CN112574290A - 一种山羊角角蛋白、其制备方法、其药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及山羊角角蛋白，其制备方法，含有该角蛋白的药物组合物，以及该角蛋白和所述药物组合物在制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物中的应用。本发明通过将山羊角去塞、干燥、粉碎、提取和纯化，提取出具有解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒活性作用的角蛋白。其药理实验表明本发明的山羊角角蛋白在体内具有较好的解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种山羊角角蛋白，其制备方法，含有该角蛋白的药物组合物，以及该角蛋白和所述药物组合物在制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物中的应用。
背景技术
山羊角为牛科(Bovidae)动物山羊属(Capra)青羊(Naemorhedus goralHardwicke)、北山羊(Capra ibex Linnaeus)的角，性寒、咸，归心、肝经。功能主治在《本草新编》中描述为专活死血，磨山羊角一分，入酒中送下；在《医林纂要》中描述为功用近羚羊角；在《吉林中草药》中描述为镇静，退热，明目，止血，治小儿惊痫，头痛，产后腹痛，经痛，表明山羊角具有明显的药用价值。现代药理学研究，发现山羊角具有解热、镇静、抗惊厥、镇痛、抗病毒等作用，其主要的功效成分为角蛋白类物质。通过文献史料及现代药学研究，发现山羊角在功效应用上都类似于濒危动物药羚羊角，在《中国药典》2015年版一部中药成方制剂中将石斛夜光丸、金振口服液，北京同仁堂股份有限公司生产的卫生宝丸、同仁牛黄清心丸、羚羊清肺丸中的羚羊角均被山羊角替代，表明对于山羊角替代羚羊角的应用越来越得到允许和认可，但是山羊角用量与羚羊角相比有明显的差异，因此对于山羊角的研究，尤其是对于起主要作用的角蛋白类成分的研究更值得深入的探索和开发，以保证山羊角在临床应用中的安全性、方便性、资源可持续性。在此基础上，我们对山羊角角蛋白进行提取纯化，制备出山羊角角蛋白，为后续的开发利用奠定基础。
发明内容
本发明的一方面提供了一类山羊角角蛋白，其可用于制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物。
本发明的另一方面提供了上述山羊角角蛋白的制备方法。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物，其包括有效剂量的作为活性成分的山羊角角蛋白及制药领域中常用的载体。
本发明的再一方面涉及山羊角角蛋白及其组合物在制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明采取如下的技术方案:
本发明涉及一种可用于制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物的山羊角角蛋白，其制备方法如下:
(1)称取山羊角细粉并用溶剂提取，即得山羊角角蛋白提取液。
优选的山羊角原药材是去塞、洗净后的山羊角。最优选的山羊角经干燥并适当的粉碎，以增大与溶剂的接触面积，提高提取效率。
山羊角细粉首先需冷浸提取，冷浸提取的溶剂为水，提取时溶剂的使用量为溶剂体积:山羊角细粉＝3～10:1(升/千克)，优选为5～8:1，更优选为5～6:1；提取的次数为2～5次，优选为3次；提取每次的时间为2～6h，优选为3～5h；提取可以在静态或动态下进行，优选在动态条件下，例如搅拌。冷浸提取后，离心，合并提取液，回收药渣。
冷浸提取后的药渣再经过还原提取，还原提取的溶剂为无机盐的水溶液，提取时溶剂的使用量为溶剂体积:冷浸提取后药渣的量＝15～100:1(升/千克)，优选为30～70:1，更优选为40～50:1；使用尿素的量:冷浸提取后药渣的量＝10～25:1(千克/千克)，优选为8～20:1，更优选为12～15:1；使用亚硫酸氢钠的量:冷浸提取后药渣的量＝1～5:1(千克/千克)，优选为2～4:1，更优选为2～3:1；使用十二烷基硫酸钠的量:冷浸提取后药渣的量＝0.25～2:1(千克/千克)，优选为0.5～1.5:1，更优选为0.75～1:1；使用蛋白酶抑制剂的量:冷浸提取后药渣的量＝0～2:1(升/千克)，优选为0～0.5:1，更优选为0～0.1:1；提取的温度为25～85℃，优选为50～80℃，更优选为65～75℃；提取的时间为3～24h，优选为6～18h，更优选为10～13h；提取可以在静态或动态下进行，优选在动态条件下，例如搅拌或者超声提取。还原提取后，离心，过滤，弃去药渣，即得山羊角角蛋白提取液。
(2)为了进一步得到山羊角角蛋白，步骤(1)中得到的山羊角角蛋白提取液需要除杂的步骤。
选用的除杂步骤，其具体包括：山羊角角蛋白提取液中，加入无机盐进行除杂，得到除杂后的山羊角角蛋白提取液。
其中，选用的无机盐为氯化钾。使用氯化钾的量:十二烷基硫酸钠的量＝1～3:1(千克/千克)，优选为2:1；除杂的温度为15～30℃，优选为20～25℃；除杂可以在静态或动态下进行，优选在动态条件下，例如搅拌。除杂后，离心，过滤，弃去沉淀，即得除杂后的山羊角角蛋白提取液。
(3)为进一步获得山羊角角蛋白组分，步骤(2)中制备的除杂后的山羊角角蛋白提取液需要浓缩、纯化的步骤。浓缩、纯化的步骤包括无机盐盐析的方法，陶瓷膜超滤系统超滤的方法及透析的方法。
