CN1485036A - 复方哌替啶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方哌替啶制剂，特别是哌替啶或其生理上可接受的盐和一种止吐剂或其生理上可接受的盐组成的复方药物制剂，以及该复方药物制剂在医疗中的应用。

Description

复方哌替啶制剂

技术领域：

本发明涉及一种复方药物制剂，特别是哌替啶或其生理上可接受的盐和一种止吐剂或其生理上可接受的盐组成的复方药物制剂，以及该复方药物制剂在医疗中的应用。

背景技术：

镇痛药是一类临床常用药物，通过作用于中枢神经系统，选择性地解除或缓解各种疼痛，但并不影响其他感受，因此，应用镇痛药可防止剧烈疼痛引起的严重功能紊乱，在临床治疗中具有重要意义。麻醉性镇痛药主要是阿片类药物，这类药物都是天然的阿片生物碱或其半合成的衍生物。近年来，随着阿片受体的发现和大量合成的麻醉性镇痛药问世，将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质，统称为阿片样物质。其中经典代表是吗啡，是阿片的天然生物碱。

哌替啶于1939年合成成功，是第一个合成的麻醉性镇痛药。通过作用于中枢神经组织内的立体结构特异的、可饱和的阿片受体而起效。它可选择性地抑制某些兴奋性神经的冲动传递，发挥竞争性抑制作用，从而解除对疼痛的感受和伴随着的心理行为反应。适用于创伤性剧痛；麻醉前用药，或局麻与静吸复合麻醉辅助用药，以及手术后镇痛和癌症患者晚期解除恶痛。

癌症是目前威胁人类生命健康的第一大杀手，而在各期癌症病人中，有绝大多数病人伴随有不同程度的疼痛，临床上通常使用镇痛剂来缓解和减轻病人的疼痛。目前，癌症的主要治疗手段是化疗，随着化疗在肿瘤治疗中地位的提设及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更深刻，化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。而化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐的控制不足会产生一系列的并发症，因此，控制化疗引起的恶心、呕吐是必要的。使用镇痛药来减轻病人的疼痛和应用止吐剂来控制化疗引起的恶心、呕吐，作为化疗的两个辅助手段，这两类药物在癌症的辅助治疗中作用十分广泛。考虑到两者的协同作用，在使用镇痛药品时给予一定量的止吐剂，一方面避免恶心、呕吐而影响化疗药品的效果，另一方面可减轻病人的疼痛。因此，目前已有将镇痛剂与止吐剂联合使用的复方制剂研制成功并上市。如美国专利US6376550，是将镇痛剂曲马多与一种止吐剂包括5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、抗组胺药等制成复方制剂；欧洲专利EP606031，是将乙酰水杨酸与灭吐灵组成复方制剂。

考虑到哌替啶或其可药用盐在临床上使用的广泛性，以及临床应用的特点，本发明提出将哌替啶与止吐剂制成一种复方药物制剂，使两药同时发挥作用。

令人惊奇的是我们发现将哌替啶与止吐剂制成复方药物制剂使用，不仅能够有效地减轻病人的疼痛，还可避免恶心和呕吐等症状的出现，产生了协同作用。

通过与止吐剂的联合使用，使得哌替啶更加容易利用，其在癌症患者的治疗中对中等严重至严重的疼痛具有高度的有效性。

发明内容：

本发明提供一种复方药物制剂，该复方制剂含有活性成分：a：一种镇痛药或其生理上可接受的盐，b：一种止吐剂或其生理上可接受的盐。

本发明的镇痛药是哌替啶或其生理上可接受的盐，如盐酸哌替啶等。

本发明的止吐剂可以是吩噻嗪类止吐药物、抗组胺止吐药物、5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂和维生素B₆。

其中吩噻嗪类止吐药物包括氯丙嗪、因乃静、氯普赛吨等，以及它们的可药用盐类。此类药物通过影响延脑的呕吐中枢的活动而抑制恶心、呕吐等症状的出现。

抗组胺止吐药物包括异丙嗪、苯海拉明、茶本海明、美克洛嗪等，以及它们的可药用盐类。上述几种药物有强有力的止痛作用，可用于治疗和预防放射病手术后的呕吐、妊娠或药物所致的恶心和呕吐。

5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂主要通过竞争性阴断消化道膜释放的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。此类药物主要有：恩丹西酮(商品名为枢复宁)、格拉司琼、托烷司琼、拉莫司琼、阿扎司琼等，以及它们的各种可药用盐类。

多巴胺受体拮抗剂主要抑制催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺胺体而提高CTZ的域值，抑制胃平滑肌松弛，从而促使胃肠平滑肌对胆碱能的反应增加。使呕吐中枢的活性域值增强，传入内脏神经的冲动减少。此类止吐剂包括灭吐灵、多潘立酮、西沙必利等，以及它们的可药用盐类。

维生素B₆是维生素类微量元素，具有一定的止吐作用，服用一定量的维生素B₆对于放射、长期透析及抗癌药物所致的呕吐有明显的抑制作用。

本发明的复方药物制剂活性成分优选的是哌替啶或其生理上可接受的盐和灭吐灵或其生理上可接受的盐。

本发明的复方药物制剂含有生理有效量的镇痛药或其生理上可接受的盐和止吐剂或其生理上可接受的盐。

本发明的复方药物制剂，还可含有药物可接受的载体。

本发明的复方药物制剂可以是任何可药用的剂型。

本发明的复方药物制剂中口服药物剂型是优选的。

本发明的复方药物制剂可按照常规制剂学方法制备。如将活性成分按照处方量与生理上可耐受的赋形剂和/或稀释剂和/或润滑剂等药物可接受的载体混合配制。

赋形剂和辅助剂的实施例有明胶、甘蔗糖、乳糖、卵磷脂、果胶、淀粉(玉米淀粉或预胶化淀粉)、环糊精和环糊精衍生物、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯、阿拉伯胶、海藻酸、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、磷酸氢钙、纤维素、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸，具有12-22个碳原子的脂肪酸、乳化剂、油和脂肪，特别是植物甘油脂和饱和脂肪酸的多聚甘油酯，单一或多羟基醇以及多二元醇，例如聚乙二醇等。

