CN1850271B - 治疗神经衰弱或躯体形式障碍的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗或预防神经衰弱或躯体形式障碍的方法和药物组合物，属于药学领域。本发明提供了一种含有药用剂量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐和药用剂量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐的药物组合物在制备治疗神经衰弱或躯体形式障碍的药物中的用途。同时，本发明还提供了一种用于治疗神经衰弱或躯体形式障碍的药物组合物。本发明中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自瑞波西汀、托莫西汀、安非他酮、去甲丙米嗪、去甲替林，马普替林和普罗替林；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自舍曲林、西酞普兰、S-西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明。
Description
技术领域
本发明涉及治疗神经衰弱或躯体形式障碍的方法和药物组合物，其中的活性成分含有去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐和5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐。本发明属于药学领域。
背景技术
神经衰弱(neurasthenia)是一种常见的精神障碍。国际疾病分类1992年第十版(ICD-10)第五章有神经衰弱(F48.0)的描述和诊断标准。2003年中华医学会精神科分会修订的中国精神障碍分类第三版(CCMD-3)中对神经衰弱的定义如下：
神经衰弱(CCMD-3编码：43.5；ICD-10编码：F48.0)：指一种以脑和躯体功能衰弱为主的神经症，以精神易兴奋却又易疲劳为特征，表现为紧张、烦恼、易激惹等情感症状，及肌肉紧张性疼痛和睡眠障碍等生理功能紊乱症状。这些症状不是继发于躯体或脑的疾病，也不是其他任何精神障碍的一部分。多缓慢起病，就诊时往往已有数月的病程，并可追溯导致长期精神紧张、疲劳的应激因素。偶有突然失眠或头痛起病，却无明显原因者。病程持续或时轻时重。
CCMD-3同时给出了神经衰弱的诊断标准：
症状标准：(1)符合神经症的诊断标准；(2)以脑和躯体功能衰弱症状为主，特征是持续和令人苦恼的脑力易疲劳(如感到没有精神，自感脑子迟钝，注意力不集中或不持久，记忆差，思考效率下降)和体力易疲劳，经过休息或娱乐不能恢复，并至少有下列2项：①情感症状，如烦恼、心情紧张、易激惹等，常与现实生活中的各种矛盾有关，感到困难重重，难以应付。可有焦虑或抑郁，但不占主导地位；②兴奋症状，如感到精神易兴奋(如回忆和联想增多，主要是对指向性思维感到费力，而非指向性思维却很活跃，因难以控制而感到痛苦和不快)，但无言语运动增多。有时对声光很敏感；③肌肉紧张性疼痛(如紧张性头痛、肢体肌肉酸痛)或头晕；④睡眠障碍，如入睡困难、多梦、醒后感到不解乏，睡眠感丧失，睡眠觉醒节律紊乱；⑤其他心理生理障碍，如头晕眼花、耳鸣、心慌、胸闷、腹胀、消化不良、尿频、多汗、阳痿、早泄，或月经紊乱等。
神经衰弱的排除标准：(1)排除以上任何一种神经症亚型；(2)排除分裂症、抑郁症。
神经衰弱的严重标准：病人因明显感到脑和躯体功能衰弱，影响其社会功能，为此 感到痛苦或主动求治。
神经衰弱的病程标准：符合症状标准至少已3个月。
神经衰弱是患病率最高的精神障碍之一。1982年国内12地区流行病学调查发现其患病率为1.3％。近年来，随着抗抑郁药物、抗焦虑药物的发展，神经衰弱病人中存在显著抑郁、焦虑症状的病人被诊断为抑郁症、焦虑症显著增加，但神经衰弱做为一个诊断类别依然存在，并且在精神神经科临床上仍十分常见。
神经衰弱的病因和发病机理都不清楚。既往的大量调查研究认为神经系统功能过度紧张是本病的主要原因之一；其次，长期的心理冲突和精神创伤引起的负性情感体验是本病另一种较多见的原因；再次，生活忙乱无序，作息规律和睡眠习惯的破坏，以及缺乏充分的休息，使紧张和疲劳得不到恢复，也为神经衰弱的产生提供了条件；此外，感染、中毒、颅脑创伤和慢性躯体疾病对神经系统功能产生不良影响，也可成为神经衰弱发病的诱发因素。
对于神经衰弱的治疗迄今也没有明确有效的方案。目前，心理治疗是治疗神经衰弱的基本方法，常采用的方法有认知治疗、行为治疗、精神分析型心理治疗等。而药物治疗主要是针对其伴发的症状相应给予抗焦虑、镇静催眠药物等。既往还采用过“三溴合剂”，究其根源仍然是利用了药物的镇静作用。另外，临床对于神经衰弱的治疗还涉及物理治疗、高压氧治疗、针刺、气功、按摩、食疗等。用于神经衰弱物理治疗的仪器主要有经络导平仪、脑功能调整仪、多功能足底刺激仪等。但这些治疗方法的疗效不确切，没有通过权威部门的评价，也没有在临床上得到广泛应用。
