KR20090125748A - 대상포진 후 신경통 치료용 정제 및 대상포진 후 신경통의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 대상포진 후 신경통을 치료하기 위한 정제, 및 해당 정제를 사용하는 대상포진 후 신경통의 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 대상포진 후 신경통 치료용 정제는 염산 부프레노르핀을 함유하고, 속방성층과 서방성층을 포함하는 2층 구조를 갖고, 구강 점막에 첩부되는 것을 특징으로 한다.

대상포진 후 신경통, 염산 부프레노르핀, 속방성층, 서방성층

Description

대상포진 후 신경통 치료용 정제 및 대상포진 후 신경통의 치료 방법{THERAPEUTIC TABLET FOR POSTHERPETIC NEURALGIA AND METHOD OF TREATING POSTHERPETIC NEURALGIA}

본 발명은, 대상포진 후 신경통을 치료하기 위한 정제 및 해당 정제를 사용하는 대상포진 후 신경통의 치료 방법에 관한 것이다.

"통증"에는 급성통에서부터 만성통까지 다종 다양한 것이 있으며, 염증에 의한 염증성 동통, 암 등을 원인으로 하는 침해 수용성 동통, 신경인성 동통 등의 종류가 있다(비특허 문헌 1을 참조). 이들 중에서 신경인성 동통은, 신경 조직의 손상이나 압박 등에 의해 나타나는 통증의 총칭이며, 마비 등의 이상한 감각이나 강한 불쾌감을 수반한다. 한편, 신경인성 동통의 발생 원인은 알려져 있지 않으며, 충분한 치료법이 확립되어 있지 않다.

예를 들면 비특허 문헌 1에 따르면, 염증성 동통이나 침해 수용성 동통의 치료법은 거의 확립되어 있지만, 신경인성 동통 등의 만성통에 대해서는 치료약의 개발이 불충분하다고 기재되어 있다. 비특허 문헌 1은 2006년에 발행되었으며, 이 로부터도 신경인성 동통의 치료 수단의 개발은 아직 충분하지 않다는 것을 알 수 있다.

신경인성 동통에는, 대상포진 후 신경통이나 복합성 국소 동통 증후군 이외에 절단된 사지에 통증을 기억하는 환지통 등도 포함되며, 그 발생 원인은 충분히 밝혀져 있지 않다.

신경인성 동통 중 대상포진 후 신경통은, 대상포진의 치료 후 발생하는 극심한 통증이다. 대상포진 후 강한 통증이 발생하는 기서(機序)는 분명하지 않지만, 대상포진 후에도 신경절에 잔류하는 바이러스가 면역력의 저하 등에 의해 재활성화되어 신경에 직접 작용한다고 알려져 있다. 따라서, 대상포진 후 신경통은, 특히 면역력이 저하된 고령자에게 있어서 문제가 된다. 또한, 어느 데이터에 따르면 성인의 수십 ％가 대상포진의 치료 후에도 대상포진 바이러스에 감염되어 있다고 되어 있기 때문에, 고령화가 진행되는 동안 대상포진을 조기에 치료함과 동시에, 대상포진 후의 신경통도 적극적으로 치료하는 것이 중요해지고 있다.

또한, 대상포진으로부터 대상포진 후 신경통으로 이행되면, 완전히 치료하는 것은 어렵다고 알려져 있다. 예를 들면 대상포진 후 신경통의 실제 치료에서는 우선 비스테로이드계의 진통제가 투여되는 경우가 많지만, 현저한 효과가 얻어질 가능성은 매우 낮다. 또한, 침 치료나 저주파 자극 요법 등의 물리적 방법이 이용되는 경우도 있지만, 근본적인 치료는 될 수 없다. 또한, 국소 마취제에 의해 통증을 직접 완화하는 방법도 이용되는 경우가 있지만, 대상포진 후 신경통에서는 통증의 발생 개소가 명확하지 않은 경우가 많고, 국소 마취제를 포함하는 외용제는 피부 심부에 도달할 수 있는 것이 아니기 때문에 유효하지 않다.

비특허 문헌 1에는, 대상포진 후 신경통에 대하여 아미트리프탈린이나 멕실 레틴이 사용된다고 기재되어 있다. 그러나 이들 약제는, 본래 각각 항울제와 항부정맥제이다. 이와 같이, 대상포진 후 신경통의 치료에 특화된 약제는 존재하지 않는 것이 실정이다.

