CN1923205B - (-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
(-)多沙唑嗪在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐对血压和心脏的作用显著弱于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐。因而，作为治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的(-)多沙唑嗪制剂，其不良反应明显少于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐，预示着很好的药用前景，本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐可加强大鼠离体心肌收缩力，而(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐明显抑制大鼠离体心肌收缩力。因而，作为治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的(-)多沙唑嗪制剂，预示着更高的用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及使用具有光学活性的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐的特异性的治疗下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)或膀胱过度活动(over active bladder，OAB)的应用，其可以特异性地阻断下尿路(膀胱、输尿管、前列腺)平滑肌的α1受体以及中枢和下尿路神经的α1受体，同时可以避免或明显减轻了(±)多沙唑嗪(英文名全称为doxazosin mesylate，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华)对心血管系统和中枢神经系统的不良反应。更具体的，本发明涉及使用光学活性的(-)(左旋)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐(包括甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V型、VI型结晶以及盐酸盐的I型、II型、III型结晶)的特异性治疗下尿路症状或膀胱过度活动的(-)多沙唑嗪制剂。
背景技术
1998年Abram提出将下尿路的梗阻和刺激症状统称为下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)，该症状包括：尿频、尿急、夜尿增加、尿线中断、尿不尽感、排尿时间延长和尿失禁等；其中发生率前5位的症状依次为尿频、夜尿增加、尿不尽感、尿急和尿失禁，此5种症状均为下尿路刺激性症状。目前，亦常采用膀胱过度活动(over active bladder，OAB)来描述有或无尿失禁的LUTS，因此LUTS有取代尿频尿急综合征、尿道综合征和前列腺病这些术语的趋势；应用OAB更能集中表达出LUTS这类症候群，而无需参照特定的病因(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)：97-99.)。
LUTS或OAB是由下尿路功能障碍引起的一系列下尿路症状。研究表明，对社区50～85岁老年人群发生的下尿路症状采用国际前列腺症状评分(IPSS)进行评价时，发现有症状的患者占总数的91.0％，其中得分在8～35分的中重度症状患者高达47.0％；中、重度LUTS的发生率随年龄增长而增高(王雪飞.衰老对膀胱功能影响不容忽视，《健康报》2006年1月13日)。
良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)、良性前列腺肥大症或良性前列腺梗阻是老年男性中，引起LUTS最常见的疾病；但是，近年医学研究结果表明多种疾病均可引起LUTS或OAB(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)：97-99.)。研究结果证实，多发性硬化、脑卒中、糖尿病、阿尔茨海默病、椎管狭窄、脊髓损伤、脊髓发育不良等神经系统的疾病和外伤可导致LUTS或OAB；良性前列腺肥大、膀胱颈功能失调、后尿道瓣膜或外括约肌协同功能障碍、脊髓发育不良、Hinman综合征和医源性梗阻引起的膀胱出口梗阻亦可造成LUTS；此外，患有真性尿失禁、内括约肌功能缺陷或两者共同存的女性病人均会有LUTS主诉(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)：97-99.)。有关LUTS和OAB病因的研究结果还揭示，LUTS和OAB常见于老年患者，该类患者有逼尿肌反射亢进和收缩能力的损害，患病率高达60％，膀胱测压可发现有膀胱过度活动，膀胱排空不完全，但无梗阻；慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合症、前列腺癌、尿道狭窄也可出现LUTS和OAB(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)：97-99.)。
目前认为，LUTS和OAB的发生与分布于前列腺的α1受体有关，因此可以用α1受体阻断药减轻括约肌紧张程度和前列腺收缩程度，从而缓解症状。α1受体阻断药是目前公认的治疗BPH引起的LUTS和膀胱排出道梗阻的首选药，但其明确的作用机制尚未阐明。临床上观察到，在无膀胱排出道梗阻的情况下，α1受体阻断药也可明显改善BPH患者的临床症状；特别是还可减轻女性患者的LUTS和OAB症状；因此，可以推论LUTS和OAB也与多种前列腺外组织包括膀胱、后尿道以及中枢神经系统中的α1受体有密切的关系(孙颖浩.α1受体阻断药治疗良性前列腺增生研究进展，中华男科学杂志，2004，10(7)：483-485)。因此，对α1受体有高度选择性的受体阻断药，可以有效地改善尿路梗阻症状(Eri LM，Tveter KJ，α-Blockade in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia，JUrol.，1995，154：923～934.)。
(±)多沙唑嗪英文名全称为doxazosin mesylate，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华，英文商品名有Dox、Cardura、Alfadil，代号为UK33274或UR33274227，由美国辉瑞(Pfizer)制药有限公司生产。多沙唑嗪(doxazosin)最早公开于US4,188,390中，于1988年上市，是长效选择性α1受体阻断药，已被用于治疗高血压和BPH(《默克索引》Merck Index，第12版，1996年，第3489条)。其结构如下：
该化合物的系统命名为4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧六环-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉或记作1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环-2-基)羰基]哌嗪。目前市售的多沙唑嗪制剂为甲磺酸盐，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋体混合物。
尽管(±)多沙唑嗪作为选择性α1受体阻断药，可以缓解BPH尿路梗阻的症状，但是发现其具有明显的心血管方面和中枢方面的副作用，例如低血压、眩晕、头痛、口干、不安、紧张、出汗、心动过速和皮肤潮红等(Lepor H，Knapp-Maloney G，Sunshine H.A dose titration study evaluatingterazosin，a selective，once-a-day α1-blocker for the treatment of symptomaticbenign prostatic hyperplasia，J Urol.，1990，144(6)：1393～7；Fulton B，Wagstaff AJ，Sorkin EM.Doxazosin：An update of its clinical pharmacologyand therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia，Drugs，1995，49(2)：295-320.)。
Hatano等通过放射性配基实验和离体实验研究了(±)多沙唑嗪及其对映体(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪在人前列腺组织的药理学特性(HatanoA，Tang R，Walden PD，et al.The α-adrenoceptor antagonist properties of theenantiomers of doxazosin in the human prostate，Eur J Pharmacology，1996，313(1-2)：135-143.)。研究结果证明，(±)多沙唑嗪及其对映体对α1受体有高选择性和高亲和力；(±)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪竞争性拮抗苯肾上腺素引起的人离体前列腺平滑肌收缩反应，三者的拮抗参数即pA2值相同(Hatano A，Tang R，Walden PD，et al.The α-adrenoceptorantagonist properties of the enantiomers of doxazosin in the human prostate，Eur J Pharmacology，1996，313(1-2)：135-143.)。因此，(±)多沙唑嗪、(+)多沙唑嗪和(-)多沙唑嗪对心血管系统的立体选择性成为人们十分关心的重要问题。如果两个对映体中的某一个药物对心血管系统的作用弱于另一个对映体同时也弱于(±)多沙唑嗪，则该药物可能成为心血管系统副作用小且治疗LUTS和OAB效果更为专一的单一对映体药物。
发明名称为“治疗良性前列腺增生和动脉粥样硬化的方法和(-)多沙唑嗪的组合物”(Methods and Compositions of(-)Doxazosin for theTreatment of Benign Prostatic Hyperplasia and Atherosclerosis)的WO94/09783号公报中，公开了(-)多沙唑嗪的选择性治疗PBH的效果，其中描述到：“(+)多沙唑嗪诱发低血压反应，而(-)多沙唑嗪不具有低血压反应；因此(-)多沙唑嗪优于(±)多沙唑嗪，更适合于治疗PBH。临床人用剂量为每日0.5～10mg，单次或分次服用；最适剂量每日0.5～5mg，单次或分次服用”。
但是，LUTS和OAB并非仅由PBH引起。目前已经证实：多发性硬化、脑卒中、糖尿病、阿尔茨海默病、椎管狭窄、脊髓损伤、脊髓发育不良等神经系统的疾病和外伤；良性前列腺肥大、膀胱颈功能失调、后尿道瓣膜、外括约肌协同功能障碍、脊髓发育不良、Hinman综合征和医源性梗阻引起的膀胱出口梗阻；真性尿失禁、内括约肌功能缺陷或两者共同存的女性病人以及逼尿肌反射亢进和收缩能力损害的老年患者；慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合症、前列腺癌、尿道狭窄等原因均可导致LUTS和OAB(高建平.前列腺疾病与下尿路症状，医学研究生学报，2006，19(2)：97-99.)。
特别值得注意的是，最近我国的临床研究人员已经报道了甲磺酸(±)多沙唑嗪或其他同类选择性α1受体阻断药可单独用于治疗女性膀胱颈梗阻早期又不愿意手术或有手术禁忌者；对因膀胱残余尿而致长期不愈的尿路感染者可与抗生素合用；均获得良好效果(刘定益，陈其智.特拉唑嗪治疗女性膀胱颈梗阻，新药与临床，1994，13(4)：238-239)。李芃等报道了，在抗菌素治疗基础上加用甲磺酸(±)多沙唑嗪后，治疗组患者的疼痛或不适评分、排尿症状评分和生活质量评分及CPIS总分值的下降幅度明显大于对照组，有统计学意义；证明甲磺酸(±)多沙唑嗪可明显改善慢性细菌性前列腺炎的临床症状(李芃，许蓬，孙龙浩.甲磺酸多沙唑嗪控释片治疗慢性细菌性前列腺炎的疗效观察，实用药物与临床，2005，8(1)：27-28)。
发明内容
