CN100438876C - 20(s)-原人参二醇在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了20(S)-原人参二醇在制备治疗抑郁型精神病药物中的新用途。药理试验研究显示，该化合物能明显升高抑郁模型模型大鼠脑内NE、5-HT、HAV含量，能明显加强5-羟色氨酸震颤作用和明显加强左旋多巴行为效应的作用；可以抑制5-HT和NA的再摄取。

Description

20(S)-原人参二醇在制备抗抑郁药物中的应用
技术领域
本发明涉及涉及医药领域，具体地说，涉及20(S)-原人参二醇在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症是以情绪抑郁为主要表现的疾病，在精神疾病中，属情感性精神障碍范畴。抑郁症的发作表现可以概括的称为“三低”，即情绪低落、思维迟缓和意志消沉。其核心症状是情绪低落，病人体验到情绪低、悲伤，在此基础上病人会感到绝望、无助与无用，并出现兴趣缺乏和乐趣丧失；其心理症状表现为焦虑、自责自罪、妄想或幻觉、注意力和记忆力下降、自杀倾向等；其躯体症状表现为睡眠紊乱、食欲下降、体重减轻、性欲减退、神疲乏力等。抑郁症是危害人类健康的常见病、多发病，在我国，情感性精神病的发病率为0.76％，女性高于男性，可能与女性生活负担较重，面临应激时间较多有关。抑郁症的发病率很高，但现在对它的发病原因仍不十分清楚，可能预社会心里因素、遗传、人体的生化变化及神经内分泌有关。在20世纪50年代，第一个开发的抗抑郁药是单胺氧化酶抑制剂，因严重毒副反应被三环类抗抑郁药取代，后者成为50年代到80年代世界范围内的抑郁症治疗一线用药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)近年的发展引人注目，因具有较好的药代学和药效学特点，而且疗效号毒副反应小，服用简便，发展很快。这些药物大多因其本身的特点，在中枢神经系统和植物神经系统中有一定的副作用，并伴有胃肠道反应。
原人参二醇是二醇组人参皂甙的甙元，分为20-(S)原人参二醇和20-(R)原人参二醇，它们互为对映异构体，其结构如下：
Figure C20061002750700031
20-(S)原人参二醇    20-(R)原人参二醇
20-(S)原人参二醇是重要的人参皂甙的甙元之一，中国专利申请02146549.5和200410002109.5公开了其抗肿瘤活性，但尚未见到其抗抑郁活性方面的报道。
发明内容
(一)要解决的技术问题
本发明的目的旨在提供20-(S)原人参二醇在制备抗抑郁型精神病药物中的新应用。
(二)技术方案
我们以含人参皂苷的人参属植物或叶的总皂甙提取物、绞股蓝属植物的绞股蓝提取物为原料，在有机溶剂中进行氧化碱解反应，经柱层析纯化，可以高收率的得到高纯度的原人参二醇，此方法已经获得了中国发明专利(专利号为：2004100180388)。
本发明涉及20(S)-原人参二醇在制备治疗抑郁型精神病药物中的应用。
为了实现本发明应用的目的，要将20(S)-原人参二醇与可药用辅料混合制成药物制剂。所述药物制剂可以是本领域任何剂型，优选的是口服剂、注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。所属的可药用辅料也是本领域技术人员已知的，可以根据剂型的需要进行选择和组合。如口服液中可选择使用水作为溶剂并组合吐温等乳化剂，还可以加入蔗糖等甜味剂。药物制剂中20(S)-原人参二醇的含量可以根据使用量来确定，如单位剂量中可以含有10-100毫克的活性成分。
抑郁症是情感障碍(又称心境障碍)中的一种，核心症状为情绪低落、思维迟钝和言语动作减少。抑郁症发病一般较缓慢，数周至数月不等。少数因心理社会因素诱发者则发病较急。开始常表现为失眠、食欲不振、精神萎靡、工作效率下降等症状，以后情绪低落、悲观失望甚至消极自杀等症状逐渐突出。
在西方发达国家，抑郁症是一种普遍的精神疾病，其中终身抑郁症的发病率在6％-8％之间，随着人口的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率高达20％-50％，统计资料显示，美国抑郁症的发病率仅次于心脏病，年均治疗费在440亿美元左右，抑郁症正成为一个严重的全球问题。
在我国，随着生活节奏的加快，各种压力增强，精神疾病的患病率呈逐年上升的趋势，抑郁症的诊断和治疗也日益为广大的社区和初级医疗机构的医生所重视，并普遍为广大患者接受。目前，抑郁症患者已经占到精神系统科室门诊病房总人数的20％-30％，另据专家估计，中国抑郁症患者接受治疗的比例将从现在的25％上升到2010年的40％。中国的抗抑郁药市场规模还比较小，但增长速度很快，市场潜力巨大。
生物胺与抑郁型情感障碍密切相关，情感障碍患者存在生物胺水平和生物胺神经通路功能乃至结构的异常，去甲肾上腺素(NE)和五羟色胺(5-HT)被认为和情感障碍的关系最为密切，NE和/或5-HT再摄取抑制剂是抗抑郁药物的主体。
以下通过本领域证明抗抑郁活性的典型试验模型来研究本发明的药理药效学情况：
1.抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
20(S)-原人参二醇，由上海中药创新研究中心研制，批号：050501，含量93.62％。用量及服法：临床上60kg体重成人每日口服50mg，计算成人日用药量为：50mg/24h÷60kg体重＝0.83mg/kg体重。试验时配制方法：20(S)-原人参二醇，加入适量0.3％CMCNa+吐温80溶液，超声混匀，配制成所需浓度的混悬液使用。
