CN1402638A - 一种治疗物质成瘾的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于物质成瘾的治疗方法，该方法包括给予μ－阿片样受体拮抗剂和属于长期持久的或缓释形式的钙通道阻断剂组成的联合用药物的步骤，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平；本发明还涉及用于该治疗方法的联合用药物和组合物。

Description

一种治疗物质成瘾的方法
本发明一般涉及治疗方法及其适合于该方法的联合用药物和组合物。本发明特别涉及用于包括酒精和阿片成瘾在内的物质滥用的治疗方法。
物质成瘾包括对诸如酒精、海洛因、吗啡、美沙酮、烟碱、苯丙胺类、可卡因或大麻这样特定物质无法抵抗和无法控制的身体或精神上的成瘾且可以对成瘾者和公众造成巨大的社会和财物花费。在许多情况中，不使用药物或精神疗法的附助疗法对所述物质脱瘾可能导致急性身体和精神疾病。使用诸如精神疗法、行为改变或某些其它药物这样的方法治疗物质成瘾的尝试仅有有限的成功，其中许多成瘾者复发成慢性使用。
众所周知强力和长效竞争性和特异性CNSμ、δ、κ-阿片样受体拮抗剂纳曲酮用于对阿片制剂快速解毒，但该方法具有风险性。由于酒精的慢性成瘾作用看起来也是主要直接在CNS阿片样受体上或通过释放内源性阿片制剂而间接介导，所以还将每日纳曲酮的长期疗法成功地用于预防解毒的阿片制剂和酒精成瘾者的成瘾和复发。然而，纳曲酮在单独给药时不会长期有效地治疗这些疾病，使之在3-12个月内频繁发生复发的慢性阿片制剂或酒精成瘾和依赖。
目前已经发现使用μ-阿片样受体拮抗剂(μORA)和属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂(CCB)的联合疗法可以有效地治疗物质滥用并可以提供对诸如阿片制剂、乙醇(酒精)和其它成瘾药物这样的物质的成瘾或复发成慢性依赖的较长期的缓解或治愈或减轻作用。
因此，本发明在第一个方面中提供了一种治疗受治疗者物质成瘾的方法，该方法包括对所述受治疗者给予由(i)μ-阿片样受体拮抗剂和(ii)属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂组成的联合用药物的步骤，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组。
由于不希望本发明受到理论限制，所以认为诸如纳曲酮与选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的CCB的联合用药物的优点如下：
中缘(mesolimbic)系统看起来是主要涉及通常被人滥用的下列类型的主要依赖性药物中每一种的成瘾潜在性的脑响应区域。例如：
1.诸如海洛因、可卡因和吗啡这样的阿片制剂和诸如哌替啶和美沙酮这样的衍生物。美沙酮因其极长的半衰期而也通常合法地被指定为减少或预防使用诸如海洛因这样的违禁阿片制剂的有帮助的控制的选择。
2.镇静剂-催眠药乙醇、巴比土酸盐戊巴比妥和司可巴比妥以及苯并二氮类替马西泮、地西泮和氟硝西泮。
3.精神刺激剂苯丙胺和可卡因；和
4.化学上不同的药物烟碱、大麻和phenyclidene。
看起来这些药物中的每一种均通过促进在中缘(mesolimbic)伏核(NAC)内起作用的兴奋性CNS神经递质多巴胺(DA)从中脑腹侧被盖区(VTA)中释放而在人体中产生其成瘾响应的欣快感。中缘(mesolimbic)兴奋性多巴胺能神经递质系统来源于VTA，它可使其传出多巴胺分泌性神经末梢投射到功能相关的NAC。
认为上述列举的滥用药物的成瘾作用主要起因于在VTA和NAC中发生的下列情况。
使用吗啡作为实例，这些情况包括如下4种主要CNS神经递质系统(突触前抑制性γ-氨基丁酸能系统、突触前抑制性阿片能系统、钙依赖性兴奋性多巴胺能系统和钙依赖性谷氨酸能系统)的功能整合的作用，它们每一种均居留在VTA中：
