CN102462825A - 一种治疗抑郁症的复方中药 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗抑郁症的中药组合物。它以百合花、酸枣仁、姜黄、贯叶连翘、紫苏、人参、柴胡为原料，经过0～75％乙醇提取分离，制成一定的剂型。上述六药合用，舒肝解郁，和解行气，镇静安神，用于轻、中度抑郁症属于肝郁气滞、心脾两虚者。药效学研究表明：药物组合物可显著拮抗利血平诱导的抑郁症模型小鼠运动不能及体温降低，可使悬尾与强迫游泳诱导的绝望动物模型自主活动数、悬尾与游泳不动时间增加。临床研究结果表明：以HAMD评价抑郁严重程度与治疗前后中医证候作为主要疗效指标，本发明具有显著疗效。该组合物可以制成医学上可以接受的口服制剂，如片剂、胶囊剂(软胶囊或硬胶囊)、颗粒剂等剂型，从临床疗效和药效学研究证明本发明具有舒肝解郁、宁心安神之功能，是治疗抑郁症的有效专药。

Description

一种治疗抑郁症的复方中药

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗抑郁症的药物，具体说是百合花、酸枣仁、姜黄、贯叶连翘、人参、紫苏中药组合物。

背景技术

抑郁症是一种常见的情感和精神障碍性疾病，随着社会生活节奏的加快，抑郁症已成为当今社会的高发疾病。世界卫生组织2005年统计，各种抑郁症的患病率约占全球人口的11％。据2003年我国流行病学调查显示，我国至少有3600万抑郁症患者，其中仅有5％的重度患者接受相关治疗。有许多重症抑郁症患者因未及时进行正规治疗而自杀死亡。据2003年的死亡数据分析，我国每年至少有28.7万人口自杀死亡。自杀是我国人群中第5位死因，是15～34岁人群的第一位死因。因此，加强治疗抑郁症的药物研究具有重要的社会和经济意义。

对于抑郁症的治疗，目前西医多采用5-羟色胺重摄取抑制药、单胺氧化酶抑制药、苯基派嗪衍生物、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、氨基酮类、三环类、四环派嗪氮杂卓类等7类抗抑郁药，但合成抗抑郁药大多存在抗抑郁谱窄、毒副作用大、药价高和易复发等缺陷。因此，国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药(特别是有两千多年历史的中草药)，甚至以开发合成药见长的欧美国家也把一些确有疗效的传统药作为治疗抑郁症的主力药物。

抑郁证属于中医的郁证范畴，症候复杂多变，最常见为肝郁气滞、心脾两虚证，多由于情志受到刺激而导致，其病机主要为肝气郁结、心失所养、脾失健运。药物多以理气、祛痰、安神、开窍、补益心脾等类为主。中药复方具有成分多、作用环节多、靶点多的特点，且多成分的协同作用，弥补了有效成分含量低的特点，降低了副作用。因此，研制抗抑郁疗效好、副作用小、适合长期服用及安全可靠的中药组合物已成为当今研究热点。与作为发明人已申报的专利(申请号201010101856.X)比较，本发明具有舒肝解郁，和解行气，镇静安神，药效持久的特点，主要用于轻、中度抑郁症属于肝郁气滞、心脾两虚者。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗抑郁症的中药组合物及其制剂。

本发明治疗抑郁症的药物组合物，所用原料的重量配比可以为：百合花0.8～2份、酸枣仁1～2份、姜黄0.8～1份、贯叶连翘0.3～1.5份、人参0～1份、紫苏0.8～1.5份、柴胡0～1.5份。

上述药物组合物可煎煮后服用，也可以用水或乙醇提取后服用。

本发明药物组合物制剂的制备方法可以采用制药领域的常规方法，使用常规的药用辅料进行。例如采用一般方法将提取物与任意一种或一种以上药剂学上常用的载体或辅料混合，然后制成各种口服剂型。所述的载体例如赋形剂、填料、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等。具体地，所述载体例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等。

