CN109966299B - 吲哚生物碱治疗过敏性鼻炎的应用及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吲哚生物碱单体在制备治疗过敏性鼻炎药物中的应用，属于单体化合物的生物活性应用技术领域。本发明首次发现该吲哚生物碱单体具有抗组胺的生物活性，可竞争性的抑制组胺H1及白三烯的分泌，从而降低毛细血管壁的通透性，改善过敏性症状，利用该发现将其制备成药物可用于治疗与过敏相关的疾病，比如过敏性鼻炎，增加了临床用药的选择。

Description

吲哚生物碱治疗过敏性鼻炎的应用及其药物组合物

技术领域

本发明属于单体化合物的生物活性应用技术领域，具体而言，涉及一种天然产物吲哚生物碱单体在制备治疗过敏性鼻炎药物中的应用及其药物组合物。

背景技术

过敏性鼻炎是鼻炎的一种类型，又可称为变态反应性鼻炎，是耳鼻喉科常见的非感染性疾病之一，是由于机体接触某些过敏原后，对其敏感性增高而出现的鼻部异常反应，主要症状包括鼻部发痒、打喷嚏、鼻塞、流涕、黏膜肿胀等。据有研究报道显示，近年来在人们生活环境不断变化的背景下，该病的发生率有了明显增加，严重影响着广大患者的生活、工作、学习及生活质量，故而需要给予积极有效的治疗。

目前，过敏性鼻炎的治疗方法主要是药物治疗，以服用抗组胺药物为主。抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物。第一代即指传统的抗组胺药，这类药作用时间较短，具有镇静、口干等副作用，代表药物有曲吡那敏(扑敏宁)、苯海拉明、扑尔敏、羟嗪(安泰乐)、赛庚啶、酮替芬。第一代抗组胺药具有抑制血管渗出、减少组织水肿和抑制平滑肌收缩的效能，但因具有中枢抑制和抗胆碱作用，可引起嗜睡、口干等副作用，且作用时间短。第二代抗组胺药治疗过敏性鼻炎最突出的特点是中枢抑制作用轻微，且多数为缓释长效制剂，其代表药物有特非那定(敏迪)、阿司咪唑(息斯敏)、西替利嗪(仙特敏)、美喹他嗪(玻丽玛朗)、氯雷他定(克敏能)、盐酸左卡巴斯汀(立复汀)。第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用(如特非那丁、阿司米唑等)，因此非索非那定、左旋西替利嗪等第三代抗组胺药物已经问世。非索非那定是新型的组胺H1受体拮抗剂，可直接与靶细胞的H1受体结合，抑制组胺释放，还可抑制嗜酸粒细胞介导的前炎性细胞因子的释放以及黏附分子的表达，从而起到抗过敏的作用。非索非那定的作用维持时间长,不易产生耐药性，然而该药起效相对较慢。

CN107674105A公开了一种吲哚咔唑类化合物，该类化合物来源于经筛选后的特殊海洋放线菌，再经凝胶柱色谱、中压制备液相色谱和高效制备液相色谱分离得到；所得化合物可以治疗与蛋白激酶、酪氨酸激酶等激酶抑制有关的急、慢性白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌等癌症，艾滋病，冠心病、糖尿病、老年痴呆症等疾病。通过检索国内外的现有技术，目前尚没有文献报道吲哚生物碱具有治疗过敏性鼻炎的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种天然产物吲哚生物碱单体在制备抗过敏药物中的应用，该药物可以快速缓解过敏症状，非常适用于治疗过敏性鼻炎。

本发明所涉及的吲哚生物碱的分子式为C₂₈H₂₄N₄O₅，化学结构式为：

上述吲哚生物碱单体化合物可以按照如下方法制备而得：将链霉菌(Streptomyces sp.)CICC 11031接种于培养基中，培养温度为28-30℃，在有氧条件下通过种子培养和发酵培养，发酵液经乙酸乙酯萃取、浓缩，得到发酵粗产物；将所得发酵粗产物进行凝胶柱色谱、中压制备色谱分离、高效制备液相色谱分离，最终得到本发明的单体化合物。

需要说明的是，所采用的链霉菌(Streptomyces sp.)CICC 11031购买于中国工业微生物菌种保藏管理中心，其种子培养基组成为：蛋白胨10.0g，酵母粉5.0g，NaCl 10.0g，琼脂15.0g，蒸馏水1000mL，pH7.0。

本发明涉及的吲哚生物碱是一种新型抗组胺药物，试验中我们采用模式抗原卵清白蛋白OVA对豚鼠致敏，结果发现该化合物单体可竞争性的抑制组胺H1及白三烯的分泌，从而减低毛细血管壁的通透性，改善过敏性症状，并且起效非常快，可以快速缓解过敏症状。因此，发明人将上述吲哚生物碱单体化合物制备成抗过敏药物，优选制备成治疗过敏性鼻炎的药物。