(i)在正常条件下，阿片能和多巴胺能系统仅表现出生理学活性，前者在作用于μ阿片样受体的内源性阿片样神经递质β-内啡肽的控制下，而后者在该系统的紧张抑制性控制下。将γ-氨基丁酸能拮抗剂(antagonista)印防己毒素和比枯枯灵碱注入VTA可增加多巴胺能神经元的活性。
(ii)VTA多巴胺能神经元不含阿片样受体且不会对阿片制剂直接产生响应。
(iii)吗啡激活了可抑制紧张性抑制性γ-氨基丁酸能控制的作用(解除抑制)的抑制性阿片能系统。引起的吗啡唤起γ-氨基丁酸能抑制解除导致兴奋性多巴胺能系统激活，该系统可使NAC中DA的释放和作用增加，从而在人体中显示出欣快感的响应。通过将阿片样受体拮抗剂纳洛酮灌注入VTA/NAC来阻断这类DA释放和作用的增加，从而显示出阿片能系统的主要重要性。
(iv)看起来上述其它主要的成瘾药物可通过主要作用于这些且在某些情况中可能还作用于从脑的其它部位传送到VTA的相关神经递质系统(例如谷氨酸能系统、胆碱能系统、5-羟色胺系统、神经肽能系统)而以类似方式产生其响应作用。
一方面长效非特异性μ、δ、κ-阿片样受体拮抗剂纳曲酮、而另一方面CCB的维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平均通过对主要功能整合的VTA神经递质系统中的不同神经递质成分的不同机理而起作用。纳曲酮强力阻断VTAμ阿片样受体，由此防止吗啡激活抑制性阿片能系统。因此，纳曲酮恢复了γ-氨基丁酸能对NAC中DA释放和作用的抑制且由此终止了对吗啡引起的响应性精神愉快的维持。此外，纳曲酮迅速促成阿片制剂脱瘾综合征，这也可导致NAC中DA释放和作用的显著阻抑，同时在人体中伴随有与由κ阿片样配体(它也引起啮齿动物中NAC中的DA释放和作用的抑制)产生的急性有害作用类似的烦躁不安和焦虑。由于纳曲酮也是一种相关CNSδ和κ阿片样受体的强力阻断剂，所以它可类似地阻断δ和κ阿片样受体调节的可导致阿片制剂、乙醇和相关成瘾过程的情况。
另一方面，看起来维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平可通过阻断VTA-和NAC-响应电压控制的突触前和突触后L-型钙通道来防止阿片制剂、乙醇和其它成瘾药物的响应作用。这类阻滞会抑制吗啡引起的DA从VTA中的钙依赖性突触前释放和NAC中释放的DA的突触后响应作用。
对药物诱发的响应或加强的成瘾通过对阿片制剂、乙醇或相关成瘾药物的慢性依赖性的解毒作用而引起。成瘾可以在这类药物的脱瘾过程中或之后发生且至少部分可以预示DA在NAC中短暂的最适度以下的释放和作用，直至它们恢复至生理水平为止。
因此，成瘾可以包括：
1.由阿片制剂、乙醇和相关成瘾药物诱发的成瘾药物脱瘾引起的DA在NAC中释放和作用的阻抑；
2.NAC中成瘾药物脱瘾诱发的局部强啡肽调节的抑制性κ阿片样受体在NAC中的作用，这还可减少DA在NAC中的释放和作用，并产生相关的烦躁不安和有害作用。这种情况还倾向于促进成瘾。
3.看作是与VTA/NAC中控制性兴奋性多巴胺能递质系统进行功能整合的包含谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、5-羟色胺能、多巴胺能自身抑制和阿片能和非阿片能神经肽神经递质系统的相关成瘾药物。
4.VTA、NAC和诸如扁桃体、海马和内侧额叶前皮层这样脑响应系统的功能相关成分中成瘾药物响应性钙依赖性机制。从最新临床住院病人试点研究的结果看来这可能是涉及选择的CCB-引起的对依赖于阿片制剂、乙醇、苯丙胺、替马西泮或大麻的慢性成瘾者的解毒作用。