用于神经衰弱的药物治疗分中药和西药治疗。用于治疗神经衰弱的西药涉及苯二氮卓类的抗焦虑药、安定类的镇静催眠药、心得安等的β受体阻滞剂、氟西汀等抗抑郁剂。此类药物只能对症地改善神经衰弱的某类症状，而对病人的临床总体情况是否有显著的治疗作用仍没有定论。正是由于如此，国内更常采用中药做为神经衰弱的最主要药物治疗选择。以神经衰弱为关键词检索1993-2005年发表的中文文献，涉及治疗神经衰弱的中药有肾百宝胶囊、黄连阿胶汤、归脾逍遥丸、蝉衣安眠汤、古汉养生精、安神定志汤、刺五加、调神丸、增智补脑汤、首乌枣仁汤、脑力宝丸、天王补心丹、复方灵芝胶囊、血府逐瘀汤、天麻钩藤饮、六味地黄丸、红景天、七叶神安片。另外，中药组合物以专利的形式公开，例如中国专利02146606公开了一种治疗神经衰弱的药物组合物，其组成包括酸枣、桑椹、灵芝、百合、山楂、茯苓、陈皮、菊花、荷叶等；中国专利02117431公开了一种抗神经衰弱的药物，其组成包括钩藤、枣仁、萝芙木总碱等；中国专利 02155419公开了一种中药组合物及其制备方法，其中药组合物包括何首乌、人参、泽泻、牛膝、补骨脂、枸杞子、菟丝子等。
上述现有治疗方案中，心理治疗受治疗师数量以及治疗区域、治疗费用、治疗时间等必备治疗条件，限制了神经衰弱的及时有效治疗。气功、食疗、仪器治疗、高压氧治疗、针刺、按摩等治疗方案操作繁琐、需要专门的仪器、专业的治疗师辅助，同时，其疗效并不确定，也没有在我国临床上推广应用，不能成为神经衰弱的主要治疗方法。而现有的治疗药物，并没有把神经衰弱做为治疗的主要适应症，其治疗效果仍有待确认。并且，迄今为止尚没有已经通过国家药物监督管理部门审查的用于治疗神经衰弱的药物。
由于神经衰弱病人常常伴有轻度的焦虑、抑郁症状，所以，某些抗焦虑药(如安定，阿普唑仑，等)和具有抗焦虑作用的抗抑郁药(如多虑平，阿米替林等)，也可用于神经衰弱病人的对症治疗。但这些药物或者不能长期应用(如安定类药物)，或者副作用大(如多虑平，阿米替林等)，因此不能作为治疗神经衰弱的首选药物。采用抗抑郁药物治疗神经衰弱是应用最为广泛的治疗方法之一。其中最为常用的是氟西汀。由于氟西汀具有显著影响睡眠、导致激越增加、胃肠道反应明显以及性功能障碍发生率高等缺陷，以氟西汀做为神经衰弱的常用治疗药物尚需改进。
尽管有许多中西药物都宣称对神经衰弱有效，但都没有提供肯定的循证医学证据。目前我国还没有一种能够被临床医生普遍接受的治疗神经衰弱的有效方案。随着都市化进程的不断加剧，人们工作生活的压力不断增加，患有神经衰弱的人越来越多，而且在受教育水平高的人群中，神经衰弱患病率更高。富景春报道内蒙古高校城乡学生神经衰弱的患病率分别为5.46％、7.3％，蒙古族学生和汉族学生的患病率分别为8.11％、4.9％，男学生和女学生的患病率分别为6.62％、5.64％(景富春等.内蒙古高校学生神经衰弱及重型精神病发病情况调查研究.中国神经精神疾病杂志.1994，20(4)，230-231)；贵州师大各年级学生调查表明，神经衰弱的发病率为15.0％(649/4326)(杨青侠.大学生神经衰弱患病情况的调查分析.贵州医药.1996，20(1)，28)。可能的原因是在校大学生正处于青少年期向成年期的过渡阶段，心理发育还不成熟，加上学习压力大，专业与现实及理想三者关系的处理，恋爱交友问题等，这些都与大学生神经衰弱的发生有关。在某些高校，神经衰弱已经成为大学生休学的主要原因之一。如何提供一种起效迅速、作用维持持久、不良反应低、服用简单方便的神经衰弱治疗方案已经引起广泛的重视。并且，由于神经衰弱做为一个诊断类别在美国等国家已经不再使用，因此，国外大药厂也就不 会有针对性地开发治疗神经衰弱的药物，这给我国的医务人员在临床实践中带来很大困扰。开发针对神经衰弱的特效治疗药物迫在眉睫。
躯体形式障碍(CCMD-3编码43.4，ICD-10编码F45)：是一类以持久地担心或相信各种躯体症状的优势观念为特征的精神障碍，既往归类为神经症。病人因这些症状反复就医，各种医学检查的阴性结果和医生的解释，均不能打消其疑虑。即使有时存在某种躯体障碍，也不能解释所诉症状的性质、程度，或其痛苦与优势观念。经常伴有焦虑或抑郁情绪。尽管症状的发生和持续与不愉快的生活事件、困难或冲突密切有关，但病人常否认心理因素的存在。该障碍男女均有，为慢性波动性病程。
目前，我国对各种类型躯体形式障碍没有公认的患病率数字，但在综合医院门诊中十分常见。此类患者常常游荡于综合医院各科门诊，进行各种各样的实验室检查，严重浪费了我国已经严重短缺的医疗卫生资源。在上述全国12地区流行病学调查中发现，单单疑病症的患病率就达到0.14％。然而，由于病耻感的存在，病人及其家属不愿意将自己的信息告诉别人。因此，实际患病率数字远远高于这一数字。
根据CCMD-3和ICD-10分类系统，躯体形式障碍主要包括以下类别：
躯体化障碍(CCMD-3编码43.41，ICD-10编码45.0)：是一种以多种多样、经常变化的躯体症状为主的神经症。症状可涉及身体的任何系统或器官，最常见的是胃肠道不适(如疼痛、打嗝、返酸、呕吐、恶心等)、异常的皮肤感觉(如瘙痒、烧灼感、刺痛、麻木感、酸痛等)、皮肤斑点、性及月经方面的主诉也很常见，常存在明显的抑郁和焦虑。常为慢性波动性病程，常伴有社会、人际及家庭行为方面长期存在的严重障碍。女性远多于男性，多在成年早期发病。
疑病症(CCMD-3编码43.43，ICD-10编码45.2)：是一种以担心或相信患严重躯体疾病的持久性优势观念为主的神经症，病人因为这种症状反复就医，各种医学检查阴性和医生的解释，均不能打消其疑虑。即使病人有时存在某种躯体障碍，也不能解释所诉症状的性质、程度，或病人的痛苦与优势观念，常伴有焦虑或抑郁。对身体畸形(虽然根据不足)的疑虑或优势观念也属本症。本障碍男女均有，无明显家庭特点(与躯体化障碍不同)，常为慢性波动性病程。