비특허 문헌 2와 3에는, 백시니어 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액인 노이로토로핀(등록 상표)이 대상포진 후 신경통에 효과를 나타낸다고 기재되어 있다. 그러나, 비특허 문헌 2에 기재되어 있는 대상포진 후 신경통의 억제 작용에 따르면, 노이로토로핀 투여로부터 2주일 후에는 플라시보군과 유의차가 없고, 4주일 후 다소 유의차가 발생한다. 또한, 비특허 문헌 3에 개시되어 있는 실험에 따르면, 노이로토로핀의 대상포진 후 신경통의 억제 작용은 약제 투여 전에 비해 유의차가 없다.

특허 문헌 1에는, 오피오이드 진통약의 용량을 감소시키기 위해 데바제피드를 병용하는 방법이 기재되어 있다. 또한, 해당 공보에는, 모르핀 등의 오피오이드 진통약이나, 필요에 따라 부프레노르핀 등의 돌발통 진통약과 함께 데바제피드를 신경인성 동통 환자에게 섭취시킨 임상예가 기재되어 있다. 그러나, 특허 문헌 1에 기재된 기술의 주된 목적은, 데바제피드의 병용에 의해 오피오이드 진통약의 용량을 감소시키는 것에 있다. 또한, 피험자 41명의 예 중, 해당 기술에 의해 동통 완화가 달성된 경우는 불과 10명의 예이다.

비특허 문헌 4에는, 대상포진 후 신경통 환자에 대하여 오피오이드 진통제인 염산 옥시코돈 또는 황산 모르핀을 점적한 임상예가 기재되어 있다. 비특허 문헌 5에도, 대상포진 후 신경통 환자에 대하여 옥시코돈을 점적한 임상예가 기재되어 있다. 비특허 문헌 6에는, 대상포진 후 신경통 환자에 대하여 리도카인과 모르핀을 정맥 주사한 예가 기재되어 있다.

특허 문헌 2에는, 오피오이드 수용체 길항약을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통 치료약이 개시되어 있으며, 오피오이드 수용체 길항약으로서 부프레노르핀이 예시되어 있고, 신경인성 동통으로서 대상포진 후 신경통이 예시되어 있다. 그러나, 대상포진 후 신경통 환자에 대하여 부프레노르핀을 투여한 구체예는 기재되어 있지 않다.

또한, 부프레노르핀은 진통약으로서 사용되고 있으며, 이미 주사제, 좌제, 설하제로서 시판되어 있다. 그러나 이들 제제를 투여한 경우, 부프레노르핀의 혈중 농도가 급격히 상승한 후 바로 저하되기 때문에 효과가 일과성이다. 그 때문에, 만성통에 대해서는 고빈도의 투여가 필요하며, 부작용의 문제도 발생할 수 있다. 또한, 설하제는 부프레노르핀의 흡수 효율 자체가 나쁘다는 문제점도 있다. 이외에 부프레노르핀을 외용제로서 사용한 예도 있지만, 부프레노르핀의 경피 흡수성이 매우 나쁘기 때문에 실용적이지 않다.

본원 출원인의 연구자는 주로 암성 동통의 치료에 사용하는 구강 점막 첩부 부프레노르핀 제제를 개발하여 특허 출원하였다. 해당 제제는 특허 문헌 3에 개시되어 있다. 그러나 암성 동통은 암 세포의 증식에 의한 장기의 압박이나 뼈로의 전이, 또는 항암제의 부작용에 의해 야기되는 침해 수용성을 가지며, 대상포진 후 신경통 등의 신경인성 동통과는 원인이 전혀 상이하다. 실제로 일본에서 제조 판매되고 있는 부프레노르핀 주사제와 좌제의 주된 용도는 수술 후나 암, 심근경색에 의한 동통의 경감 이외에 마취의 보조이다.

