CN115645411B - 戒毒用复方药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种戒毒用复方药物组合物，其活性成分包括，阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中作阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮、纳美芬；热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特。本发明的复方药物组合物可用于预防阿片类依赖者脱毒后复吸，比阿片受体拮抗剂单独使用具有疗效更好、作用时间更长、不良反应小、服用剂量小、依从性好等临床优势。
Description
技术领域
本申请属于神经系统疾病领域，具体地，本申请提供了一种包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的戒毒用复方药物组合物。
背景技术
近年来，随着全世界各国对毒品问题的重视和有关研究的增多，国内外专家和学者都认识到生理脱毒、克服戒断反应并不困难，但始终无法很好地解决复吸问题。有研究资料表明：国内强制或自愿戒毒出院后半年复吸率一般为90%～99%，绝大多数药物滥用者陷入了戒断治疗-复吸-再戒断治疗-再复吸的恶性循环。研究引起复吸的主要原因和规律，寻找有效的预防措施，是从而提高戒毒成功率，是一个重要任务。
吸毒人员复吸的原因主要包括心理因素、生理因素、家庭因素和社会因素等多方面。药物疗法可以缓解戒断症状、抑制渴求、减少觅药行为，是防止复吸的主要方法之一。
预防阿片复吸药物研发的领域，形成了2个以阿片受体为靶标的研发方向，一个是替代维持策略，一个是拮抗维持策略。目前在国内外临床上使用的预防阿片复吸的药物主要是阿片受体激动剂和阿片受体拮抗剂，如：美沙酮、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、纳美芬，其中美沙酮是一种阿片受体激动剂，始创于美国，其设想是用一个致成瘾潜能低于海洛因，但能有效地消除成瘾者的心瘾和稽延症状的阿片受体激动剂来替代海洛因。但是因美沙酮长期维持治疗无法彻底戒除阿片成瘾性，以及美沙酮自身滥用等问题，临床疗效并不够理想。
纳曲酮为阿片受体拮抗剂，其设想是利用纳曲酮对阿片受体的阻断作用，形成长期维持治疗，避免偶吸海洛因时出现的欣快感，从而使相关刺激变为无关刺激，使机体对海洛因的渴求程度逐渐减弱，避免复吸的发生，这个设想也始创于美国。纳曲酮长期维持治疗最大的优点是自身无成瘾潜能，不会形成新的成瘾和造成滥用，但是病人用药顺应性差。
FDA于1996年批准纳曲酮治疗酒精依赖综合症，纳洛酮在我国应用于酒精中毒，并非酒精依赖综合症。
替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特等药物是胃黏膜保护剂，具有广谱抗溃疡作用，对各种因素引起的溃疡及胃黏膜病变有较强的抗溃疡作用和对胃黏膜病变的改善作用。临床上应用于治疗各种原因引起的胃溃疡及慢性胃炎、非甾体类抗炎药诱发的胃黏膜损伤及与抑酸剂联合使用治疗消化道溃疡等。并没有用于预防及治疗阿片类毒品复吸、治疗酒精依赖综合症的应用。替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特等药物为热休克蛋白激动剂，具有诱导热休克蛋白HSP70、HSP60等过量表达的作用，热休克蛋白是一类当机体在各种应激反应时大量合成的内源性保护蛋白家族，在心、脑等重要脏器的保护或修复中有着重要作用。
发明内容
本发明发现阿片受体拮抗剂纳曲酮、纳洛酮与热休克蛋白激动剂替普瑞酮、瑞巴派特组合比单独使用具有疗效更好、不良反应小、服用剂量小、依从性更好等优点。
一方面，本申请提供了一种戒毒用复方药物组合物，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
另一方面，本申请提供了复方药物组合物在制备戒毒用药物中的用途，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
另一方面，本申请提供了非治疗目的的戒毒方法，所述方法包括向对象施用复方药物组合物，所述复方药物组合物包括阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂，其中阿片受体拮抗剂选自：纳洛酮、纳曲酮或其药用盐中的一种或者多种；其中热休克蛋白激动剂选自：替普瑞酮、瑞巴派特或其药用盐中的一种或多种。
进一步地，所述复方药物组合物中的阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为0.1-100：25-1000。
进一步地，所述复方药物组合物为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
进一步地，其中阿片受体拮抗剂为纳曲酮，热休克蛋白激动剂为替普瑞酮或者瑞巴派特。
进一步地，阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为1:10-200。
进一步地，其中阿片受体拮抗剂为纳洛酮，热休克蛋白激动剂为替普瑞酮或者瑞巴派特。