躯体形式自主神经紊乱(CCMD-3编码43.44，ICD-10编码45.3)：是一种主要受自主神经支配的器官系统(如心血管、胃肠道、呼吸系统)发生躯体障碍所致的神经症样综合征。病人在自主神经兴奋症状(如心悸、出汗、脸红、震颤)基础上，又发生了非特异的，但更有个体特征和主观性的症状，如部位不定的疼痛、烧灼感、沉重感、紧束 感、肿胀感，经检查这些症状都不能证明有关器官和系统发生了躯体障碍。因此本障碍的特征在于明显的自主神经受累，非特异性的症状附加了主观的主诉，以及坚持将症状归咎于某一特定的器官或系统。包括以下亚型：心血管系统功能紊乱、高位胃肠道功能紊乱、低位胃肠道功能紊乱、呼吸系统功能紊乱、泌尿生殖系统功能紊乱。
持续性躯体形式疼痛障碍(CCMD-3编码43.45，ICD-10编码F45.4)：是一种不能用生理过程或躯体障碍予以合理解释的持续、严重的疼痛。情绪冲突或心理社会问题直接导致了疼痛的发生，经过检查未发现相应主诉的躯体病变。病程迁延，常持续6个月以上，并使社会功能受损。诊断需排除抑郁症或精神分裂症病程中被假定为心因性疼痛的疼痛、躯体化障碍，以及检查证实的相关躯体疾病与疼痛。
躯体形式障碍以各种躯体症状作为共同特征，不同临床类型虽各有其相应的突出表现，但医学检查均不能发现器质性病变的证据，或虽有躯体症状存在，却与其症状的持续和严重程度很不相称。患者对其躯体疾病深感关注和痛苦，社会功能常受到损害。
对于躯体形式障碍目前仍没有肯定有效的治疗方法。临床上尝试过的方法有心理治疗、药物治疗和诸如针灸、理疗等传统方法。心理治疗包括支持性心理治疗、认知疗法、精神动力疗法、家庭及环境治疗及催眠暗示疗法。治疗药物涉及抗焦虑药和抗抑郁药，例如帕罗西汀、氟西汀、文拉法新、氯米帕明、曲唑酮、舒必利、西酞普兰等。但这些治疗药物在其经我国权威机构认可的使用说明书上都没有写入这一障碍作为适应症。
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(selective noradrenaline reuptake inhibitors，NARI)通过抑制去甲肾上腺素的再摄取提高该神经递质的含量而发挥药理作用。NARI主要包含瑞波西汀(reboxetine)、托莫西汀(atomoxetine)、安非他酮(bupropion)、丙咪嗪(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)和普罗替林(protriptyline)。
瑞波西汀化学名称为(2RS，2RS)-2-[(2′-乙氧基苯氧基)苯基]甲基吗啉，通过有效阻滞去甲肾上腺素的再摄取发挥治疗重症抑郁的作用。美国专利4,229,449、5068433、5391735和英国专利2167407、中国专利00808485.8中公开了瑞波西汀，在此引入作参考。甲磺酸瑞波西汀由美国Pharmacia & Upjohn公司开发，商品名为Edronax。市售瑞波西汀是其消旋体。两种异构体都具有类似的药理学活性。甲磺酸瑞波西汀治疗抑郁症的临床用量是4-8mg/天。瑞波西汀的结构式如下。
托莫西汀(atomoxetine)化学名称为(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙醇胺。它通常以盐的形式存在。专利96191412公开托莫西汀用于注意缺陷/活动过强障碍的治疗，专利NZ502853公开托莫西汀治疗品行障碍，专利NZ502810公开托莫西汀治疗对立违抗行为障碍，专利WO0240006公开托莫西汀治疗焦虑症。市售药品是其R(-)异构体，以盐酸盐形式存在。托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍的临床用量是：儿童药用剂量范围0.6mg/kg/天-1.8mg/kg/天。成人剂量一般为30-90mg/天。托莫西汀盐酸盐的分子式如下。
安非他酮(bupropion)化学名称为1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，开发作为一种抗抑郁剂，临床用于非尼古丁戒烟药物，同时临床研究表明，安非他酮还可用于治疗儿童多动症、慢性疲劳综合症等病症。市售安非他酮以盐酸盐形式存在，以商品名Wellbutrin和Zyban存在。安非他酮治疗抑郁症的临床用量是：150-600mg/天。
丙咪嗪(imipramine，别名米帕明，丙米嗪)，抗抑郁药，主要作用在于阻断中枢神经系统对去甲肾上腺素神经递质的再摄取，从而使突触间隙中神经递质浓度增高，发挥抗抑郁作用。去甲丙米嗪是其主要活性代谢产物。临床用药剂量是：100-300mg/天。丙咪嗪以盐酸盐形式存在。地昔帕明(desipramine)中文别名为去甲丙咪嗪或去甲丙米嗪，开发作为一种抗抑郁药物。地昔帕明的临床用药剂量是：50-150mg/天。
阿米替林(amitriptyline)，是抗抑郁药，能阻断突角前膜对去甲肾上腺素再摄取，具有较强的抗抑郁和镇静作用，还有较强的抗胆碱作用。临床用药剂量是：100-300mg/天。阿米替林主要活性代谢物为去甲替林。去甲替林(nortriptyline)中文别名为去甲阿米替林，开发作为一种抗抑郁药物。去甲替林的临床用药剂量是：50-150mg/天。
马普替林(maprotiline，别名麦普替林)化学名称是N-甲基-9，10-桥亚乙基蒽-9(10H)-丙胺，开发为一种抗抑郁、镇静、抗焦虑及安定药物。市售马普替林是以盐酸盐形式存在，以商品名路滴美存在。马普替林的临床用量是：50-200mg/天。