根据需要，本发明的药物组合物可制成适于口服用药的制剂，可以是下述的任一剂型：片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂、口服液等。

本发明的另一目的是还提供一种优选的制备方法，即提供治疗抑郁症或抑郁状态的中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

选用百合花0.8～2份、酸枣仁1～2份、姜黄0.8～1份、贯叶连翘0.3～1.5份、人参0～1份、紫苏0.8～1.5份、柴胡0～1.5份，加入0～70％乙醇，提取2～3次，每次加入4～12倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩，干燥，粉碎，作为组合物制剂的原料。

本发明的又一目的是证明了该药物组合物在治疗抑郁症等方面的应用。本发明处方药味合用，具有疏肝理气化瘀、健脾养心安神的功能。对该方提取的组合物的药理研究表明，该组合物对多种抑郁模型均有特异性抗抑制作用，并能显著升高抑郁动物脑内的单胺类神经递质，对抗利血平所致单胺类递质耗竭。

具体实施方式

为了对本发明进行更进一步的详细描述，给出具体实施例，但仅作为阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1本发明药物组合物的颗粒剂剂型

采用常规制备颗粒剂方法，取百合花2份、酸枣仁2份、姜黄1份、贯叶连翘1.5份、人参1份、紫苏1.5份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为10倍、8倍，第一次提取2小时，第二次提取1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，制得颗粒剂型的药物组合物制剂。

实施例2本发明药物组合物的片剂剂型

采用常规制备片剂的方法，取百合花0.8份、酸枣仁1份、姜黄0.8份、贯叶连翘0.3份、紫苏0.8份、柴胡1份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得片剂剂型的药物组合物制剂。

实施例3本发明药物组合物的胶囊剂剂型

采用常规制备胶囊剂的方法，取百合花1份、酸枣仁1.5份、姜黄0.9份、贯叶连翘1份、人参0.8份、紫苏1份、柴胡0.5份，加60％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，制粒，过筛，干燥，将制得的颗粒装入胶囊壳，制成胶囊剂，即制得胶囊剂型的药物组合物制剂。

实施例4本发明组合物的滴丸剂型

制备：采用常规制备滴丸的工艺，取取百合花1.5份、酸枣仁1.2份、姜黄1份、贯叶连翘0.8份、人参0.6份、紫苏1.2份、柴胡1.5份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的滴丸。

实施例5本发明组合物的软胶囊剂型

制备：采用常规制备软胶囊的工艺，取百合花1.6份、酸枣仁1.8份、姜黄0.8份、贯叶连翘1.2份、人参0.9份、紫苏1.2份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，制得该药物组合物的软胶囊。

实施例6本发明组合物的微丸剂型

制备：采用常规制备微丸的工艺，取百合花1.2份、酸枣仁1.8份、姜黄1份、贯叶连翘0.5份、人参0.6份、紫苏0.9份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的微丸。

实施例7本发明组合物的口腔崩解片

制备：采用常规制备口腔崩解片的工艺，取百合花1.4份、酸枣仁1.5份、姜黄0.9份、贯叶连翘0.4份、人参0.8份、紫苏1.3份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的口腔崩解片。

实施例8本发明组合物的分散片

制备：采用常规制备分散片的工艺，取百合花1.8份、酸枣仁1.2份、姜黄0.8份、贯叶连翘0.8份、人参0.5份、紫苏1.2份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为6倍、4倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥、粉碎后加辅料适量，制得该药物组合物的分散片。

实施例9本发明组合物的药效试验

本试验的目的在于观察本发明组合物对小鼠抑郁模型的治疗作用。本发明组合物A、B、C均采用浸膏，用时以纯净水配制所需浓度，其他试剂药品有利血平注射液，1mg/ml，批号：081017广东邦民制药有限公司生产。百忧解，规格20mg/片，批号：A509291，Lilly S.A生产。