看起来纳曲酮以及维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平作用于相同关键功能整合的VTA/NAC多神经递质系统，所述多神经递质系统主要涉及介导一般滥用的主要成瘾药物的响应和不良反应，这些药物尽管一方面是纳曲酮而另一方面是CCBs维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平均通过涉及这种相同系统的不同成分的不同机理起作用。
目前提出了本发明的联合用药物可以在预防性控制成瘾和/或使长期依赖于阿片制剂或乙醇或其它本文所述成瘾药物的解毒成瘾者消退方面显示出有利的附加或协同作用，看起来它们各自涉及相似的与钙相关的CNS过程。
能够长期阻断脑中μ-阿片样受体的任意化合物可以用于本发明。合适的μORAs包括纳曲酮和纳美芬。可以理解的是尽管μORA必须能够结合和阻断脑中的μ-阿片样受体，但是它还能够结合并阻断其它诸如μ-和κ-阿片样受体这样的阿片样受体。用于本发明的优选μORA是非特异性阻断CNS中μ、δ和κ-阿片样受体的纳曲酮。
选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平或非洛地平的CCB是长效(氨氯地平)或以配制成缓释制剂的剂型给药。″长效″指的是具有30-50小时半衰期且需要大约5-10天到达稳态血药浓度的氨氯地平。″缓释″制剂是一种一旦给药则在体内缓慢释放活性组分并在最短时间期限内维持所需药物浓度的制剂。维拉帕米、硝苯地平或非洛地平的缓释制剂优选在大约24小时的期限内释放活性组分并维持稳态血药浓度，该浓度可避免或最小化表现为心悸、头晕和潮红的急性反射性心动加速。这类稳态血药浓度可以依赖于患者的一般健康情况、年龄和体重且可以由本领域技术人员或护理的临床医师便利地确定。优选维拉帕米、硝苯地平或非洛地平的缓释制剂在至少18小时且优选24小时期限内具有将所需稳态血药浓度维持至少该时期的活性，由此仅需要对患者每天给药一次。
可以将活性组分作为合并剂量或作为个别剂量给药。尽管能够将活性组分单独给药，但是优选将其作为药物组合物给予受治疗者。如果CCB本身并非长效的(例如维拉帕米、硝苯地平和非洛地平)，那么将其以缓释制剂的形式给药。缓释制剂的制备方法对本领域普通技术人员而言是众所周知的且描述在参考文献中，诸如MACK Publishing Company的《Remington氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版第91章第1976-93页。剂型可以包括口服、非肠道、经皮剂型或植入物。可以理解的是缓释剂型在以一定速率释放活性组分时可避免不良作用或将其减少到最低限度，不过，它仍然以提供有用的本发明临床作用的速率释放所述活性组分。
口服缓释剂型可以包括合适的包衣的颗粒、片剂、胶囊剂等或使活性剂混悬或分布在缓慢释放该活性剂的聚合物基质内。
非肠道缓释剂型可以包括乳剂、溶液和混悬剂。
经皮缓释剂型可以包括软膏、洗剂、凝胶等，其中将活性组分作为缓释颗粒或脂质体悬浮。另一方面，可以使用贴剂，它可以包括由诸如硝酸纤维素/乙酸纤维素、丙烯和聚碳酸酯类这样合适的材料制成的微孔膜。这种贴剂还可以含有合适的皮肤粘合剂和底衬材料。
例如皮下植入物这样的植入物可以包括含药物的聚合物装置，其中所述的聚合物具有生物相容性和无毒性。合适的聚合物可以包括水凝胶、硅氧烷、聚乙烯(polyeythylenes)和可生物降解的聚合物。
含有所述活性组分的组合物可以含有任意合适的载体、稀释剂或赋形剂。它们包括所有常用的溶剂、分散介质、填料、固体载体、包衣材料、杀真菌剂和抗菌剂、表面活性剂、等渗和吸附剂等。可以理解的是，如果合适，本发明的组合物还可以包括其它生理活性剂。
所述的载体、稀释剂或赋形剂必须是药物上″可接受的″，其含义是它们与本发明组合物中的其它组分相容且对受治疗者无害。优选所述的组合物适合于口服给药。该组合物可以方便地以单位剂型的形式存在且可以通过制药学领域中众所周知的任意方法来制备。这类方法包括将活性组分与构成一种或多种助剂的载体混合的步骤。一般来说，通过将活性组分与液体载体或精细分散的固体载体或它们两者均匀和紧密混合且然后如果必要使产物成形来制备所述的组合物。
