CN114569595B - 猴头菌来源芳香类化合物在制备抗炎药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，公开了一种猴头菌来源的化合物在制备抗炎药物中的应用。本发明猴头菌来源的化合物，其结构式为式(I)所示。本发明还提供了上述的猴头菌来源的化合物、其药学上可接受的衍生物或其前药在制备抗炎药物中的应用。本发明提供的抗炎药物含有活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为猴头菌来源的化合物、其药学上可接受的衍生物或其前药。本发明提供的猴头菌来源的化合物具有明显的抗炎活性，从而提供一种新的有效预防和治疗炎症的方式。

Description

猴头菌来源芳香类化合物在制备抗炎药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及猴头菌来源的芳香衍生物在制备抗炎药物中的用途。
背景技术
炎症是机体受到各种损伤因子刺激后，浸润细胞释放的各种化学介质调节的复杂生物反应，全身器官和组织细胞均容易遭受炎症损伤的侵害。炎症的局部表现为红、肿、热、痛和功能障碍，也伴有发热、末梢血白细胞计数改变等全身反应。炎症按照病程经过通常可分为两类：急性炎症和慢性炎症。急性炎症起病急骤，持续时间短，仅几天到一个月，以渗出病变为其特征，炎症细胞浸润以粒细胞为主。慢性炎症持续时间较长，常数月到数年，常以增生病变为主，其炎症细胞浸润则以巨噬细胞和淋巴细胞为主。长期的慢性炎症刺激可引起多种慢性疾病，如肥胖症、心血管疾病、2型糖尿病、肿瘤、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、红斑狼疮等。目前临床上常用的甾体和非甾体抗炎药有许多程度不同的不良反应，因而寻找疗效好、毒副作用小的抗炎药物是亟待解决的问题。
天然来源的小分子化合物一直是药物的重要来源之一，从天然产物中发现具有抗炎活性化合物也是抗炎药物开发的一个重要途径。猴头菌(Hericium erinaceus)为猴头菌科(Hericiaceae)、猴头菌属(Hericium)的真菌。猴头菌是珍稀的药食兼用菌，其性平、味甘、入药利五脏、助消化，临床上用于治疗神经衰弱及胃病等。猴头菌中含有的化学成分主要包括二萜类、芳香类、甾醇类、多糖类及其它类型化合物，其中的多糖类及二萜类化合物研究较多。化合物Hericene A、Hericene D和Hericene E属于芳香类化合物，是猴头菌中存在的天然产物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种为抗炎药物的制备提供有效选择。
本发明解决技术问题的技术方案是提供了一种猴头菌来源芳香类化合物、其药学上可接受的衍生物或其前药在制备抗炎药物中的应用；所述的猴头菌来源芳香类化合物的结构式为式(I)所示：
Figure BDA0003565447880000021
其中，上述应用中所述的抗炎药物为治疗和/或预防急性炎症、和/或治疗和/或预防慢性炎症的药物。其中，上述应用中所述的抗炎药物为预防和/或治疗肥胖症、心血管疾病、2型糖尿病、肿瘤、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、红斑狼疮或风湿、类风湿性关节炎的药物。
其中，上述应用中所述的抗炎药物为抑制RAW264.7细胞炎症因子释放的药物。
进一步的，上述应用中所述的所述抗炎药物的剂型为口服剂型、注射剂型或者外用剂型。
本发明还提供了一种抗炎药物。该抗炎药物含有活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分为猴头菌来源芳香类化合物、其药学上可接受的衍生物或其前药；所述猴头菌来源芳香类化合物的结构式为式(I)所示：
Figure BDA0003565447880000022
其中，上述抗炎药物中为治疗和/或预防急性炎症、和/或治疗和/或预防慢性炎症的药物。
其中，上述抗炎药物为抑制RAW 264.7细胞炎症因子释放的药物。
其中，上述抗炎药物的剂型为口服剂型、注射剂型或者外用剂型。
本发明的有益效果在于：本发明发现猴头菌中存在的芳香类化合物具有抗炎作用，尤其是其中的芳香类化合物Hericene A能够更好地抑制NO的释放，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的分泌，发挥很好的抗炎作用，从而用于制备抗炎药物。本发明为本领域抗炎药物开发提供了天然来源的有效选择，在具有好的疗效的同时，也具有较小的毒副作用小或更低的不良反应，具有好的应用前景。
附图说明
图1、化合物对RAW264.7细胞活力的影响(*0.01<p<0.05)。A、Hericene A；B、Hericene D；C、Hericene E。
图2、化合物对RAW264.7细胞分泌TNF-α的抑制作用(Control:空白对照组；LPS:LPS诱导组；*0.01<p<0.05；***p<0.001)。A、Hericene A；B、Hericene D；C、Hericene E。
图3化合物Hericene A对RAW264.7细胞分泌IL-6的抑制作用(Control:空白对照组；LPS:LPS诱导组；***p<0.001)。