氟西汀，美国礼来公司出品，20mg/粒，批号：A103400，临用时用0.3％CMCNa溶液配成所需浓度。
利血平注射液，广东邦民制药厂有限公司，规格：1mg/ml，批号：050411。
0.3％CMCNa+吐温80溶液，按0.3％CMCNa与吐温80体积之比为200∶1的比例混合而成。
表1  20(S)-原人参二醇给药方案
Figure C20061002750700051
Figure C20061002750700061
注：正常组为未进行造模的组，模型组为造模后的组。
②动物
昆明种小鼠，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法与结果
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，鼠龄8～9周龄，体重18～22g，按体重随机分为5组，按表3所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续10日。各组动物于末次给药后60min，腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60min将小鼠放于支架上观察2min，观察各组动物中眼睑至少关闭一半以上的动物个数。对各组数据进行Fisher精确检验。结果见表2.
表2  20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响
Figure C20061002750700062
注：各给药组与模型组比较*P＜0.05
表2显示，15mg/kg20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠利血平致眼睑下垂具有明显的抑制作用(P＜0.05)。
2.抗利血平致运动不能抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
20(S)-原人参二醇、氟西汀和利血平注射液，参见1.(1)①项下。
②动物
昆明种小鼠，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06
(2)方法与结果
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，鼠龄8～9周龄，体重18～22g，按体重随机分为5组，按表5所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续10日。各组动物于末次给药后60min，腹腔注射利血平注射剂2.5mg/kg。注射后60min将小鼠放于直径7.5cm的圆形滤纸中央，观察30sec内各组动物中仍然呆在滤纸中的个数。采用Fisher精确检验统计，结果见表3。
表3  20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠利血平致运动不能的影响
Figure C20061002750700071
注：各给药组与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01
表3显示，15mg/kg20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠利血平致运动不能具有明显的抑制作用(P＜0.05)。
3.小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
20(S)-原人参二醇、氟西汀，参见1.(1)①项下。
②动物
昆明种小鼠实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法与结果
①20(S)-原人参二醇单次给药对小鼠悬尾试验的影响
选取50只昆明种小鼠，全雄，鼠龄9～10周龄，体重22～24g，按体重随机分为5组，按表6所列药物和剂量分别灌胃给药一次。各组动物给药后60min，将小鼠尾部距尖1cm处用胶布粘贴于直径1cm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰，观察每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。试验数据用T检验统计，结果见表4。
表4  20(S)-原人参二醇单次给药对小鼠悬尾试验的影响
Figure C20061002750700081
注：各给药组与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01
表4显示，15mg/kg20(S)-原人参二醇单次给药能明显缩短小鼠悬尾不动时间(P＜0.05)。
②20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠悬尾试验的影响
选取50只昆明种小鼠，全雄，鼠龄8～9周龄，体重18～22g，按体重随机分为5组，按表7所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续10天。各组动物于末次给药60min后，将小鼠尾部距尖1cm处用胶布粘贴于直径1cm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰，观察每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)，结果见表5。
表5  20(s)-原人参二醇多次给药对小鼠悬尾试验的影响