其中无机盐盐析的方法中，优选的无机盐为硫酸铵水溶液。加入硫酸铵水溶液使硫酸铵的终浓度达到10～50％，优选为20～40％，更优选为25～30％；山羊角角蛋白粗提物加入纯水再次盐析，使用纯水的体积:山羊角细粉＝10～30:1(升/千克)，优选为20:1；盐析次数为1～3次，优选为1次；山羊角角蛋白粗提物加入纯水清洗除杂，使用纯水的体积:山羊角细粉＝10～30:1(升/千克)，优选为20:1；山羊角角蛋白粗提物中加入纯水清洗的次数为2～5次，优选为3～4次。盐析，清洗除杂后得到的沉淀，冷冻干燥，即为山羊角角蛋白。
陶瓷膜超滤系统超滤的方法中，选用的陶瓷膜芯的孔径大小为5-10nm；除杂后的山羊角角蛋白提取液浓缩液体积:陶瓷膜超滤系统的死体积＝1～3:1(升/升)，优选为1～2:1；浓缩液加入等体积的纯水循环纯化的次数为5～15次，优选为8～12次；超滤纯化后，回收超滤系统中的纯化液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。
透析的方法中，透析袋的截留分子量为3500-14000Da，优选为3500-5000Da；除杂后山羊角角蛋白提取液的体积:纯水的体积＝1:20～60(升/升)，优选为1:40～50；换水的间隔时间为6～12h，优选为8～10h；换水次数为5～10次，优选为6～8次；透析纯化后，回收透析袋中的截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。
本发明涉及上述步骤(1)至(3)中得到的任意一种山羊角角蛋白。上述山羊角角蛋白可经冷冻干燥或真空干燥成干粉，也可把浓缩液体直接喷雾干燥成干粉，然后制成各种剂型。
本发明涉及一种药物组合物，包括上述步骤(1)至(3)中得到的任意一种山羊角角蛋白及药学上可接受的载体。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明山羊角角蛋白以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明山羊角角蛋白占药物组合物总重量的0.1～100.0％。
本发明还提供一种药物组合物，它包括药物有效剂量的作为活性成分的山羊角角蛋白及药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明山羊角角蛋白与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明山羊角角蛋白或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺、皮肤、阴道、腹膜、直肠等，优选口服给药。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括水包油型、油包水型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明山羊角角蛋白可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二丙醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与构椽酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄菩胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。
为了将给药单元制成胶囊，将山羊角角蛋白或含有山羊角角蛋白的药物组合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明山羊角角蛋白制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中应用。
例如，将本发明山羊角角蛋白制成溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、l,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的山羊角角蛋白或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明山羊角角蛋白药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明山羊角角蛋白组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明山羊角角蛋白的每天的合适剂量范围:本发明的山羊角角蛋白的用量为0.01～500mg/Kg体重，优选为0.5～100mg/Kg体重，更优选为1～50mg/Kg体重，最优选为2～30mg/Kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这取决于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的山羊角角蛋白或药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
本发明具有的技术优势为:
1、为纯天然成分。
2、动物体内模型研究表明其具有明显的解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒活性。
3、药材易得，提取工艺简单，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1：盐析法山羊角角蛋白的制备流程图。