普罗替林(protriptyline)开发作为一种抗抑郁药物，临床用药剂量是：5-60mg/天。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI)通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-羟色胺(5-HT)的再摄取，增加突触间隙处的5-HT的有效浓度而在临床上用于治疗抑郁症、精神分裂症、惊恐发作和强迫症。目前，SSRI包括舍曲林(sertralin)、西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)和氟伏沙明(fluvoxamine)。
舍曲林(sertralin)的化学名称是1S，4S-N-甲基-(3，4-二氯酚)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。该药用于治疗抑郁症、强迫症。85％的舍曲林代谢成无活性物质，但部分舍曲林脱甲基后成为仍有活性的去甲基舍曲林(王金城等.选择性5-HT再摄取抑制药的药理和临床.国外医学.麻醉学与复苏分册.2001，22(1)，22-23)。市售的舍曲林商品名左洛复(Zoloft)，并且市售的舍曲林以盐酸盐形式存在。舍曲林对抑郁症的治疗剂量是50-100mg/天。舍曲林结构式如下。
西酞普兰(citalopram)的化学名称是1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈，德国专利2657271首次公开西酞普兰。西酞普兰的适应症是抑郁症。近年来研究显示，它对心境恶劣障碍、社交焦虑障碍等也有较好治疗效果。在EP-A-474580中还进一步公开了西酞普兰在治疗痴呆和脑血管疾病中所显示的效果。S-西酞普兰(escitalopram)是西酞普兰(Citalopram)的S-对映异构体。西酞普兰以商品名喜普妙(Cipramil)在中国市场销售，S-西酞普兰目前尚未注册进入我国。市售的西酞普兰是氢溴酸盐，S-西酞普兰是草酸盐。西酞普兰的临床用量是20-60mg/天，S-西酞普兰的临床用量是10mg/天。氢溴酸西酞普兰的结构式如下：
氟西汀(fluoxetine)的化学名称是N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，该药公开于例如美国专利4314081和美国专利4626549中，在此引入作参考。该药适用于各型抑郁症、强迫症、恐怖症以及抑郁症的焦虑症状。氟西汀的代谢物去甲氟西汀具有活性。氟西汀目前以商品名百优解(Prozac)、奥贝汀(Apo-Fluoxetine)、优克(Fluoxetine Hydrochloride-Watson Pharm)等销售。市售的氟西汀以盐酸盐的形式存在。氟西汀对抑郁症的治疗剂量是20mg/天，治疗强迫症的剂量是20-60mg/天，治疗神经性贪食症是60mg/天。氟西汀的结构式如下：
帕罗西汀(paroxetine)的化学名称是4-(4’-氟苯基)-3-[[3’，4’-亚甲基二氧基-苯氧基甲基-哌啶，该药用于治疗抑郁症。其他适应症还有强迫症、社交焦虑症。市售的帕罗西汀商品名赛乐特(Seroxat)、盐酸帕罗西汀片。中国专利99807148公开了帕罗西汀马来酸盐、99810281公开了帕罗西汀甲磺酸盐、99805160公开了帕罗西汀抗坏血酸盐、99807798公开了帕罗西汀樟脑磺酸盐、99811643公开了帕罗西汀盐酸盐的制备方法，99804065.1公开帕罗西汀与硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸的酸形成盐。帕罗西汀的治疗抑郁症的剂量是20-50mg/天。
氟伏沙明(fluvoxamine)的化学名称是5-甲氧基-4’-(三氟甲基)苯戊酮(E)-0-(2-氨基乙基)肟。适用于治疗强迫症和抑郁症。市售氟伏沙明以马来酸盐存在。氟伏沙明以商品名兰释(Luvox)销售。临床上，氟伏沙明治疗剂量是100-300mg/天。
事实上，方芳报道氟西汀可以用于治疗老年神经衰弱患者(方芳.百忧解治疗50例老年神经衰弱患者临床观察.福建医药杂志.1999，21(3)，103)，叶建新报道百忧解有效治疗神经衰弱患者(叶建新.百优解对32例神经衰弱患者的临床疗效观察.福建医药 杂志.2000，22(1)，123)，除此外并无SSRI类抗抑郁剂治疗神经衰弱的其他报道。而目前已经发表的研究成果并没有得到严格的循证医学证据支持。由于氟西汀不具有肯定的抗焦虑作用，而且有可能加重神经衰弱病人的失眠、易激惹症状(参见氟西汀使用说明书)，因此，不能作为最佳治疗方法广泛应用于神经衰弱的治疗。同时，氟西汀之类SSRI抗抑郁药对于神经衰弱等精神障碍所伴随的躯体症状，尤其是慢性疼痛症状没有肯定的疗效，这也限制了其做为神经衰弱主要治疗药物的应用。
有人曾经报道将氟西汀或氟伏沙明用于治疗疑病症(Fallon BA，et al.An opentrial of fluvoxamine for hypochondriasis.Psychosomatics.2003，44(4)：298-303.)。这类研究均属于开放的临床观察，没有良好的试验设计和观察方法，其疗效也只有不到50％，远远不能满足临床医生对最高疗效的需求。
为研究NE和5-HT两个神经递质系统在药物缓解疼痛中的作用，有人将瑞波西汀、西酞普兰两种药物对慢性疼痛的缓解作用进行对照(Aragona M，Randomizeddouble-blind comparison of serotonergic(Citalopram)versus noradrenergic(Reboxetine)reuptake inhibitors in outpatients with somatoform，DSM-IV-TR paindisorder.Eur J Pain.2005 Feb；9(1)：33-8.)，发现作用于西酞普兰所作用的5-HT系统的药物缓解疼痛作用较强。但该研究没有得到更多支持，也并不能排除NE系统的影响，而作用于5-HT和NE两个系统的抗抑郁药具有的缓解疼痛作用更为突出，也更被普遍接受。