비특허 문헌 1: [도이데 가쯔오, 일약 이지(理誌), 제128권, 제321 내지 325페이지(2006년)]

비특허 문헌 2: [야마무라 히데오 외, 의학의 발걸음, 제147권 제7호, 제651 내지 664페이지(1988년)]

비특허 문헌 3: [하시카베 미치오 외, 니시니혼 피부, 제65권 제1호, 제65 내지 69페이지(2003년)]

특허 문헌 1: 일본 특허 공표 제2005-533046호 공보

비특허 문헌 4: [Robert H. Dworkin 외, Archives of Neurology, 제60권, 제1524 내지 1534페이지(2003년)]

비특허 문헌 5: [C. Peter N. Watson 외, American Academy of Neurology, 제50권, 제1837 내지 1841페이지(1998년)]

비특허 문헌 6: [Michael C. Rowbotham 외, Neurology, 제41권, 제1024 내지 1028페이지(1991년)]

특허 문헌 2: 일본 특허 공개 제2006-131545호 공보

특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)8-291070호 공보

<발명의 개시>

상술한 바와 같이, 대상포진 후 신경통은 고령자 사회를 맞이하여 특히 문제가 되고 있음에도 불구하고, 아직까지 효과적인 치료 수단은 없다.

따라서, 본 발명이 해결하기 위한 과제는 대상포진 후 신경통의 실용적인 치료제 및 대상포진 후 신경통의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 대상포진 후 신경통을 효과적으로 치료할 수 있는 약제를 탐색하였다. 그 결과, 염산 부프레노르핀이 구강 점막을 경유하여 지속적으로 투여된 경우, 대상포진 후 신경통에 대하여 매우 우수한 치료 효과를 나타낸다는 것을 동물 등을 이용한 실험이 아닌 실제의 임상 시험을 통해 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 대상포진 후 신경통 치료용 정제는 염산 부프레노르핀을 함유하고, 속방성층과 서방성층을 포함하는 2층 구조를 갖고, 구강 점막에 첩부되는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명에 따른 대상포진 후 신경통의 치료 방법은 상기 본 발명의 대상포진 후 신경통 치료용 정제를 환자의 구강 점막에 첩부시키는 것을 특징으로 한다.

[도 1] 복합성 국소 동통 증후군 환자에 대하여 염산 부프레노르핀 제제를 투여한 경우의 "동통 VAS값"을 나타내는 그래프이다.

[도 2] 대상포진 후 신경통 환자에 대하여 염산 부프레노르핀 제제를 투여한 경우의 "동통 VAS값"을 나타내는 그래프이다.

[도 3] 복합성 국소 동통 증후군 환자에 대하여 염산 부프레노르핀 제제를 투여한 경우의 "동통 정도(VRS)"를 나타내는 그래프이다.

[도 4] 대상포진 후 신경통 환자에 대하여 염산 부프레노르핀 제제를 투여한 경우의 "동통 정도(VRS)"를 나타내는 그래프이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명에 따른 대상포진 후 신경통용 정제는 염산 부프레노르핀을 함유하고, 속방성층과 서방성층을 포함하는 2층 구조를 갖고, 구강 점막에 첩부되는 것을 특징으로 한다.

본 발명 정제의 치료 대상은 대상포진 후 신경통이다. 대상포진 후 신경통은 분명하지는 않지만 대상포진 후에도 신경절에 잔류하는 바이러스가 면역력의 저하 등에 의해 재활성화되어, 신경에 직접 작용함으로써 야기된다고 생각된다. 따라서, 특히 면역력이 저하된 고령자나 환자에게 있어서 극심한 통증이 장기간에 걸쳐서 지속되는 경우가 있다. 한편, 재활성화된 대상포진 바이러스는 신경에 직접 작용하기 때문에, 통증의 감소는 매우 어렵다. 본 발명에 따른 치료제는 이와 같이 종래 기술로는 처치가 어려웠던 대상포진 후 신경통을 효과적으로 치료할 수 있다.

염산 부프레노르핀은 화학명이 N-시클로프로필메틸-7α-(S-1-히드록시-1,2,2-트리메틸프로필)-6,14-엔도-에타노-6,7,8,14-테트라히드로노르오리파빈 염산염이다. 주로 비마약성의 진통약으로서 사용되고 있으며, 보다 구체적으로는 수술 후나 암에 의한 동통의 진통이나 마취의 보조에 사용되고 있다.