Figure C20061002750700091
注：各给药组与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
表5显示，15、7.5、3.75mg/kg剂量20(S)-原人参二醇多次给药能显著或明显缩短小鼠悬尾不动时间(P＜0.01，P＜0.05)。
4.小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
20(S)-原人参二醇、氟西汀和利血平注射液，参见1.(1)①项下。
②动物
昆明种小鼠，全雄，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法与结果
①20(S)-原人参二醇单次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，鼠龄9～10周龄，体重22～24g，按体重随机分为5组，按表6所列药物和剂量分别灌胃给药一次。各组动物给药后60min，将小鼠单只放入2500ml大烧杯中，水温25℃，水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm，观察每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。试验数据用T检验统计，结果见表6。
表6  20(S)-原人参二醇单次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
Figure C20061002750700101
注：各给药组与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01
表6显示，15、7.5mg/kg剂量20(S)-原人参二醇单次给药能显著缩短小鼠游泳4min内累计不动的时间(P＜0.01)。3.75mg/kg20(S)-原人参二醇单次给药能明显缩短小鼠游泳4min内累计不动的时间(P＜0.05)。
②20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
选取50只昆明种小鼠，皆为雄性，鼠龄8～9周龄，体重18～22g，按体重随机分为5组，按表7所列药物和剂量每日灌胃给药一次，连续10天。各组动物于末次给药后60min，将小鼠单只放入2500ml大烧杯中，水温25℃，水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm，观察每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果用T检验统计，结果见表7。
表7  20(S)-原人参二醇多次给药对小鼠强迫游泳试验的影响
Figure C20061002750700102
Figure C20061002750700111
注：各给药组与模型组比较**P＜0.01
表7显示，15、7.5、3.75mg/kg剂量20(S)-原人参二醇多次给药均能显著缩短小鼠游泳4min内累计不动的时间(P＜0.01)。
5.慢性应激性大鼠抑郁模型的行为学试验
(1)试验材料
①药品
20(S)-原人参二醇，氟西汀，参见1.(1)①项下。
②动物
SD种大鼠，全雄，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法与结果
造模动物全部每笼一只孤养，接受21天各种不同的应激，包括冰水游泳(4℃，5min)、夹尾(3min)、禁水(40h)、禁食(40h)、配对饲养及潮湿、束缚和通宵照明刺激，平均每种刺激2～3次。正常组大鼠每笼5只饲养，不予任何刺激。各给药组于造模同时按表8所示药物和剂量灌胃给药，连续21天。采用Open-field法观察行为。本实验所用敞箱为立方形，高40cm，长宽80cm，周壁、底面由面积相等的25块组成，用白线划分。以动物穿越底面块数为水平活动(crossing)得分，以直立次数为垂直活动(rearing)得分。第22天进行观察，每只动物测定1次，每次测定时间为3min，计数水平活动得分和垂直活动得分。结果用T检验统计，结果见表8。
8  20(S)-原人参二醇对慢性应激性抑郁模型大鼠Open-field法行为的影响
Figure C20061002750700112
Figure C20061002750700121
注：①模型组与正常组比较△△△P＜0.001
②各给药组与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
表8结果显示，模型大鼠垂直活动和水平活动都极显著减少(P＜0.001)，表明造模成功。与模型组比较，13.33和6.67mg/kg剂量20(S)-原人参二醇能极显著或显著增加动物垂直活动次数(P＜0.001，P＜0.01)，显著或明显增加动物水平活动次数(P＜0.01，P＜0.05)。
6.夹具法大鼠抑郁模型试验
(1)试验材料
①药品
20(S)-原人参二醇，氟西汀，参见1.(1)①项下。
②试剂
高氯酸：天津市东方化工厂，批号：050617。
Na2EDTA：汕头市洗陇化工厂。批号：040204。
3，4-二羟苯乙酸(3，4-Dihydroxyphenylacetic acid(DOPAC))，Fluka出品，规格1g/瓶，纯度98％，EC No.2030241，Lot&Filling code：48256/342932。