已经有关于NARI和SSRI联合应用治疗某种类型抑郁症的报道。例如，托莫西汀与SSRI联合治疗抑郁症(Timothy R.Berigan，et al.Atomoxetine Used AdjunctivelyWith Selective Serotonin Reuptake Inhibitors to Treat Depression.Prim CareCompanion J Clin Psychiatry.2004，6(2))；帕罗西汀与安非他酮合用治疗难治性抑郁症(Marshall RD，et al.Paroxetine/bupropion combination treatment forrefractory depression.J-Clin-Psychopharmacol.1996 Feb；16(1)：80-1)。另外，也有将NE再摄取抑制剂去甲丙米嗪与氟西汀合并应用治疗抑郁症的报道。但根据我们对现有文献的广泛查阅，迄今尚没有将上述两类药物联合应用治疗神经衰弱或躯体形式障碍的研究或发表文献。
专利文献WO 02/076461公开了药用剂量的瑞波西汀或其药学上可接受的盐与药用剂量的西酞普兰或其药学上可接受的盐，用于中枢神经系统疾病，尤其是治疗难治性抑郁症；专利文献US20050014848公开了NARI和SSRI联合应用于抑郁症，焦虑症，恐惧 症、回避性人格障碍、进食障碍、物质依赖、Parkinson病、强迫症、精神分裂症阴性症状、经前期紧张症以及头痛。但是，上述专利文献中并没有公开上述药物组合物可应用于神经衰弱或躯体形式障碍，也没有提供任何支持用于此两类精神障碍的证据。新型抗抑郁药物的重要改进是提高了药物与受体作用的选择性，与传统药物比较的主要进步就是显著改善了安全性，但由此也对其抗抑郁疗效产生了一定的影响。如SSRI的疗效显著低于氯丙米嗪或其它作用于NE/5-HT两个系统的抗抑郁药。考察其原因，主要是由于SSRI类药物只选择性作用于5-HT系统，而不影响对抑郁、焦虑、易激惹等情绪异常的发生发展同样起重要作用的NE系统，因此降低了对各种情感症状的疗效。同时，这类药物对于病程相对较长的神经衰弱、神经症性抑郁等神经症性障碍的疗效就更不确切。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种有效治疗神经衰弱或躯体形式障碍的方法，该方法包括给予患有神经衰弱或躯体形式障碍的患者一种含有药用剂量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂和药用剂量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物组合物。该药物组合物由于成分确切、疗效确切、作用维持持久、不良反应低而成为治疗神经衰弱或躯体形式障碍的优选组合物。
因此，本发明提供了一种含有药用剂量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐和药用剂量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐的药物组合物在制备治疗神经衰弱或躯体形式障碍的药物中的用途。
神经药理学研究显示，人类情绪、行为活动跟大脑皮层去甲肾上腺素和五羟色胺两种神经介质的活性密切相关。作用于五羟色胺和/或去甲肾上腺素两种神经递质系统的药物有可能成为有效的抗抑郁药物、抗焦虑药物。同时，这些药物对于精神障碍所伴随的躯体症状、慢性疼痛、失眠等症状也有一定治疗效果。我们惊奇地发现，含有药用剂量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐和药用剂量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐的药物组合物，不仅有效治疗神经衰弱患者，同时还可以有效改善躯体形式障碍患者的躯体症状、烦恼焦虑、情绪抑郁等常见症状，成为治疗神经衰弱或躯体形式障碍的有效药物。
同时，本发明还提供了一种用于治疗神经衰弱或躯体形式障碍的药物组合物，它含有药用剂量的去甲肾上腺素再摄取抑制剂和药用剂量的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明提供的药物组合物由去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其可药用盐、药用剂量的 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其可药用盐及可药用载体或赋形剂组成。其中，去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自瑞波西汀、托莫西汀、安非他酮、丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林，马普替林和普罗替林，优选瑞波西汀；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂选自氟西汀、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明和S-西酞普兰，优选舍曲林、西酞普兰或S-西酞普兰，更加优选舍曲林。