进一步地，阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂的重量比例为1:2-50。
进一步地，所述复方药物组合物中包含重量比例为1:100的纳曲酮和替普瑞酮，或者重量比例为1:5的纳洛酮和瑞巴派特。
本申请中的复方药物组合物的活性成分可以仅由阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂组成，也可以包括除阿片受体拮抗剂与热休克蛋白激动剂之外的其他活性成分，如已知的毒品或酒精成瘾的治疗药物。
本申请中所述的戒毒包括但不限于各种天然或者合成的阿片类毒品，如鸦片、海洛因、吗啡、美沙酮等。
本申请的戒毒方法除用于人之外，也可以用于动物。除治疗目的之外，也可以用于非治疗目的，非治疗目的包括但不限于动物模型制备等。
除上述片剂、胶囊剂和颗粒剂外，本申请的复方药物组合物也可以使用本领域已知或者研究中的剂型、如口服液、口含剂、冲剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、滴剂、滴丸剂、针剂、皮下缓释剂等。其中所用的辅料本领域技术人员可以根据剂型和所需性能常规选用，包括但不限于溶剂、助溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、粘合剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、湿润剂、包衣剂等。作为例子，适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
本发明的复方药物组合物可以采用制剂学常规技术制备，如以活性成分为原料，加入一定数量的药物可接受的载体，混合均匀，根据剂型的特点，制备成片剂，胶囊，颗粒剂等。
具体实施方式
实施例1纳曲酮与替普瑞酮、谷氨酰胺或瑞巴派特的组合对吗啡躯体依赖的影响
材料：
纳曲酮、替普瑞酮、谷氨酰胺、瑞巴派特均由我公司合成室合成，盐酸吗啡由青海制药厂提供。Wistar大鼠，雄性，体重200g±20g，由重庆医科大动物研究中心提供，1409型液闪记录仪，LKB公司，计数效率36%。
大鼠吗啡躯体依赖模型的建立：
参照谢海源等，Cedemex对吗啡依赖大鼠戒断症状的干预及治疗作用，广西医科大学学报，2007年，第24卷，第2期中的大鼠戒断反应模型建立的方法。
分组：
将大鼠随机分为7组，每组8只，分别为空白对照组、吗啡对照组、和实验组，其中实验组分为A组（纳曲酮组）、B组（替普瑞酮组）、C组（纳曲酮+替普瑞酮组）、D组（纳曲酮+瑞巴派特组）、E组（纳曲酮+谷氨酰胺组）。
试验方法：
试验开始前首先进行盐酸纳洛酮激发试验，证实大鼠无戒断症状，然后开始试验。
空白对照组：皮下注射生理盐水2ml。
实验组：
吗啡组皮下注射30mg·kg-1，A组在皮下注射30mg·kg-1的同时灌胃5mg·kg-1的纳美芬，B组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃替普瑞酮（500mg·kg-1），C组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃的纳曲酮（5mg·kg-1）和替普瑞酮（500mg·kg-1），D组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃的纳曲酮（5mg·kg-1）和瑞巴派特（0.1g·kg-1），E组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃的纳曲酮（5mg·kg-1）和谷氨酰胺（10g·kg-1）。
实验结果：
见表1：
表1 大鼠戒断症状反应（100%）
本实验记录了13种戒断症状的发生率，实验结果显示：C组D组的戒断症状发生率明显低于吗啡组和B组（单独使用替普瑞酮组），比E组（纳曲酮和谷氨酰胺组）和A组（单独使用纳曲酮组）也有很大的改善。
实施例2纳洛酮与替普瑞酮、谷氨酰胺或瑞巴派特及纳美芬和替普瑞酮的组合对吗啡躯体依赖的影响
大鼠吗啡躯体依赖模型的建立：
参照谢海源等，Cedemex对吗啡依赖大鼠戒断症状的干预及治疗作用，广西医科大学学报，2007年，第24卷，第2期中的大鼠戒断反应模型建立的方法。
分组：
将大鼠随机分为7组，每组8只，分别为空白对照组、吗啡对照组、和实验组，其中实验组分为A组（纳洛酮组）、B组（纳美芬+替普瑞酮组）、C组（纳洛酮+替普瑞酮组）、D组（纳洛酮+瑞巴派特）、E组（纳洛酮+谷氨酰胺组）。
试验方法：
试验开始前首先进行盐酸纳洛酮激发试验，证实大鼠无戒断症状，然后开始试验。
空白对照组：皮下注射生理盐水2ml。
实验组：
吗啡组皮下注射30mg·kg-1，A组在皮下注射30mg·kg-1的同时灌胃20mg·kg-1的纳洛酮，B组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃纳美芬（5mg·kg-1）和替普瑞酮（500mg·kg-1），C组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃纳洛酮（20mg·kg-1）和替普瑞酮（500mg·kg-1），D组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃纳洛酮（20mg·kg-1）和瑞巴派特（0.1g·kg-1），E组在皮下注射30mg·kg-1吗啡后灌胃纳洛酮（20mg·kg-1）和谷氨酰胺（10g·kg-1）。实验结果见表2：