3，4-二羟苯氨氢溴(3，4-Dihydroxybenzylamine hydrobromide acid(DHBA))，Fluka出品，规格250mg/瓶，纯度≥98％，EC No.2403828，Lot&Fillingcode：311612/152832。
5-羟色氨酸(Serotonin hydrochloride(5-HT))，Fluka出品，规格100mg/瓶，纯度≥98％，EC No.2444644，Lot&Filling code：357345/140808。
5-羟基-3-吲哚乙酸(5-Hydroxy-3-indoleacetic acid(5-HIAA))，Fluka出品，规格250mg/瓶，纯度≥99％，EC No.2001954，Lot&Filling code：403262/122708。
高香草酸(3-甲氧-4-羟基苯乙酸)(Homovanillic acid(HVA))，Fluka出品，规格250mg/瓶，纯度≥99％，EC No.2061767，Lot&Filling code：417865/162609。
去甲肾上腺素(Noradrenalini Bitartras(NA))，中国药品生物制品鉴定所出品，纯度≥98％，规格100mg/瓶，批号：169-9402。
肾上腺素(Adrenaline(Adr))，中国药品生物制品鉴定所出品，纯度≥98％，规格50mg/瓶，批号：0154-9402。
③仪器
日本岛津HPLC LC-10AT，L-ECD-6A电化学检测器，N2000色谱工作站(浙江大学智能信息研究所)。
④动物
SD种大鼠，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法和结果
①造模方法：选取60只SD大鼠，全雄，鼠龄8～9周，体重200～250g，随机分为6组，按表9所列药物与剂量各组分别灌胃每日一次。给药当天开始给各组SD大鼠戴模具(单笼饲养)21天，模具为两块厚0.2cm，直径4cm的红色有机玻璃组成类似颈部枷锁形模具(模具可根据动物大小进行调节)。
②测试指标：观察动物戴模具后前后情况(暴跳，抓咬笼具、模具，不断嘶叫，反应迟钝，行为迟缓，动物眼睛眯小，有眼屎，毛色枯黄，粪便小、干、少、尾呈棕红色并有鳞片出现，消瘦等)，第21天测定大鼠行为活动(测定方法同慢性应激性大鼠模型)，结果见表9。
③脑内神经递质测定：
脑组织制备：股动脉放血致死后取出动物全脑，去小脑后称重，加预冷的0.1mol/L高氯酸(内含0.05％Na2EDTA)950μl，2μg/ml DHBA 50μl，超声波匀浆，高速离心11000rpm/10min，取上清液10μl进样测定，结果计算如下，各神经递质以ng/g脑组织湿重表示。
色谱条件：岛津10AHPLC，L-BCD-6A电化学检测器，分离柱为Hypersl，ODS色谱柱，5μm，200mm×4.6mm ID玻炭电极；电化学检测器范围0.1～500nA；泵流速为1.2ml/min，工作电压为+0.75V；氧化法；记录及数据处理为N2000色谱工作站(浙江大学智能信息研究所)，参比电极与工作电极之间电位差：0.75V。流动相：0.1mmol/L柠檬酸-0.1mmol/L醋酸钠缓冲液，pH43.7，用去离子重蒸馏水配制，内含甲醇10％。离子对B81.2mmol/L，二正丁胺1.3mmol/L，混匀后G4玻璃漏斗脱气后使用。
标准品配制：将DHBA配制成2μg/ml，NE、DA、DOPAC、5-HT、5-HIAA和HAV均配成20μg/ml。分别取NE、DA、DOPAC、5-HT、5-HIAA和HAV各20μl，混合后加0.1mmol/LHCLO4 80μl为标准混合液六。然后取标准混合液六50μl加DHBA50μl，再加0.1mmol/LHCLO4 900μl为标准混合液七(100ng/ml)，取10μl进样。
计算：
Figure C20061002750700141
结果见表10。
表9  20(S)-原人参二醇对模型大鼠Open-field法行为的影响
Figure C20061002750700142
注：①模型组与正常组比较△△△P＜0.001
②各给药组与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
表9显示，模型大鼠垂直活动和水平活动都显著减少(P＜0.001)，表明造模成功。与模型组比较，13.33和6.67mg/kg剂量20(S)-原人参二醇皆能极显著增加模型动物垂直活动次数(P＜0.001)，显著增加模型动物水平活动次数(P＜0.01)。3.33mg/kg剂量20(S)-原人参二醇能明显增加模型动物垂直活动次数(P＜0.05)。
表10  20(S)-原人参二醇对模型大鼠脑内单胺类神经递质及代谢产物含量的影响(x±SD)
Figure C20061002750700151
注：①模型组与正常组比较△P＜0.05  △△P＜0.01
②各给药组与模型组比较*P＜0.05  ***P＜0.001
表10结果显示，模型组与对照组比较，脑内DOPAC、5-HIAA、HAV、和NE、5-HT含量分别明显、显著降低(P＜0.05、P＜0.01)表明造模成功。6.67mg/kg20(S)-原人参二醇连续给药21天，能明显升高模型大鼠脑内NE含量(P＜0.05)，3.33mg/kg20(S)-原人参二醇连续给药21天，能明显升高模型大鼠脑内NE、5-HT、HAV含量(P＜0.05)。
7.抗抑郁药理作用分析
7.1L-5-羟色氨酸所致小鼠震颤试验
①药品
20(S)-原人参二醇和氟西汀，参见1.(1)①项下。
L-5-羟色氨酸，Sigma公司，Lot：112K1258。
②动物