本发明中，瑞波西汀为(S，S)瑞波西汀或(R，R)瑞波西汀或者其消旋体。优选可药用盐为甲磺酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的瑞波西汀可药用盐均属于本专利保护的范围。本发明中，优选瑞波西汀的药用剂量为每日1-32mg。
在本发明中，托莫西汀为R(-)异构体。优选可药用盐为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的托莫西汀可药用盐均属于本专利保护的范围。做为本专利组合物中组成成分的托莫西汀的药用剂量为每日10-180mg。
在本发明中，安非他酮的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的安非他酮可药用盐均属于本专利保护的范围。做为本专利组合物中组成成分的安非他酮优选剂量为每日25-900mg。
在本发明中，丙咪嗪、去甲丙米嗪、阿米替林、去甲替林、马普替林和普罗替林分别采用每日5-200mg的剂量作为本专利组合物中组成成分的剂量。
在本发明中，舍曲林的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的舍曲林可药用盐均属于本专利保护的范围。舍曲林可脱甲基代谢成有活性的去甲基舍曲林，从而发挥药物作用，因而本发明中，去甲舍曲林适用对舍曲林的描述。做为本专利组合物中组成成分的舍曲林优选剂量为每日5-150mg，去甲舍曲林的优选剂量可以通过与舍曲林的等价换算求得。
在本发明中，氟西汀的可药用盐优选为盐酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的氟西汀可药用盐均属于本专利保护的范围。氟西汀可脱甲基代谢成有活性的去甲氟西汀，从而发挥药物作用，因而本发明中，去甲氟西汀适用对氟西汀的描述。做为本专利组合物中组成成分的氟西汀优选剂量为每日2-60mg，或每周14-180mg。
在本发明中，帕罗西汀可药用盐可以选自甲磺酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、樟脑磺酸盐、硫酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙酸、甲酸、谷氨酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、硝酸、磷酸、4-甲基苯磺酸、次磷酸、乳酸、扁桃酸以及甘氨酸优，优选盐酸盐，需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的帕罗西汀可药用盐均属于本专利保护的范围。做为本专利组合物中组成成分的帕罗西汀优选剂量为每日2.5-50mg。
在本发明中，氟伏沙明可药用盐优选为马来酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的氟伏沙明可药用盐均属于本专利保护的范围。做为本专利组合物中组成成分的氟伏沙明的优选剂量为每日5-150mg。
在本发明中，西酞普兰为外消旋体。优选可药用盐为氢溴酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的西酞普兰可药用盐均属于本专利保护的范围。做为本专利组合物中组成成分的西酞普兰的优选剂量为每日5-60mg。
在本发明中，S-西酞普兰优选草酸盐。需要说明的是，除特别指明外，不论盐的形式为何，只要是以酸碱结合成盐的原理形成的以简单替换酸形成的S-西酞普兰盐均属于本专利保护的范围。做为本专利组合物中组成成分的S-西酞普兰的优选剂量为每日2.5-30mg。
SSRI类抗抑郁药物的主要不良反应为胃肠道不适、性功能障碍、焦虑症状加重等。这些症状出现的主要机理是5-HT系统被激活。在合并应用低剂量的NARI类抗抑郁药时，SSRI的治疗剂量可以明显降低，因此减少其不良反应的发生率和强度。同时，两种药物的均衡组合也会经由药效动力学上的交互作用减少由于5-HT系统激活所致的不良反应。因此本发明的另一个优点是NARI和SSRI类药物可相互减弱彼此的不良反应，所以施用本发明提供的药物组合物的神经衰弱患者或躯体形式障碍患者无明显的不良反应，也因此可安全地用于更多的神经衰弱患者或躯体形式障碍患者。此外，本发明提供的药物组合物在治疗神经衰弱或躯体形式障碍的作用中起效快、作用稳定持久，并且由于本药物组合物易于制成一种服用、携带方便的药物制剂，因而极大的简化了神经衰弱患者或躯体形式障碍患者的治疗操作程序。
本发明中神经衰弱患者是指符合CCMD-3、ICD-10或其他主流诊断分类系统或其更新版本对神经衰弱的定义、诊断标准和排除标准的神经衰弱患者，同时与神经衰弱具 有紧密联系的疾病也适用本发明，包括神经症性抑郁(心境恶劣障碍)、循环型人格障碍、由于躯体疾病或脑部疾病所伴随的脑衰弱综合征或脑震荡后综合征。
本发明中躯体形式障碍包括其中各亚型(见上述)。躯体形式障碍患者是指符合CCMD-3、ICD-10、美国精神障碍诊断分类手册(DSM-IV)或其他主流诊断分类系统或其更新版本对躯体形式障碍及其各种亚型的定义、诊断标准和排除标准的患者。
本发明提供的组合物的活性成分不论是在相同的药物制剂还是在不同的药物制剂中既可以同时使用，也可以相继使用。若是相继使用，则第二个活性成分的使用时间的延迟不应当丧失活性成分的联合带来的有益效果。
