CN1836661A

CN1836661A - 乌头胺在制药中的用途

Info

Publication number: CN1836661A
Application number: CN 200510020579
Authority: CN
Inventors: 张树铭
Original assignee: ZHISHUANG NATURAL PRODUCT TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU HIGH-TECH ZONE
Current assignee: ZHISHUANG NATURAL PRODUCT TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU HIGH-TECH ZONE
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2006-09-27
Anticipated expiration: 2025-03-25
Also published as: CN100443083C

Abstract

本发明公开了乌头胺在制药中的用途，该物质在镇痛、升压、强心、增加心肌收缩力、抗炎、提高免疫力、局麻及抗寒冷等方面均具有明显作用，用于制备镇痛药、麻醉药、戒毒药及抗疲劳药。本发明乌头胺不仅完全保留了乌头碱水解前原有的药理活性，且其毒性较乌头碱降低2000倍，在制药中十分安全可靠，且以乌头胺为主料制成的各种制剂，安全无毒，药效作用强，尤其是在镇痛方面，其最大的特点是无依赖性，具有很好的药用前景。

Description

乌头胺在制药中的用途

技术领域

本发明涉及一种乌头碱的水解产物乌头胺，尤其涉及乌头胺在制药中的用途。

背景技术

乌头类生品中含有多种双酯类生物碱，如乌头碱Aconitine、中乌头碱Mesaconitine、次乌头碱Hypaconitine等，其活性成分为乌头胺。各种药理试验表明：乌头碱类生物碱在镇痛、过性降压、过性升压、减慢心率、强心、增加心肌收缩力、抗炎、提高免疫力、局麻及抗寒冷方面均具有明显作用。又知，从日本乌头中分离出的微量有效成分消旋去甲乌药碱dl-Demethylcoclaurine，Higenamine也具有强心作用，且此碱作用强烈，将其稀释至10^-9时仍显现强心活性，该化合物盐酸盐的结构式如下：

去甲基衡州乌药碱(盐酸盐)

最近从乌头中又分离出了一种生物碱棍掌碱Coryneine

，它在生药中的含量约为0.1％，具有升压和强心作用。但是，乌头碱却具有很强的毒性，人的致死量仅为3～4mg，因此，由于安全性问题使其在制药中的应用受到了极大限制。

发明内容

本发明旨在解决乌头碱毒性强，在制药中存在安全隐患的难题，提供一种乌头碱的水解产物乌头胺及其乌头胺在制药中的用途。该水解产物乌头胺不仅完全保留了乌头碱原有的药理活性，且其毒性较乌头碱大大降低，因而乌头胺用在制药中十分安全可靠，并能使其活性作用得到充分的发挥。

本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的的：

乌头胺在制药中的用途包括：

乌头胺在制备镇痛药中以单味或者复方制剂应用。

乌头胺在制备麻醉药中以单味或者复方制剂应用。

乌头胺在制备戒毒药中以单味或者复方制剂应用。

乌头胺在制备抗疲劳药中以单味或者复方制剂应用。

所述单味或者复方制剂包括膏、霜、液体类外用擦剂、喷雾剂及贴剂，口服胶囊、片剂、颗粒剂及注射用针剂、冻干粉。

所述乌头胺的制备方法如下：

乌头碱经过二次水解，首先成为毒性较小的单酯类碱苯甲酰乌头胺Benzoylaconine，再经进一步水解转变为毒性更小的胺醇类碱乌头胺Aconine。此时，苯甲酰乌头胺的毒性已降低为乌头碱的1/100～1/1000，而乌头胺的毒性更小，仅约为乌头碱的1/2000。

其水解过程如下：

乌头碱苯甲酰乌头胺

乌头胺

本发明的药理作用及临床应用结果如下：

1、对中枢神经系统的作用：采用加压法用乌头胺对小鼠尾根部加压后，能使其痛阈值提高30～40％。用电刺激小鼠尾部，皮下注射乌头胺0.025mg/kg即有镇痛作用。乌头胺0.1mg/kg较吗啡6mg/kg的作用还强；热板法测定，次乌头胺对小鼠也有镇痛和镇静作用。