本发明的目的在于提供(-)多沙唑嗪的新用途，即在制药中的新应用。
本发明人通过长期深入研究，发现了采用以下所记载的左旋多沙唑嗪，以下记作(-)多沙唑嗪(包括其甲磺酸盐、其盐酸盐以及甲磺酸盐的I型、II型、III型、IV型、V型、VI型结晶和盐酸盐的I型、II型、III型结晶)，可以获得良好的治疗下尿路症状或膀胱过度活动的效果，同时可以降低用药量，而且减少心血管系统和中枢神经系统等等方面的不良反应的发生。本发明就是在以上研究的基础上完成的。
本发明涉及(-)多沙唑嗪在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，同时避免或明显减轻了(±)多沙唑嗪(英文名全称为doxazosin mesylate，中文名全称为甲磺酸多沙唑嗪或喹唑嗪，缓释型的商品名为可多华)对心血管系统和中枢神经系统等方面的不良反应。
本发明涉及(-)多沙唑嗪在制备治疗膀胱老化、膀胱颈功能失调、真性尿失禁、医源性膀胱出口梗阻所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。
本发明涉及(-)多沙唑嗪在制备治疗细菌性或非细菌性慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合症所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。
本发明涉及(-)多沙唑嗪在制备治疗良性前列腺肥大症或良性前列腺梗阻、前列腺癌所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。
本发明涉及(-)多沙唑嗪在制备治疗尿道狭窄、尿道瓣膜或括约肌功能障碍、脊髓损伤、脊髓发育不良所致的下尿路症状或膀胱过度活动的药物制剂中的应用。
本发明所述的(-)多沙唑嗪可以是(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐，其中的甲磺酸盐可以是I型、II型、III型、IV型、V型、VI型结晶，其中的盐酸盐可以是I型、II型、III型结晶。
本发明所述的(-)多沙唑嗪含有如上所述的任一(-)多沙唑嗪盐，并含有药用载体，且实质上不含(+)多沙唑嗪。
本发明所述的(-)多沙唑嗪的临床给药途径包括：肌肉注射或静脉给药、透皮给药、消化道给药(片剂、胶囊剂、缓释剂等)。对于一般体重(大约50～80kg)的患者，消化道给药每日剂量0.1～6.0mg；肌肉注射或静脉给药每日剂量0.1～4.0mg。
本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐是指系统命名为(-)4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊环-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的单甲磺酸盐，具有如下式(IIA)所示的结构：
本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐应当为基本上光学纯的物质，所谓光学纯是指(-)多沙唑嗪甲磺酸盐中，根据制备工艺，实际上不含或者含有含量不影响(-)多沙唑嗪的药理活性的(+)多沙唑嗪的(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪的混合物。所谓含量不影响(-)多沙唑嗪的药理活性的混合物，ee值应当在80％以上，优选90％以上，更优选95％以上，再优选98％以上，最优选99％以上或100％。
以下对本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的制备方法进行介绍。
制备例1.可以通过拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下记作(±)多沙唑嗪)进行，首先将市售的(±)多沙唑嗪盐碱化，然后通过色谱法或者结晶法进行拆分得到(-)多沙唑嗪游离碱，之后用甲磺酸酸化即得。
制备例2.可以使用普通制备量色谱柱，采用常规方法按照普通的分离方法进行拆分，例如在流动相中加入手性添加剂，通过手性添加剂与所要分离的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪具有不同的保留时间，从而实现分离。之后，去除手性添加剂，用甲磺酸(或者甲磺酸的有机溶剂溶液等)酸化，即可获得本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐。
制备例3.也可以采用具有手性填料的手性分离柱，按照常规方法进行色谱分离。
制备例4.不通过对(±)多沙唑嗪进行拆分，而是通过对手性中间体进行拆分，之后进行合成，也可以直接获得光学活性的左旋多沙唑嗪或者左旋多沙唑嗪甲磺酸盐，即(-)多沙唑嗪或者(-)多沙唑嗪甲磺酸盐。
例如，可以首先将式(IIIA)的外消旋苯并二氧六环基羰基哌嗪(以下简称侧链碱I)拆分，
得到式(IVA)所示的左旋苯并二氧六环基羰基哌嗪(以下简称(-)侧链碱I)，
然后与式(VA)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示离去基团如卤素(氯、溴、碘等)、低级烷氧基或者低级烷硫基等)缩合，
得到式(VIA)所示的(-)多沙唑嗪游离碱或者盐，
将式(VIA)的游离碱用例如甲磺酸-甲醇或者甲磺酸-乙醇等溶液酸化，即可获得式(IIA)所示的本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐。
在拆分侧链碱I的时候，可以采用常规拆分方法，如采用与光学活性酸反应生成非对映异构体盐，根据生成的盐的溶解度差异，实现消旋侧链碱I的拆分。作为所采用的光学活性的酸，例如有D-酒石酸、D-二乙酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-樟脑磺酸、L-谷氨酸等。从原料的易得、价格等方面考虑，优选D-酒石酸。
另外，除了拆分侧链碱I以外，也可以首先拆分式(VIIA)表示的外消旋酸(以下简称侧链酸II)或其反应性衍生物(如酰卤化物、酸酐、酯等)，
得到式(VIIIA)表示的(-)侧链酸II或转变为其反应性衍生物(如酰卤化物、酯等)，
然后与另外制备的式(IXA)表示的中间体III反应，
得到式(VIA)所示的(-)多沙唑嗪游离碱或者盐，
将式(VIA)的游离碱用例如甲磺酸-甲醇或者甲磺酸-乙醇等溶液酸化，即可获得式(IIA)所示的本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐。
关于上述侧链酸II的反应性衍生物，例如侧链酸与其它酸形成的复合酸酐如低级烷酸酐、碳酸单酯酐等，与N-琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺等成的酯、酰氯、酰溴等酰卤化物。
侧链酸II的拆分方法，可以采用常规方法，例如与光学活性的碱反应，形成非对映异构体盐，根据生成的盐的溶解度差异，实现消旋侧链酸II的拆分。作为可采用的光学活性的碱，例如常用的光学活性生物碱如番木鳖碱、马钱子碱、喹宁、奎尼丁、咖啡碱、麻黄碱、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基异丙胺等。
本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐是指系统命名为(-)4-氨基-2-[4-(1，4-苯并二氧戊环-2-羰基)哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基喹唑啉的化合物的单盐酸盐，具有如下式(IIB)所示的结构：
本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐应当为基本上光学纯的物质，所谓光学纯是指(-)多沙唑嗪盐酸盐中，根据制备工艺，实际上不含或者含有含量不影响(-)多沙唑嗪的药理活性的(+)多沙唑嗪的(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪的混合物。所谓含量不影响(-)多沙唑嗪的药理活性的混合物，ee值应当在80％以上，优选90％以上，更优选95％以上，再优选98％以上，最优选99％以上或100％。
以下对本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐的制备方法进行介绍。
制备例5.可以通过拆分市售的外消旋多沙唑嗪(以下记作(±)多沙唑嗪)进行，首先将市售的(±)多沙唑嗪盐碱化，然后通过色谱法或者结晶法进行拆分得到(-)多沙唑嗪游离碱，之后用盐酸酸化即得。
制备例6.可以使用普通制备量色谱柱，采用常规方法按照普通的分离方法进行拆分，例如在流动相中加入手性添加剂，通过手性添加剂与所要分离的外消旋多沙唑嗪的相互作用，使得(-)多沙唑嗪和(+)多沙唑嗪具有不同的保留时间，从而实现分离。之后，去除手性添加剂，用盐酸酸化，即可获得本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐。
制备例7.也可以采用具有手性填料的手性分离柱，按照常规方法进行色谱分离。
制备例8.不通过对(±)多沙唑嗪进行拆分，而是通过对手性中间体进行拆分，之后进行合成，也可以直接获得光活的左旋多沙唑嗪或者左旋多沙唑嗪盐酸盐，即(-)多沙唑嗪或者(-)多沙唑嗪盐酸盐。
例如，可以首先将式(IIIB)的外消旋苯并二氧六环基羰基哌嗪(以下简称侧链碱I)拆分，
得到式(IVB)所示的左旋苯并二氧六环基羰基哌嗪(以下简称(-)侧链碱I)，
然后与式(VB)所示的二甲氧基喹唑啉(其中X表示离去基团如卤素(氯、溴、碘等)、低级烷氧基或者低级烷硫基等)缩合，
得到式(VIB)所示的(-)多沙唑嗪游离碱或者盐，
将式(VIB)的游离碱用例如HCl-甲醇或者HCl乙醇等溶液酸化，即可获得式(IIB)所示的本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐。另外，当X为氯的情况下，通过缩合反应可以直接获得本发明的目的产物(-)多沙唑嗪盐酸盐，无需进一步的酸化步骤。
在拆分侧链碱I的时候，可以采用常规拆分方法，如采用与光活酸反应生成非对映异构体盐，根据生成的盐的溶解度差异，实现消旋侧链碱I的拆分。作为所采用的光活的酸，例如有D-酒石酸、D-二乙酰酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、d-樟脑磺酸、L-谷氨酸等。从原料的易得、价格等方面考虑，优选D-酒石酸。
另外，除了拆分侧链碱I以外，也可以首先拆分式(VIIB)表示的外消旋酸(以下简称侧链酸II)或其反应性衍生物(如酰卤化物、酸酐、酯等)，
得到式(VIIIB)表示的(-)侧链酸II或转变为其反应性衍生物(如酰卤化物、酯等)，
然后与另外制备的式(IXB)表示的中间体III反应，
得到式(VIB)所示的(-)多沙唑嗪游离碱或者盐，
将式(VIB)的游离碱用例如HCl-甲醇或者HCl-乙醇等溶液酸化，即可获得式(IIB)所示的本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐。另外，当(-)侧链酸II的反应性衍生物为酰氯的情况下，通过缩合反应可以直接获得本发明的目的产物(-)多沙唑嗪盐酸盐，无需进一步的酸化步骤。
关于上述侧链酸II的反应性衍生物，例如侧链酸与其它酸形成的复合酸酐如低级烷酸酐、碳酸单酯酐等，与N-琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺等成的酯、酰氯、酰溴等酰卤化物。
侧链酸II的拆分方法，可以采用常规方法，例如与光活的碱反应，形成非对映异构体盐，根据生成的盐的溶解度差异，实现消旋侧链酸II的拆分。作为可采用的光活的碱，例如常用的光活生物碱如番木鳖碱、马钱子碱、喹宁、奎尼丁、咖啡碱、麻黄碱、D或L-α-苯乙胺、D或L-苯基异丙胺等。