본 발명 정제에서는 1 제제당 염산 부프레노르핀을 0.1 ㎎ 이상 배합하는 것이 바람직하다. 본 발명자들의 지견에 따르면, 1 제제당 염산 부프레노르핀량이 많을수록 통증의 억제 효과는 높다. 1 제제당 0.1 ㎎의 염산 부프레노르핀을 포함하는 제제여도 통증의 억제 효과는 있지만, 용량 의존적으로 효과가 향상되기 때문에, 후술하는 실시예와 같이 1 제제당 0.3 ㎎의 제제이면 충분한 효과가 있다. 한편, 1 제제당 염산 부프레노르핀량이 많을수록 부작용 등의 유해 사상 발생의 우려가 높아지기 때문에, 바람직하게는 1.0 ㎎ 이하, 보다 바람직하게는 0.8 ㎎ 이하로 한다.

본 발명 정제는 속방성층과 서방성층을 포함하는 2층 구조를 갖고, 구강 점막에 첩부시켜 사용한다. 종래 염산 부프레노르핀 제제는, 주로 주사제 또는 좌제로서 개발되어 왔다. 그러나 본 발명에서는, 부프레노르핀을 구강 점막으로부터 흡수시킴으로써 대상포진 후 신경통을 효과적으로 억제한다. 또한, 본 발명 정제는 속방성층과 서방성층을 포함하는 2층 구조를 갖기 때문에, 속효성과 서방성을 모두 갖는다.

이러한 투여 형태에 의해 대상포진 후 신경통이 효과적으로 억제되는 이유는 분명하지 않다. 그러나, 예를 들면, 상기 2층 구조를 갖는 구강 점막 첩부 제제는 주사제 등에 비해 부프레노르핀의 혈중 농도가 급격히 상승하지 않고, 부작용의 발생 염려가 적을 뿐만 아니라 약효 지속성이 우수하다고 생각된다. 또한, 대상포진 후 신경통에서는 통증이 있는 개소를 명확하게 파악할 수 없는 경우가 있는데, 구강 점막으로부터 천천히 흡수된 부프레노르핀은 환자의 기분을 지속적으로 안정시킴으로써 통증을 잊게 할 가능성도 있다.

본 발명 정제는, 통상법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면 속방성층은 비교적 빠르게 붕괴되어 염산 부프레노르핀을 방출해야만 하기 때문에, 만니톨이나 탈크 등 부형제나 붕괴제로서 사용되는 성분을 비교적 많이 배합한다.

본 발명 정제의 서방성층에는 염산 부프레노르핀 이외에 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 탄산수소나트륨을 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명 정제의 서방성층에는, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 공존시킴으로써 서방성을 제공한다. 즉, 결합성을 갖는 폴리비닐피롤리돈과 점착성을 갖는 폴리아크릴산을 공존시킴으로써, 서방성층에 적절한 서방성을 부여한다. 양자의 비율은 적절하게 조정할 수 있지만, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 합계에 대한 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 비율을 5 질량％ 이상, 95 질량％ 이하로 하는 것이 바람직하다. 해당 비율이 5 질량％ 미만이면, 정제의 팽창성이 지나치게 강하여 구강 내에 적용했을 때 이물감이 발생할 우려가 있다. 한편, 해당 비율이 95 질량％를 초과하면, 정제의 접착성이 약해질 우려가 있다.

또한, 본 발명 정제의 서방성층에는 탄산수소나트륨을 배합하는 것이 바람직하다. 본 발명 정제의 유효 성분인 염산 부프레노르핀이 산성 약물이기 때문에, 산성 조건하에서는 폴리아크릴산의 팽윤능이 저하되는 경우가 있다. 따라서, 서방성층을 중화하기 위한 pH 조정제로서, 바람직하게는 탄산수소나트륨을 배합한다. 서방성층에서의 탄산수소나트륨의 배합량은, 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 대한 비율로 7.0 질량％ 이상, 7.5 질량％ 이하로 하는 것이 바람직하다. 해당 비율이 7.0 질량％ 이상이면 폴리아크릴산의 팽윤능을 충분히 확보할 수 있으며, 염산 부프레노르핀을 보다 확실하게 방출시킬 수 있다. 한편, 해당 비율이 7.5 질량％를 초과하면, 카르복시비닐 중합체의 팽윤이 지나치게 커져 염산 부프레노르핀의 방출이 지나치게 빨라질 우려가 있다.

