KR20160095358A - 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 여러 구현예에 따르면, 우고닌은 수두 대상 포진 바이러스의 ORF-4 유전자 발현을 억제하고, 바이러스의 증식에 의해 생성되는 플라크(Plaque) 형성을 저해하는 효과가 확인되었고, 이러한 결과는 본 발명에 따른 우고닌이 수두 대상 포진 바이러스의 증식을 억제하는데 기여한다는 것을 알 수 있었고, 뿐만 아니라, 우고닌이 세포 내 인터페론 유전자 발현 증가 및 인터페론 기전의 활성화 효과, 수두 대상포진 바이러스 감염에 의한 세포의 염증반응 유도 억제 및 AMPK 활성화를 억제하는 효과가 있음이 확인됨에 따라, 헤르페스 바이러스 감염 질환과 면역 질환의 예방, 개선, 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
대상포진은 herpes virus군에 속하는 varicella-zoster virus(VZV)에 의하여 단일 척수 혹은 뇌신경의 감각신경에 따라 분포하는 피부에 발생하는 흔한 바이러스 질환이다. 대상포진은 수두의 초감염시 VZV가 피부의 감각신경을 통해 감각신경절로 이동하여 상당기간 동안 잠복해 있다가 숙주의 VZV에 대한 저항력이 떨어지게 되면 재활성화하여 신경절 내에 증식하여 신경파괴와 심한 염증반응을 일으키게 되어 발병하는 것으로 알려져 있다.
VZV의 재활성화는 나이가 들거나 면역이 떨어지거나 면역억제 치료를 받는 경우, 더 증가하는데 급성 동통과 수포성 병변으로 급성 통증뿐만 아니라 대상포진 후 신경통까지 이행하게 되면 매우 고통스럽고 삶의 질을 상당히 떨어뜨리게 된다.
대상포진 급성 통증 진행 중에 항바이러스 치료제는 통증 진행 기간을 줄여줄 뿐만 아니라 대상포진 후 신경통에도 영향을 주므로 항바이러스 약제의 선택이 중요한 것으로 알려져 있다.
이렇게 헤르페스 바이러스인 수두 대상포진 바이러스(VZV)의 치료목적으로 아시클로버(acyclovir), 발아시클로버(valacyclovir), 팜시클로버(famciclovir) 및 포스카르네트(Foscarnet) 등이 있고, 임상적 연구에 따르면 수두 발진 발생 24시간 내에 항바이러스 제제를 투여하였을 때 효과를 기대할 수 있으며, 증상 발현 기간과 피부 및 전신 증상의 정도를 줄일 수 있는 것으로 알려져 있으나, 수두의 전파나 학교 결석률, 합병증은 줄이지 못하는 것으로 나타났다. 특히 아시클로버의 광범위한 사용은 약제 내성 문제를 일으킬 수 있으며, 수두 대상포진을 치료하기 위한 효과적인 식물유래 물질의 개발에 대한 지식은 거의 없는 상황이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 대표적인 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 여러 구현예에 따르면, 우고닌은 수두 대상 포진 바이러스의 ORF-4 유전자 발현을 억제하고, 바이러스의 증식에 의해 생성되는 플라크(Plaque) 형성을 저해하는 효과가 확인되었고, 이러한 결과는 본 발명에 따른 우고닌이 수두 대상 포진 바이러스의 증식을 억제하는데 기여한다는 것을 알 수 있었고, 뿐만 아니라, 우고닌이 세포 내 인터페론 유전자 발현 증가 및 인터페론 기전의 활성화 효과, 수두 대상포진 바이러스 감염에 의한 세포의 염증반응 유도 억제 및 AMPK 활성화를 억제하는 효과가 있음이 확인됨에 따라, 헤르페스 바이러스 감염 질환과 면역 질환의 예방, 개선, 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin에 의한 수두 대상포진 바이러스 증식 억제효과를 나타내는 도면이다(A: Real-time PCR, B: Plaque assay, Wo 10: Wogonin 10mg/ml).
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin의 세포독성 평가 및 인터페론 기전 활성화 측정 결과를 나타내는 도면이다(A: MTT assay, B: Real-time PCR, C: Immunoblot assay).
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin에 의한 염증반응 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin에 의한 AMPK 활성화 감소 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin의 세포독성 평가 및 인터페론 기전 활성화 측정 결과를 나타내는 도면이다(A: MTT assay, B: Real-time PCR, C: Immunoblot assay).
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin에 의한 염증반응 억제 효과를 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 Wogonin에 의한 AMPK 활성화 감소 효과를 나타내는 도면이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.
본 명세서에서, 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개시한다.
[화학식 1]
상기 헤르페스 바이러스는 단순 포진 바이러스(HSV) 또는 수두 대상포진 바이러스(VZV)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 우고닌(wogonin)은 황금의 뿌리에서 추출한 플라보노이드 물질로서, 지금까지 우고닌의 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus), B형 간염 바이러스(hepatitis B virus), 인유두종 바이러스(human papilloma virus)의 증식을 억제하는 효과가 알려져 있는 것으로 알려져 있으나, 헤르페스 바이러스인 수두 대상포진 바이러스의 증식을 억제한다는 연구는 알려진 바 없다.
