~95％在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T_1/2一般为1~4小时(平均2小时)肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。口服后0.5~2小时血药浓度可达峰值，剂量在650mg以下时血药浓度为5~20μg/ml，作用持续时间为3~4小时。哺乳期妇女服用本品650mg，1~2小时后乳汁中浓度为10~15μg/ml；T_1/2为1.35~3.5小时。本品主要以与葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3％以原形随尿排出。

盐酸伪麻黄碱：本品口服后在体内的药——时曲线符合一级吸收的单室模型。口服后在0.6~2.8小时血药浓度达峰值，血药浓度为270~458ng/ml，T_1/2为2.8~4.8小时。部分代谢产物为无活性代谢产物，58％~75％以原形随尿中排出。

氢溴酸右美沙芬：本品口服半小时后起效，作用持续6小时。在肝脏代谢，血浆中右啡烷低，主要为3-甲氧吗啡烷，3-羟-17-甲吗啡烷及3-羟吗啡烷三种代谢产物。由肾脏排泄，包括原形物和脱甲基代谢物等。

马来酸氯苯那敏：口服后经胃肠道吸收较慢，生物利用度约为25~50％，蛋白结合率72％。口服后15~60分钟起效，血药浓度3~6小时达峰值，肌注后5~10分钟起效。T_1/2为12~15小时。主要经肝脏代谢，中间代谢产物无药理活性。代谢产物和未代谢的药物主要经肾排出。

6、氨麻美敏分散片的临床应用效果

用氨麻美敏分散片作观察组(128例)，以酚麻美敏片为对照组(63例)，治疗感冒进行临床比较，观察发热、头痛、四肢酸痛、喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等症状的病程变化情况，其疗效比较如下：

                表3氨麻美敏分散片治疗感冒临床疗效比较

	病例数	痊愈数	显效数	有效数	无效数	有效率
							观察组	128	52	54	13	9	92.9％
对照组	65	21	26	8	8	87.3％

7、服用方便

氨麻美敏分散片可吞服或嚼服，亦可将本品用适量温开水分散后服用。小儿、老年人和吞咽困难的患者使用更方便。崩解时间短，起效快，生物利用度提高。

Claims (3)

1、一种治疗感冒的分散片，其特征在于它包括主药和辅料，其中主药由下列重量份原料药配制而成：

对乙酰氨基酚275-375        盐酸伪麻黄碱25-35

氢溴酸右美沙芬12-18        马来酸氯苯那敏1-3

其中辅料是由下列重量份的物质配制而成：填充剂1-100、崩解剂1-100、粘合剂0.5-5、甜味剂0.1-3、助流剂0.5-8、润滑剂0.5-8。

2、根据权利要求书1所述的治疗感冒的分散片，其特征是所述的填充剂是淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或两种以上配合使用；崩解剂是交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素等中的一种或两种以上配合使用；甜味剂是阿司帕坦、甜菊甙、糖精钠等中的一种或两种以上配合使用；助流剂是微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等中的一种或两种以上配合使用；润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上配合使用。

3、一种权利要求书1所述治疗感冒的分散片及其制备方法，其特征在于：分别将对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏粉碎，过100目筛，称取处方量聚维酮K₃₀，加水适量配制成10％溶液，备用，称取处方量对乙酰氨基酚细粉、盐酸伪麻黄碱细粉、氢溴酸右美沙芬细粉、马来酸氯苯那敏细粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、阿司帕坦，用等量递增的方法混合均匀，加入粘合剂制成软材，用35目筛制粒，60℃烘干，35目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀，压片，检验，包装。