适合于口服给药的本发明组合物可以作为诸如各自含有预定量活性组分的胶囊剂、小药囊或片剂这样的个别单位的形式存在；作为粉剂或颗粒剂；作为水或非水液体的溶液或混悬液的形式存在；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂的形式存在。活性组分还可以作为大丸剂或糊剂的形式存在。
可以通过任意地与一种或多种助剂一起压制或模制来制备片剂。可以通过在合适的机器中压制诸如粉末或颗粒这样流动性良好的活性组分来制备压制片剂，其中所述的粉末或颗粒可以任意地混有粘合剂(例如惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备模制片剂。可以任意地给片剂包衣或刻痕且可以例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素将其进行配制以便使其中的活性组分缓慢或受控释放，从而提供所需的释放分布。可以给片剂包肠溶衣以便在肠而非胃中的部位释放。
如果合适，可以将活性组分作为其盐或其前药给药。
术语″盐″或″前药″包括任意可药用盐、酯、溶剂合物、水合物或任意其它化合物，它们在对接受者给药时能够提供(直接或间接)μORA或CCB。将术语″前药″在其广义范围内使用且包括在体内转化成本发明所用的活性组分的那些衍生物。这类衍生物对本领域技术人员而言便于发现。
合适的可药用盐包括但不限于：可药用无机酸盐，诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸；或可药用有机酸盐，诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、羟基马来酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸(sulphanilic)、天冬氨酸、谷氨酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。
碱式盐包括但不限于那些与诸如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵(alkylmmonium)这样可药用阳离子形成的盐。
可以用诸如低级烷基卤、二烷基硫酸盐和其它物质这样的活性剂使含氮的碱性基团季铵化，所述的低级烷基卤诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；所述的二烷基硫酸盐诸如二甲基和二乙基硫酸盐。
在本发明的优选形式中，将μORA和CCB的联合用药物对受治疗者给予约12-24周。在一种进一步优选的形式中，在给予所述的联合用药物约12-24周后，纳曲酮的有益作用应不再得到维持，可以在这种治疗方法后单独给予CCB，只要它是安全的且有益活性持续存在。这种情况可以由护理的临床医师确定。
随着成瘾性质的不同，受治疗者可以是适当解毒的受治疗者，优选至少解毒了5-7天的受治疗者。长期酒精或阿片制剂依赖性受治疗者在接受本发明的新型联合疗法前一般根据症状解毒。解毒方法是本领域技术人员所周知的。
对用本发明联合用药物治疗的阿片制剂依赖性受治疗者解毒。解毒方法在本领域中是公知的。就阿片制剂成瘾者而言，解毒可以包括纳曲酮的急性剂量和随后的症状治疗。在解毒后约6-7天，可以通过Narcan试验测定脱瘾的程度，其中给予纳洛酮。然后观察吗啡中毒的症状。
可以任意地对醇类解毒。此外，解毒方法在本领域中是公知的。就酒精成瘾者而言，可以给予阿坎酸然后根据症状对受治疗者治疗5-6天。如果先前的酒精中毒症状(例如认识和运动技能异常受损)不再存在或仅有最低限度的存在，那么认为该受治疗者得到解毒。
