CN1709255A - 一种止痛药盐酸替利定复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种新型止痛药复方制剂及其制备工艺，该发明以盐酸替利定为主要原料，配以盐酸钠洛酮，优选填充剂，崩解剂、润滑剂或粘合剂制成口服止痛药复方片剂或硬胶囊，具有引湿性小，生物利用度高，成瘾性小等优点，能有效阻断内源性阿片样物质所介导的各种效应，适于临床使用，方便患者，药效好，副作用小。

Description

一种止痛药盐酸替利定复方制剂

                              技术领域

本发明涉及止痛药制剂，具体而言是止痛药盐酸替利定的一种复方制剂。

                              背景技术

盐酸替利定为一全合成的阿片镇痛药物，作用于中枢神经系统，能选择性抑制痛觉中枢，对其它感觉无影响，并保持患者意识清醒，属于麻醉性镇痛药物，具有依赖性，用于中度到重度疼痛的止痛。盐酸替利定是一种前体药物，本身没有止痛作用，在经过肝脏首过效应后几乎完全转化为μ-受体激动剂Nortilidine。具有脊髓以上部位产生镇痛、抑制呼吸、使人欣快、躯体依赖性等效果。替利定具有给药剂量低，镇痛效果好，成瘾性小等优点。其镇痛作用机制为替利定的降解产物Nortilidine是一种阿片受体激动剂，与受体结合模拟内源性镇痛药物阿片肽的作用，激动体内抗痛觉系统而实现的。同时具有解痉作用，不像普通的麻醉性镇痛剂(如吗啡等)，不会产生呼吸抑制作用和顽固性便秘，成瘾性低。其镇痛作用强度不受给药方式的影响，给药后5-20分钟起效，持续时间约为5-6小时，是WHO“三阶梯止痛指导原则”推荐用药，其结构式如下：

替利定具有给药剂量低，止痛效果好，成瘾性相对较小的优点。但替利定亟易溶于水。有强烈的引湿性，对光热不稳定，会分解出甲基替利定、去甲替利定等杂质。影响疗效和临床使用。

                              发明内容

为推广替利定的临床应用，充分发挥其疗效，进一步减小成瘾性，满足临床对止痛药的需求。本发明提供盐酸替利定的复方制剂片剂和硬胶囊。本发明盐酸替利定复方制剂片剂或硬胶囊由以下重量配比的主剂和辅剂按以下重量配比制成；

a、盐酸替利定        5-10

b、盐酸纳洛酮        1-2

c、填充剂            5-10

d、崩解剂            2-10

e、润滑剂            0.04-1

f、湿润剂或粘合剂    1-6。

原料的优选重量配比为：

a、盐酸替利定        5-7

b、盐酸纳洛酮        1-1.5

c、填充剂            5-6

d、崩解剂            3-5

e、润滑剂            0.05-1

f、湿润剂或粘合剂    2-4。

其填充剂可以是预胶化淀粉、乳糖、聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，甘露醇，木糖醇之一种、或两种、或两种以上的混合物。其崩解剂可以是基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯呲咯烷炯、交联甲淀羧甲淀粉钠之一或两种、或两种以上的混合物。其润滑剂可以是硬脂酸镁，或滑石粉或微粉硅胶，或硬脂酸镁和滑石粉的混合物。其湿润剂是乙醇或无水乙醇。其粘合剂是淀粉浆、聚维酮、纤维素类之一，或两种或两种以上物质的混合物。

纳洛酮是特异性吗啡受体拮抗剂，临床用于麻醉镇痛的过量和中毒治疗。自发现阿片受体后，在脑内和外围组织中也相继发现了β-内啡呔(β-EP)：脑啡呔，强啡呔等内原性物质。这些物质在神经、内分泌活动、睡眠、觉醒以及呼吸运动心血管等生物功能中起重要作用。在机体内应激状态下，β-EP的激活与过量释放将引起中枢性神经系统和呼吸、循环系统等一系列症状。纳洛酮与分布在脑干等部位的阿片受体结合后，能有效地阴断内原性阿片样物质所介导的各种效应。

其制作方法是：将填充剂、崩解剂、润滑剂过筛，将处方量的盐酸替利定、盐酸纳洛酮与填充剂、内崩解剂混合均匀，再加入湿润剂制成软材，过筛制粒、干燥、整粒，加入外崩解剂、润滑剂混合均匀，检验合格后压片或充填，片剂检验后包薄膜衣，铝塑包装即得。本发明选用无水乙醇等作湿润剂，且采用低温45℃-50℃干燥；选用无引湿性、能改善片剂外观、释药快、对含量测定无影响、流动性、可压性强的优良填充剂乳糖等；选用具有良好的崩解性、可压性的羟丙甲纤维素、低取羟丙纤维素作内崩解剂(填充剂)，可加速药物溶出；选用具有良好的流动性、可压性、能改善片剂成型、增加片剂硬度、崩解性能良好的羧甲基淀粉钠等作外崩解剂，可促进主药从制剂中崩解溶出；选用具有良好的附着性及与颗粒混匀后分布均匀而不易分离，仅用少量即能显示良好。润滑作用，使片剂面光洁美观的硬脂酸镁作润滑剂。从而使本发明的片剂片面完整、光洁、色泽均匀，在水中能迅速崩解溶出而甲基替利定等分解产生的杂质少，引湿性很低，生物利用很高，使用方便，临床应用证实，口服本发明复方制剂后的首过效应，替利定产生有活性的代谢物。纳洛酮分解，降低拮抗阿片药镇痛作用的药物浓度，既能保持替利定的镇痛活力，又减低依赖潜力。很适合治疗各种慢性疼痛。在对膝骨关节炎和臀骨关节炎疼痛治疗用药两周期间，有明显的镇痛效果，对50名不治之症的慢性疼痛病人止痛治疗6-13个月，有60.7％的患者病情得到改善。16名严重神经痛患者60.3％得到缓解，有24名患者治疗期间镇痛日剂量保持不变。19名镇痛日剂量增加。7名镇痛日剂量减少，仅有2名出现可忍受的副作用。没有任何与用药有关的器官损害。能确保疗效，成瘾性很小。