昆明种小鼠，全雄，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法与结果
选用70只昆明种小鼠，雄性，鼠龄8～9周，体重18～22g，按体重随机分层分为7组。按表13所示药物和剂量各组小鼠灌胃给药1次。给药后60min，各鼠腹腔注射5-羟色氨酸200mg/kg(不引起小鼠震颤的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内(16×27cm)，观察20min内出现震颤的动物数。结果用Fisher精确检验统计，结果见表11。
表11  20(S)-原人参二醇对5-羟色氨酸震颤作用的影响
Figure C20061002750700161
注：各给药组与0.3％CMCNa+吐温80溶液+5-羟色氨酸组比较*P＜0.05  ***P＜0.001
表11结果显示，仅给予小鼠L-5-羟色氨酸或受试药，动物不出现震颤，而在给予受试药后再给5-羟色氨酸，则随着剂量的增大，出现震颤的动物数增多，15和7.5mg/kg剂量20(S)-原人参二醇能明显加强5-羟色氨酸震颤作用(P＜0.05)。
7.2加强左旋多巴行为效应的试验
①药品
20(S)-原人参二醇，氟西汀参见1.(1)①项下。
左旋多巴片，北京曙光药业有限责任公司生产，批号：041120，规格：0.25g×100片。临用时用蒸馏水配成20mg/ml药液，2500rpm/min离心20min取上清备用。
②动物
昆明种小鼠，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法与结果
选用70只昆明种小鼠，全雄，鼠龄8-9周，体重18-22g，按体重和性别随机分层分为7组。按表14所示药物和剂量各组小鼠灌胃给药1次。给药60min后，各鼠腹腔注射左旋多巴200mg/kg(不引起小鼠奔跑的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内，观察30min内出现奔跑的动物数。结果用Fisher精确检验统计，结果见表12。
表1220(S)-原人参二醇对左旋多巴行为效应的影响
Figure C20061002750700171
注：各给药组与0.3％CMCNa+吐温80溶液+左旋多巴组比较*P＜0.05  **P＜0.01
表12结果显示，仅给予小鼠左旋多巴或受试药，动物不出现震颤。给予受试药后再给予左旋多巴，则随着剂量的增加，15和7.5mg/kg剂量20(S)-原人参二醇有明显加强左旋多巴行为效应的作用(P＜0.05)。
7.3抑制5-HT再摄取试验
(1)实验材料
①药品
20(S)-原人参二醇，由上海中药创新研究中心研制，批号：050501，含量93.62％。配制方法：20(S)-原人参二醇，用0.9％氯化钠注射液稀释成所需浓度，超声混匀。
氟西汀，美国礼来公司出品，20mg/粒，批号：A103400，临用时用0.9％氯化钠注射液配成所需浓度，超声混匀。
0.9％氯化钠注射液：四川科伦药业股份有限公司生产，规格：500ml/瓶，批号：B050925。
②试剂
NaHCO3：重庆东试化工有限公司。批号：20030624。
Na2CO3：成都科龙化工试剂厂。批号：20050811。
[14C]-5-HT：美国杜邦公司产品。规格：250μCi/瓶，批号：3167243，比放活性3.7MBq/ml。
③仪器
Beckman 1s60000IC液体闪烁计数仪。
④动物
SD种大鼠，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法和结果
雄性SD大鼠8只，断头，快速分离下丘脑，称重，加入9倍体积的0.32mol/L冰冷蔗糖溶液匀浆，然后将匀浆液于0～4℃离心(3420r/min，10分钟)。取上清液200μl，加入62.5nmol/L[14C]-5-羟色胺(克-亨氏碳酸氢盐缓冲液配制)800μl和20μl药液(对照组为加20μl 0.9％氯化钠注射液)，每组制作10管，混匀后置CO2箱中，37℃孵育5min。另取一管加上清液200μl，加入62.5nmol/L[14C]-5-HT(克-亨氏碳酸氢盐缓冲液配制)800μl和20μl 0.9％氯化钠注射液，混匀后置CO2箱中，0℃孵育5min。取出离心(7480r/min，10分钟)。吸出上清液，倾入闪烁杯中，加10ml闪烁液进行计数(闪烁3次)。37℃和0℃时样品dpm值之差代表重摄取量。
Figure C20061002750700181
表13  20(S)-原人参二醇对5-HT再摄取的影响
Figure C20061002750700191
注：各给药组与对照组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
表13显示：10、1和0.1μg/ml20(S)-原人参二醇分别能极显著、显著和明显抑制5-HT再摄取(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001)，抑制百分率分别为25.5％、20.1％、17.0％。
7.4抑制NA再摄取试验
(1)实验材料
①药品
20(S)-原人参二醇、氟西汀和0.9％氯化钠注射液参见7.3(1)①项下。
②试剂
NaHCO3：重庆东试化工有限公司，批号：20030624。
Na2CO3：成都科龙化工试剂厂，批号：20050811。
[3H]-去甲肾上腺素：美国杜邦公司产品。规格：250μCi/瓶，批号：3242681，比放活性3.7MBq/ml。
③仪器
Beckman ls60000IC液体闪烁计数仪。
④动物
