CN1943575A - 滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片 - Google Patents
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Abstract
一种滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片，它含有药物成分盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮，盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮的重量配比为2∶1～6∶1，是：1.将处方量的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂用乙醇溶解备用；2.将主药盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮、填充剂、润滑剂粉碎过筛；3.将处方量的盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮、填充剂、内加粘合剂和崩解剂混合均匀，然后加入步骤1制备的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂乙醇溶液制成软材，再经过制粒、干燥、整粒，再加入润滑剂混合均匀、压片制得的。本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片可使滥用者注射使用产生较强的不愉快反应，被阿片物质成瘾者非法使用的危险性小，滥用潜力低。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸丁丙诺啡药物制剂及其制备方法，特别是一种不能被吸毒者利用的丁丙诺啡药物制剂——滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片及其制备方法。
背景技术
近年来，随着改革开放，我国滥用海洛因等阿片物质的人数亦呈上升趋势，滥用海洛因等阿片物质和对海洛因等阿片物质的依赖所形成的危害对整个社会及其卫生事业都造成严重威胁，为制止海洛因等阿片物质的滥用，国家在加强打击毒品犯罪的同时，积极倡导对海洛因等阿片物质依赖者实行医学治疗，而在对海洛因等阿片物质依赖者进行医学治疗的活动中，用阿片类药物进行脱毒治疗和维持治疗是当前国际上普遍采用且有效的药物替代治疗手段。当前，对海洛因等阿片物质依赖者进行药物替代治疗，除了传统的治疗药物美沙酮外，还有新类型的阿片类药物——盐酸丁丙诺啡，盐酸丁丙诺啡治疗海洛因等阿片物质依赖症的临床实践显示其比美沙酮有：1、较大安全性，呼吸抑制轻，不随用药剂量的增加而加深；2、较低的身体依赖性潜力；3、用药剂量安排有较大可塑性，且可逐日递减。但它亦能产生吗啡样的主观效应，虽然较弱，但可被阿片滥用者所“喜爱”，因此曾发生现有的盐酸丁丙诺啡药物制剂——丁丙诺啡舌下片被海洛因成瘾者制成水溶液进行注射的滥用问题。
既要用，又要防止其被滥用，就必须降低其滥用潜力，这就是丁丙诺啡药物制剂当前迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有丁丙诺啡药物制剂的不足，而提供一种不能被吸毒者利用的丁丙诺啡药物制剂——滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片及其制备方法。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：这种不能被吸毒者利用的丁丙诺啡药物制剂——滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片，它含有药物成分盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮，盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮的重量配比为2∶1～6∶1，是：
1、将处方量的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂用乙醇溶解备用；
2、将主药盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮、填充剂、润滑剂粉碎过筛；
3、将处方量的盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮、填充剂、内加粘合剂和崩解剂混合均匀，然后加入步骤1制备的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂乙醇溶液制成软材，再经过制粒、干燥、整粒，再加入润滑剂混合均匀、压片制得的。
所用填充剂可选木糖醇、甘露醇、山梨醇或乳糖；或以上两种或两种以上物质的组合物。
所用内加粘合剂、崩解剂可选低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素，或以上两种物质的组合物。
所用粘合剂可选聚维酮类或共聚维酮类物质，或以上两种物质的组合物。
所用PH值调节剂、矫味剂可选枸椽酸或酒石酸，或以上两种物质的组合物。
所用润滑剂可选聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或以上两种物质的组合物。
本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片，所含盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮的重量配比以4∶1最为适中。
本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片，其中之盐酸纳洛酮为阿片受体拮抗剂，它在舌下吸收率相对较低，仅8～10％，而当被以注射的方式使用时，作用强度为同剂量口服给药的50倍，因而本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片在舌下使用时，其中之盐酸纳洛酮不会影响到盐酸丁丙诺啡的使用效应，可以保持盐酸丁丙诺啡脱毒治疗和维持治疗的有效性；而当被阿片成瘾者制成水溶液以注射的方式滥用时，其中之盐酸纳洛酮即可使使用者出现不愉快的戒断症状，这就有效地降低了本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的滥用潜力，从而避免盐酸丁丙诺啡被滥用和消遣使用。
用本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片和现有的普通盐酸丁丙诺啡舌下片分别对50位阿片物质吸毒者进行脱毒对照试验，统计结果如下：
复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片 普通盐酸丁丙诺啡舌下片出现催促戒断症状 无 无
无效 3人 2人
戒断症状减轻 47人 48人
戒断症状明显减轻 39人 41人
本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片治疗阿片物质依赖的安全性和有效性
通过对326例阿片物质成瘾者进行多中心、随机、安慰剂对照的诊所治疗，结果显示：复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片和现有的普通盐酸丁丙诺啡舌下片的疗效都显著高于安慰剂，复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片组和现有的普通盐酸丁丙诺啡舌下片组尿样呈阿片阴性的百分率分别为17.8％和20.7％，显著降低对阿片的渴求感；复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片组和现有的普通盐酸丁丙诺啡舌下片组与用药有关的不良事件发生率与安慰剂组相似。