认为可以同时或依次、立即依次或在间隔合适的时间给予μORA和CCB。如果同时给予μORA和CCB，那么可以将它们作为个别剂型或作为合并剂型即含有μORA和CCB的组合物给药。
因此，本发明在另一个方面中还提供了含有μORA和属于长期持久的或缓释形式的CCB的组合物，所述的CCB选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组。
本发明另一方面提供了包括μORA和长效或缓释形式的CCB的药盒，其中所述CCB选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的组，其中所述的药盒是适合于同时或依次给予μORA和CCB的隔室化形式。
本发明在另一个方面中提供了μORA在制备用于治疗物质成瘾的药剂中的用途，其中所述的药剂适合于与属于长效或缓释形式的CCB联合对受治疗者给药，所述的CCB选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的组。
本发明还提供了选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组的CCB在制备用于治疗物质滥用的长效或缓释形式的药剂中的用途，其中所述的药剂适合于与μORA联合给药。
本发明进一步提供了μORA和选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的CCB在制备用于治疗物质成瘾的药剂中的用途，其中所述的CCB是长效的或将其配制成缓释形式的药剂。
按照治疗有效量给予μORA和CCB。治疗有效量是当根据所需给药方案给药时产生诸如使成瘾消退、将其治愈或减轻(例如至少30％、更优选至少50％、甚至更优选至少70％、80％或90％)或预防或延缓其复发成对成瘾物质慢性依赖性这样所需治疗作用的各活性组分的用量。可以以附加或协同有效量给予所述活性组分，优选以组合方式给予所述活性组分，各活性组分的用量低于将它们单独给药时产生治疗作用的组分的用量，即以协同有效量给予所述的活性组分。在一种优选的方式中，以约通常推荐的治疗剂量一半的比例给予各活性组分。因此，可以配制约的各成分的半数治疗剂量组合剂型，使得它们含有所需的用量或另一方面可以含有较大的用量，且制成例如片剂这样的剂型，例如给片剂刻痕，使得可以将其方便地分开而不会影响缓释机制。
合适的剂量和方案可以由护理的临床医师确定且可以取决于所治疗的特定物质成瘾以及受治疗者的一般健康情况、年龄和体重。
例如，纳曲酮与维拉帕米或硝苯地平的比例可以在一定的范围内改变，诸如：1重量份纳曲酮/1-20重量份且优选3-5重量份维拉帕米；和1重量份纳曲酮/0.1-10重量份(例如1-10份)且优选0.5-4重量份硝苯地平。在一个优选的实施方案中，组合物或联合用药物的剂型包括12.5-100mg(例如25或50mg)的纳曲酮与120-480mg缓释的维拉帕米或30-120mg(例如60mg)的缓释硝苯地平。因此，例如该治疗方法基于每天给予一次50mg剂量的纳曲酮和每天给予一次120、180或240mg剂量的缓释维拉帕米或30或60mg的缓释硝苯地平。
优选口服给予基于每天一次的适宜的长效或缓释制剂且最优选每天一次以确保患者的依从性。联合用药物的实例是：作为常用的50mg片剂的纳曲酮；作为180或240mg缓释片剂的维拉帕米；作为30或60mg缓释片剂的硝苯地平。
在另一个实例中，纳曲酮与氨氯地平或非洛地平的比例可以改变，诸如：1重量份纳曲酮/0.1-20重量份(例如0.1-10或1-10)且优选3-5重量份氨氯地平；和1重量份纳曲酮/0.1-20重量份(例如0.1-10)且优选0.5-4重量份非洛地平。在一个优选的实施方案中，组合物或联合用药物的剂型包括12.5-100mg、例如25或50mg的纳曲酮与2.5-10mg、例如2.5、5或10mg的长效氨氯地平或2.5-20mg、例如2.5、5、10或20mg的缓释非洛地平。因此，例如该治疗方法基于每天给予一次50mg剂量的纳曲酮和每天给予一次2.5mg或5mg的长效氨氯地平或2.5-5mg或10mg的缓释非洛地平或120或180mg的缓释维拉帕米。