SD种大鼠，实验动物生产许可证：SCXK(川)2003-06。
(2)方法和结果
雄性SD大鼠断头，快速分离纹状体，称重，加入9倍体积的0.32mol/L冰冷蔗糖溶液匀浆，然后将匀浆液于0～4℃离心(3420r/min，10分钟)。取上清液200μl，加入62.5nmol/L[3H]-去甲肾上腺素(克-亨氏碳酸氢盐缓冲液配制)800μl和20μl药液(对照组为加20μl 0.9％氯化钠注射液)，每组制作10管，混匀后置CO2箱中，37℃孵育5min。另取一管加上清液200μl，加入62.5nmol/L[3H]-去甲肾上腺素(克-亨氏碳酸氢盐缓冲液配制)800μl和20μl 0.9％氯化钠注射液，混匀后置CO2箱中，0℃孵育5min。取出离心(7480r/min，10分钟)。吸出上清液，倾入闪烁杯中，加10ml闪烁液进行计数(闪烁3次)。37℃和0℃时样品dpm值之差代表重摄取量。
Figure C20061002750700201
表1420(S)-原人参二醇对NA再摄取的影响
Figure C20061002750700202
注：各给药组与对照组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
表14显示：10、1和0.1μg/ml20(S)-原人参二醇分别能极显著、显著和明显抑制NA再摄取(P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001)，抑制百分率分别为16.2％、11.5％、8.2％。
小结
(1)抗抑郁模型动物试验
①抗利血平致眼睑下垂抑郁模型试验显示，15mg/kg剂量20(S)-原人参二醇多次给药(10天)对小鼠利血平致眼睑下垂具有明显的抑制作用。
②抗利血平致运动不能抑郁模型试验显示，15mg/kg20(S)-原人参二醇多次给药(10天)对小鼠利血平致运动不能具有明显的抑制作用。
③小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验显示，15mg/kg剂量20(S)-原人参二醇单次给药能明显缩短小鼠悬尾不动时间。15、7.5和3.75mg/kg剂量20(S)-原人参二醇多次给药(10天)能显著或明显缩短小鼠悬尾不动时间。
④小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验显示，15、7.5和3.75mg/kg剂量20(S)-原人参二醇单次给药能显著或明显缩短小鼠游泳4min内累计不动的时间。15、7.5、3.75mg/kg剂量20(S)-原人参二醇多次给药(10天)均能显著缩短小鼠游泳4min内累计不动的时间。
⑤慢性应激性大鼠抑郁模型的行为学试验显示，13.33和6.67mg/kg剂量20(S)-原人参二醇能极显著或显著增加动物垂直活动次数，显著或明显增加动物水平活动次数。
⑥夹具法大鼠抑郁模型试验显示：13.33和6.67mg/kg剂量20(S)-原人参二醇皆能极显著增加动物垂直活动次数，显著增加动物水平活动次数。3.33mg/kg剂量20(S)-原人参二醇能明显增加动物垂直活动次数。6.67mg/kg20(S)-原人参二醇能明显升高模型大鼠脑内NE含量，3.33mg/kg20(S)-原人参二醇能明显升高模型大鼠脑内NE、5-HT、HAV含量。
(2)抗抑郁药理作用分析试验显示，15和7.5mg/kg剂量20(S)-原人参二醇能明显加强5-羟色氨酸震颤作用和明显加强左旋多巴行为效应的作用；10、1和0.1μg/ml 20(S)-原人参二醇分别能极显著、显著和明显抑制5-HT和NA的再摄取。
结论：20(S)-原人参二醇具有抗抑郁作用。
(三)有益效果
现有治疗抑郁症手段主要仍为服用抗抑郁药物。第一个开发的治疗抑郁症的药物是单胺氧化酶抑制剂，因严重毒副作用被三环类抗抑郁药物取代，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)是目前的主流药物，第二代抗抑郁药与第一代抗抑郁药物相比，安全性大，耐受性好。三环类抗抑郁药物有丙米嗪、阿米替林、多虑平、氯丙米嗪、去甲丙米嗪、普罗替林等，虽然疗效肯定，但其安全性较差，过量时致死率较高，这类药物不良反应也较多，主要表现为心血管毒性、过渡镇静、抗胆碱能副作用等等，这类药物起效慢且需每日多次给药，因而病人的依从性差。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)患者的耐受性好，副作用，特别是心血管和抗胆碱能副作用较少，但胃肠症状和性功能障碍较突出。镇静、口干、便秘等症状；帕罗西汀治疗时较多，焦虑、不安、厌食、失眠等症状氟西汀比较多，腹泻舍取林较多。目前还没有一种理想的抗抑郁药物，能够具有较低的副作用，与其他药物合用有最小的副作用，并且过量使用也很安全。目前最常使用的是SSRI类药物，但患者用药后胃肠道不适主诉增多，睡眠障碍和性功能障碍亦比TCA类药物更为常见。尤其引起高度重视的是“5-HT综合征”，这是由于对脑干的5-HT1A受体的超量刺激引起的，临床表现有肌阵挛、高热、高血压和死亡的危险。还有报道某些抗抑郁药物引起患者服药后自杀倾向增加。因此，开发一种较为安全有效、来源自然的天然抗抑郁药物已成为当务之急。
20-(S)原人参二醇来源于植物原料，生产工艺简单，成本低，疗效确切，在抗抑郁方面具有很好的应用前景。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。
实施例1