图2：超滤法山羊角角蛋白的制备流程图。
图3：透析法山羊角角蛋白的制备流程图。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角22g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣20g中加入纯水1000ml，尿素300g，亚硫酸氢钠40g，十二烷基硫酸钠15g，蛋白酶抑制剂10ml，75℃下搅拌提取12h，离心，过滤，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入30g的氯化钾固体，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于带搅拌的容器中进行盐析，沿壁缓慢加入硫酸铵水溶液，使硫酸铵的终浓度为25％，盐析过程中，蛋白析出，待盐析完全后，过滤，沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物中加入400ml纯水混悬，再次沿壁缓慢加入硫酸铵水溶液，使硫酸铵的终浓度仍为25％，进行第二次盐析，过滤，沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物中加入400ml纯水混悬，搅拌清洗，静置，过滤，重复上述操作3次后，沉淀冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。对所得的山羊角角蛋白测定蛋白质的种类及含量，其中蛋白质Q0VD04的含量为2.50％；Q14818的含量为4.16％；A5PJJ1的含量为4.24％；F1MXG6的含量为11.20％；F1MC11的含量为10.96％；G3X7V4的含量为1.70％；M0QVY0的含量为3.89％；Q08D91的含量为5.26％；A0A140T867的含量为1.24％；F1N362的含量为4.60％；E1B898的含量为18.39％；F1M198的含量为6.42％；Q5XQN5的含量为9.66％。提取纯化的流程图见附图1。
实施例2：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角105g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣100g中加入纯水5000ml，尿素1500g，亚硫酸氢钠200g，十二烷基硫酸钠75g，蛋白酶抑制剂5ml，75℃下搅拌提取12h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入150g的氯化钾固体，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于带搅拌的容器中进行盐析，沿壁缓慢加入硫酸铵水溶液，使硫酸铵的终浓度为25％，盐析过程中，蛋白析出，待盐析完全后，过滤，沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物中加入2000ml纯水混悬，再次沿壁缓慢加入硫酸铵水溶液，使硫酸铵的终浓度仍为25％，进行第二次盐析，过滤，沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物中加入2000ml纯水混悬，搅拌清洗，静置，过滤，重复上述操作3次后，沉淀冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。对所得的山羊角角蛋白测定蛋白质的种类及含量，其中蛋白质Q0VD04的含量为3.54％；Q14818的含量为4.83％；A5PJJ1的含量为1.10％；F1MXG6的含量为2.62％；F1MC11的含量为4.77％；G3X7V4的含量为1.01％；M0QVY0的含量为3.40％；Q08D91的含量为3.19％；A0A140T867的含量为10.89％；F1N362的含量为3.86％；E1B898的含量为36.09％；F1M198的含量为10.10％；Q5XQN5的含量为8.73％。提取纯化的流程图见附图1。
实施例3：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角105g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣100g中加入纯水5000ml，尿素1500g，亚硫酸氢钠200g，十二烷基硫酸钠75g，75℃下搅拌提取12h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入150g的氯化钾固体，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于带搅拌的容器中进行盐析，沿壁缓慢加入硫酸铵水溶液，使硫酸铵的终浓度为25％，盐析过程中，蛋白析出，待盐析完全后，过滤，沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物中加入2000ml纯水混悬，再次沿壁缓慢加入饱和硫酸铵水溶液，使硫酸铵的终浓度仍为25％，进行第二次盐析，过滤，沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物中加入2000ml纯水混悬，搅拌清洗，静置，过滤，重复上述操作3次后，沉淀冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。对所得的山羊角角蛋白测定蛋白质的种类及含量，其中蛋白质Q0VD04的含量为9.39％；Q14818的含量为3.94％；A5PJJ1的含量为3.00％；F1MXG6的含量为7.79％；F1MC11的含量为3.46％；G3X7V4的含量为1.58％；M0QVY0的含量为4.98％；Q08D91的含量为6.74％；A0A140T867的含量为8.18％；F1N362的含量为8.93％；E1B898的含量为21.44％；F1M198的含量为6.29％；Q5XQN5的含量为11.30％。提取纯化的流程图见附图1。