由于上述吲哚生物碱单体化合物作为活性成分以灌胃方式进行了相关动物试验，结果药物经胃肠吸收显著，因此优选将该化合物与药剂学上可接受的辅料制备成常用的口服制剂，如片剂、胶囊剂。其中，药剂学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自以下的一种或多种：汤粉、糊精、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素；所述的崩解剂选自以下的一种或多种：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、聚乙二醇4000、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮；所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

与现有技术相比，本发明首次发现所述吲哚生物碱单体化合物具有抗组胺的生物活性，可竞争性的抑制组胺H1及白三烯的分泌，从而减低毛细血管壁的通透性，改善过敏性症状，利用该发现将其制备成药物可用于治疗与过敏相关的疾病，比如过敏性鼻炎。另外，本发明治疗过敏性鼻炎的起效非常快，可以快速缓解过敏症状，因此有望为临床提供一种新的抗组胺药物，增加了临床用药的选择。

附图说明

图1：各组致敏豚鼠皮肤蓝斑直径比较；

图2：各组致敏豚鼠皮肤中染料含量比较。

具体实施方式

以下通过动物试验例进一步描述本发明化合物的生物活性，该试验例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

试验例1：吲哚生物碱对致敏豚鼠皮肤血管通透性的影响试验研究

健康豚鼠，体质量在160～200g范围内，适应性饲养一周后用于试验。试验开始后，随机分为如下五组，每组8只，雌雄各半，并给于相应的赋形剂或药物。

(1)试验A组：本发明吲哚生物碱8mg/kg；

(2)试验B组：本发明吲哚生物碱24mg/kg；

(3)阳性对照组：盐酸非索非那定20mg/kg；

(4)正常对照组：2mL生理盐水；

(5)模型对照组：2mL生理盐水。

以豚鼠体质量为基准，各组动物每天早上9:00灌胃给药(赋形剂)1次，2天后选取豚鼠背部致敏点，剪毛后正常对照组皮内注射0.1mL无菌生理盐水，其它组动物皮内注射准备好的抗OVA血清0.1mL，各组动物继续灌药1天。最后一次给药24h后进行抗原攻击，即尾静脉注射含10g/L OVA和10g/L伊文斯蓝染料的混合液1mL，观察各组豚鼠背部皮肤蓝染的程度，30min后测量蓝斑直径，随后快速剪下蓝斑皮肤，置于体积比为71∶4的丙酮-生理盐水混合溶液中，剪碎，浸泡48h，离心，取上清液采用分光光度计在波长610nm处测吸光度值。

抗OVA血清的制备方如下：取健康雄性Wistar豚鼠，两后肢肌肉注射0.5mL含10g/LOVA的生理盐水，同时腹腔注射白百破疫苗0.2mL。3天后加强1次。首次致敏9天后IgE产生达最高峰。取致敏豚鼠的静脉血，收集血清，过滤除菌，用生理盐水按1∶10的体积比稀释，备用。

根据表1的试验统计结果可以看出，模型对照组豚鼠的蓝斑直径和皮肤中染料含量显著高于药物组，其差异具有统计学意义(P＜0.01)，尤其是高剂量吲哚生物碱的试验B组，与阳性药物非索非那定比较差异也具有显著性(P＜0.05)。这表明本发明的吲哚生物碱可以快速降低致敏大鼠的毛细血管通透性，从而通过阻断肥大细胞释放组胺、白三烯等炎性介质而达到治疗过敏性鼻炎的作用。

表1：各组致敏豚鼠皮肤血管通透性指标比较

与模型对照组比较，^*P＜0.01；与阳性对照组比较，^#P＜0.05。

Claims (8)

1.吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，所述吲哚生物碱的化学结构式为：

所述的抗过敏药物为抑制组胺H1分泌的药物。

2.根据权利要求1所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的抗过敏药物为治疗过敏性鼻炎的药物。

3.根据权利要求1或2所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的抗过敏药物为口服制剂，所述的口服制剂是将所述吲哚生物碱与药剂学上可接受的辅料混合制备成片剂或胶囊剂。

4.根据权利要求3所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的药剂学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的填充剂选自以下的一种或多种：糊精、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素。

6.根据权利要求4所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的崩解剂选自以下的一种或多种：干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。

7.根据权利要求4所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的粘合剂选自以下的一种或多种：淀粉浆、聚乙二醇4000、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮。

8.根据权利要求4所述吲哚生物碱在制备抗过敏药物中的应用，其特征在于，所述的润滑剂选自以下的一种或两种：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

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