三七叶甙5.0千克、正丁醇60千克、乙醇钠6.0千克，加入反应釜，搅拌，通入氧气，保持鼓泡计中有气泡连续冒出，升温，控温95±5℃，反应72小时，降温至50℃，加入正丁醇饱和的水洗涤两次，第一次70千克，第二次30千克，分去水层，正丁醇层减压浓缩回收至干，回收正丁醇，残渣加水50千克，搅拌，用乙酸乙酯提取三次，分别为25千克、12千克和12千克，水层弃去，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤二次，每次15千克，分去水层。在乙酸乙酯层中加入3千克无水硫酸钠，干燥，乙酸乙酯层减压浓缩至干，回收乙酸乙酯，得到原人参二醇粗品，在粗品中加入乙酸乙酯2.0千克，混匀，上硅胶柱，进行柱层析，依次用石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(3∶1)200升和石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(1∶1)500升洗脱，流速：8±2升/小时，以4.0±0.5升为一份，收集洗脱液，以TLC监测每份洗脱液的成分，单组分洗脱液减压浓缩，残渣在70℃下真空干燥16小时，即得20(S)-原人参二醇。
实施例2
10g20(S)-原人参二醇，加乳糖适量，混匀，以70％乙醇为黏合剂，制粒，装入胶囊，即得，每粒含20(S)-原人参二醇50mg。
实施例3
乳化剂(吐温、司盘等)适量，溶于水中，加入10g20(S)-原人参二醇，研磨制成初乳，再加水至1000ml，即得口服液。
实施例4
以实施例11中的乳剂，其中的水改用注射用水，经过过滤，灭菌，灌封后，即得注射液。
实施例5
10g20(S)-原人参二醇，加乳糖适量，混匀，以70％乙醇为黏合剂，制粒，干燥，加入适量硬酯酸镁，压片，即得片剂，每片含20(S)-原人参二醇50mg。
实施例6
10g20(S)-原人参二醇，加蔗糖适量，混匀，以70％乙醇为黏合剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。

Claims (2)

1、20(S)-原人参二醇在制备治疗抑郁型精神病药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，所述药物为口服液、注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102125572A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种药用组合物及其应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008155998A1 (ja) * 2007-06-21 2008-12-24 Nagase & Co., Ltd. 抗不安抗うつ剤
WO2008155999A1 (ja) * 2007-06-21 2008-12-24 Nagase & Co., Ltd. Ｇａｂａ作動性ニューロン賦活剤
CN101612160B (zh) * 2008-06-23 2011-08-31 上海药谷药业有限公司 化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用
CN102145006A (zh) * 2010-02-09 2011-08-10 张作光 人参皂甙Ppt的抗抑郁用途
CN101890040B (zh) * 2010-07-27 2011-12-21 上海中药创新研究中心 一种具有抗疲劳作用的组合物及其应用
CN103211823B (zh) * 2012-01-18 2014-11-05 上海中药创新研究中心 20(s)-原人参二醇衍生物及20(s)-原人参三醇衍生物在制备抗抑郁药物中的用途
CN102631322B (zh) * 2012-04-23 2014-08-06 上海中医药大学 一种20(s)-原人参二醇干混悬剂及其制备方法
CN103961358B (zh) * 2013-01-31 2016-07-06 上海中药创新研究中心 原人参二醇衍生物、原人参三醇衍生物在制药中的应用
CN103965281B (zh) 2013-01-31 2016-06-08 上海中药创新研究中心 一种原人参二醇衍生物、其制备方法及其应用
CN103976957B (zh) * 2013-02-08 2016-11-09 上海中医药大学 一种20(s)-原人参二醇微球及其制备方法和应用
KR101641509B1 (ko) * 2015-01-22 2016-07-21 샘표 주식회사 아글리콘인 ppd 및/또는 ppt를 유효성분으로 포함하는 항스트레스용 조성물
CN111529539A (zh) * 2020-04-29 2020-08-14 海南亚洲制药股份有限公司 一种原人参二醇在制备药物中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1763069A (zh) * 2004-10-20 2006-04-26 吉林省中医中药研究院 人参皂苷Rg2的制备方法，其药物组合物及在制药中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574806A (en) * 1976-06-03 1980-09-10 Inverni Della Beffa Spa Production of purified ginseng extracts and pharmaceutical compositions containing the extracts