实施例4：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角52g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣50g中加入纯水2500ml，尿素750g，亚硫酸氢钠100g，十二烷基硫酸钠37.5g，酶抑制剂2.5ml，75℃下搅拌提取12h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入75g的氯化钾粉末，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液3L用陶瓷膜芯孔径为5nm的超滤系统进行浓缩和纯化，待浓缩液为1L时，加入1L水稀释后继续超滤纯化，待透过液为1L时，再加入1L水继续超滤纯化，如此循环超滤纯化10次后，弃去透过液，回收回流液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。提取纯化的流程图见附图2。
实施例5：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角22g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣20g中加入纯水1000ml，尿素300g，亚硫酸氢钠40g，十二烷基硫酸钠15g，蛋白酶抑制剂10ml，75℃下搅拌提取12h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入30g的氯化钾粉末，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析的溶剂比为1:50，每隔10h换水一次，换水8次后，回收透析袋中的山羊角角蛋白截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。对所得的山羊角角蛋白测定蛋白质的种类及含量，其中蛋白质Q0VD04的含量为2.49％；Q14818的含量为4.99％；A5PJJ1的含量为2.48％；F1MXG6的含量为2.71％；F1MC11的含量为4.35％；G3X7V4的含量为1.06％；M0QVY0的含量为3.60％；Q08D91的含量为3.20％；A0A140T867的含量为4.35％；F1N362的含量为4.50％；E1B898的含量为35.38％；F1M198的含量为14.43％；Q5XQN5的含量为8.73％。提取纯化的流程图见附图3。
实施例6：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角12g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣10g中加入纯水250ml，尿素75g，亚硫酸氢钠20g，十二烷基硫酸钠3.75g，75℃下搅拌提取6h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入7.5g氯化钾粉末，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析的溶剂比为1:50，每隔10h换水一次，换水8次后，回收透析袋中的山羊角角蛋白截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。提取纯化的流程图见附图3。
实施例7：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角12g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣10g中加入纯水500ml，尿素150g，亚硫酸氢钠10g，十二烷基硫酸钠7.5g，75℃下搅拌提取12h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入15g氯化钾粉末，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析的溶剂比为1:50，每隔10h换水一次，换水8次后，回收透析袋中的山羊角角蛋白截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。提取纯化的流程图见附图3。
实施例8：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角12g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣10g中加入纯水150ml，尿素45g，亚硫酸氢钠30g，十二烷基硫酸钠2.5g，75℃下搅拌提取24h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入5g氯化钾粉末，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析的溶剂比为1:50，每隔10h换水一次，换水8次后，回收透析袋中的山羊角角蛋白截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。提取纯化的流程图见附图3。