优选口服给予基于每天一次的长效或缓释制剂以确保患者的依从性。联合用药物的实例是：作为常用的50mg片剂的纳曲酮；作为5mg的半数剂量(2.5mg)或作为5或10mg长效片剂的氨氯地平；作为2.5mg或5mg或10mg缓释片剂的非洛地平。
除非上下文中另有说明，贯穿于本说明书和后面的权利要求中的措词″包括″和诸如″包含″和″含有″这样的变化形式应理解为指的是包含所述的整体或整体的步骤或组，但不排除任意其它的整体或整体的步骤或组。
本领域技术人员可以理解的是容许对本文所述的本发明做非特别描述的那些技术方案的改变和修改。应理解本发明包括所有这类属于所述实质和范围的改变和修改。本发明还包括本说明书中单独或共同涉及或指定的所有步骤、特征、组合物和化合物和所述步骤或特征中任意两种或多种的任意和全部组合。
现在参照下列实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释目的且不应用来限定上文概述的范围。
实施例 实施例1
本发明联合用药物和组合物的特别合适的实例可以包括：
a)12.5mg纳曲酮与120、180、240、360或480mg缓释维拉帕米作为每日剂量；
b)25mg纳曲酮与120、180、240、360或480mg缓释维拉帕米作为每日剂量；
c)50mg纳曲酮与120、180、240、360或480mg缓释维拉帕米作为每日剂量；
d)100mg纳曲酮(natrexone)与120、180、240、360或480mg缓释维拉帕米作为每日剂量或就纳曲酮而言存在第二个每日剂量；
e)12.5mg纳曲酮与30、60、90或120mg缓释硝苯地平作为每日剂量；
f)25mg纳曲酮与30、60、90或120mg缓释硝苯地平作为每日剂量；
g)50mg纳曲酮与30、60、90或120mg缓释硝苯地平作为每日剂量；
h)100mg纳曲酮与30、60、90或120mg缓释硝苯地平作为每日剂量或就纳曲酮而言存在第二个每日剂量；
i)12.5mg纳曲酮与2.5mg、5mg或10mg长效氨氯地平作为每日剂量；
j)25mg纳曲酮与2.5mg、5mg或10mg长效氨氯地平作为每日剂量；
k)50mg纳曲酮与2.5mg、5mg或10mg长效氨氯地平作为每日剂量；
l)100mg纳曲酮与2.5mg、5mg或10mg长效氨氯地平作为每日剂量或就纳曲酮而言存在第二个每日剂量；
m)12.5mg纳曲酮与2.5mg、5mg、10mg或20mg缓释非洛地平作为每日剂量；
n)25mg纳曲酮与2.5mg、5mg、10mg或20mg缓释非洛地平作为每日剂量；
o)50mg纳曲酮与2.5mg、5mg、10mg或20mg缓释非洛地平作为每日剂量；
p)100mg纳曲酮与2.5mg、5mg、10mg或20mg缓释非洛地平作为每日剂量或就纳曲酮而言存在第二个每日剂量。实施例2包括3位患者的双盲安慰剂对照试验
在双盲安慰剂对照的条件下将3位解毒的阿片制剂依赖性患者(年龄为18、19和32岁)治疗2周。每位阿片制剂依赖性患者接受每天一次剂量的纳曲酮(25mg)和CCBs中任意一种。给全部试验的受试者解毒且至少在解毒后1周开始治疗。
一些患者最初仅表现出轻度典型的短暂CCB-引起的症状(例如心悸、潮红)，这些症状不需要根据症状的治疗、也不需终止特定的试验疗法。此外，在2周的试验期内大部分患者自我评价报告在其对滥用药物的成瘾的频率和强度方面降低(在0-10的等级上)为30-50％。此外，1位18岁的阿片成瘾患者报告在该期限内他几乎完全丧失了成瘾性。