또한, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리아크릴산의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 나트륨염이나 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염이나 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염 및 암모늄염 등을 들 수 있다.

이외에 본 발명 정제에는 활택제, 결합제, 교미제, 착색제 등 공지된 배합 성분을 배합할 수도 있다.

본 발명 정제는, 예를 들면 2층 정제의 제조가 가능한 타정기에 속방성층과 서방성층의 각 성분을 공급하고, 2층이 되도록 타정함으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 대상포진 후 신경통의 치료 방법은, 상기 본 발명의 대상포진 후 신경통 치료용 정제를 투여하는 것을 특징으로 한다. 본 발명 정제의 투여량은, 환자의 중독도나 연령, 성별 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 예를 들면 1일에 1 내지 2회, 1회당 1정을 잇몸부에 첩부시킬 수 있다.

이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한을 받는 것이 아니며, 상술ㆍ후술하는 취지에 적합한 범위에서 적당히 변경을 가하여 실시하는 것도 가능하고, 이들은 모두 본 발명의 기술 적 범위에 포함된다.

제조예 1 구강 점막 첩부 부프레노르핀 제제의 제조

염산 부프레노르핀(2.156 g), 폴리비닐피롤리돈(27.4 g) 및 식용 청색 1호(0.03 g)를 정제수(431.2 g)에 용해하였다. 유동층 조립기를 사용하여 정제수(50 g)를 린스액으로 하고, 해당 용액을 D-만니톨(723.0 g)에 분무한 후 건조함으로써 과립을 제조하였다. 해당 과립 100 질량부에 대하여 1 질량부의 스테아르산마그네슘과 0.56 질량부의 탈크를 혼합하여, 속방성층용 과립을 제조하였다.

별도로 염산 부프레노르핀(4.312 g)과 폴리비닐피롤리돈(8.624 g)을 정제수(862.4 g)에 용해하였다. 정제수(50 g)를 린스액으로 하고, 유동층 조립기를 사용하여 해당 용액을 폴리비닐피롤리돈(844.9 g)에 분무한 후 건조함으로써 과립을 제조하였다. 해당 과립 100 질량부에 대하여, 19.3 질량부의 폴리아크릴산과 1.42 질량부의 탄산수소나트륨을 혼합하였다. 해당 혼합물을 롤러컴팩터로 압축하고, 압축 성형물을 파쇄한 후 파워밀을 사용하여 정립하고, 메쉬 500 ㎛의 체를 통과시켜 서방성층용 과립을 제조하였다. 여기서, 서방성층에서의 폴리비닐피롤리돈과 폴리아크릴산의 합계에 대한 폴리비닐피롤리돈의 비율은 약 83.8 질량％였으며, 서방성층에서의 폴리아크릴산에 대한 탄산수소나트륨의 비율은 약 7.4 질량％였다.

상기 속방성층용 과립과 서방성층용 과립을 타정기에 투입하여 타정하고, 속방성층에 0.1 ㎎, 서방성층에 0.2 ㎎의 염산 부프레노르핀을 포함하는 구강 점막 첩부용 2층정을 제조하였다. 또한, 상기 프로토콜에서, 염산 부프레노르핀을 반량 또는 배량 사용하여, 속방성층에 0.05 ㎎, 서방성층에 0.1 ㎎, 또한 속방성층에 0.2 ㎎, 서방성층에 0.4 ㎎의 염산 부프레노르핀을 포함하는 구강 점막 첩부용 2층정을 제조하였다. 이하, 이들 염산 부프레노르핀정을 각각 0.3 ㎎정, 0.15 ㎎정 및 0.6 ㎎정으로 한다. 또한, 염산 부프레노르핀을 포함하지는 않지만, 외관은 상기 염산 부프레노르핀정과 동일한 플라시보정을 제조하였다.