实施例9：山羊角角蛋白的制备方法
称量去塞、清洗、晾干后的山羊角12g，粉碎，过100目筛，用6倍量纯水室温搅拌提取3次，提取时间分别为5h，4h和3h，离心，合并提取液，提取后的药渣10g中加入纯水150ml，尿素150g，亚硫酸氢钠20g，十二烷基硫酸钠7.5g，75℃下超声提取6h，离心，即得山羊角角蛋白提取液，提取液在搅拌的情况下加入15g氯化钾粉末，待产生白色沉淀呈混悬液为止，静置，离心，过滤，滤液置于截留分子量为3500Da的透析袋中，透析的溶剂比为1:50，每隔10h换水一次，换水8次后，回收透析袋中的山羊角角蛋白截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。提取纯化的流程图见附图3。
药理实验
实验例1：山羊角角蛋白对LPS诱导SD大鼠发热模型的药效研究
动物：雄性SD大鼠
药品与试剂：脂多糖、阿司匹林、不同批次山羊角角蛋白(S-1：山羊角角蛋白的制备方法实施例1；S-2：山羊角角蛋白的制备方法实施例2；S-3：山羊角角蛋白的制备方法实施例3；S-4：山羊角角蛋白的制备方法实施例4；S-5：山羊角角蛋白的制备方法实施例5)
实验方法：实验动物在实验环境(温度22℃±2℃，相对湿度50％±2％)中适应1天后，分别于早8:00及15:00预适应测量肛温操作，实验前12h禁食不禁水，测定肛温前让动物排空粪便。每次测温前电子体温计探头涂抹凡士林，插入大鼠直肠2cm(可在2cm处标记，确保每次插入深度一致)，待读数稳定以后记录体温值；腹腔注射脂多糖复制大鼠发热模型：造模前测大鼠体温，筛选出体温在36.2℃-37.3℃的合格大鼠，随机分组，每组8只。口服给予阿司匹林及不同剂量山羊角角蛋白样品后立即腹腔注射脂多糖(20ug/kg、2ml/kg)，正常对照组腹腔注射等体积生理盐水，2h后开始监测大鼠体温，共监测8h。
实验分组：正常对照组；脂多糖发热模型组；阿司匹林：300mg/kg组；山羊角角蛋白样品：10mg/kg组、50mg/kg组。
数据统计：根据实验当天测量的各时间点体温值，计算各组大鼠体温均值、标准差及标准误，应用TTEST将各组数据进行组间比较，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果(详见表1-1、1-2、1-3)：
1、腹腔注射20ug/kg脂多糖可成功诱导大鼠体温升高，模型组大鼠在造模2h、4h、6h、8h体温明显升高，与正常组比较，P<0.05，有统计学差异，模型稳定。
2、阳性工具药阿司匹林组在造模2h、4h、6h、8h均可以有效抑制模型大鼠体温升高，与模型组比较，P<0.05，有统计学差异，阳性工具药表现较稳定。
3、山羊角角蛋白样品S-2 50mg/kg组在造模后8h，S-3 10mg/kg在造模后4h及8h可明显降低模型大鼠体温，S-4 10mg/kg组，S-4 50mg/kg组在造模后2h及4h可明显降低模型大鼠体温，与模型组比较，P<0.05，有统计学差异。S-5 50mg/kg组在造模后2h显示一定程度降低模型大鼠体温作用趋势，但与模型组比较，P>0.05，无统计学差异。
表1-1不同剂量山羊角角蛋白样品对LPS诱导大鼠发热模型的影响
与模型组比较：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与正常对照组比较:***P<0.001
实验例2：山羊角角蛋白对对ICR小鼠醋酸扭体的药效研究
动物：ICR小鼠雌性
药品与试剂：阿司匹林、生理盐水、冰醋酸、不同批次山羊角角蛋白(S-1：山羊角角蛋白的制备方法实施例1；S-2：山羊角角蛋白的制备方法实施例2；S-3：山羊角角蛋白的制备方法实施例3；S-4：山羊角角蛋白的制备方法实施例4；S-5：山羊角角蛋白的制备方法实施例5；)
实验方法：实验动物适应环境1天后，提前1h分别口服给予阿司匹林300mg/kg、山羊角角蛋白样品50mg/kg、200mg/kg，给药体积为10ml/kg；而后腹腔注射0.6％醋酸溶液，观察15分钟内动物出现扭体潜伏期(秒)及次数。
实验分组：模型组；阿司匹林：300mg/kg组；山羊角角蛋白样品：50mg/kg组、200mg/kg组。
数据统计：所有组别数据计算均值及标准误，应用TTEST，与模型组比较，P<0.05认为有统计学差异。
实验结果(详见表2-1、2-2、2-3)：
1、阿司匹林300mg/kg组可明显后延扭体潜伏期和减少扭体次数，具有一定的镇痛作用，与模型组比较，P<0.05，有统计学意义。
2、山羊角角蛋白样品中S-2 50mg/kg组表现出减少小鼠扭体次数作用，且与模型组比较，P<0.05，有统计学意义；S-5 50mg/kg组表现有一定程度后延模型动物扭体潜伏期并减少扭体次数，但与模型组比较，P>0.05，无统计学意义。
表2-1不同剂量山羊角角蛋白样品对ICR小鼠醋酸扭体实验的影响
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
实验例3：山羊角角蛋白样品对盐酸毛果芸香碱(PLO)致小鼠癫痫的药效研究
动物：ICR小鼠雄性
药品与试剂：盐酸毛果芸香碱、地西泮片、瑞替加滨、不同批次山羊角角蛋白(S-1：山羊角角蛋白的制备方法实施例1；S-2：山羊角角蛋白的制备方法实施例2；S-3：山羊角角蛋白的制备方法实施例3；S-4：山羊角角蛋白的制备方法实施例4；S-5：山羊角角蛋白的制备方法实施例5)