图4化合物Hericene A对RAW264.7细胞分泌NO的抑制作用(Control:空白对照组；LPS:LPS诱导组；***p<0.001)。
具体实施方式：
本发明的第一方面是提供了来源于猴头菌的芳香类化合物Hericene A制备抗炎药物中的用途。
本发明在前期的研究中，发现来源于猴头菌的芳香类化合物可能有抗炎的作用。随后，通过进一步的研究，初步确定是三个芳香类化合物Hericene A(式I)、Hericene D(式II)和Hericene E(式Ⅲ)具有一定的抗炎活性。
Figure BDA0003565447880000031
而通过进一步的深入研究，发明人发现Hericene A的抗炎效果显著地大于Hericene D和Hericene E。
本申请所述“抗炎”，包括治疗和/或预防急性炎症、和/或治疗和/或预防慢性炎症。本申请中所说的“炎症”，指的是急性炎症和/或慢性炎症。发明人在研究中发现，在炎症反应过程中，存在多种炎症介质和/或促炎细胞因子的参与，本申请所述的抗炎药物，通过调控炎症介质和/或促炎细胞因子的分泌或表达，从而发挥抗炎作用。所述炎症介质和促炎细胞因子，包括但不限于NO、TNF-α、IL-6等。
本文中，术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经罹患炎症的哺乳动物个体(优选为人)采用本申请的药物进行处理，以期对所述疾病产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。类似地，如本文使用的，术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹患炎症或者对炎症具有罹患风险的哺乳动物个体采用本申请的药物进行处理，以期对所述疾病产生防止、预防、阻止、隔断等作用。
在本申请的一些实施方式中，所述Hericene A通过抑制NO释放、抑制IL-6与TNF-α的分泌中的至少一种方式，发挥抗炎作用。
本申请的第二方面提供一种药物组合物，其包含来源于猴头菌的芳香类化合物Hericene A。在本申请第二方面的一些实施方式中，所述来源于猴头菌的芳香类化合物Hericene A是以单体的形式提供，或以包含其的植物提取物的形式提供。优选地，所述植物提取物为猴头菌的提取物。猴头菌提取物的提取方式现有技术中多有报道，本文在此不进行赘述，本领域技术人员可以通过现有的任意方式获猴头菌提取物。而芳香类化合物Hericene A即可以是通过对猴头菌进行提取和分离纯化获得，也可以通过有机合成获得。
在本申请第二方面的一些实施方式中，基于所述药物组合物的总重量，HericeneA的含量为1～99％。在本申请第二方面的一些实施方式中，基于所述药物组合物的总重量，Hericene A的含量为20～80％。在本申请第二方面的一些实施方式中，基于所述药物组合物的总重量，Hericene A的含量为40～60％。在本申请第二方面的一些实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本文中，“药学上可接受的”表示当以通常用药剂量使用时没有实质的毒性作用，从而可被政府或与其相当的国际组织批准或者已被批准用于动物，更特别地用于人，或者被登录在药典上。本申请药物组合物中可用的“药学上可接受的载体或赋形剂”可以是药物制剂领域中任何常规的载体，特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。本申请所述的药学上可接受的载体或赋形剂，可以是选自溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂或抗氧化剂中的至少一种。如本文使用的，术语“药物组合物”具有其一般含义。此外，本申请的“药物组合物”还可以以保健品、功能性食品、食品、食品添加剂等形式存在或提供。可采用制药领域特别是制剂领域中的常规技术，通过药品生产中常用的提取分离纯化手段得到本申请的药物组合物的原料的有效成分，任选地与一种或更多种药学可接受的载体或赋形剂混合，然后形成所需的剂型，来制备本申请的药物组合物。
根据本申请的药物组合物，其为可以适用于口服给药、胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物制剂。用于口服施用的剂型可包括例如片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、散剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、小丸剂、酏剂等，并不限于此。除了活性成分外，这些制剂还可包含稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐、钙盐和聚乙二醇)。片剂还可包含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷。必要时，其还可包含药用添加剂，例如崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)、吸收剂、着色剂、香味剂、甜味剂等。片剂可根据常用的混合、造粒或包衣的方法制备。