本发明的(-)多沙唑嗪盐酸盐的晶型，具体来说，I型结晶，其在2θ角6.7°、7.7°和25.9°等处有衍射峰，衍射峰基峰位于25.9°左右。该I型结晶的(-)多沙唑嗪盐酸盐的红外最大吸收位于波数1600cm-1左右处，另外在1500cm-1左右和1650cm-1左右的吸收峰也较强。(-)多沙唑嗪的盐酸盐II型结晶，其在2θ角20.4°、22.6°、28.1°和32.0°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.6°左右。该II型结晶的(-)多沙唑嗪盐酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1200～1300cm-1、1400～1500cm-1和1600～1700cm-1间均具有极强的吸收。(-)多沙唑嗪的盐酸盐的III型结晶，其在2θ角11.3°、12.8°和23.6°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于11.3°左右。该II型结晶的(-)多沙唑嗪盐酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1260cm-1左右和1500cm-1左右也具有较强的吸收。
本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的晶型，具体来说，I型结晶，其在2θ角11.0°、25.9°和26.6°等处有衍射峰，衍射峰基峰位于25.9°左右；该I型结晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收位于波数1600cm-1左右处，另外在1500cm-1左右和1650cm-1左右的吸收峰也较强。II型结晶，其在2θ角15.2°、15.82°和22.7°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于15.82°左右；该II型结晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1100～1200cm-1、1200～1300cm-1和1400～1500cm-1间均具有极强的吸收。III型结晶，其在2θ角10.35°、20.45°和22.68°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.68°左右；该III型结晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1200～1300cm-1左右和1400～1500cm-1左右也具有较强的吸收。IV型结晶，其在2θ角15.2°、22.67°和24.75°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于24.75°左右；该IV型结晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1400～1500cm-1和1600～1700cm-1间均具有极强的吸收。V型结晶，其在2θ角15.83°、20.58°和22.8°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.8°左右；该V型结晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1200～1300cm-1和1400～1500cm-1间均具有极强的吸收。VI型结晶，其在2θ角15.89°、20.63°和22.85°左右处有衍射峰，其衍射峰基峰位于22.85°左右；该VI型结晶的(一)多沙唑嗪甲磺酸盐的红外最大吸收也是位于波数1600cm-1左右，同时在波数1200～1300cm-1、1400～1500cm-1和1600～1700cm-1间均具有极强的吸收。
对于给药方式来说，可以采用口服或非消化道给药方式，优选采用口服制剂。当然，也可以采用贴剂、栓剂以及各种DDS(药物释放系统)给药制剂，以提高药物的释放均匀性，实现缓释或者减少首过效应等。
对于口服制剂来说，可以采用片剂、胶囊剂、糖锭剂、颗粒剂、混悬剂或者乳剂等剂型。
上述药物制剂应当含有各种制剂所必需的药用辅料，采用常规方法或者与具体剂型相应的制备方法加以制备。因为各种药物辅料和制剂方法属于本领域的常识，本发明中不拟对此做出限定。
例如，对于制备片剂或者胶囊剂来说，其制备工艺包括将本发明的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐或(-)多沙唑嗪盐酸盐与赋形剂相混合，制成软材，造粒，然后装胶囊或者与润滑剂等混合打片得到相应的胶囊或者片剂。另外，根据情况，也可以将(-)多沙唑嗪甲磺酸盐或(-)多沙唑嗪盐酸盐与赋形剂的混合物不经造粒直接压片。
在此，赋形剂包括各种常规的片剂或者胶囊剂中所用的成分，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
在此，填充剂如淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化镁、硫酸钙等常用填充剂。崩解剂如羧甲基纤维素(及其盐如钠盐)、交联羧甲基纤维素(及其盐如钠盐)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等常用崩解剂。粘合剂如聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉浆等常用粘合剂。润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
另外，也可以根据具体情况，使用可以赋予片剂或者胶囊剂特定释放特性的辅料。
由于本发明的制剂中(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐的用量较小，因此，为了保证药物的均匀度等，在与赋形剂混合制软材之前，也可以预先将(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐用制造片剂或者胶囊的赋形剂或者其他药用辅料稀释，制成倍散后使用。
以下举出实验例和实施例对本发明进行进一步说明。
实验例1 多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠血压及心率的影响
方法：雄性Wistar大鼠以乌拉坦2g·kg-1麻醉后仰卧位固定。做十二指肠插管，以备给药。采用常规方法记录颈总动脉血压和心率。
结果：十二指肠给予(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐，均剂量依赖性地降低大鼠颈总动脉收缩压、舒张压和平均动脉压。在0.1-1.0mg·kg-1剂量范围内，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐降低血压各参数的强度均显著强于(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(P＜0.05，表1，表2，表3)。(±)多沙唑嗪甲磺酸盐在0.1-3.0mg·kg-1剂量范围内均显著减慢麻醉大鼠心率，而(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪甲磺酸盐仅在3.0mg·kg-1剂量时对心率有抑制作用(表4)。
小结：大鼠十二指肠给药时，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的降压作用明显弱于(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐抑制心率的作用明显弱于(±)多沙唑嗪甲磺酸盐。
表1 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠收缩压的影响
| 剂量 (mg/kg) | 收缩压(mmHg) | ||
| (-)多沙唑嗪甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 140.26±9.14137.46±10.22(-2.02±2.88)134.44±8.44(-4.11±2.50)<sup>*</sup>118.80±5.54(-15.18±3.03)<sup>**</sup> 102.97±7.37(-26.51±4.24)<sup>**</sup> | 143.59±8.80128.00±14.12(-11.07±5.01)<sup>**△△</sup>113.85±10.90(-20.81±4.10)<sup>**△△</sup> 97.44±12.38(-32.36±5.07)<sup>**△△</sup>91.98±13.76(-36.21±6.30)<sup>**△△</sup> | 137.54±9.13123.70±7.59(-9.98±3.67)<sup>**△△</sup>106.94±11.59(-20.58±6.47)<sup>**△△</sup> 97.52±13.73(-29.13±8.81)<sup>**△△</sup>96.07±8.37(-30.06±5.44)<sup>**</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与药前值比较；△△P＜0.01与(-)多沙唑嗪组比较。括号内数值表示变化百分率。n＝8。
表2(-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠舒张压的影响
| 剂量 (mg/kg) | 舒张压(mmHg) | ||
| (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 96.22±16.90 90.33±18.13 (-6.25±6.67) 86.77±16.65 (-9.83±6.05)<sup>**</sup> 68.91±11.20 (-28.04±6.26)<sup>**</sup> 54.20±4.68 (-42.74±6.74)<sup>**</sup> | 105.72±12.4984.65±18.90(-20.58±10.40)<sup>**△△</sup>68.28±15.84(-35.80±9.45)<sup>**△△</sup> 54.19±17.42(-49.45±10.83)<sup>**△△</sup>50.41±17.45(-53.05±11.11)<sup>**△</sup> | 92.15±11.51 71.1 8±9.69 (-21.62±5.09)<sup>**△△</sup> 60.86±7.98 (-32.38±10.76)<sup>**△△</sup> 49.42±5.49 (-44.97±8.70)<sup>**△△</sup> 44.07±5.21 (-50.44±6.58)<sup>**△</sup> |
**P＜0.01与药前值比较；△P＜0.05，△△P＜0.01与(-)多沙唑嗪组比较。括号内数值表示变化百分率。n＝8。
表3(-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠平均动脉压的影响
| 剂量 (mg/kg) | 平均动脉压(mmHg) | ||
| (-)多沙唑嗪甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 106.51±14.50101.81±15.49(-4.44±5.27)98.91±13.62(-7.06±4.12)<sup>*</sup>81.14±8.56(-23.47±4.62)<sup>**</sup> 66.68±4.97(-36.67±7.49)<sup>**</sup> | 114.91±11.18 95.34±17.51 (-17.51±8.70)<sup>**△△</sup> 79.80±13.94 (-30.78±7.62)<sup>**△△</sup> 66.36±14.06 (-42.63±7.54)<sup>**△△</sup> 62.15±14.36 (46.34±8.02)<sup>**△</sup> | 103.29±9.6984.58±7.53(-18.00±3.67)<sup>**△△</sup>72.69±6.73(-29.25±8.04)<sup>**△△</sup> 62.94±5.93(-38.53±8.88)<sup>**△△</sup> 60.19±4.76(-41.34±6.63)<sup>**</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与药前值比较；△P＜0.05，△△P＜0.01与(-)多沙唑嗪组比较。
括号内数值表示变化百分率。n＝8。
表4(-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠心率的影响
| 剂量 (mg/kg) | 心率(次/分) | ||