表2 大鼠戒断症状反应（100%）
本实验记录了13种戒断症状的发生率，实验结果显示：C组（纳洛酮和替普瑞酮）D组（纳洛酮和瑞巴派特）的戒断症状发生率明显低于吗啡组和B组（使用纳美芬和替普瑞酮组）和E组（纳洛酮和谷氨酰胺），比A组（单独使用纳洛酮组）也有很大的改善。
实施例1和实施例2的数据表明：阿片受体拮抗剂纳曲酮和纳洛酮，与热休克蛋白激动剂替普瑞酮和瑞巴派特联合用于预防及治疗阿片类毒品复吸以及治疗酒精依赖综合症，比阿片受体拮抗剂的药物单独使用具有疗效更好、不良反应小、服用剂量小、依从性好等。
实施例3复方药物组合物制剂
（1）纳曲酮（50mg）+替普瑞酮(50mg)胶囊剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳曲酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（2）纳曲酮（50mg）+替普瑞酮(50mg)片剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳曲酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（3）纳曲酮（50mg）+替普瑞酮(50mg)颗粒剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳曲酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（4）纳曲酮（50mg）+L-谷氨酰胺(1g)颗粒剂
将纳曲酮、L-谷氨酰胺、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（5）纳曲酮（50mg）+瑞巴派特(100mg)胶囊剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（6）纳曲酮（50mg）+瑞巴派特(100mg)片剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（7）纳曲酮（50mg）+瑞巴派特(100mg)颗粒剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，分装制成颗粒剂。
（8）纳洛酮（40mg）+替普瑞酮(50mg)胶囊剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳洛酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（9）纳洛酮（40mg）+替普瑞酮（50mg）片剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳洛酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（10）纳洛酮（50mg）+替普瑞酮（50mg）颗粒剂
取羟丙基B环糊精500mg，加入5ml蒸馏水搅拌溶解，加入替普瑞酮50mg，搅拌约20分钟，旋转蒸发干燥，制成替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物。
将替普瑞酮羟丙基B环糊精包合物的固形物、纳洛酮、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（11）纳美芬（50mg）+L-谷氨酰胺（1g）颗粒剂
将纳美芬、L-谷氨酰胺、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉分装制成颗粒剂。
（12）纳美芬（50mg）+瑞巴派特(100mg)胶囊剂
将纳美芬、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合粉置胶囊填充机填充胶囊。
（13）纳美芬（50mg）+瑞巴派特(100mg)片剂
将纳曲酮、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，向整粒好的颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混合，混合均匀后取颗粒适量进行含量测定，根据所测的含量计算片重，压片，包薄膜衣。
（14）纳美芬（50mg）+瑞巴派特(100mg)颗粒剂
将纳美芬、瑞巴派特、乳糖、淀粉、低取代羟丙纤维素分别过60目筛，按配方量称取，置混合机混合时间30分钟，加入适量的粘合剂制软材，20目制粒，烘干，18目整粒，得混合粉，分装制成颗粒剂。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (2)
1.一种戒毒用复方药物组合物在制备用于戒除吗啡的药物中的用途，其特征在于，所述复方药物组合物包含重量比例为1:5的纳洛酮和瑞巴派特。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述复方药物组合物为片剂、胶囊剂或者颗粒剂。
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