以下通过对实施例的详细描述来对本发明进行进一步的说明。
仪器：FORMA700型超低温冰箱，美国Thermo公司；SW-CJ-2FD型超净化工作台，苏州净化设备有限公司；LB941型微孔板式多功能酶标仪，德国Berthold公司；3K15型低温高速离心机，美国Sigma公司；Forma3111型水套式CO2培养箱。
材料：RAW264.7小鼠巨噬细胞，购自American Tissue Culture Collection(ATCC,Rockville,MD,USA)；Hericene A、Hericene D和Hericene E，从猴头菌提取、分离得到，经检测纯度大于98％；胎牛血清(FBS)，RPMI-1640培养基和胰蛋白酶购自Gibco公司(25200056，Grand Island,NY,USA)；青霉素和链霉素，购自Sigma公司(St.Louis,MO,USA)；CCK8试剂盒，一氧化氮检测试剂盒(S0024)和小鼠IL-6Elisa试剂盒(PI326)，购自上海碧云天生物技术有限公司；TNF-αElisa试剂盒，购自武汉博士德生物工程有限公司。
下述实施例中所用实验材料和方法，如无特殊说明，均为常规材料和方法。
巨噬细胞是机体内重要的炎症细胞，它通过参与炎症反应的启动，分泌大量促炎介质和促炎因子，在炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的组成成分，是一种内毒素，可以刺激巨噬细胞，诱导细胞产生多种炎症介质和促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α),白介素6(IL-6)和一氧化氮(NO)等，从而诱发炎症反应。RAW264.7细胞为小鼠巨噬细胞样细胞系，LPS刺激RAW264.7小鼠巨噬细胞是公认的研究抗炎药物的细胞模型，因此，本发明实施例中选用以LPS刺激RAW264.7巨噬细胞的模型作为炎症模型来考察备选化合物的抗炎做用。
实施例一猴头菌来源的芳香衍生物对RAW264.7细胞存活率的影响
1.1细胞培养
RAW264.7小鼠巨噬细胞，用10％胎牛血清、青霉素(终浓度为100U/mL)、链霉素(终浓度为100μg/mL)的RPMI-1640培养基，于37℃，5％CO2恒温培养箱中放置培养，传代培养3～4代。
1.2细胞活力检测
取对数生长期的RAW264.7细胞，调整细胞密度为5000个/孔，接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清的RPMI-1640培养基孵育2小时使细胞同步化。随后，弃去上清，各孔分别加入化合物Hericene A、Hericene D和Hericene E，使得每孔中化合物的终浓度为0μM M、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM、500μM，每个浓度重复5次。细胞培养箱中继续孵育2小时后，每孔加入10μL CCK8溶液孵育4小时。孵育结束后，用酶标仪测定450nm下各孔的吸光度值(OD450)。通过测得的OD450值，计算不同浓度下化合物Hericene A、Hericene D和Hericene E对RAW264.7细胞活力的影响。
实验结果(图1)显示化合物Hericene A在终浓度为100μM及以下时对RAW264.7细胞的生长无显著性影响，化合物Hericene D和Hericene E在终浓度为500μM及以下时对RAW264.7细胞的生长无显著性影响，故后续所用的化合物浓度分别选择100μM及以下和500μM及以下。
实施例二猴头菌来源的芳香衍生物抑制RAW264.7细胞TNF-α的分泌
取对数生长期RAW264.7细胞以1×105个/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清的RPMI-1640培养基孵育2小时使细胞同步化。随后，弃去上清，各孔分别加入化合物Hericene A、Hericene D和Hericene E，使得每孔中化合物的终浓度为0μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM或0μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM、500μM，每个浓度重复5次。细胞培养箱中继续孵育2小时后，将培养基更换为含LPS(200ng/mL)的培养基继续孵育24小时。不加LPS和化合物处理的细胞作为空白对照组，只加入LPS处理的细胞作为LPS诱导组。孵育结束后，收集细胞上清液，根据ELISA试剂盒说明书进行操作，测定并计算各组中TNF-α的含量，结果如图2所示。
由实验结果可知，模型组在LPS的刺激下，RAW264.7细胞释放炎症细胞因子TNF-α的量明显升高，表明LPS能显著诱导RAW264.7细胞大量合成并释放TNF-α。而分别给予化合物Hericene A、Hericene D和Hericene E后，各实验组TNF-α的含量显著降低(n＝5，*p<0.05，***p<0.001，与LPS诱导组比)，其IC50如表1所示，结果表明化合物Hericene A能较为明显地抑制RAW264.7细胞中的炎症细胞因子TNF-α的分泌，且呈剂量依赖性，具有较好的抗炎作用。而化合物Hericene D和Hericene E仅有微弱的抑制RAW264.7细胞中TNF-α分泌的作用，故没有进一步进行Hericene D和Hericene E对IL-6和NO分泌的抑制实验。