시험예 1

(1) 이중맹검 비교 시험

우선, 이중맹검 비교 시험(이하, "DB 시험"이라고 함)을 행하였다. 구체적으로는, 피험자로서 비암성의 만성 동통 환자 중 20세 내지 74세의 아시아인이며, 본 시험에 대하여 사전에 동의를 얻은, 대상포진 후 신경통 환자 및 복합성 국소 동통 증후군 환자를 채용하였다. 시험 개시로부터 4일 전까지 행해진 동통 치료는 그대로 계속하고, 그에 추가하여 본 시험을 행하였다. 단, 본 실험 이외의 새로운 동통 치료의 추가와 그때까지의 동통 치료 조건의 변경은 금지하였다. 이들 피험자 126명을 플라시보정 투여군 33명, 0.15 ㎎정 투여군 30명, 0.3 ㎎정 투여군 31명, 0.6 ㎎정 투여군 32명으로 무작위로 나누었다.

최초로, 정제를 투여하지 않고 1 내지 4일간 관찰하였다(전 관찰 기간). 이어서, 5일째에 투여량을 알리지 않고 각 정제를 7일간 투여하였다(투여 기간). 투여는 1일 1회, 각 정제를 상악부(上顎部)의 입술과 잇몸 사이에 삽입하고, 서방성층측을 잇몸부에 첩부시킴으로써 행하였다. 상기 전 관찰 기간으로부터 투여 기간에 있어서, 각 피험자에게는 "최대의 통증"을 100 ㎜, "통증 없음"을 0 ㎜로 각 시점에서의 통증의 강도를 나타내게 하였다(동통 VAS값). 또한, 각 시점에서 0: 무 통, 1: 경증, 2: 중간 정도, 3: 강함의 4 단계로 동통 정도(VRS)를 평가하였다. 또한, 시험 기간 중 각 피험자에게 수면, 식욕, 기분 및 즐거움을 각각 0 내지 3의 4 단계로 평가하도록 하여, "일상 생활의 만족도"를 조사하였다.

시험 중에서, 126명의 예 중 13명의 예는 치험(治驗) 실시 계획서의 규정을 준수하지 않았다는 등의 이유에 의해 평가할 수 없었다. 평가가 가능한 113명의 예 중, 플라시보정 투여군에서는 거의 동통의 개선이 관찰되지 않지 않은 데 비해, 그 이외의 군에서는 염산 부프레노르핀의 용량에 따른 동통 완화 효과가 관찰되었다.

(2) 계속 투여 시험

이어서, 상기 DB 시험으로부터 1일 후, DB 시험을 완수한 피험자 중 계속 투여가 유익하다고 치험 책임 의사에 의해 판단된, 계속 투여를 희망하는 환자에 대하여 계속 투여 시험을 행하였다. 평가가 가능한 피험자의 내역은 대상포진 후 신경통 환자 20명 및 복합성 국소 동통 증후군 환자 23명이었다.

상기 피험자에 대하여, 제조예 1에서 제조한 염산 부프레노르핀을 0.3 ㎎ 또는 0.6 ㎎ 포함하는 상기 정제(이하, 각각 "0.3 ㎎정" 및 "0.6 ㎎정"이라고 함)를 상기 DB 시험과 마찬가지로 투여하였다. 각 피험자에게는, 우선 1일 1회 0.3 ㎎정을 투여하였다. 또한, 진통 효과와 안전성을 확인하면서 0.6 ㎎정으로 적절하게 변경하여, 진통 효과가 24 시간 동안 지속되도록 하였다. 또한, 0.6 ㎎ 정제로 진통 효과가 24 시간 지속되지 않는 경우나, 유해 사상의 발현 등에 의해 0.6 ㎎ 정제로부터 0.3 ㎎ 정제로의 변경이 필요한 경우에는 12 시간 간격 투여, 즉 1일 2회 의 투여도 행하였다.

투여 기간 중, 각 피험자에게는 DB 시험과 마찬가지로 동통 VAS값과 동통 정도(VRS)를 평가하도록 하였다. 복합성 국소 동통 증후군 환자의 동통 VAS값의 결과를 도 1에, 대상포진 후 신경통 환자의 동통 VAS값의 결과를 도 2에 도시한다. 도 1과 2에서, "DB 시험 투여 개시일"은 DB 시험으로 정제의 투여를 개시한 날의 결과를 나타내고, "DB 시험 후 관찰기"는 DB 시험 후로부터 계속 투여 시험까지의 1일간의 결과를 나타내고, "투여기 제X주째"는 계속 투여 시험에서의 염산 부프레노르핀정의 투여 개시로부터 X주째의 결과를 나타내고, "후 관찰기"는 24주간에 걸친 염산 부프레노르핀정 투여 종료 후 익일의 결과를 나타낸다.