| (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 402.50±26.11 399.50±26.87 (-0.72±3.34) 405.13±18.76 (0.79±3.53) 394.88±19.28 (-1.76±3.61) 374.50±21.62 (-6.85±3.78)<sup>**</sup> | 415.00±21.62 400.13±17.18 (-3.53±1.77)<sup>*</sup> 392.50±17.76 (-5.37±2.21)<sup>**△△</sup> 385.25±14.99 (-7.06±3.63)<sup>**△</sup> 376.50±22.60 (-9.27±2.97)<sup>**</sup> | 400.50±37.43 394.25±38.38 (-1.56±3.14) 386.38±30.71 (-3.21±7.37) 384.63±20.48 (-3.46±7.73) 367.25±26.24 (-7.90±7.28)<sup>*</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与药前值比较；△P＜0.05，△△P＜0.01与(-)多沙唑嗪组比较。
括号内数值表示变化百分率。n＝8。
实验例2 多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对大鼠排尿功能的影响
方法：雄性Wistar大鼠以乌拉坦(1.2g·kg-1)皮下注射麻醉后仰位固定。做十二指肠插管，以备给药。采用常规方法记录膀胱排尿压。
结果：十二指肠给予(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐后，均剂量依赖性降低大鼠膀胱排尿压(表5)；三者降低排尿压的作用强度无显著性差异(P＞0.05)。双因素方差分析结果显示：与空白对照组相比，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对排尿间隔和排尿量均无显著影响(P＞0.05)。双因素方差分析结果显示：与空白对照组相比，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐可缩短排尿间隔(P＜0.05)并可减少排尿量(P＜0.05)，但排尿量参数在两组间各对应点的统计学分析中未见显著性差异(表6，表7)。
表5 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠膀胱排尿压的影响
| 剂量 (mg/kg<sup>-1</sup>) | 排尿压(cmH<sub>2</sub>O) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 27.4±4.7 27.4±4.9 (0.0±3.3) 27.2±4.4 (-0.2±4.6) 27.2±4.5 (-0.3±8.6) 27.8±4.4 (1.8±8.3) | 29.2±6.1 27.9±5.5 (-4.4±5.2)<sup>#</sup> 26.8±4.7 (-7.8±6.3)<sup>**##</sup> 26.3±5.1 (-9.6±4.7)<sup>**##</sup> 25.3±5.7 (-13.4±5.7)<sup>**##</sup> | 31.4±4.7 29.9±5.1 (-4.1±8.4) 28.7±4.6 (-8.1±6.1)<sup>##</sup> 27.4±4.1 (-11.6±10.0)<sup>**#</sup> 26.4±3.6 (-14.5±11.0)<sup>**##</sup> | 28.7±4.227.4±3.6(-4.4±4.6)<sup>#</sup>26.7±3.5(-6.6±4.2)<sup>*##</sup> 26.1±3.9(-9.2±3.5)<sup>**##</sup>25.5±4.0(-10.9±7.6)<sup>**##</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与药前值比较；#P＜0.05，##P＜0.01与空白对照组比较。
括号内数值表示变化百分率。n＝10。
表6 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠膀胱排尿间隔的影响
| 剂量 (mg/kg<sup>-1</sup>) | 排尿间隔(min) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 1.5±0.5 1.6±0.6 (1.6±3.9) 1.5±0.4 (1.6±11.6) 1.6±0.4 (3.7±7.1) 1.6±0.46 (4.1±7.0) | 1.8±0.8 1.7±0.7 (-0.7±17.1) 1.8±0.7 (3.4±20.6) 1.8±0.7 (4.8±30.9) 1.8±0.6 (4.3±26.5) | 1.3±0.4 1.1±0.3 (-9.1±16.0) 1.1±0.3 (-11.2±16.6) 1.1±0.2 (-11.0±18.0)<sup>#</sup> 1.2±0.3 (-5.7±16.9) | 1.4±0.5 1.3±0.3 (-3.3±9.5) 1.4±0.3 (0.0±10.6) 1.3±0.1 (-3.0±13.7) 1.4±0.2 (0.8±12.8) |
#P＜0.05与空白对照组比较。括号内数值表示变化百分率。n＝10。
表7 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉大鼠膀胱排尿量的影响
| 剂量 (mg/kg<sup>-1</sup>) | 排尿量(ml/次) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.1 0.3 1.0 3.0 | 0.20±0.09 0.19±0.07 (-2.0±11.6) 0.19±0.04 (3.2±21.2) 0.20±0.05 (4.0±23.8) 0.21±0.08 (5.3±19.4) | 0.27±0.15 0.25±0.11 (-2.8±16.1) 0.26±0.10 (-0.9±18.0) 0.26±0.11 (2.0±26.9) 0.26±0.116 (3.3±28.5) | 0.21±0.06 0.19±0.04 (-10.4±16.4) 0.18±0.03 (-12.6±18.3) 0.17±0.03 (-14.5±23.4) 0.19±0.05 (-8.4±22.7) | 0.20±0.07 0.18±0.07 (-8.9±14.5) 0.19±0.07 (-2.4±12.0) 0.18±0.06 (-4.3±24.3) 0.19±0.05 (-2.4±9.8) |
括号内数值表示变化百分率，n＝10
小结：大鼠十二指肠给药时，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐均降低膀胱排尿压，三者降低膀胱排尿压的作用强度相同。(+)多沙唑嗪甲磺酸盐在降低膀胱排尿压的同时可缩短排尿间隔和减少排尿量，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对膀胱排尿间隔和排尿量无影响。
实验例3多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对豚鼠排尿功能的影响
方法：雄性豚鼠以乌拉坦(1.5g·kg-1)腹腔注射麻醉后仰位固定。做十二指肠插管，以备给药。采用常规方法记录膀胱排尿压。
结果：十二指肠给予(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐，均剂量依赖性降低麻醉豚鼠膀胱排尿压。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐降低膀胱排尿压的作用强度与(±)多沙唑嗪甲磺酸盐相比无显著差异(P＞0.05)。(+)多沙唑嗪甲磺酸盐在0.24mg·kg-1剂量时降低排尿压的作用强于(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(P＜0.01)；在0.8mg·kg-1和2.4mg·kg-1剂量时，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐降低膀胱排尿压的作用与(-)多沙唑嗪甲磺酸盐无显著差异(P＞0.05，表8)。较高剂量(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐显著缩短麻醉豚鼠膀胱排尿间隔(P＜0.05)并减少排尿量(P＜0.05)，而(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对排尿间隔和排尿量无显著影响(P＞0.05，表9，表10)。
小结：豚鼠十二指肠给药时，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐降低膀胱排尿压的作用强度与(±)多沙唑嗪甲磺酸盐相同；但是，(±)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐可缩短膀胱排尿间隔并减少排尿量。
表8 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉豚鼠膀胱排尿压的影响
| 剂量 (mg·kg<sup>-1</sup>) | 排尿压(cmH<sub>2</sub>O) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.08 0.24 0.80 2.40 | 27.5±6.8 27.0±6.2 (-1.5±5.7) 26.8±5.7 (-1.9±8.4) 27.0±6.0 (-1.4±8.2) 26.7±5.0 (-1.9±8.4) | 27.7±3.8 26.3±4.0 (-5.2±5.9) 26.2±3.9 (-5.4±8.7) 25.0±3.1 (-9.1±8.6)<sup>*#</sup> 23.1±3.0 (-15.9±10.0)<sup>**##</sup> | 27.2±3.5 24.8±2.8 (-8.3±5.5)<sup>**##</sup> 23.1±2.8 (-14.6±6.0)<sup>**##△△</sup> 22.8±3.0 (-16.0±8.3)<sup>**##</sup> 21.0±2.0 (-22.1±7.4)<sup>**##</sup> | 25.4±4.0 23.8±3.9 (-5.9±8.6) 22.2±2.4 (-11.4±10.3)<sup>*#</sup> 21.2±2.2 (-14.7±13.8)<sup>**##</sup> 20.1±1.5 (-19.2±13.3)<sup>**##</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与药前值比较；#P＜0.05，##P＜0.01与空白对照组比较；△△P＜0.01与(-)多沙唑嗪比较。括号内数值表示变化百分率，n＝12。
表9 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉豚鼠膀胱排尿间隔的影响
| 剂量 (mg·kg<sup>-1</sup>) | 排尿间隔(min) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.08 0.24 0.80 2.40 | 5.3±1.6 5.3±1.8 (1.4±15.6) 5.5±2.0 (3.7±16.5) 5.8±2.4 (9.3±24.4) 5.8±2.3 (9.6±23.4) | 6.0±1.7 6.4±1.8 (7.1±20.4) 6.2±1.9 (6.0±32.4) 6.4±1.9 (8.8±29.7) 6.1±2.1 (4.3±34.5) | 5.1±1.5 5.5±1.3 (8.0±13.3) 4.9±1.0 (-1.6±18.1) 4.8±1.1 (-4.7±20.6) 4.5±1.0 (-8.9±17.8)<sup>#</sup> | 6.0±1.3 6.1±1.4 (2.2±9.2) 5.7±1.6 (-5.4±17.0) 5.8±1.5 (-3.3±14.7) 5.5±1.8 (-8.7±17.6)<sup>#</sup> |
#P＜0.05与空白对照组比较。括号内数值表示变化百分率，n＝12。
表10(-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对麻醉豚鼠膀胱排尿量的影响