表1化合物抑制TNF-α分泌的IC50值(μM)
化合物 TNF-α
Hericene A 78.50±3.72
Hericene D 298.50±18.77
Hericene E 168.30±9.69
实施例三猴头菌来源的芳香衍生物抑制RAW264.7细胞IL-6的分泌
取对数生长期RAW264.7细胞以1×105个/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清的RPMI-1640培养基孵育2小时使细胞同步化。随后，弃去上清，各孔分别加入化合物Hericene A，使得每孔中化合物的终浓度为0μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM，每个浓度重复5次。细胞培养箱中继续孵育2小时后，将培养基更换为含LPS(200ng/mL)的培养基继续孵育24小时。不加LPS和化合物处理的细胞作为空白对照组，只加入LPS处理的细胞作为LPS诱导组。孵育结束后，收集细胞上清液，根据ELISA试剂盒说明书进行操作，测定并计算各组中IL-6的含量，结果如图3所示。
由实验结果可知，模型组在LPS的刺激下，RAW264.7细胞释放炎症细胞因子IL-6的量明显升高，表明LPS能显著诱导RAW264.7细胞大量合成并释放IL-6。而给予化合物Hericene A后，实验组IL-6的含量显著降低(n＝5，*p<0.05，***p<0.001，与LPS诱导组比)，其IC50如表2所示，结果表明化合物Hericene A能较为明显地抑制RAW264.7细胞中的炎症细胞因子IL-6的分泌，且呈剂量依赖性，具有较好的抗炎作用。
表2化合物抑制IL-6分泌的IC50值(μM)
化合物 IL-6
Hericene A 56.33±6.81
实施例四猴头菌来源的芳香衍生物抑制RAW264.7细胞中NO的释放
取对数生长期RAW264.7细胞以1×105个/孔接种于96孔板，置于37℃，5％CO2条件下培养，直至细胞90％融合后，用无血清的RPMI-1640培养基孵育2小时使细胞同步化。随后，弃去上清，各孔分别加入化合物Hericene A，使得每孔中化合物的终浓度为0μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM，每个浓度重复5次。细胞培养箱中继续孵育2小时后，将培养基更换为含LPS(200ng/mL)的培养基继续孵育24小时。不加LPS和化合物处理的细胞作为空白对照组，只加入LPS处理的细胞作为LPS诱导组。孵育结束后，收集各处理组细胞培养液上清，5000rpm×5min离心，除去沉淀得上清。
表3化合物抑制NO分泌的IC50值(μM)
化合物 IL-6
Hericene A 87.31±8.77
采用完全培养基稀释NaNO2(1M)标准品，制备得到浓度为0、1、2、5、10、20、40、60、100μM的NaNO2标准溶液。首先按50μL/孔将各组上清液和各浓度的NaNO2标准溶液加入96孔板，然后按50μL/孔依次加入室温Griess Reagent I和Griess Reagent II，室温避光孵育10min，于酶标仪540nm波长处测定各孔的吸光度值，根据标准曲线，计算各组中NO的含量，结果如图4所示。由实验结果可知，模型组在LPS的刺激下，RAW264.7细胞释放NO的量明显升高，表明LPS能显著诱导RAW264.7细胞释放NO。而给予化合物Hericene A后，各实验组NO的含量显著降低(n＝5，***p<0.001，与LPS诱导组比)；Hericene A抑制RAW264.7的NO分泌的IC50值为87.31±8.77μM(参见表3)。表明化合物Hericene A能抑制RAW264.7细胞中NO的分泌，且呈剂量依赖性，具有较好的抗炎作用。

Claims (5)

1.猴头菌来源芳香类化合物在制备抗炎药物中的应用；所述的猴头菌来源芳香类化合物的结构式为式(I)所示：
Figure FDA0004185271880000011
2.权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗炎药物为治疗和/或预防急性炎症、和/或治疗和/或预防慢性炎症的药物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述抗炎药物为抑制RAW264.7细胞炎症因子释放的药物。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的应用，其特征在于：所述抗炎药物为口服剂型、注射剂型或者外用剂型。
5.根据权利要求4所述的的应用，其特征在于：所述外用剂型为外用透皮吸收制剂。
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