阿片制剂成瘾者在下列4个问题上进行了自我评价(在0-10的等级上)：他们对特定的滥用药物的成瘾的频率和强度、复发可能性和消耗或节制。他们还提供了涉及任意治疗方法引起或他们经历的其它副作用和这些情况进展的答案。实施例3在7位纳曲酮快速解毒的长期阿片制剂依赖性受试者中进行的开放式治疗临床试验
在随后接受基于每天一次50mg口服预防性纳曲酮的完全恢复的纳曲酮快速解毒的慢性阿片制剂成瘾者中同时进行开放式临床试验。
7位这样解毒的受试者参与本试验且每天接受与在上述双盲临床试验中给予的类型和剂量相同的每日附加口服的CCB。这些受试者(4位男性和3位女性、年龄在21-44岁)已经间断地自我给予了海洛因(每日约0.5-1.5gm)且在接受间歇式美沙酮维持疗法持续约2-15年的3个病例中，大部分还服用了诸如酒精、苯二氮类、精神刺激剂或大麻这样适度剂量的其它常用主要成瘾药物。他们在进入这种开放式试验前进行了快速纳曲酮解毒2-8周以便确定是否每日伴随口服给予一次50mg纳曲酮和长效氨氯地平(2.5mg)、硝苯地平SR(30mg)、非洛地平SR(2.5mg)或维拉帕米SR(180mg)可以改善其成瘾和复发成阿片制剂滥用占主导地位的戒瘾并消退的时间长度和质量。当如上所述询问时(尽管很少频繁询问)，他们还自我评价了这些参数(在0-10的等级上，其中0表示无成瘾性且10为最大成瘾性)。3位受试者接受了氨氯地平，对3位受试者给予硝苯地平SR而1位受试者接受所述剂量的维拉帕米SR。结果如下：
1. 2位患者(预先解毒6或8周并接受每日口服50mg的纳曲酮)报告有中度成瘾性和严重的恶心和腹部痛性痉挛。他们停用了给予他们的纳曲酮这快速终止其恶心和痛性痉挛的症状。然而，他们的成瘾性实质上增加且他们同意接受基于试验的伴随每日口服硝苯地平SR(30mg)或氨氯地平(2.5mg)以及纳曲酮(50mg)。将这些每日进行的治疗给予2周并产生两种情况，即自我评价的成瘾性降低50-70％和完全消除恶心和腹部痛性痉挛。
2.给2位受试者(预先解毒2或8周并接受每日口服50mg的纳曲酮)进行伴随每天一次口服纳曲酮(50mg)和维拉帕米SR(180mg)或氨氯地平(2.5mg)的治疗。2位受试者均经历了不需改变治疗方法的轻度短暂的典型CCB副作用。这些受试者已经保持了戒瘾且报告在持续进行这类合并疗法2周后自我评价成瘾性降低了50-70％。
3. 2位受试者(预先解毒2或3周且每日口服接受50mg纳曲酮)均每天一次接受口服纳曲酮(50mg)与硝苯地平SR(30mg)、持续2周。第1位患者由于两腿周边存在痛性水肿而在4天后退出了CCB治疗。这种情况在不进行治疗的2-3内消除。她持续每天口服纳曲酮50mg且仍然表现出由其它活性剂缓解的以前中度水平的成瘾性。第2位受试者迅速地适应了轻度、典型和短暂的CCB副作用且在仍然持续进行2周的纳曲酮/硝苯地平SR联合疗法后报告了自我评价的其成瘾性强度降低了约30％。
4.最后1位患者(预先解毒3周且每日口服接受50mg纳曲酮)接受每日口服纳曲酮(50mg)和氨氯地平(2.5mg)的联合疗法。她报告这种疗法在大约5天后开始显著降低其成瘾性而没有令人不安的副作用。在进行该联合疗法约2周后，她还报告当她丈夫没有逼迫她时，她的成瘾性几乎完全消失且她的可靠性已经恢复到她感觉已经失去了对药物的依赖性并打算重新开始其生活以逃避行为过火的嗜酒丈夫造成的难题。本治疗方法中使用药物的来源纳曲酮(ReviaR，Orphan Australia Pty Ltd)-该药物由Du PontPharmaceuticals Company USA)生产为Orphan；氨氯地平(NorvascR，Pfizer Australia Ltd)；硝苯地平SR(Adalat OrosR，Bayer Australia Ltd)；非洛地平ER(PlendylR，AstraZeneca Pty Ltd)；维拉帕米SR(VarapamilSR)(IsoptinR，Knoll Australia Pty Ltd)。

Claims (21)