另外对比盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮复方制剂肌肉注射和舌下给药的不同效应：
给每天口服氢吗啡酮40mg的阿片物质依赖自愿受试者分别肌肉注射和舌下给药盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮复方制剂(盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮的重量配比分别为1mg∶0.25mg、2mg∶0.5mg、4mg∶1mg、8mg∶2mg、16mg∶4mg)：肌肉注射的受试者出现有剂量依赖关系的催促戒断症状，这种效应与单用盐酸纳洛酮的催促戒断效应一致，在催促戒断症状消失后，丁丙诺啡阿片激动剂的欣快效应不出现；而舌下给药相同剂量盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮复方制剂的受试者不出现催促戒断症状，效应与单用丁丙诺啡舌下给药产生的效应相似。
不同比例盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮复方制剂静脉给药的不同效应：
给阿片依赖志愿受试者肌肉注射吗啡5天，每天60mg(分4次，每次15mg)，达到稳定后，用双盲设计，分别静脉注射不同比值的盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮复方注射剂(相应比值为2mg∶1mg、2mg∶0.5mg、2mg∶0.25mg)，结果表明：三种比值的复方制剂均可使吗啡依赖者出现戒断症状，而戒断症状的分值(程度)与盐酸纳洛酮有剂量依赖关系，2∶1复方注射剂催促戒断症状最重，但心律加快、血压升高等都没有超过生理允许的范围；8∶1复方注射剂催促戒断症状最轻；2∶1和4∶1复方注射剂可出现阿片戒断症状的所有指标，并可缓解丁丙诺啡的缩瞳效应。戒断症状可持续时间为：2∶1复方注射剂30分钟，4∶1复方注射剂20分钟，8∶1复方注射剂10分钟。由此可以看出：盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮复方制剂的重量比在2∶1～6∶1的范围内可有效防止被阿片物质成瘾者非法使用。
以上表明：本发明的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片治疗阿片物质成瘾是有效和安全的，用于阿片物质成瘾者脱毒治疗和维持治疗，具有与现有的普通盐酸丁丙诺啡舌下片(单方)相同的效应，但如被阿片物质成瘾者制成水溶液进行注射，却不能获得盐酸丁丙诺啡所能带来的欣快感，因而被阿片物质成瘾者非法使用的危险性小，滥用潜力低。
具体实施方式
为了更好地说明本发明，举出以下实例。但本发明的范围并不仅局限于此，其要求保护的范围记载于权利要求的权项中。
复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片配方：(单位mg)
| 配方 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 盐酸丁丙诺啡 | 1.5 | 10 | 6.67 | |
| 盐酸纳洛酮 | 0.25 | 5 | 1.67 | |
| 填充剂 | 木糖醇 | 30 | 15 | |
| 甘露醇 | 50 | 25 | 15 | |
| 山梨醇 | 28 | 15 | ||
| 乳糖 | 20 | 32 | ||
| 内加粘合剂、崩解剂 | 低取代羟丙基纤维素 | 10 | 3 | |
| 微晶纤维素 | 5 | 2 | ||
| 粘合剂 | 聚维酮K-30 | 4 | 2.5 | |
| 共聚维酮S-630 | 1.5 | 1.16 | ||
| PH值调节剂、矫味剂 | 枸椽酸 | 3 | 1 | 2 |
| 酒石酸 | 0.5 | 1 | ||
| 润滑剂 | 聚乙二醇4000 | 2 | 1 | |
| 聚乙二醇6000 | 1.25 | 2 | 2 | |
其制备方法是：
1、将处方量的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂用乙醇溶解备用；
2、将主药盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮、填充剂、润滑剂粉碎过筛；
3、将处方量的盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮、填充剂、内加粘合剂和崩解剂混合均匀，然后加入步骤1制备的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂乙醇溶液制成软材，再经过制粒、干燥、整粒，再加入润滑剂混合均匀，检验合格后压片制得。
Claims (8)
1、一种滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片，其特征在于它含有药物成分盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮，盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮的重量配比为2∶1～6∶1。
2、根据权利要求1所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片，其特征在于所含盐酸丁丙诺啡与盐酸纳洛酮的重量配比为4∶1。
3、一种制备权利要求1所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的方法，其特征在于它是：
(1)、将处方量的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂用乙醇溶解备用；
(2)、将主药盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮、填充剂、润滑剂粉碎过筛；
(3)、将处方量的盐酸丁丙诺啡、盐酸纳洛酮、填充剂、内加粘合剂和崩解剂混合均匀，然后加入步骤1制备的PH值调节剂和矫味剂、粘合剂乙醇溶液制成软材，再经过制粒、干燥、整粒，再加入润滑剂混合均匀、压片制得的。
4、根据权利要求3所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的制备方法，其特征在于所用填充剂是木糖醇、甘露醇、山梨醇或乳糖；或以上两种或两种以上物质的组合物。
5、根据权利要求3所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的制备方法，其特征在于所用内加粘合剂、崩解剂是低取代羟丙基纤维素或微晶纤维素，或以上两种物质的组合物。
6、根据权利要求3所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的制备方法，其特征在于所用粘合剂是聚维酮类或共聚维酮类物质，或以上两种物质的组合物。
7、根据权利要求3所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的制备方法，其特征在于所用PH值调节剂、矫味剂是枸椽酸或酒石酸，或以上两种物质的组合物。
8、根据权利要求3所述的滥用潜力低的复方盐酸丁丙诺啡盐酸纳洛酮舌下片的制备方法，其特征在于所用润滑剂是聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或以上两种物质的组合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN102548535A (zh) * | 2009-08-07 | 2012-07-04 | 雷克特本克斯尔保健(英国)有限公司 | 舌下和口腔用薄膜组合物 |
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