| 剂量 (mg·kg<sup>-1</sup>) | 排尿量(ml/次) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.08 0.24 0.80 2.40 | 1.6±0.4 1.7±0.6 (0.3±13.6) 1.7±0.6 (4.2±17.7) 1.8±0.6 (7.0±23.0) 1.8±0.7 (7.7±22.7) | 2.0±0.5 2.0±0.6 (4.0±14.7) 2.0±0.6 (3.5±27.9) 2.0±0.6 (3.0±24.5) 1.9±0.6 (-0.1±25.6) | 1.7±0.5 1.7±0.4 (0.5±13.8) 1.6±0.3 (-3.2±18.8) 1.5±0.4 (-9.1±19.2)<sup>#</sup> 1.4±0.3 (-14.0±16.3)<sup>#</sup> | 1.9±0.4 1.9±0.5 (-0.6±10.5) 1.8±0.5 (-7.0±15.6) 1.8±0.5 (-6.9±13.7)<sup>#</sup> 1.7±0.5 (-10.0±17.1)<sup>#</sup> |
#P＜0.05与空白对照组比较。括号内数值表示变化百分率，n＝12。
实验例4 多沙唑嗪甲磺酸盐静脉给药对豚鼠排尿功能的影响
方法：雄性豚鼠以乌拉坦1.8g·kg-1腹腔注射麻醉后仰位固定。分离左侧颈静脉，做颈静脉插管，以备给药。采用常规方法记录膀胱排尿压。
结果：静脉注射(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐，均剂量依赖性降低麻醉豚鼠膀胱排尿压；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐降低麻醉豚鼠膀胱排尿压的作用强度无显著性差异(P＞0.05，表11)。双因素方差分析结果显示：与空白对照组相比，静脉注射(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪甲磺酸盐均能延长麻醉豚鼠膀胱排尿间隔(表12)；静脉注射(±)多沙唑嗪甲磺酸盐亦能延长麻醉豚鼠膀胱排尿间隔，但是各对应点间的统计学分析未见显著性差异(表12)。双因素方差分析结果显示：静脉注射(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪甲磺酸盐，均能增加麻醉豚鼠膀胱排尿量，但是与空白对照组相比，各对应点间的统计学分析未见显著性差异(表13)。
小结：静脉注射(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐，均剂量依赖性降低麻醉豚鼠膀胱排尿压，均延长排尿间隔。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐静脉给药对麻醉豚鼠膀胱功能的作用与(+)多沙唑嗪甲磺酸盐相同，但优于(±)多沙唑嗪甲磺酸盐。
表11 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐静脉给药对麻醉豚鼠膀胱排尿压的影响
| 剂量 (mg·kg<sup>-1</sup>) | 排尿压(cmH<sub>2</sub>O) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.008 0.08 0.8 | 24.4±2.2 23.5±2.7 (-3.8±7.9) 23.5±2.8 (-3.6±8.1) 23.8±2.8 (-2.6±9.2) | 25.1±3.1 24.4±3.2 (-2.6±6.5) 23.3±2.4 (-7.1±5.4)<sup>*</sup> 21.2±1.9 (-14.9±7.8)<sup>**##</sup> | 25.4±4.9 24.3±4.0 (-3.6±7.2) 22.0±3.3 (-12.2±10.2)<sup>**#</sup> 19.9±1.9 (-19.2±14.4)<sup>**##</sup> | 25.0±4.2 24.6±3.5 (-1.1±8.2) 22.0±2.4 (-11.1±8.2)<sup>**#</sup> 19.9±1.8 (-19.3±9.8)<sup>**##</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与药前值比较；#P＜0.05，##P＜0.01与空白对照组比较。
括号内数值表示变化百分率，n＝12。
表12(-)多沙唑嗪甲磺酸盐静脉给药对麻醉豚鼠膀胱排间隔的影响
| 剂量 (mg·kg<sup>-1</sup>) | 排尿间隔(min) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.008 0.08 0.8 | 6.0±1.8 5.9±2.0 (-2.4±10.4) 5.8±1.8 (-3.8±13.7) 5.7±1.8 (-5.5±11.7) | 5.4±1.6 5.7±1.7 (5.8±16.7) 6.0±1.7 (12.5±21.5)<sup>#</sup> 5.7±1.8 (7.0±26.7) | 5.8±1.4 5.8±1.6 (1.2±17.4) 6.7±1.7 (16.0±15.4)<sup>##</sup> 6.7±1.5 (16.5±23.4)<sup>##</sup> | 5.9±1.4 6.0±1.6 (1.4±12.6) 6.3±2.0 (6.0±19.1) 6.2±1.5 (5.5±15.6) |
#P＜0.05，##P＜0.01与空白对照组比较。括号内数值表示变化百分率，n＝12。
表13(-)多沙唑嗪甲磺酸盐静脉给药对麻醉豚鼠膀胱排尿量的影响
| 剂量 (mg·kg<sup>-1</sup>) | 排尿量(ml/次) | |||
| 空白对照组 | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 | |
| 0.0 0.008 0.08 0.8 | 1.9±0.6 1.9±0.6 (-0.2±11.1) 1.8±0.6 (-5.1±14.9) 1.9±0.6 (-4.4±16.2)) | 1.7±0.4 1.7±0.5 (1.3±15.5) 1.9±0.5 (11.0±14.8) 1.8±0.5 (3.4±22.1) | 1.9±0.4 1.9±0.5 (4.1±15.8) 2.0±0.6 (5.6±12.0) 2.1±0.5 (14.9±16.3) | 1.9±0.5 1.8±0.4 (-2.7±8.5) 1.9±0.6 (2.3±9.7) 1.9±0.4 (3.4±13.3) |
括号内数值表示变化百分率，n＝12。
实验例5 多沙唑嗪甲磺酸盐对大鼠离体胸主动脉α1受体的阻断作用
方法：雄性Wistar大鼠以20％乌拉坦(1.5g/kg)腹腔注射麻醉后，经颈动脉放血处死；立即取出胸主动脉，仔细剥离血管周围结缔组织；并以表面粗糙的聚乙烯管(外径略小于血管内径)插入动脉内，轻柔去除血管内皮。截取4mm宽的血管环四段，分别于管腔中平行穿入两个钨丝环，将标本置于37℃恒温浴槽中，施以前负荷2.5g。
表14溶剂对照组大鼠离体胸主动脉对NA的收缩反应
| 组别 | N | NA | |
| E<sub>max</sub>(g) | EC<sub>50</sub>(μM) | ||
| 对照组 溶剂1 溶剂2 溶剂3 | 6 6 6 6 | 1.856±0.276 1.789±0.320 1.839±0.343 1.883±0.305 | 0.0805±0.0624 0.0948±0.0815 0.1313±0.0680 0.2118±0.1013<sup>*</sup> |
*P＜0.05与对照组比较。
表15给予阻断药前NA诱发大鼠离体胸主动脉收缩反应
| 组别 | N | NA | |
| E<sub>max</sub>(g) | EC<sub>50</sub>(μM) | ||
| 对照组 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐 (+)多沙唑嗪甲磺酸盐 (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | 6 6 6 6 | 1.856±0.276 1.678±0.169 1.611±0.296 1.672±0.204 | 0.0805±0.0624 0.0953±0.0171 0.0694±0.0163 0.0775±0.0278 |
表16 多沙唑嗪对NA诱发大鼠胸主动脉收缩反应的拮抗参数
| 组别 | n | pA<sub>2</sub> | Slope |
| (-)多沙唑嗪甲磺酸盐 (+)多沙唑嗪甲磺酸盐 (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | 6 6 6 | 8.625±0.053 9.503±0.051<sup>**</sup> 9.236±0.054<sup>**</sup> | 0.901±0.062 0.923±0.062 0.894±0.063 |
**P＜0.01与左旋多沙唑嗪比较。
结果：时间对照组中，第2至第5轮的四条NA量效曲线的Emax值相同，第5轮NA量效曲线的EC50值略增大，提示该标本仅在第5轮实验时略有衰减(表14)。在用药组实验中，给予多沙唑嗪各对映体之前，各组NA量效曲线的Emax值和EC50值均无显著性差异(表15)；给予(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(0.003、0.03、0.3μM)、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐(0.001、0.01、0.1μM)和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐(0.001、0.01、0.1μM)后，随着浓度的增加，NA量效曲线平行右移(三种对映体的Schild plot斜率等于1)，Emax值不变(表16)，表明三种对映体抑制NA诱发胸主动脉收缩反应的作用方式均为竞争性拮抗。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的拮抗参数pA2值为8.625，显著低于(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐(P＜0.05，表16)。
小结：在大鼠胸主动脉，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐竞争性拮抗NA诱发的胸主动脉收缩反应；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的pA2值显著小于(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐的pA2值。
实验例6 多沙唑嗪盐酸盐对兔离体血管α1受体的阻断作用
方法：新西兰种白兔，雄性，体重2.5～3.5kg，由河北医科大学实验动物中心提供。
由兔耳静脉注射戊巴比妥钠浅麻醉后，放血处死动物。立即取出胸主动脉、颈总动脉，剥离脂肪和其他结缔组织。为了避免血管内皮松弛对实验结果的影响，以表面粗糙的聚乙烯插管(外径略小于血管内径)小心摩擦血管内腔去除内皮。动脉环标本(长度为4mm)管腔中平行穿入两个钨丝环，一环固定于10ml浴槽下方的固定支撑点上，另一个钨丝环连接于浴槽上方的张力传感器，传感器连接于四道生理记录仪(ERT-884型，河南开封友林电子有限公司)。
结果：在给予各种多沙唑嗪之前，各组胸主动脉NA量效曲线的Emax和EC50值无明显差异(P＞0.05)。各组分别给予(±)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐0.03、0.1、0.3μmol·L-1后，随着阻断药浓度增加，NA量效曲线平行右移，但Emax不变(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐的Schildplot的斜率等于1(P＞0.05)，表明三种阻断药抑制NA收缩反应的作用方式为竞争性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2值明显大于(±)多沙唑嗪的pA2值，而(-)多沙唑嗪的pA2值明显小于(±)多沙唑嗪的pA2值，结果见表17。