当组合物中的活性成分以原料药的形式给药时，适宜制成一种药物制剂。本发明所述的药物制剂包括了上述两类药物其中一类中之一种的活性成分与另一类中之一种的活性成分，再增加多种可药用载体或赋形剂，以及其它任意的治疗剂。载体必须是适当的以与药剂中的其它成分相适应，而且必须是对接受治疗的患者无害的。当组合物中的活性成分分别给药时，他们通常分别制成制剂。
适宜的制剂包括那些适于口服、直肠、鼻、局部、阴道内或肠胃外给药的制剂。其中口服制剂包括片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等制剂；直肠给药的制剂可制成栓剂或灌肠剂；肠胃外给药包括水性和非水性无菌注射剂；适于鼻腔吸入的制剂包括微粉或雾剂。应当指明，上述制剂并非对本发明药物制剂的限制，凡以制剂剂型的简单转换以换得该剂型的有益治疗效果，都属于本发明的保护范围。
术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得卫生行政机构批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是，乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。应理解，制作过程中所用的药用 辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
本发明主要应用于人类相应疾病的治疗。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1制备含有1mg瑞波西汀和12.5mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林复方片剂(1000片)。
配方：瑞波西汀 1g
舍曲林 12.5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
羧甲基淀粉钠 30g
硬脂酸镁 1g
制备方法：将含有1g瑞波西汀、12.5g舍曲林、50g乳糖、50g维晶纤维素和10g淀粉粉碎后均匀混合，用10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，用压片机压制成片。制成的复方片剂中每片含瑞波西汀1mg、舍曲林12.5mg，其质量比为1∶12.5。
实施例2制备含有32mg瑞波西汀和150mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林复方片剂(1000片)。
配方：瑞波西汀 32g
舍曲林 150g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
羧甲基淀粉钠 30g
硬脂酸镁 1g
制备方法：如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含瑞波西汀32mg、舍曲林 150mg，其质量比为16∶75。
实施例3制备含有4mg瑞波西汀和20mg西酞普兰的瑞波西汀西酞普兰复方片剂(1000片)。
配方：瑞波西汀 4g
西酞普兰 20g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
羧甲基淀粉钠 30g
硬脂酸镁 1g
制备方法：如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含瑞波西汀4mg、西酞普兰20mg，其质量比为1∶5。
实施例4制备含有25mg安非他酮和5mg西酞普兰的安非他酮西酞普兰复方片剂(1000片)。
配方：安非他酮 25g
西酞普兰 5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
羧甲基淀粉钠 30g
硬脂酸镁 1g
制备方法：如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含安非他酮25mg、西酞普兰5mg，其质量比为25∶5。
实施例5制备含有10mg托莫西汀和2.5mgS-西酞普兰的托莫西汀S-西酞普兰复方片剂(1000片)。
配方：托莫西汀 10g
S-西酞普兰 2.5g
乳糖 50g
微晶纤维素 50g
淀粉 10g
羧甲基淀粉钠 30g
硬脂酸镁 1g
制备方法：如实施例1配制方法，制成的复方片剂中每片含托莫西汀10mg、S-西酞普兰2.5mg，其质量比为4∶1。
实施例6制备含有1mg瑞波西汀和12.5mg舍曲林的瑞波西汀舍曲林复方胶囊(1000个)。
配方：瑞波西汀 1g
舍曲林 12.5g
微晶纤维素 15g
淀粉 35g
羧甲基淀粉钠 20g
制备方法：将1g瑞波西汀、12.5g舍曲林、15g维晶纤维素、35g淀粉粉碎后均匀混合，与聚维酮水溶液混合制成软材后制粒、干燥、加入硬脂酸镁混合均匀，按常规方法装胶囊粒。每个胶囊含瑞波西汀和舍曲林各1mg和12.5mg，其质量配比为1∶12.5。实施例7制备制备含有25mg安非他酮和5mg西酞普兰的复方安非他酮西酞普兰缓释双层片剂酞。
西酞普兰普通片层组成：
西酞普兰 5mg
淀粉 20mg
羧甲基淀粉钠 20mg
磷酸氢钙 40mg
硬脂酸镁 1％
安非他酮缓释片层组成：
安非他酮 25mg
HPMC K4M 50mg
磷酸氢钙 40mg
乳糖 20mg
硬脂酸镁 1％
将上述物质过80目筛，通过等量递加法混合均匀，用10％PVP无水乙醇溶液制粒，过20目筛，60℃干燥2h，以过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压双层片，包防潮衣，铝塑包装，即得含有25mg安非他酮和5mg西酞普兰的复方安非他酮西酞普兰 缓释双层片剂。