US6083932A (en) * 1997-04-18 2000-07-04 Cv Technologies Inc. Pharmaceutical compositions derived from ginseng and methods of treatment using same
KR100448667B1 (ko) * 2001-04-25 2004-09-13 (주) 디지탈바이오텍 진세노사이드 가수분해물을 함유하는 퇴행성 뇌질환의예방 및 치료용 조성물
DE10158281A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-28 Mediwirk Gmbh Pharmazeutisches Präparat
DE20119321U1 (de) * 2001-11-19 2002-05-29 Mediwirk Gmbh Pharmazeutisches Präparat
AU2002302997A1 (en) 2002-05-16 2004-01-19 Digital Biotech Co., Ltd. Composition for preventing or treating degenerative brain diseases comprising a hydrolysate of ginsenosides
CN1251677C (zh) 2002-10-22 2006-04-19 海南亚洲制药有限公司 一种以20(s)－原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用
CN1526407A (zh) 2003-01-06 2004-09-08 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 抗肿瘤的原人参二醇注射剂及其制备方法
KR100688425B1 (ko) * 2003-05-19 2007-03-02 홍림통산(주) 유효 성분으로 진세노시드 Ｒｈ2를 함유하는 뇌세포 보호조성물
KR100555653B1 (ko) 2003-10-09 2006-03-03 주식회사 진생사이언스 약효가 증강된 파낙스속 식물의 가공 추출물을 함유하는불안증세 예방 및 치료용 조성물
CN1252082C (zh) 2004-04-29 2006-04-19 上海中药创新研究中心 原人参二醇及原人参三醇的制备方法
KR20060000488A (ko) * 2004-06-29 2006-01-06 홍림통산(주) 인삼 또는 홍삼 추출물, 그의 유산균 발효물 및 그의장내세균 발효물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이상의 인삼 추출물 소양증 예방 및 치료제 조성물
CN1615901A (zh) 2004-09-21 2005-05-18 张平 一种含原人参二醇的药物组合物及其制备方法
US7884195B2 (en) 2005-04-26 2011-02-08 Long Yun Li Method of extracting ginsengnoside Rg2m, pharmaceutical composition including ginsengnoside Rg2, and uses thereof
CN1875975A (zh) 2006-07-06 2006-12-13 复旦大学 人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1763069A (zh) * 2004-10-20 2006-04-26 吉林省中医中药研究院 人参皂苷Rg2的制备方法，其药物组合物及在制药中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
西洋参二醇、三醇组皂甙对学生智力与情绪影响的实验研究. 周成林.沈阳体育学院学报，第3期. 1998
西洋参二醇、三醇组皂甙对学生智力与情绪影响的实验研究. 周成林.沈阳体育学院学报，第3期. 1998 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102125572A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种药用组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2036566A4 (en) 2011-06-15
US20120214779A1 (en) 2012-08-23
KR101288172B1 (ko) 2013-07-19
US8148354B2 (en) 2012-04-03
JP4993523B2 (ja) 2012-08-08
JP2009539780A (ja) 2009-11-19
WO2007143930A1 (fr) 2007-12-21
US20100234624A1 (en) 2010-09-16
CN1895256A (zh) 2007-01-17
KR20090029789A (ko) 2009-03-23
EP2036566A1 (en) 2009-03-18
EP2036566B1 (en) 2013-11-20

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