2、镇痛作用：乌头胺对实验性“关节炎”有抑制作用，剂量较大时则更加明显，乌头胺有较强的镇痛、镇静和抗炎作用。用热板法及扭体反应法测得乌头胺的镇痛ED₅₀剂量分别为0.2mg/kg、10.13mg/kg(sc)。乌头胺有较强的表面麻醉作用；对小鼠神经干阻滞作用相当于可卡因92倍；豚鼠皮内注射浸润麻醉作用相当于可卡因53倍。乌头胺的镇痛和局麻作用均比乌头碱强，其急性毒性比乌头碱低1/2000。故其治疗指数比乌头碱大，为439。有人认为温、痛触、压觉消失等机理可能是乌头胺直接或间接作用于无髓鞘的和较纤细的神经纤维，从而阻止了冲动的发生和传导。原因可能是乌头胺与钙离子争夺膜上磷脂的结合，使钠通道发生改变，阻止了产生动作电位所必须的钠离子的内流，从而阻断了神经冲动的传导，同时影响与疼痛有关的中枢内源性神经递质5-羟色胺、儿茶酚胶、乙酰胆碱、内啡肽等物质与受体的结合有关。据观察，乌头胺对神经一肌肉标本作用时，神经及肌肉动作电位上升相都减慢，表明有机通道活化过程异常。

3、对心血管的影响：乌头碱有明显的强心作用。乌头碱能增加动物的心收缩力和心率。乌头碱能使离体或在位蛙心出现短暂强心，随即转入抑制，心收缩力减弱，心律紊乱，最后出现心跳停止等毒性作用。乌头碱水解产物胺的毒性仅为原生物碱的1/2000～1/4000，无明显的强心作用，但消旋去甲基衡州乌药碱为一种弱的β-受体兴奋剂，也具强烈的强心作用。消旋去甲基衡州乌药碱对异搏定和烟碱等所致心律失常动物模型均有一定的预防和治疗作用。乌头碱可使离体豚鼠心脏频率变慢、心收缩力增加。浓度为10～7g/ml的乌头胺、3×10～8g/ml的中乌头胺，均可使离体豚鼠右心房先兴奋后抑制。消旋去甲基衡州乌药碱还具有增加缺血心肌血流灌注的作用。由于乌头胺既能提高缺血心脏作功效率，又能增加缺血心肌的供氧功能，从而改善了心肌氧的供求平衡及减少了因缺氧引起的心律失常的发生。乌头碱0.05mg/kg，有一过性降压作用，乌头胺则有一过性升压作用，此作用可被六甲季铵抑制50％以上，且能被酚妥拉明完全抑制，其作用部位可能是α受体。

4、抗炎作用及对内分泌的影响：口服或皮下注射乌头胺能明显抑制甲醛或蛋清引起的小鼠腹腔血管渗透性增加和角叉菜胶引起的踝关节肿胀，其抗炎成分为乌头胺、次乌头胺、中乌头胺。乌头胺能抑制佐剂诱导的关节炎，并对佐剂诱发的关节炎大鼠的骨变性具有抑制作用，且对纤溶功能下降也有抑制作用(以优球蛋白溶解时间为指标)。而乌头胺对正常大鼠也有纤溶活性。采用纤维蛋白平板法，未见有此作用。推测乌头胺具有组胺和类组胺的作用。乌头碱的剂量虽小至10μg/kg，仍能降低大鼠肾上腺内抗坏血酸含量，增加大鼠尿总17-酮类固醇的排泄，减少血中嗜酸性白细胞，因此有兴奋垂体-肾上腺皮质系统的作用。

5、对免疫功能的影响：乌头胺可提高小鼠免疫功能及豚鼠血清补体含量，但对小鼠血清溶菌霉活性无明显影响；乌头胺可使T细胞和re花环形成细胞明显上升，注射液4ml/(kg·d)共9天，皮下注射，可使淋巴细胞转化率明显上升。

6、抗寒冷作用：乌头胺能延迟处于寒冷环境下的小鸡和大鼠的死亡时间，减少同一时间内的死亡率，并延缓小鸡和大鼠的体温下降。

本发明的优点在于：

1、乌头胺不仅完全保留了乌头碱水解前原有的药理活性，且其毒性较乌头碱大大降低至1/2000左右，因而乌头胺用在制药中十分安全可靠，并能使其活性作用得到充分发挥。

2、以乌头胺为主料制成各种制剂，安全无毒，药效作用强，尤其是在镇痛方面，其最大的特点是无依赖性，具有很好的药用前景。

具体实施方式

实施例1 乌头碱水解前后毒性测定试验

加工情况	总生物碱(％)	双酯类碱(％)	单酯类碱(％)	LD₅₀生药g/kg(小鼠)p.o.	LD₅₀生药g/kg(小鼠)i.v.
加工情况	总生物碱(％)	双酯类碱(％)	单酯类碱(％)	LD₅₀生药g/kg(小鼠)p.o.	LD₅₀生药g/kg(小鼠)i.v.	水解前	0.82～1.56	0.07～0.17	0.03～0.08	5.49	0.49
水解后	0.12～0.29	0.02～0.04	0.02～0.05	161	2.8	水解前	0.82～1.56	0.07～0.17	0.03～0.08	5.49	0.49