实施例8去甲肾上腺素抑制剂和5-羟色胺再摄取抑制剂组合物对神经衰弱的治疗作用。
病例1。男性，35岁，在精神专科医院诊断为神经衰弱，病程2年。主要症状为情绪不稳，易激惹，睡眠困难，烦躁易怒，注意力不集中，精力减退，无严重情绪低落。采用氟西汀治疗3个月疗效不显著，同时出现明显的性功能障碍。服用每日舍曲林50mg加瑞波西汀4mg，1周后临床症状即显著改善，8周后达到临床痊愈，性功能也显著好转。
病例2。女性，27岁，神经衰弱症状存在6个月。主要症状为睡眠障碍和烦躁易怒。采用每日舍曲林25mg加瑞波西汀2mg，治疗1周好转。6周后症状基本消失。
病例3。女性，33岁。精神障碍病史超过5年。既往诊断过抑郁性神经症，现诊断为神经衰弱伴发抑郁症状。采用舍曲林50-100mg单独应用治疗3个月，症状有所缓解，但仍不能恢复既往社会功能。加用瑞波西汀4mg，将舍曲林剂量减少到50mg，临床症状显著缓解。
病例4。女性，44岁，在精神科专科医院诊断为神经衰弱8年。主要症状为睡眠障碍，烦躁，伴随情绪低落，纳差。曾经服用多种抗焦虑，抗抑郁等药物治疗。病情时好时坏。给予每日西酞普兰20mg加瑞波西汀2mg，2周开始好转，4周显著好转。随访3个月，病情无恶化。
病例5。男性，63岁。神经衰弱20年。既往采用过中西药治疗。换用每日氟西汀20mg加用瑞波西汀2mg每日一次，症状在第2周开始显著好转。
病例6。女性55岁。神经衰弱病史15年以上。现诊断为神经衰弱伴更年期综合症。表现易激惹，情绪不稳，阵发性潮热。采用瑞波西汀4mg单独治疗效果不佳。加用帕罗西汀10mg/日，2周后病人症状显著缓解。再加用倍美利每日一片，临床症状基本消失。
病例7。男性，32岁。睡眠障碍，情绪不稳6个月。诊断神经衰弱伴焦虑。采用帕罗西汀20mg加瑞波西汀4mg治疗4周好转。
病例8。女性，42岁。心情不好，心烦易怒，食欲不振，4个月。采用舍曲林50mg加安非他酮100mg，治疗3周后显著好转。
病例9。男性，36岁。长期患神经衰弱，失眠，无欲。采用西酞普兰20mg治疗4周效果不佳，加用瑞波西汀2mg，2周后显著好转。
病例10。女性，66岁。神经衰弱史30余年，主要表现失眠，注意力不集中，易疲劳等。多种中西药物治疗效果不持久。采用舍曲林50mg加瑞波西汀4mg治疗8周疗效显著。此后剂量减半维持，半年内未出现症状复发。
病例11。男性，35岁。神经衰弱史10年。最近出现显著的抑郁焦虑症状。临床诊断神经衰弱，伴抑郁焦虑状态，双重抑郁症。在舍曲林100mg单独治疗无效的情况下，加用托莫西汀10mg，临床症状显著改善。巩固治疗三个月，临床痊愈。
在上述11例神经衰弱病人中男性5例，女性6例，平均年龄42.5岁。其中8例曾经一种抗抑郁药或多种中西药物治疗效果不佳。服用本专利所提供的药物组合物治疗后3例痊愈，7例显著缓解，1例好转，没有无效病例，说明本发明提供的药物组合物具有显著的治疗神经衰弱的作用，临床上未发现明显的不良反应。
实施例9舍曲林西酞普兰药物组合物对躯体形式障碍患者的治疗作用。
在单个病例治疗有效的基础上，我们选择18例舍曲林(50-100mg/天)和14例西酞普兰单独应用4-8周效果不佳的躯体形式障碍病人。这些病人在上述两种药物治疗结束时仍符合ICD-10躯体形式障碍中疑病症(4例)、躯体化障碍(10例)、躯体形式的自主神经功能紊乱(18例)的诊断标准。这些病人在继续服用舍曲林或西酞普兰的基础上，加用瑞波西汀(2-6mg/天)治疗4-6周。采用临床总体印象量表的临床进步评定量表，得到如下结果：临床痊愈：9例，显著好转18例，进步4例，无效1例。未发现显著的不良反应。病人在单独采用SSRI治疗期间出现的胃肠道不适、性功能障碍等不良反应也得到明显改善。具体数据见表1。表1表明，舍曲林瑞波西汀药物组合物能够有效治疗舍曲林治疗不佳的躯体形式障碍患者，表明舍曲林瑞波西汀药物组合物是治疗躯体形式障碍的有效药物。同理可用于说明西酞普兰瑞波西汀药物组合物。
表1加用瑞波西汀后药物组合物(舍曲林+瑞波西汀或西酞普兰+瑞波西汀)对躯体形式障碍病人的疗效
Claims (6)
1.一种含有药用剂量的瑞波西汀或其可药用盐和药用剂量的舍曲林或其可药用盐的药物组合物在制备治疗神经衰弱或躯体形式障碍的药物中的用途，其中瑞波西汀：舍曲林为2∶25。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的瑞波西汀可药用盐是甲磺酸盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述的舍曲林可药用盐是盐酸盐。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述的组合物制成口服制剂、静脉给药注射剂或者是栓剂。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述的口服制剂选自普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊和口服液。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述的躯体形式障碍包括躯体化障碍、疑病症、躯体形式自主神经紊乱、持续性躯体形式疼痛障碍。
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