在给予各种多沙唑嗪之前，各组颈总动脉NA量效曲线的Emax和EC50值无明显差异(P＞0.05)。分别给予三个不同浓度(0.03、0.1、0.3μmol·L-1)的(±)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐后，随着阻断药浓度增加，NA量效曲线均呈现平行右移，Emax值不变(P＞0.05)。(±)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐的Schild plot斜率等于1(P＞0.05)，表明三种阻断药抑制NA收缩反应的作用方式为竞争性拮抗。(+)多沙唑嗪的pA2明显大于(±)多沙唑嗪，而(-)多沙唑嗪的pA2值明显小于(±)多沙唑嗪，结果见表17。
表17 多沙唑嗪对兔离体胸主动脉和颈动脉的pA2值
| 组别 | 样本数 | 阻断药 | |
| pA<sub>2</sub>值 | 斜率 | ||
| 胸主动脉(±)多沙唑嗪甲磺酸盐(-)多沙唑嗪盐酸盐(+)多沙唑嗪盐酸盐颈动脉(±)多沙唑嗪甲磺酸盐(-)多沙唑嗪盐酸盐(+)多沙唑嗪盐酸盐 | 5 5 5 5 5 5 | 8.24±0.14 7.82±0.13<sup>c</sup> 8.57±0.11<sup>c</sup> 8.25±0.16 7.73±0.09<sup>c</sup> 8.52±0.09<sup>c</sup> | 0.96±0.35 1.17±0.31 1.22+0.34 1.29±0.34 1.10±0.20 1.18±0.21 |
均值±标准差，cP＜0.01与(±)多沙唑嗪比较。
小结：在兔胸主动脉和颈总动脉，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐竞争性拮抗NA诱发的胸主动脉收缩反应；(+)多沙唑嗪的pA2明显大于(±)多沙唑嗪，而(-)多沙唑嗪的pA2值明显小于(±)多沙唑嗪。
实验例7 多沙唑嗪盐酸盐静脉给药对麻醉大鼠血压及心室内压的影响
方法：颈总动脉血压的测定 雄性Wistar大鼠，用25％乌拉坦(2g/kg，其中1g/kg皮下注射，1g/kg腹腔注射)麻醉。采用常规方法记录血压和心室内压。
结果：(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐剂量依赖性地降低颈总动脉收缩压，(+)多沙唑嗪盐酸盐的最大降压幅度明显大于(-)多沙唑嗪盐酸盐。(+)多沙唑嗪盐酸盐对颈总动脉舒张压的降低作用显著强于对收缩压的作用，而(-)多沙唑嗪盐酸盐无此现象。(+)多沙唑嗪盐酸盐对舒张压的最大降压幅度明显大于(-)多沙唑嗪盐酸盐。降压的强度按从低到高的顺序排列依次是(-)多沙唑嗪盐酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐和(+)多沙唑嗪盐酸盐。以平均动脉压的下降百分比计算ED30值，(+)多沙唑嗪盐酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐和(-)多沙唑嗪盐酸盐的ED30值依次为15.64±9.40nmol/kg(均值±标准差)、45.93±20.61nmol/kg和128.81±35.70nmol/kg，三种药物ED30的比值为1∶2.94∶8.24，提示(-)多沙唑嗪盐酸盐的降压效果显著低于(主)多沙唑嗪甲磺酸盐与(+)多沙唑嗪盐酸盐。结果见表18和表19。
表18 多沙唑嗪对麻醉大鼠颈动脉收缩压的影响
| 剂量(nmol/kg) | 阻断药 | ||
| (+)多沙唑嗪盐酸盐 | (-)多沙唑嗪盐酸盐 | (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | |
| 对照组mmHg 0.25mmHg (％) 2.5mmHg (％) 25mmHg (％) 250mmHg (％) | 128.60±10.48 121.42±12.93 (5.59±6.66) 108.05±14.11<sup>*</sup> (16.22±5.62) 92.83±13.83<sup>**</sup> (28.08±6.23) 74.04±8.52<sup>**</sup> (42.52±3.02) | 124.69±7.76 123.21±5.26 0.92±6.42 122.29±7.30 1.81±4.51<sup>△△</sup> 109.34±10.23<sup>**</sup> 12.44±3.78<sup>△△</sup> 86.88±10.62<sup>**</sup> 30.51±5.17<sup>△△</sup> | 134.19±9.06 128.64±11.18 4.21±3.54 122.47±10.79 8.66±5.16<sup>△</sup> 111.44±10.79<sup>**</sup> 17.00±4.81<sup>△△</sup> 81.28±8.09<sup>**</sup> (39.39±4.83) |
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01与(+)多沙唑嗪比较；n＝8。
(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐均剂量依赖性地降低左心室收缩压，250nmol/kg时的作用最强(表20)。同剂量的三种药物，其左心室收缩压的抑制强度从强到弱依次是(+)多沙唑嗪盐酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐和(-)多沙唑嗪盐酸盐。大鼠左心室瞬时压力(±dp/dt)随着药物剂量的增加，±dp/dt的绝对值逐渐减少，250nmol/kg时的作用最强。三种药物抑制±dp/dt的强度是(+)多沙唑嗪盐酸盐＞(±)多沙唑嗪甲磺酸盐＞(-)多沙唑嗪盐酸盐。(+)多沙唑嗪盐酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐和(-)多沙唑嗪盐酸盐股静脉给药后，除了(+)多沙唑嗪盐酸盐250nmol/kg显著降低心率(P＜0.01)之外，其他剂量和其他两个药物对大鼠心率的作用无统计学意义(P＞0.05)。
小结：(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对麻醉大鼠心血管系统的作用存在明显差异。三种药物对大鼠的降压作用和心脏抑制作用的强度，从低到高依次是(-)多沙唑嗪盐酸盐＜(±)多沙唑嗪甲磺酸盐＜(+)多沙唑嗪盐酸盐。因此，多沙唑嗪对映体对麻醉大鼠心血管系统α1受体的阻断作用具有立体选择性，其中(-)多沙唑嗪盐酸盐的作用最弱。
表19 多沙唑嗪麻醉大鼠颈动脉舒张压的影响
| 剂量(nmol/kg) | 阻断药 | ||
| (+)多沙唑嗪盐酸盐 | (-)多沙唑嗪盐酸盐 | (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | |
| 对照组mmHg 0.25mmHg (％) 2.5mmHg (％) 25mmHg (％) 250mmHg (％) | 80.71±12.10 73.65±13.78 (8.89±8.33) 62.08±13.70<sup>*</sup> (23.73±7.54) 46.55±12.82<sup>**</sup> (43.17±7.96) 31.07±9.44<sup>**</sup> (62.16±6.47) | 79.13±9.21 78.60±9.79 (0.51±7.09) 77.39±10.22 2.16±6.34<sup>△△</sup> 64.29±7.90<sup>**</sup> 18.74±3.48<sup>△△</sup> 41.49±6.97<sup>**</sup> 47.82±3.80<sup>△△</sup> | 84.38±11.15 79.67±11.33 (5.50±6.75) 75.89±8.24 10.56±6.94<sup>△△</sup> 62.02±8.56<sup>**</sup> 26.39±5.51<sup>△△</sup> 34.57±3.54<sup>**</sup> 58.72±4.30 |
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较；△△P＜0.01与(+)多沙唑嗪比较；n＝8。
表20 多沙唑嗪对麻醉大鼠左心室压的影响
| 剂量(nmol/kg) | 阻断药 | ||
| (+)多沙唑嗪盐酸盐 | (-)多沙唑嗪盐酸盐 | (±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | |
| 对照组mmHg 2.5mmHg (％) 25mmHg (％) 250mmHg (％) 2500mmHg (％) | 113.57±7.34 106.62±8.21 (6.16±2.44) 99.56±10.54<sup>*</sup> (12.45±5.51) 75.83±10.93<sup>**</sup> (33.30±8.05) 76.06±11.34<sup>**</sup> (33.07±8.46) | 116.59±10.03 115.05±12.06 (1.42±3.88)<sup>△</sup> 113.08±11.64 (3.08±4.16)<sup>△△</sup> 94.03±11.38<sup>**</sup> (19.48±4.53)<sup>△△</sup> 91.78±8.97<sup>**</sup> (21.25±4.59)<sup>△△</sup> | 115.56±5.68 113.04±9.35 (2.28±4.20) 105.14±9.58 (9.12±5.06) 85.33±9.04<sup>**</sup> (26.20±6.44) 87.12±7.52<sup>**</sup> (24.62±5.22)<sup>△</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比较；△P＜0.05，△△P＜0.01与(+)多沙唑嗪比较；n＝8。
实验例8 多沙唑嗪盐酸盐静脉给药对麻醉大鼠膀胱内压的影响
方法：雄性Wistar大鼠，25％乌拉坦(1.2g/kg)皮下麻醉，仰卧固定。采用常规方法记录膀胱排尿压。
表21 多沙唑嗪及其对映体对麻醉大鼠膀胱排尿压的影响
| 药物 | 剂量(nmol/kg) | 给药前/cmH<sub>2</sub>O | 给药后/cmH<sub>2</sub>O | 降低值/cmH<sub>2</sub>O |
| (+)多沙唑嗪盐酸盐(-)多沙唑嗪盐酸盐(±)多沙唑嗪甲磺酸盐 | 2.5 25 250 2.5 25 250 2.5 25 250 | 34.22±5.78 36.10±4.59 39.16±3.87 35.72±4.00 39.25±5.27 39.47±4.72 36.72±5.25 36.21±3.23 40.24±4.01 | 32.50±4.72 30.82±3.58<sup>**</sup> 32.36±4.76<sup>**</sup> 32.65±4.48<sup>*</sup> 32.26±5.43<sup>**</sup> 31.83±4.26<sup>**</sup> 34.03±5.43 29.74±3.76<sup>**</sup> 32.72±3.07<sup>**</sup> | 1.72±3.45 5.28±1.82 6.80±3.21 3.07±2.93 6.99±2.86 7.64±3.14 2.69±3.80 6.47±2.44 7.52±2.86 |
*P＜0.05，**P＜0.01与给药前比较；n＝8。
结果：(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐均剂量依赖性降低膀胱排尿压(表21)，三种药物的最大降压幅度分别为6.80±3.21、7.64±3.14和7.52±2.86(均值±标准差)，三者的最大抑制效应无明显差异(P＞0.05)。此外，(+)多沙唑嗪盐酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐和(-)多沙唑嗪盐酸盐对膀胱内压基础值无明显影响(P＞0.05)。(+)多沙唑嗪盐酸盐、(-)多沙唑嗪盐酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对排尿间隔和排尿量均无显著影响(P＞0.05)。
小结：(+)多沙唑嗪盐酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐和(-)多沙唑嗪盐酸盐对麻醉大鼠膀胱排尿过程的作用强度相似，彼此之间没有明显的差异，因此，多沙唑嗪对映体对正常麻醉大鼠膀胱排尿反射的作用不具有立体选择性。