进一步合适的辅助剂是那些可以此起崩解的物质，(所谓的崩解剂)，胶联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素。可以使用已知的包衣物质，他们是丙烯酸和/或异丁烯酸和/或他们的酯类的聚合物和共聚物，玉米醇溶蛋白，乙基纤维素。

用于包衣物质的合适的增塑剂有：柠檬酸和酒石酸酯，甘油和甘油脂，各种链长的聚乙二醇。水或生理上可耐受的有机溶剂例如醇和脂肪醇适合于溶液或悬浮业的制备。

对于液体制剂，防腐剂例如山梨酸钾，4-羟基苯甲酯或4-羟基苯甲酸丙酯，或抗氧剂例如抗坏血酸以及调味增强剂例如薄荷油、香精、矫味剂等的使用时必须的。

在制备制剂中，可以使用已知和常规的助溶剂或乳化剂，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80等。

本发明的药物制剂，可以制成任何一种药物制剂形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液、大输液等。每一单位制剂中可以含有哌替啶或其可药用盐10-200mg，止吐剂或其生理上可接受的盐1mg-200mg。优选的是每单位制剂的剂量可以含有哌替啶或其可药用盐20-100mg，止吐剂或其生理上可接受的盐5mg-100mg。所述单位制剂是指每一制剂单位如：每片片剂、每粒胶囊、每支注射剂、每瓶口服液等。在使用过程中也可指每次服用剂量，如每次使用量的复方制剂中含有盐酸哌替啶20-100mg，灭吐灵或其生理上可接受的盐5mg-100mg。对于药物制剂，可加入药物可接受的载体，也可不加，称取一定量的活性成分，混合均匀，按照制剂学常规技术制成复方制剂。

本发明的复方制剂，其活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％，制成制剂所需要的载体占制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明的复方制剂，较单用单用止痛剂或止吐剂，以及以前分两次使用止痛剂和止吐剂，疗效大为提高，且方便实用。

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明作详细描述：

实施例1：

复方哌替啶枢复宁片剂的制备

处方：

    盐酸哌替啶                            50g

    枢复宁                                8g

    乳糖                                  50g

    羧甲基纤维素钠                        30g

    微晶纤维素                            30g

    6％淀粉浆                             适量

    硬脂酸镁                      适量

    滑石粉                        适量

制备工艺：

按处方量称取盐酸哌替啶、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，称取处方量枢复宁，按倍量稀释法加入上述混合物中，混合均匀，加入适量6％淀粉浆，过18目筛制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁、滑石粉，压片。

实施例2：

复方哌替啶灭吐灵片剂的制备

处方：

    盐酸哌替啶                        50g

    灭吐灵                            10g

    乳糖                              50g

    羧甲基纤维素钠                    30g

    微晶纤维素                        30g

    6％淀粉浆                         适量

    硬脂酸镁                          适量

    滑石粉                            适量

制备工艺：

按处方量称取盐酸哌替啶、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，称取处方量灭吐灵，按倍量稀释法加入上述混合物中，混合均匀，加入适量6％淀粉浆，过18目筛制粒，烘干，加入适量硬脂酸镁、滑石粉，压片。

实施例3：

复方哌替啶异丙嗪注射液制备

处方：

    盐酸哌替啶                    100g

    盐酸异丙嗪                    50g

    注射用水                      200ml

工艺：取处方量盐酸哌替啶100g、盐酸异丙嗪50g、加入2000ml注射用水，充分混合，滤过，灌装(每支2ml)，灭菌，即得本发明所述复方注射液。

Claims (10)

1、一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂的活性成分是a：一种镇痛药或其生理上可接受的盐，b：一种止吐剂或其生理上可接受的盐。

2、权利要求1的复方药物制剂，其特征在于，其中的止吐剂选自：氯丙嗪、奋乃静、氯普赛吨、异丙嗪、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼、阿托司琼、灭吐灵、多潘立酮、西沙必利或它们生理上可接受的盐。

3、权利要求1的复方药物制剂，其中的镇痛药为哌替啶。

4、权利要求1的复方药物制剂，每制剂单位含有1-200mg灭吐灵或其生理上可接受的盐以及10-200mg哌替啶或其生理上可接受的盐。

5、权利要求1的复方药物制剂，每制剂单位含有5-100mg灭吐灵或其生理上可接受的盐以及20-100mg哌替啶或其生理上可接受的盐。

6、权利要求1的复方药物制剂，是任何可药用的剂型。

7、权利要求8的复方药物制剂，是口服剂型。

8、权利要求1-8的复方药物制剂，还含有药物可接受的载体，其特征在于，活性成分占制剂总重量的0.1-99.9％，制成制剂所需要的药物可接受的载体占制剂总重量的0.1-99.9％。

9、权利要求1-8的复方药物制剂的制备方法，包括将活性成分和药物可接受的载体混合。

10、权利要求9的复方药物制剂的制备方法，其中将活性成分和药物可接受的载体混合包括物理的、化学的混合。