组合物A：取姜黄1份、贯叶连翘0.8份，人参1份，酸枣仁1.2份、紫苏1份、百合花1.2份、柴胡1份，加水浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为12倍、10倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物A干浸膏粉。

组合物B：取姜黄1份、贯叶连翘1份、人参1份，酸枣仁1.5份、紫苏1份、百合花1份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为8倍、6倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物B干浸膏粉。

组合物C：取姜黄0.8份，贯叶连翘0.8份，酸枣仁1份、紫苏0.8份、百合花1份，加70％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为7倍、5倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物C干浸膏粉。

组合物D：即已申报专利201010101856.X，姜黄、贯叶连翘、人参组合物，取姜黄1份、贯叶连翘1份、人参1份，加50％乙醇浸泡0.5小时后提取2次，加水量分别为8倍、6倍，第一次提取2小时，第二次提取1小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，粉碎后得组合物D干浸膏粉。

实验动物：雄性ICR小鼠，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。实验动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。实验动物环境设施合格证号：SYXK(湘)2009-0001。

本试验数据均以EXCEL软件处理，结果以t检验分析进行组间检验。

实验仪器：ZZ-6小鼠自主活动仪，成都泰盟科技有限公司

1、对获得性绝望模型小鼠的影响

1)对获得性绝望模型小鼠悬尾不动时间的影响

取♂性ICR小鼠90只，SPF级，体重18-22g，随机分为6组，每组15只：即模型组，百优解组，组合物A组，组合物B组，组合物C组，组合物D组，ig给药体积20ml/kg，每日1次，各组小鼠分别给予相应药物，模型组给予同体积蒸馏水，连续给药7天。于末次给药后30min，将小鼠倒置固定于悬尾装置上，头部距桌面约10cm，记录6min内后4min的不动时间。悬挂两侧用板隔开动物视线，以防止相互影响。结果见表1。

表1对小鼠悬尾不动时间的影响(

n＝15，S)

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

从表1可知，与模型组比较，百忧解组动物悬尾不动时间减少( P＜0.05)；组合物A、B、C、D组动物悬尾不动时间减少(P＜0.05)。

2)对小鼠强迫游泳不动时间的影响

分组与给药同上。末次给药后1h，将小鼠单个地放入水深10cm的烧杯中，水温(25±2)℃强迫游泳，观察6min，记录后4min内保持不动状态时间(s)，不动指小鼠在水中停止挣扎，或漂浮状态，仅有微小的肢体活动以保持头部浮在水面。结果见表2。

表2对小鼠强迫游泳不动时间的影响(

n＝15，S)

注：与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01。

从表2可知，与模型组比较，百忧解组动物游泳不动时间缩短(P＜0.01)；组合物A、B、C、D组动物游泳不动时间缩短(P＜0.05)。

2、对利血平诱导的抑郁症模型小鼠的影响

(1)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠行为学和体温的影响

1)对利血平诱导的抑郁症模型小鼠上硷下垂和运动不能行为的影响

取♂性ICR小鼠，SPF级，120只，体重18-22g，随机分为6组，每组20只：即空白组，模型组，百优解组，组合物A组，组合物B组，组合物C组，组合物D组，ig给药体积20ml/kg，每日1次，各组小鼠分别给予相应药物，空白组与模型组给予同体积蒸馏水，连续给药18天。第15天给药的同时腹腔注射利血平4mg/kg，于注射利血平后1h、2h、6h将动物放于支架上观察各组中眼硷关闭的动物数，以秩和检验比较各组间眼硷闭和合等级的差异程度。并在给利血平2h、4h、6h后将动物置于直径7.5cm的圆形白指中央，观察15秒，记录各组动物15秒仍呆在圈内的动物数，并进行统计学处理。结果见表3。

表3对利血平诱导的抑郁症模型小鼠眼睑闭合程度的影响(

n＝20)

注：与模型组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；与组合物D比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01.