1.一种治疗受治疗者物质成瘾的方法，该方法包括对所述受治疗者给予由(i)μ-阿片样受体拮抗剂和(ii)属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂组成的联合用药物的步骤，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组。
2.一种根据权利要求1的方法，其中所述的μ-阿片样受体拮抗剂是纳曲酮。
3.一种根据权利要求1或2的方法，其中所述的钙通道阻断剂是缓释形式的维拉帕米。
4.一种根据权利要求1或2的方法，其中所述的钙通道阻断剂是缓释形式的硝苯地平。
5.一种根据权利要求1或2的方法，其中所述的钙通道阻断剂是缓释形式的非洛地平。
6.一种根据权利要求1或2的方法，其中所述的钙通道阻断剂是氨氯地平。
7.一种根据权利要求1或2的方法，其中所述的钙通道阻断剂和/或μ-阿片样受体拮抗剂适合于口服给药。
8.一种根据权利要求7的方法，其中每日给予一次口服剂量为25或50mg的纳曲酮。
9.一种根据权利要求3的方法，其中每日给予一次口服剂量为180mg的维拉帕米。
10.一种根据权利要求4的方法，其中每日给予一次口服剂量为30mg的硝苯地平。
11.一种根据权利要求5的方法，其中每日给予一次口服剂量为2.5mg的非洛地平。
12.一种根据权利要求6的方法，其中每日给予一次口服剂量为2.5或5mg的氨氯地平。
13.一种根据权利要求1或2的方法，其中所述的μ-阿片样受体拮抗剂和钙通道阻断剂的给药比例为1份μ-阿片样受体拮抗剂比1-20份维拉帕米或0.1-10份硝苯地平或1-20份氨氯地平或0.1-10份非洛地平。
14.一种根据权利要求1的方法，其中所述的成瘾物质是阿片制剂或酒精。
15.一种包括μ-阿片样受体拮抗剂和属于长期持久的或缓释形式的钙通道阻断剂的组合物，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组。
16.一种包括μ-阿片样受体拮抗剂和属于长期持久的或缓释形式的钙通道阻断剂的药盒，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平；其中所述的药盒是适合于同时或依次给予μ-阿片样受体拮抗剂和钙通道阻断剂的隔室化形式。
17.μ-阿片样受体拮抗剂在制备用于治疗物质成瘾的药剂中的用途，其中所述的药剂适合于与属于长效或缓释形式的钙通道阻断剂联合给药，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的组。
18.选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平组成的组的钙通道阻断剂在制备属于长效或缓释形式的药剂中的用途，其中所述的药剂适合于与μ-阿片样受体拮抗剂联合给药。
19.一种包括μ-阿片样受体拮抗剂和属于长期持久的或缓释形式的钙通道阻断剂的联合用药物，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平。
20.一种用于治疗物质成瘾的药剂，所述的药剂包括μ-阿片样受体拮抗剂和属于长期持久的或缓释形式的钙通道阻断剂，所述的钙通道阻断剂选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平，其中所述的μ-阿片样受体拮抗剂和所述的钙通道阻断剂适合于以单独或合并的形式给药。
21.μ-阿片样受体拮抗剂和选自维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和非洛地平的钙通道阻断剂在制备用于治疗物质成瘾的药剂中的用途，其中所述的钙通道阻断剂是长效的或将其配制成缓释形式的药剂。
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