                              具体实施方式

实施例1：

称取盐酸替利定40克，盐酸纳洛桐8克，加入预胶化淀粉35克、微晶纤维素15克，低取羟丙纤维素20克，聚乙二醇6000 40克混合均匀，加入15％淀粉浆制成软材，软材通过14目筛制粒50℃干燥、干颗粒经14目筛整粒，加入交联羧甲基淀粉5克、硬脂酸镁5克混合均匀，检验合格后压片或充填入硬胶囊中。检验合格后用LE包衣剂包薄膜衣，铝塑(铝铭)包装，外包装即得。

实施例2

称取盐酸替利定30克，盐酸纳洛桐5克，加入甘露醇30克，、微晶纤维素35克。交联聚乙烯呲咯烷酮10克、聚乙二醇4000 15克混合均匀，加入5％聚维酮无水乙醇溶液5克制成适宜的软材，软材通过14目筛制粒，50℃干燥、干颗粒经14目筛整粒，加入交联羧甲淀粉钠5克滑石粉3克，硬脂酸镁2克混合均匀，检验合格后压片或充填，片剂检验合格后用LE包衣剂包薄膜衣，铝塑(铝铝)包装、外包装即得。

实施例3

称取盐酸替利定30克，盐酸纳洛桐4克，加入木糖醇20克，羧甲基淀粉钠20克。交联聚乙烯吡咯烷酮40克。聚乙二醇6000 40克混合均匀，加入3％聚维铜无水乙醇溶液30克制成适宜的软材，软材通过14目筛制粒，50℃干燥、干颗粒经14目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠5克、滑石粉3克、混合均匀，检验合格压片或充填，片剂检验合格后用LE包衣薄膜衣，铝塑(铝铝)包装，外包装即得。

实施例4

称取盐酸替剂定30克，盐酸纳洛桐6克，加入乳糖40克，羧甲基淀粉钠21克，交联羧甲淀粉钠16克、聚乙二醇4000 30克混合均匀。加入乙醇10克制成适宜的软材，软材通过14目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠5克，硬脂酸镁5克混合均匀，检验合格后压片或充填，片剂检验合格后，用LE包衣剂包薄膜衣，铝塑(铝铝)包装，外包装即得。

实施例5

称取盐酸替利定40克，盐酸纳洛桐4克，加入乳糖40克，羟丙甲纤维素18克，低取羟丙纤维素18克、聚乙二醇4000 25克混合均匀，加入无水乙醇15克制成适宜的软材，软材通过14目筛制立，45℃干燥、干颗粒经14目筛整粒，加入羧甲基淀粉钠5克，微粉硅胶5克混合均匀，检验合格后压片或充填，特此证明检验合格后用LE包衣剂包薄膜衣，铝塑(铝铝)包装、外包装即得。

Claims (7)

1、一种止痛药盐酸替利定复方制剂。其特征在于是片剂或硬胶束，由以下重量配比的原料制成：

a、盐酸替利定            5-10

b、盐酸纳洛酮            1-2

c、填充剂                5-10

d、崩解剂                2-10

e、润滑剂                0.04-1

f、湿润剂或粘合剂        1-6。

2、根据权利要求1所述的盐酸替利定复方制剂，其特征在于其中各原料的重量比是：

a、盐酸替利定            5-7

b、盐酸纳洛酮            1-1.5

c、填充剂                5-6

d、崩解剂                3-5

e、润滑剂                0.05-1

f、湿润剂或粘合剂        2-4。

3、根据权利要求1或2所述的盐酸替利定复方制剂，其特征在于所说的填充剂是预胶化淀粉乳糖、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘露醇或木糖醇之一种，或两种，或两种以上的混合物。

4、根据权利要求3所述的盐酸替利定的制剂，其特征在于所说的崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠之一种，或两种或两种以上的混合物。

5、根据权利要求4所述的盐酸替利定复方制剂，其特征在于所说的润滑剂是硬脂酸镁或滑石粉，或微粉硅胶，或硬脂酸镁和滑石粉的混合物。

6、根据权利要求5所述的盐酸替利定复方制剂，其特征在于所说的湿润剂是乙醇或无水乙醇。

7、根据权利要求书6所述的盐酸替利定复方制剂，其特征在于所说的粘合剂是淀粉浆，或聚维酮，或纤维素类。