实验例9 多沙唑嗪甲磺酸盐对大鼠离体左心房肌收缩力的作用
方法：雄性Wistar大鼠以20％乌拉坦(1.5g/kg)腹腔注射麻醉后，经颈动脉放血处死；迅速开胸，剪断与心脏相连大血管，取出心脏置于充氧的冷Krebs溶液中，沿房室沟剪去心室，小心剪下左心耳。在左心耳两端尖部各系一丝线，一端固定于麦氏浴槽底部，另一端连接张力换能器；施静息张力1g。平衡30分钟后，电刺激(波宽2ms，频率4Hz，120-150％阈电压)驱动左心房肌收缩，并通过生物机能实验系统(BL-420E+)记录心肌收缩力。
表22 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐对大鼠左心房收缩力的影响
| 剂量 (μmol·L<sup>-1</sup>) | 空白对照组 (CF/g) | (-)多沙唑嗪 甲磺酸盐 (CF/g) | (+)多沙唑嗪 甲磺酸盐 (CF/g) | (±)多沙唑嗪 甲磺酸盐 (CF/g) |
| 0 3 10 30 | 0.32±0.06 0.31±0.06 (-2.6±7.4) 0.30±0.06 (-5.2±3.9) 0.29±0.05 (-9.1±5.1) | 0.32±0.08 0.35±0.10 (9.4±10.9)<sup>*</sup> 0.40±0.11 (25.2±14.1)<sup>**</sup> 0.48±0.14<sup>#</sup> (49.6±21.2)<sup>*</sup> | 0.33±0.12 0.28±0.10 (-15.7±6.5)<sup>*</sup> 0.24±0.09 (-27.8±8.9)<sup>**</sup> 0.14±0.11<sup>##</sup> (-59.5±19.0)<sup>##</sup> | 0.29±0.08 0.25±0.04 (-11.9±12.4) 0.24±0.06 (-17.1±11.4) 0.17±0.06<sup>##</sup> (-40.1±21.8)<sup>**</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与空白对照组比较；#P＜0.05，##P＜0.01与药前值比较。
括号内数值表示变化百分率。n＝8。
结果：各组大鼠离体左心房心肌收缩的药前值相同(P＞0.05，表12)。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(3、10、30μM)显著增强(P＜0.05)大鼠离体左心房的心肌收缩力，并具有浓度依赖性，各浓度(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的增强百分率分别为(9.4±10.9)％、(25.2±14.1)％、(49.6±21.2)％(表22)。相反，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐显著抑制左心房心肌收缩力，并具有浓度依赖关系；30μmo1·L-1(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对左心房收缩力的抑制百分率分别为(59.5±19.0)％和(40.1±21.8)％(表22)。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(3、10、30μM)显著增强大鼠离体左心房的心肌收缩力；相反，(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐显著抑制左心房心肌收缩力。
实验例10 多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对老年大鼠排尿功能的影响
方法：雄性Wistar大鼠26月龄，以乌拉坦(1.2g·kg-1)皮下注射麻醉后仰位固定。其他实验方法同前述大鼠排尿功能实验，每组8只大鼠。
结果：(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐均剂量依赖性降低膀胱排尿压，三种药物的最大降压幅度分别为14.2±7.3、13.8±6.1和14.1±8.5(％)，三者的最大抑制效应无明显差异(P＞0.05)。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐显著降低老龄大鼠膀胱排尿压；(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(-)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对老龄麻醉大鼠膀胱排尿过程的作用强度相似，彼此之间没有明显的差异。
实验例11 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对慢性前列腺炎大鼠排尿功能的影响
方法：取体重250～300g雄性Wistar大鼠16只，腹腔注射戊巴比妥钠100mg/kg麻醉后，在无菌条件下做下腹正中切口，直达腹腔，提出膀胱及两侧精囊，暴露精囊内侧的前列腺背叶，注入25％消痔灵注射液0.2ml，对照组注射相同体积的生理盐水，缝合肌肉、皮肤。大鼠造膜后，按体重随机分为模型对照组和(-)多沙唑嗪甲磺酸盐组，每组8只大鼠。连续饲养30天后开始实验。大鼠膀胱排尿实验的动物麻醉、手术、给药剂量及给药方法同前述实验。
结果：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)十二指肠给药，剂量依赖性降低慢性前列腺炎大鼠的膀胱排尿压，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐3.0mg/kg的最大降压幅度为14.0±7.1(％)(P＜0.05)，与对照组的降压幅度相同。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对膀胱内压基础值无明显影响(P＞0.05)，对排尿间隔和排尿量亦无显著影响(P＞0.05)。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐明显降低慢性前列腺炎大鼠的膀胱排尿压。
实验例12 (-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对膀胱出口梗阻模型大鼠的离体膀胱的收缩反应和舒张反应的影响
方法：取体重250～300g雌性Wistar大鼠32只，腹腔注射戊巴比妥钠100mg/kg麻醉后，在无菌条件下做下腹正中切口，直达盆腔，在膀胱下方的尿道近心段以手术缝合丝线结扎尿道，形成1/3狭窄；假手术组只穿线，不做结扎；缝合肌肉、皮肤。实验分四组：假手术组、模型组、模型+药物组、假手术+药物组；每组8只大鼠。术后肌肉注射庆大霉素3天，药物组大鼠术后灌胃给予(-)多沙唑嗪甲磺酸盐(3.0mg/kg)，1次/日，共给药14日。术后第15日处死大鼠，取出膀胱进行实验。大鼠离体膀胱实验的仪器、营养液、和给药方法同前述离体血管实验。
结果：与假手术组相比，模型组大鼠膀胱对卡巴胆碱的收缩反应量效曲线左移，最大收缩反应增强；假手术+药物组大鼠膀胱对卡巴胆碱的收缩反应量效曲线无明显变化；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐预处理大鼠14日可使模型组大鼠膀胱对卡巴胆碱的收缩反应量效曲线恢复至正常。与假手术组相比，模型组大鼠膀胱对异丙肾上腺素的舒张反应量效曲线左移，最大收缩反应降低；假手术+药物组大鼠膀胱对异丙肾上腺素的舒张反应量效曲线无明显变化；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐预处理大鼠14日可使模型组大鼠膀胱对异丙肾上腺素的舒张反应量效曲线恢复至正常。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐具有恢复膀胱出口梗阻模型大鼠的离体膀胱的收缩反应和舒张反应的功能。
实验例13(-)多沙唑嗪甲磺酸盐十二指肠给药对前列腺肥大模型小鼠的作用
方法：取体重18-27g雄性昆明种小鼠70只，随机留取10只做为空白对照，其余60只每天皮下注射丙酸睾丸素5mg/kg，空白对照组皮下注射溶剂，连续2周。2周后，由60只模型动物中随机取出10只，连同空白对照组10只小鼠一并称体重后，脱臼处死，仔细剖取前列腺各叶，立即称湿重。计算前列腺湿重系数，空白对照组为20.9±3.3mg/10g体重，丙酸睾丸素组为28.8±3.3mg/10g体重，经t检验两者差异显著(p＜0.01)。表明已造成前列腺增生模型，停止注射丙酸睾丸素。
取已形成前列腺增生的小鼠50只，随机分为5组，每组10只。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐分为三个剂量组：0.6、2.0及6.0mg/kg；阳性对照药组给予己烯雌酚12mg/kg；模型组给予水。以上各组均灌胃给药，灌胃容积均为0.2ml/10g体重，每天一次，连续4周。
于末次给药后次日，称体重，脱臼处死小鼠，剖腹，仔细分离前列腺各叶，立即称湿重，计算前列腺湿重量系数，比较各组湿重、湿重量系数的差异。
结果：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐给药4周使已增生的小鼠前列腺重量明显减轻并具有一定的量效关系；己烯雌酚对小鼠前列腺肥大模型亦有非常显著的治疗作用；结果见表23。
表23.(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对丙酸睾丸素性小鼠前列腺增生模型的治疗作用
| 组别 | 剂量 (mg/kg) | n | 前列腺湿重量 (mg) | 前列腺重量系数 (mg/10g体重) |
| 模型组 (-)多沙唑嗪 己烯雌酚 | --- 0.6 2.0 6.0 12.0 | 10 10 10 10 10 | 73.2±12.1 63.1±14.5 62.3±7.6<sup>*</sup> 54.5±9.1<sup>**</sup> 26.9±5.0<sup>**</sup> | 18.4±2.5 18.5±3.7 16.5±1.3<sup>*</sup> 13.1±2.3<sup>*</sup> 7.1±1.4<sup>**</sup> |
*P＜0.05，**P＜0.01与对照组比
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对前列腺肥大小鼠具有明显的治疗作用，显著减轻前列腺湿重，降低湿重量系数。
实验例14(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对兔离体前列腺收缩反应的影响
方法：取体重2.1～2.5kg雄性新西兰大耳白兔，耳静脉注射戊巴比妥钠麻醉后，放血处死家兔。取前列腺，制成前列腺肌条，置于10ml浴槽中并固定。肌条两端安置有刺激电极，对标本的交感神经进行电场刺激，该刺激诱发的前列腺肌条收缩反应可被0.1μM的河豚毒素完全阻断，10μM的酚妥拉明亦可完全阻断电刺激诱发的前列腺肌条收缩反应。
结果：在0.001、0.01、0.1μM浓度范围，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐浓度依赖性抑制电刺激诱发的前列腺肌条收缩反应，三种药物的抑制强度相同。0.1μM浓度的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对电刺激诱发的前列腺肌条收缩反应的抑制百分率分别为：75±11％、73±10％和76±9％。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐明显抑制电刺激诱发的前列腺肌条收缩反应，其作用强度与(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐相同。
实验例15(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对兔离体尿道平滑肌收缩反应的影响
方法：取体重2.1～2.5kg雌性新西兰大耳白兔，耳静脉注射戊巴比妥钠麻醉后，放血处死家兔。取近膀胱尿道组织，制成尿道环形肌肌条，置于10ml浴槽中并固定。肌条两端安置有刺激电极，对标本的交感神经进行电场刺激，该刺激诱发的尿道环形肌肌条收缩反应可被0.1μM的河豚毒素完全阻断，10μM的酚妥拉明亦可完全阻断电刺激诱发的尿道环形肌肌条收缩反应。