도 1과 같이, VAS값은 DB 시험 후 관찰기로부터 계속 투여 시험 후 관찰기에 있어서 67.0±21.6에서 61.1±23.9로 저하되었다. 이 결과를 윌콕슨(Wilcoxon)1 표본 검정법에 의해 검정한 바, p<0.05(p=0.037)로 유의한 동통 개선 효과가 있었다. 그러나 도 1에 따르면, 복합성 국소 동통 증후군 환자에 염산 부프레노르핀정을 투여한 경우, 전체적으로 VAS값은 그다지 변화가 없어 보인다.

한편, 도 2와 같이, 대상포진 후 신경통 환자에 염산 부프레노르핀정을 투여한 경우에는, 투여 개시 후로부터 VAS값이 계속적으로 저하되었으며, 투여 개시일에는 평균 70 가까이 였던 VAS값이 투여 기간 중에 안정적으로 40대로 변화되었다. 즉, 염산 부프레노르핀정을 투여한 대상포진 후 신경통 환자는, 통증이 중간 정도 미만까지 감소되었다고 느꼈다. 대상포진 후 신경통 환자도 DB 시험 후 관찰기에 대한 계속 투여 시험 후 관찰기의 유의차를 윌콕슨1 표본 검정법에 의해 검정한 바, VAS값은 60.5±21.8에서 51.3±26.2로 저하되었으며, p<0.05(p=0.031)로 유의한 동통 개선 효과가 있었다.

복합성 국소 동통 증후군 환자에 염산 부프레노르핀정을 투여한 경우, 수면에 대해서는 "숙면을 취할 수 있었다"라고 대답한 환자의 수가 많았기 때문에 개선이 관찰되었다. 그러나, 그 이외에 "일상 생활의 만족도"는 전체적으로 그다지 큰 변화는 관찰되지 않았다. 또한, 도 3과 같이 "동통 정도(VRS)"의 개선은 관찰되지 않았다.

한편, 대상포진 후 신경통 환자에 염산 부프레노르핀정을 투여한 경우, 도 4와 같이 투여 기간 중에서의 동통 정도(VRS)에서는 "1: 경증"의 비율이 높아졌기 때문에, 분명한 개선이 관찰되었다. 또한, 대상포진 후 신경통 환자에서의 "일상 생활의 만족도"에 대해서는, 염산 부프레노르핀정의 투여에 의해 "숙면을 취할 수 있다", "기분이 매우 좋다", "기분이 좋다"," 꽤 즐길 수 있다"고 회답한 환자의 비율이 높기 때문에, 명확한 개선 경향이 관찰되었다.

이상의 결과와 같이, 염산 부프레노르핀을 포함하는 제제는 신경인성 동통 중에서도 특히 대상포진 후 신경통에 대하여 매우 우수한 치료 효과를 갖는다는 것이 실증되었다.

본 발명에 따른 대상포진 후 신경통의 치료용 정제는, 현재까지 유효한 치료 수단이 없었던 대상포진 후 신경통을 매우 효과적으로 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명 정제는 장기간에 걸쳐서, 특히 고령자가 고통을 느끼는 대상포진 후 신경 통의 치료약으로서 산업상 매우 유용하다.

Claims (5)

1. 염산 부프레노르핀을 함유하고, 속방성층과 서방성층을 포함하는 2층 구조를 갖고, 구강 점막에 첩부되는 것을 특징으로 하는 대상포진 후 신경통 치료용 정제.
2. 제1항에 있어서, 서방성층이 염산 부프레노르핀, 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 탄산수소나트륨을 포함하는 대상포진 후 신경통 치료용 정제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 서방성층에서의 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 합계에 대한 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 비율이 5 질량％ 이상, 95 질량％ 이하인 대상포진 후 신경통 치료용 정제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성층에서의 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 대한 탄산수소나트륨의 비율이 7.0 질량％ 이상, 7.5 질량％ 이하인 대상포진 후 신경통 치료용 정제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 대상포진 후 신경통 치료용 정제를 환자의 구강 점막에 첩부시키는 것을 특징으로 하는 대상포진 후 신경통의 치료 방법.

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