可见，乌头碱在水解后其总生物碱、剧毒的双酯类生物碱以及毒性均大幅度降低。

实施例2小鼠急性毒性试验

A、受试药物

乌头胺提取物(1克相当于60克原生药)，人用时将其浓度配制成20mg/100ml，0.75ml/次，3～6次/日，按人公斤体重计算为0.000015g/Kg·日。配制的乌头胺提取物最大浓度为0.3g/ml，实验时供小鼠灌胃用。

B、受试动物

昆明种小鼠，由四川省科学学院实验动物中心提供，并配给全价颗粒饲料。称重后按性别分盒喂养，每盒5只。实验室温度控制为18～22℃，湿度控制在50～60％。

C、试验方法

给药方式采用胃肠给药，正式实验前先进行预试试验，大致测出乌头胺引起小鼠0％～100％死亡率的致死量范围。在预备试验中，小鼠灌服最大剂量乌头胺提取物，未见致死及中毒症状发生，无法测出0％～100％死亡率的致死量，故正式试验采用最大耐受量试验。

取体重20±2g小鼠20只，雌雄各半，禁食12小时，不禁水，用上述最大剂量药液，按0.4ml/10g体重体积(计量为12g/kg)，于上午10时一次性灌胃，然后连续观察7天。观察给药后4小时及整个试验期间小鼠活动情况，包括摄食、排泄、行为以及有无死亡等。如果有小鼠死亡便立即将其解剖，用肉眼观察小鼠个主要器官和组织尤其是与靶器官相关的免疫器官和组织。

D、试验结果

小鼠在灌胃给药后，即刻表现为行动迟缓，但数小时后便恢复正常活动。7天试验期间，小鼠日常活动正常，毛发色泽正常，摄食及排泄正常，7日内未出现小鼠死亡。试验7日完结后剖杀小鼠，肉眼观察小鼠心、肝、肺、脾、肾、消化道等各主要器官和组织，未见异常现象。

E、试验结论

按最高浓度0.3g/ml及小鼠最大给药容量(0.4ml/10g)计算，剂量为12g/Kg，是人用剂量0.000015g/Kg的800000倍，7天试验期间20只试验小鼠无1只死亡和发生中毒反应，根据统计学Wright法则，已有99.99％以上的把握证明，小鼠口服给药的LD₅₀必定大于12g/Kg，表明该药临床剂量口服安全范围较大。

实施例3 热板镇痛试验

选取21只雌性小白鼠，平均分为3组，每组7只，分别在小鼠的脚掌上涂抹不同的药液，试验组涂抹乌头胺，对照组涂抹吗啡，空白组涂抹生理盐水。将三块铁板均加热至50℃，让三组小鼠分别在热板上活动，测定其痛阈值(即开始用嘴舔四肢、扭动身体的时间)及小鼠扭体次数，结果如下：

平均痛阈值扭体次数

试验组 28秒 18次

对照组 23秒 26次

空白组 12秒 34次

从以上结果可看出：不仅试验组与空白组之间存在十分明显的显著性差异P＜0.005，而且试验组与对照组也有显著性差异P＜0.05，表明乌头胺具有明显的镇痛作用，且镇痛效果优于吗啡。

实施例4 临床实验

用乌头胺镇痛喷雾剂对100名痛风病人的疼痛处进行喷洒；用乌头胺镇痛膏和/或霜对500人次关节痛和三叉神经痛患者的疼痛处进行按摩；用乌头胺镇痛喷雾剂或镇痛膏(霜)对400人次腰腿痛病人进行镇痛治疗。

结果上述病例在用药3分钟内，疼痛即减缓或消失。

Claims

1、乌头胺在制备镇痛药中以单味或者复方制剂应用。

2、乌头胺在制备麻醉药中以单味或者复方制剂应用。

3、乌头胺在制备戒毒药中以单味或者复方制剂应用。

4、乌头胺在制备抗疲劳药中以单味或者复方制剂应用。

5、根据权利要求1至4任意一项所述的应用，其特征在于：所述单味或者复方制剂包括膏、霜、液体类外用擦剂、喷雾剂及贴剂，口服胶囊、片剂、颗粒剂及注射用针剂、冻干粉。