实验方法：模型制备及给药，造模前1天下午给药一次，造模当天灌胃受试药后1h腹腔注射PLO-225mg/kg(造模剂)，阳性药在造模前20min给药一次即可。注射PLO后持续观察30min；观察指标：①癫痫发作情况：Ⅱ级～Ⅳ级发作时间；②死亡时间；发作级别：参照Racine分级标准：0级：没有任何反应；I级：表现为面部肌肉或是嘴角的抽动；Ⅱ级：可以点头；Ⅲ级：一侧肢体抽搐；Ⅳ级：强直或全身肢体抽搐；V级：癫痫全面大发作(全身强直性惊厥发作)。
实验分组：模型组；瑞替加滨：60mg/kg组；地西泮片：2mg/kg组；山羊角角蛋白样品:50mg/kg组、200mg/kg组。
数据统计：统计实验中各组小鼠Ⅳ级发作及死亡例数；Ⅱ级、Ⅲ级及Ⅳ级潜伏期，未发作至Ⅳ级的小鼠潜伏期记作最大值1800s。例数统计用卡方检验统计。潜伏期计算均值及标准误，应用TTEST，将模型组与其他各组进行组间比，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果(详见表3-1、3-2、3-3；表4-1、4-2、4-3)：
1、模型组Ⅳ级发作率为80％。100只小鼠有7只死亡。阳性药可以抑制癫痫Ⅳ级发作率，并显著延长小鼠Ⅲ级，Ⅳ级癫痫发作潜伏期。说明造模成功。
2、在癫痫Ⅱ级潜伏期比较中，S-2-200mg/kg组与模型组比较有统计学差异。在癫痫Ⅲ级潜伏期比较中，S-1-50mg/kg组，S-1-200mg/kg组，S-2-50mg/kg组，S-2-200mg/kg组，S-3-50mg/kg组，S-3-200mg/kg组，S-5-200mg/kg组与模型组比较均有统计学差异。在癫痫Ⅳ级发作潜伏期比较中，各剂量组与模型组比较均无统计学差异。
表3-1山羊角角蛋白样品对PTZ致小鼠癫痫实验-例数统计
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
表3-2山羊角角蛋白样品对PTZ致小鼠癫痫实验-例数统计
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
表3-3山羊角角蛋白样品对PTZ致小鼠癫痫实验-例数统计
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
表4-1山羊角角蛋白样品对PTZ致小鼠癫痫实验-Ⅲ级及Ⅳ级癫痫发作潜伏期(mean±SEM)
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
表4-2山羊角角蛋白样品对PTZ致小鼠癫痫实验-Ⅲ级及Ⅳ级癫痫发作潜伏期(mean±SEM)
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
表4-3山羊角角蛋白样品对PTZ致小鼠癫痫实验-Ⅲ级及Ⅳ级癫痫发作潜伏期(mean±SEM)
与模型组比较：*P<0.05，**P<0.01
实验例4：山羊角角蛋白样品对小鼠酚红排泄法祛痰的药效研究
动物：ICR小鼠，雄性
药品与试剂：沐舒坦(盐酸氨溴索片)、苯酚红、碳酸氢钠、不同批次山羊角角蛋白(S-1：山羊角角蛋白的制备方法实施例1；S-2：山羊角角蛋白的制备方法实施例2；S-3：山羊角角蛋白的制备方法实施例3；S-4：山羊角角蛋白的制备方法实施例4；S-5：山羊角角蛋白的制备方法实施例5；)
实验方法：动物于实验前16h禁食不禁水。按分组口服给予沐舒坦及不同剂量山羊角角蛋白药物(给药体积10ml/kg)，溶剂对照组给予等量体积蒸馏水，1h后腹腔注射2.5％酚红溶液，30min后脱颈处死小鼠，取自甲状软骨下至气管分支前一段气管，将气管放入3ml5％NaHCO3溶液静置3h，取上清1ml，3000rpm离心5min后，546nm处测量并记录吸光度。根据酚红的标准曲线计算出酚红的排泄量。
实验分组：溶剂对照组；沐舒坦：30mg/kg组；山羊角角蛋白样品：20mg/kg组、50mg/kg组。
数据统计：分别记录口服给药时间点，2.5％酚红溶液腹腔注射时间点，取气管时间点；酶标仪546nm处测量得到各组样本吸光度，根据酚红的标准曲线计算出酚红的排泄量。各组数据计算均值及标准误，应用TTEST，将溶剂对照组与其他各组进行组间比，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果(详见表5-1、5-2、5-3)：
1、沐舒坦30mg/kg组与溶剂对照组比较，酚红排泄量明显升高，P<0.05，具有统计学意义。
2、山羊角角蛋白样品S-1 20mg/kg组，S-1 50mg/kg组，S-2 20mg/kg组，S-2 50mg/kg组，S-320mg/kg组，S-3 50mg/kg组，S-5 20mg/kg组，S-5 50mg/kg组与溶剂对照组比较，酚红排泄量明显升高，P<0.05，具有统计学意义。
表5-1口服山羊角角蛋白样品对小鼠酚红排泄法祛痰药效实验(X±SEM)
与溶剂对照组比较：*P<0.05，与溶剂对照组比较：**P<0.01
表5-2口服山羊角角蛋白样品对小鼠酚红排泄法祛痰药效实验(X±SEM)
与溶剂对照组比较：*P<0.05，与溶剂对照组比较：**P<0.01
表5-3口服山羊角角蛋白样品对小鼠酚红排泄法祛痰药效实验(X±SEM)
与溶剂对照组比较：*P<0.05，与溶剂对照组比较：**P<0.01
实验例5：山羊角角蛋白样品对小鼠氨水引咳法镇咳的药效研究
动物：ICR小鼠雄性