본 발명자들에 의해 우고닌은 수두 대상 포진 바이러스의 ORF-4 유전자 발현을 억제하고, 바이러스의 증식에 의해 생성되는 플라크(Plaque) 형성을 저해하는 효과가 확인되었고, 이러한 결과는 본 발명에 따른 우고닌이 수두 대상 포진 바이러스의 증식을 억제하는데 기여한다는 것을 알 수 있다.
뿐만 아니라, 우고닌이 세포 내 인터페론 유전자 발현 증가 및 인터페론 기전의 활성화 효과, 수두 대상포진 바이러스 감염에 의한 세포의 염증반응 유도 억제 및 AMPK 활성화를 억제하는 효과가 확인되었다.
발명의 상기 화학식 1로 표시되는 우고닌 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 동량의 화학식 1로 표시되는 우고닌 화합물 및 산 수용액 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명로 표시되는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개체로의 주입 농도는 개체의 몸무게당 1 내지 15 mg인 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 15 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물이 개시된다.
[화학식 1]
상기 헤르페스 바이러스는 단순 포진 바이러스(HSV) 또는 수두 대상포진 바이러스(VZV)인 것을 특징으로 한다.
상기 우고닌은 수두 대상포진 바이러스의 증식을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명자들에 의해 우고닌은 수두 대상 포진 바이러스의 ORF-4 유전자 발현을 억제하고, 바이러스의 증식에 의해 생성되는 플라크(Plaque) 형성을 저해하는 효과가 확인되었고, 이러한 결과는 본 발명에 따른 우고닌이 수두 대상 포진 바이러스의 증식을 억제하는데 기여한다는 것을 알 수 있으므로 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 우고닌이 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 우고닌은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 10 g이다.
또한, 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 우고닌 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
한편, 본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 개시된다.
[화학식 1]
상기 면역 질환은 자가면역염증질환, 면역결핍질환, 알레르기 질환 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물이 개시된다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 면역 질환은 자가면역염증질환, 면역결핍질환, 알레르기 질환 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 우고닌은 앞서 언급한 바와 같이, 면역반응을 유도한 결과, Stat1과 IRF3 단백질의 인산화가 증가한 것으로 보아 인터페론 기전이 활성화되는 것을 확인하였고, 효소 결합 면역 침강 분석법을 통한 염증반응 억제 효과에서 우고닌의 농도에 의존적으로 수두 대상포진 바이러스에 의해 유도된 염증 유전자들의 발현이 억제되는 것으로 확인되었으며, 또한, 세포 내에서 우고닌을 농도별로 처리하였을 때 AMPKa와 AMPKb 단백질의 인산화가 감소한 것으로 보아 AMPK 단백질 활성이 억제되는 것이 확인됨에 따라, 본 발명에 따른 우고닌이 면역 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물이나 면역 질환 개선용 건강식품에 유용하게 사용될 수 있음이 확인되었다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
본 발명에 사용된 우고닌은 황금의 뿌리에서 추출하여 사용되었고, 비교예로 사용된 호노키올(honokiol), 마그노놀(magnolol)은 Korea National Research Resource Bank (KNRRB)에서 제공되었고, 레스베라톨(resveratrol)은 Sigma에서 구입하여 사용하였다.
실시예 1: mRNA 발현 양 측정을 통한 바이러스 억제 효과 평가
HFF 세포에 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고, 상기 실시예 1에서 얻은 우고닌, 비교예 1 내지 3의 호노키올, 마그놀올, 레스베라톨을 각각 2.5, 5, 10, 10 mg/ml의 농도로 처리한 후 Trizol reagent를 이용하여 total RNA를 추출하였다. 추출한 RNA로부터 cDNA를 합성한 후 실시간 중합효소연쇄반응(real-time polymerase chain reaction, RT-PCR)을 통해 수두 대상포진 바이러스의 ORF-4 유전자 발현 양을 측정하였다.
측정 결과, wogonin과 resveratrol은 HFF 세포에서 수두 대상포진 바이러스 ORF-4 유전자 발현을 억제한 것으로 보아 이러한 물질들에 의해 이 바이러스의 증식이 억제되었음을 확인하였다.
실시예 2: 플라크(Plaque)형성의 저해 측정을 통한 항바이러스 효과 평가
단층으로 빽빽하게 키워진 HFF 세포에 수두 대상포진 바이러스를 MOI 0.01로 감염시킨다. 한 시간 후 바이러스를 제거하고 실시예 1의 우고닌(1, 5, 10 ug/mL)을 처리한 후 24시간 배양한다. trypsin 처리 후 세포를 떼어내어 1:1, 1:10 으로 normal HFF 에 넣어주고 7일간 배양한다. 4% formaldehyde 고정액으로 세포를 고정하고 0.03% crystal violet으로 세포를 염색하여 플라크의 수를 측정한다.