结果：在0.001、0.01、0.1μM浓度范围，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐浓度依赖性抑制电刺激诱发的尿道环形肌肌条收缩反应，三种药物的抑制强度相同。0.1μM浓度的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对电刺激诱发的尿道环形肌肌条收缩反应的抑制百分率分别为：70±10％、69±9％和72±10％。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐明显抑制电刺激诱发的尿道环形肌肌条收缩反应，其作用强度与(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐相同。
实验例16(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对大鼠醋酸扭体实验的影响
方法：取Wistar大鼠50只，体重200～240g，雄性。按体重随机分为5组，每组10只。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐三个剂量组：5mg/kg、12.5mg/kg和25mg/kg体重；阳性药物对照组给予阿司匹林0.1g/kg；对照组给予水。以上各组均灌胃给药，容积1ml/100g体重。阿司匹林于实验前40min给药1次；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐组大鼠于实验前60min给药1次。致痛实验开始时，腹腔注射0.6％冰醋酸0.35ml/100g；观察并记录20分钟内大鼠因冰醋酸刺激腹膜所引起的扭体反应的次数。所得数据进行Dunnett检验，比较各组差别的显著性。
结果：如表24所示，与对照组相比，(-)多沙唑嗪甲磺酸盐12.5mg/kg和25mg/kg及阿司匹林组小鼠的扭体次数均有明显减少(P＜0.01)。
表24.(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对对大鼠醋酸扭体模型的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | n | 扭体次数(次/20min) |
| 对照组 (-)多沙唑嗪 阿司匹林 | - 5 12.5 25 100 | 10 10 10 10 10 | 11.4±2.4 12.4±3.8 7.9±2.2<sup>**</sup> 6.1±0.7<sup>**</sup> 2.5±1.1<sup>**</sup> |
**P＜0.01，与对照组比较。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐对大鼠醋酸扭体模型具有明显镇痛作用。
实验例17 多沙唑嗪甲磺酸盐急性毒性实验
方法：小鼠腹腔注射(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐(128.2-245.7mg/kg)和灌胃给予上述三种药物6g/kg体重，连续观察14天。
结果：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐腹腔注射5分钟后小鼠活动减少，20分钟后即有小鼠死亡，死亡小鼠各主要脏器未见明显异常；(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐的LD50(95％可信限)分别为177(159-196)mg/kg、142(129-156)mg/kg和148(135-163)mg/kg；(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐的LD50值显著低于(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的LD50值(P＜0.05)。以最大灌胃容量和最高浓度，灌胃给予3种多沙唑嗪6g/kg体重，10分钟后小鼠自发活动减少，1日后小鼠开始死亡，死亡小鼠胃肠胀气、胃肠道内无食物，心、肺、肝、肾等重要脏器未见明显异常。(-)多沙唑嗪甲磺酸盐、(+)多沙唑嗪甲磺酸盐、(±)多沙唑嗪甲磺酸盐的小鼠死亡率分别为：1/10、3/10和4/10。
小结：(-)多沙唑嗪甲磺酸盐腹腔注射LD50(95％可信限)为177(159-196)mg/kg，其毒性显著弱于(+)多沙唑嗪甲磺酸盐和(±)多沙唑嗪甲磺酸盐。灌胃给予(-)多沙唑嗪甲磺酸盐6g/kg体重，小鼠死亡率为1/10，该药灌胃的LD50大于6g/kg。
从以上结果，可以得出本发明的优点在于：
①本发明对已知化合物(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。
②本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐对血压和心脏的作用显著弱于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐。因而，作为治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的(-)多沙唑嗪制剂，其不良反应明显少于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐，预示着很好的药用前景。
③本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐的急性毒性明显弱于(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐、(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐。此外，本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐可加强大鼠离体心肌收缩力，而(±)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐和(+)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐明显抑制大鼠离体心肌收缩力。因而，作为治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的(-)多沙唑嗪制剂，预示着更高的用药安全性。
④本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有降低正常麻醉大鼠、麻醉豚鼠的膀胱排尿压的功能。保留了与(±)多沙唑嗪盐相同的下泌尿道药理活性。
⑤本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有降低老年麻醉大鼠膀胱排尿压的功能。
⑥本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有恢复膀胱出口梗阻模型大鼠的离体膀胱的收缩反应和舒张反应的功能。
⑦本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有缩小前列腺肥大模型小鼠的前列腺体积，以及抑制大鼠离体前列腺对神经刺激诱发的收缩反应的功能。
⑧本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有降低慢性前列腺炎模型大鼠膀胱排尿压的功能。
⑨本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有降低兔离体尿道组织对电刺激诱发平滑肌收缩反应的功能。
⑩本发明的(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐具有镇痛作用。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不拘限于此。实施例1：(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐片剂的制备1
(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐 3％
乳糖 40％
淀粉 33％
微晶纤维素 20％
交联羧甲基纤维素钠 3％
5％PVP乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
实施例2：(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐片剂的制备2
(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐 1％
乳糖 42％
淀粉 33％
微晶纤维素 20％
交联羧甲基纤维素钠 3％
5％PVP乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
实施例1、2的制备步骤：将(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐、乳糖、微晶纤维素以及1％交联羧甲基纤维素钠过筛混匀，以5％PVP乙醇溶液为黏合剂制软材，制粒、干燥、整粒，再加入2％交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例3：(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐胶囊的制备1
(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐 3％
淀粉 54％
乳糖 42％
5％PVP乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
实施例4：(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐胶囊的制备2
(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐 1％
淀粉 56％
乳糖 42％
5％PVP乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1％
实施例3、4的制备步骤：将(-)多沙唑嗪(甲磺酸或盐酸)盐、淀粉、乳糖过筛混匀，以5％PVP乙醇溶液为粘合剂制软材、制粒、干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，装入胶囊(实施例3装3号胶囊、实施例4装4号胶囊)。
Claims (6)
1.(-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，同时避免了(±)多沙唑嗪甲磺酸盐对心血管系统和中枢神经系统方面的不良反应。
2.根据权利要求1所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，其中下尿路症状、膀胱过度活动疾病是由膀胱老化、膀胱颈功能失调、真性尿失禁、医源性膀胱出口梗阻所致。
3.根据权利要求1所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，其中下尿路症状、膀胱过度活动疾病是由细菌性或非细菌性慢性前列腺炎、慢性盆腔疼痛综合症所致。
4.根据权利要求1所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，其中下尿路症状、膀胱过度活动疾病是由良性前列腺肥大症或良性前列腺梗阻、前列腺癌所致。
5.根据权利要求1所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，其中下尿路症状、膀胱过度活动疾病是由尿道狭窄、尿道瓣膜或括约肌功能障碍、脊髓损伤、脊髓发育不良所致。
6.根据权利要求1所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐在制备治疗下尿路症状、膀胱过度活动疾病的药物制剂中的应用，所述的(-)多沙唑嗪甲磺酸盐的临床给药途径包括：肌肉注射或静脉给药、透皮给药、消化道给药，消化道给药为片剂、胶囊剂、缓释剂，对于体重为50-80kg的患者，消化道给药每日剂量0.1-6.0mg；肌肉注射或静脉给药每日剂量0.1-4.0mg。
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