药品与试剂：氢溴酸右美沙芬、氨水、0.2％CMC-Na、不同批次山羊角角蛋白(S-1：山羊角角蛋白的制备方法实施例1；S-2：山羊角角蛋白的制备方法实施例2；S-3：山羊角角蛋白的制备方法实施例3；S-4：山羊角角蛋白的制备方法实施例4；S-5：山羊角角蛋白的制备方法实施例5；)
实验方法：按分组口服给予右美沙芬及不同剂量山羊角角蛋白药物(给药体积10ml/kg)，溶剂对照组给予等量体积蒸馏水，1h后放入密封盒内，通雾化10％浓度氨水10秒钟，然后观察和记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数。
实验分组：溶剂对照组；右美沙芬：15mg/kg组；山羊角角蛋白样品：20mg/kg组、50mg/kg组。
数据统计：分别记录口服给药时间点，雾化实验时间点，小鼠的咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数。咳嗽潜伏期是指雾化氨水开始时间至发生咳嗽所需的秒数。小鼠咳嗽表现以其腹肌收缩(缩胸)，同时张大嘴为准。各组数据计算均值及标准误，应用TTEST，将模型组与其他各组进行组间比，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果(详见表6-1、6-2、6-3)：
1、右美沙芬组与溶剂对照组在潜伏期和咳嗽次数上比较，有明显的改善作用，P<0.05，具有统计学意义。
2、山羊角角蛋白样品S-1 50mg/kg组、S-2 50mg/kg组，在潜伏期上与溶剂对照组比较，有明显的改善作用，P<0.05，具有统计学意义；S-1 50mg/kg组、S-2 50mg/kg组、S-320mg/kg组，S-5 50mg/kg组，在咳嗽次数上与溶剂对照组比较，有明显改善作用，P<0.05，具有统计学意义。
表6-1口服山羊角角蛋白对小鼠氨水引咳法的镇咳药效实验(X±SEM)
与溶剂对照组比较：*P<0.05，与溶剂对照组比较：**P<0.01
表6-2口服山羊角角蛋白对小鼠氨水引咳法的镇咳药效实验(X±SEM)
与溶剂对照组比较：*P<0.05，与溶剂对照组比较：**P<0.01
表6-3口服山羊角角蛋白对小鼠氨水引咳法的镇咳药效实验(X±SEM)
与溶剂对照组比较：*P<0.05，与溶剂对照组比较：**P<0.01
实验例6：山羊角角蛋白样品对对酵母诱导SD大鼠发热模型的药效研究
动物：雄性SD大鼠
药品及试剂：酵母菌，阿司匹林，不同批次山羊角角蛋白(S-1：山羊角角蛋白的制备方法实施例1；S-2：山羊角角蛋白的制备方法实施例2；S-3：山羊角角蛋白的制备方法实施例3；S-4：山羊角角蛋白的制备方法实施例4；S-5：山羊角角蛋白的制备方法实施例5；)
实验方法：实验动物的准备：实验动物在实验环境(温度22℃±2℃，相对湿度50％±2％)中适应1天后，分别于早8:00及15:00进行预适应测量肛温操作，实验前12h禁食不禁水，测定肛温前让动物排空粪便。每次测温前电子体温计探头涂抹凡士林，插入大鼠直肠2cm(可在2cm处标记，确保每次插入深度一致)，待读数稳定以后记录体温值。皮下注射干酵母复制大鼠发热模型：造模前测大鼠体温，筛选出体温在36.2℃-37.3℃的合格大鼠，随机分组，每组8只。口服给予阿司匹林、不同剂量山羊角角蛋白样品后立即皮下注射20％酵母菌混悬液(10ml/kg)，正常对照组皮下注射等体积生理盐水，2h后开始监测大鼠体温，此后每间隔2h监测体温1次，共监测8h。
实验分组：正常对照组；酵母菌发热模型组；阿司匹林：300mg/kg组；山羊角角蛋白样品：10mg/kg组、50mg/kg组。
数据统计：根据实验当天测量的各时间点体温值，计算各组大鼠体温均值、标准差及标准误，应用TTEST将各组数据进行组间比较，P<0.05认为有显著性差异。
实验结果(详见表7-1、7-2、7-3)：
1、模型组大鼠在造模2h、4h、6h、8h体温明显升高，与正常组比较，P<0.05，有统计学差异，模型建立成功且稳定可靠。
2、阳性工具药阿司匹林组在造模4h、6h、8h均可以有效抑制模型大鼠体温升高，与模型组比较，P<0.05，有统计学意义，阳性工具药阿司匹林表现稳定。
3、山羊角角蛋白样品在造模后均可不同程度抑制模型大鼠体温升高,其中S-250mg/kg组，S-3 10mg/kg组，S-4 10mg/kg组，S-4 50mg/kg组，S-5 10mg/kg组作用较强，在造模后大部分时间点均可抑制模型大鼠体温升高，且与模型组比较，P<0.05，具有统计学意义。
表7-1不同剂量山羊角角蛋白样品对LPS诱导大鼠发热模型的影响
与模型组比较：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与正常对照组比较:***P<0.001
表7-2不同剂量山羊角角蛋白样品对LPS诱导大鼠发热模型的影响
与模型组比较：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与正常对照组比较:***P<0.001
表7-3不同剂量山羊角角蛋白样品对LPS诱导大鼠发热模型的影响
与模型组比较：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与正常对照组比较:***P<0.001。
Claims (16)