측정 결과, 실시예 1의 우고닌을 처리하지 않은 대조군에 비해 처리하였을 때 플라크의 수가 감소한 것으로 보아 수두 대상포진 바이러스의 증식이 억제되었음을 확인하였다.
실시예 3: 세포 생존율 측정을 통한 물질 독성 평가(MTT assay)
실시예 1의 우고닌을 포함한 여러 약물들의 세포 독성을 평가하기 위해 세포 생존율을 측정하였다. 밤새 배양한 HFF 세포에 실시예 1에서 얻은 우고닌, 비교예 1 내지 3의 호노키올, 마그놀올, 레스베라톨을 각각 1, 2.5, 10, 10 mg/ml의 농도로 처리하였다. 24시간 배양 후, MTT를 첨가하여 4시간 동안 반응시켰다. 배양액을 제거하고 formazan crystal을 dimethylsulfoxide에 용해시킨 후 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 우고닌과 레스베라톨은 10mg/ml의 농도로 24시간 처리하였을 때 HFF 세포에 독성을 나타내지 않았음을 보여주었다.
실시예 4: mRNA 발현 양 측정을 통한 면역반응 유도 효과 평가
HFF 세포에 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고 실시예 1의 우고닌을 1, 5, 10 mg/ml의 농도로 처리한 후 24시간에 Trizol reagent를 이용하여 total RNA를 추출하였다. 추출한 RNA로부터 cDNA를 합성한 후 RT-PCR을 통해 인터페론 유전자의 발현 양을 측정하였다.
측정 결과, 우고닌을 10 mg/ml의 농도로 처리하였을 때 인터페론 유전자의 발현이 증가하였다.
실시예 5: 단백질 발현 양 측정을 통한 면역반응 유도 효과 평가
HFF 세포에 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고 우고닌을 1, 5, 10 mg/ml의 농도로 처리한 후 24시간에 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 정량하여 immunoblot assay를 통해 분석하였다. 인터페론 기전이 활성화됨에 따라 증가한다고 알려진 인산화된 Stat1 (Signal Transducer and Activator of Transcription)과 Interferon regulatory factor 3(IRF3) 단백질의 양을 측정하였다.
그 결과, HFF 세포에서 우고닌을 10 mg/ml의 농도로 처리하였을 때 Stat1과 IRF3 단백질의 인산화가 증가한 것으로 보아 인터페론 기전이 활성화되었음을 확인하였다.
실시예 6: 효소 결합 면역 침강 분석법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 통한 염증반응 억제 효과 평가
HFF 세포에 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고 우고닌을 1, 5, 10 mg/ml의 농도로 처리하였다. 24시간 후에 배지를 모아 효소 결합 면역 침강 분석법을 이용하여 염증반응 유도 싸이토카인인 인터루킨 6와 8의 발현양을 측정하였다.
ELISA 결과, HFF 세포에서 우고닌의 농도에 의존적으로 수두 대상포진 바이러스에 의해 유도된 염증 유전자들의 발현이 억제되었음을 확인하였다.
실시예 7: 단백질 발현 양 측정을 통한 AMPK 기전 억제 평가
HFF 세포에 수두 대상포진 바이러스를 감염시키고 우고닌을 1, 5, 10 mg/ml의 농도로 처리한 후 24시간에 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질을 정량하여 immunoblot assay를 통해 분석하였다. 세포 내 대사와 바이러스 증식에 영향을 준다고 알려진 AMP-activated protein kinase (AMPK) 단백질의 양을 측정하였다.
그 결과, HFF 세포에서 우고닌을 농도별로 처리하였을 때 AMPKa와 AMPKb 단백질의 인산화가 감소한 것으로 보아 AMPK 단백질 활성이 억제되었음을 확인하였다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서, 상기 헤르페스 바이러스는 단순 포진 바이러스(HSV) 또는 수두 대상포진 바이러스(VZV)인 것을 특징으로 하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 우고닌은 수두 대상포진 바이러스의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개체로의 주입 농도는 개체의 몸무게당 1 내지 15 mg인 것을 특징으로 하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
.
- 제5항에 있어서, 상기 헤르페스 바이러스는 단순 포진 바이러스(HSV) 또는 수두 대상포진 바이러스(VZV)인 것을 특징으로 하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 우고닌은 수두 대상포진 바이러스의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 헤르페스 바이러스 감염 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제8항에 있어서, 상기 면역 질환은 자가면역염증질환, 면역결핍질환, 알레르기 질환 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 면역 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 우고닌을 유효성분으로 함유하는 면역 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
[화학식 1]
.
- 제10항에 있어서, 상기 면역 질환은 자가면역염증질환, 면역결핍질환, 알레르기 질환 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 면역 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| WO2000002592A1 (en) | 1998-07-09 | 2000-01-20 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition containinig gaba analogs and an antiviral agent to treat shingles |
| WO2008120562A1 (ja) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | 帯状疱疹後神経痛治療用錠剤および帯状疱疹後神経痛の治療方法 |
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