1.一种山羊角角蛋白的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:称量山羊角去塞、粉碎、过筛后并用溶剂提取，山羊角角蛋白提取液经除杂、浓缩、纯化后得山羊角角蛋白，其中所述溶剂选自无机盐的水溶液。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，所述的无机盐选自尿素、亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠、蛋白酶抑制剂。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤：称量山羊角细粉，每千克山羊角细粉使用3～10升的纯水提取2～5次，每次2～8小时，合并提取液；再以每千克冷浸提取后的药渣使用15～100升纯水，尿素10～25千克，亚硫酸氢钠1～5千克，十二烷基硫酸钠0.25～2千克，蛋白酶抑制剂0～0.5升，25～85℃下还原提取3～24h，提取液经离心过滤后，即得山羊角角蛋白提取液。
4.根据权利要求1～3中任一项的制备方法，其特征在于，所述制备方法还进一步包括除杂的步骤。
5.根据权利要求4的制备方法，其中，所述的除杂步骤包括：将权利要求1～3中任一项得到的山羊角角蛋白提取液，使用无机盐粉末除杂得到除杂后的山羊角角蛋白提取液，其中所述的无机盐粉末选自氯化钾。
6.根据权利要求5的制备方法，包括如下步骤：将权利要求1～3中任一项得到的山羊角角蛋白提取液在15～25℃下，加入氯化钾粉末的量与十二烷基硫酸钠的量的比是1～3:1，加氯化钾粉末的过程中产生白色沉淀物，并以此形成混悬液，静置，离心，过滤得到除杂后的山羊角角蛋白提取液。
7.根据权利要求4～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还进一步包括一个浓缩、纯化的步骤，并且该步骤包括三种操作方法。
8.根据权利要求7的制备方法，其中所述的浓缩、纯化步骤包括:除杂后的角蛋白提取液一是盐析的方法，二是陶瓷膜超滤系统超滤的方法，三是透析的方法；盐析用无机盐选自硫酸铵或其水溶液，陶瓷膜超滤系统选自陶瓷膜芯蛋白提取液除盐系统，陶瓷膜芯的孔径大小为5-10nm，透析袋的截留分子量为3500-14000Da。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，无机盐盐析浓缩纯化的方法包括如下步骤：除杂后的山羊角角蛋白提取液置于容器中，缓慢加入硫酸铵或其水溶液，使硫酸铵的终浓度达到20～50％，山羊角角蛋白在硫酸铵加入的过程中析出，待盐析完全后，静置，过滤，析出的沉淀即为山羊角角蛋白粗提物；山羊角角蛋白粗提物加入纯水混悬，加入纯水的量与权利要求3下的山羊角细粉的量的比是10～30:1，混悬后再次用硫酸铵或其水溶液进行盐析，仍使硫酸铵的终浓度达到20～50％，待盐析完全后，静置，过滤，弃去清液，得到山羊角角蛋白粗提物，重复上述操作1～3次；盐析后得到的山羊角角蛋白粗提物加入纯水混悬，加入纯水的量与权利要求3下的山羊角细粉的量的比是10～30:1，混悬搅拌后，静置，过滤，弃去清液，即得山羊角角蛋白粗提物，重复上述操作2～5次后，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。
10.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，陶瓷膜超滤浓缩纯化的方法包括如下步骤：除杂后的山羊角角蛋白提取液，置于陶瓷膜超滤系统中进行浓缩，山羊角角蛋白浓缩液的体积与陶瓷膜超滤系统的死体积的比是1～3:1，即得山羊角角蛋白浓缩液；山羊角角蛋白浓缩液中加入等体积的纯水稀释后，陶瓷膜超滤系统进行纯化，透过液的体积与加入纯水体积比是1:1时，完成1次纯化操作，重复上述纯化操作5～15次后，用纯水回收陶瓷膜超滤系统中山羊角角蛋白的纯化液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。
11.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，透析纯化的方法包括如下步骤：除杂后的山羊角角蛋白提取液置于透析袋中，并放置于装有纯水的容器中进行纯化，山羊角角蛋白提取液的体积与纯水的体积比是1:20～60，换水间隔时间为6～12h，换水5～10次后，回收透析袋中的角蛋白截留液，冷冻干燥，即得山羊角角蛋白。
12.根据权利要求1～11任一项所述制备方法得到的山羊角角蛋白。
13.根据权利要求12的山羊角角蛋白，测定蛋白质的种类及含量，其中蛋白质Q0VD04的含量为0.00～20.00％；Q14818的含量为0.00～20.00％；A5PJJ1的含量为0.00～20.00％；F1MXG6的含量为0.00～20.00％；F1MC11的含量为0.00～20.00％；G3X7V4的含量为0.00～20.00％；M0QVY0的含量为0.00～20.00％；Q08D91的含量为0.00～20.00％；A0A140T867的含量为0.00～30.00％；F1N362的含量为0.00～20.00％；E1B898的含量为0.00～50.00％；F1M198的含量为0.00～30.00％；Q5XQN5的含量为0.00～25.00％。
14.一种药物组合物，其特征在于，包含作为有效成分的权利要求12～13任一项所述的山羊角角蛋白及药学上可接受的载体或赋形剂。
15.权利要求12～13任一项所述的山羊角角蛋白在制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物中的应用。
16.权利要求14所述的药物组合物在制备解热、镇痛、抗惊厥、镇咳、祛痰、降血压、抗炎、抗病毒药物中的应用。
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