从表3可知，与模型组比较，百忧解组给药后1、2、6h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05或P＜0.01)；组合物D给药后1、2h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05)；组合物A、B、C组给药后1、2、6h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05)。与组合物D比较，组合物A、B、C组给药后6h动物眼睑关闭的程度显著降低(P＜0.05)。提示，组合物A、B、C具有降低利血平诱导的抑郁症模型小鼠眼睑闭合程度的作用；与组合物D比较，组合物A、B、C具有药效维持时间长的特点。

表4对利血平诱导的抑郁症模型小鼠○纸出圈率的影响(

n＝20)

注：与空白组比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与组.合物D比较，^#P＜0.05，^##P＜0.01.

从表4可知，与空白组比较，模型组动物○纸出圈率(药后2h、4h、6h)显著降低(P＜0.01)，表明造模成功。与模型组比较，百忧解组于药后2、4h出圈率动物数显著增加，经X²检验差异有统计学意义(P＜0.01或0.05)；组合物D组于2h、4h○纸出圈动物数显著增加，经X²检验差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)；组合物A、B、C组于2h、4h、6h○纸出圈动物数显著增加(P＜0.01或P＜0.05)。与组合物D比较，组合物A、B、C组给药后6h○纸出圈动物数显著增加(P＜0.05)。提示，组合物A、B、C、D具有增加利血平诱导的抑郁症模型小鼠○纸出圈率的作用；与组合物D比较，组合物A、B、C具有药效持续时间长的特点。

药理试验结果表明，本发明可显著拮抗利血平诱导的抑郁症模型小鼠运动不能及体温降低，可使悬尾与强迫游泳诱导的绝望动物模型自主活动数、悬尾与游泳不动时间增加。提示本发明具有明显的抗抑郁作用，且具有药效持续时间较长的特点。

实施例10本发明组合物治疗抑郁症72例临床疗效观察

1资料与方法

1.1临床资料

1.1.1西医诊断标准符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)抑郁症诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分≥18分。

1.1.2中医证候诊断标准诊断标准参照国家中医药管理局1995年版《中医病证诊断疗效标准》；肝郁脾虚、心神不宁证诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》。主症：精神抑郁，倦怠乏力，少寐；次症：脘腹胀闷，胸闷喜太息，便秘，纳差；舌淡或胖，苔薄白或腻；脉弦滑，或脉细弱无力。具备以上主症3项，次症2项，符合肝郁脾虚、心神不宁证之舌象、脉象，即可确诊为肝郁脾虚、心神不宁证。

1.1.3病例纳入标准符合抑郁症诊断标准，且属轻、中度抑郁发作者；中医辨证为肝郁脾虚，心神不宁证者；年龄18-70岁；病程6个月以上，HAMD24项总分≥18分，且≤35分者；愿意接受临床试验且预测依从性较好者；治疗前1周内未使用其他抗抑郁剂，2周内未使用单胺氧化酶抑制剂，治疗中不合并使用其他抗抑郁剂和抗精神病药者。

1.1.4病例排除标准有精神病史及精神病家族史者；近半年内服用过精神活性药物、避孕药、激素类药物，或酗酒者；妊娠期、哺乳期患者；检查不合作者；年龄<18岁或>70岁者；HAMD24项<18分或>35分者；重度抑郁发作及有自杀倾向者。

1.2方法

1.2.1治疗方法采用随机、对照设计。将所有观察病例用随机数字表法分为试验组、对照组和空白组。试验组予本发明组合物B片剂，对照组给予组合物D片剂，空白组给予淀粉片，用法均为口服每次3片，每天3次。各组均以12周为1疗程。

1.2.2观察指标及方法治疗前后填写汉密顿抑郁量表(HAMD)、记录中医证候积分。中医证候计分方法：主症按无、轻、中、重程度分别计为0分、2分、4分、6分，次症按无、轻、中、重程度分别计为分为0分、1分、2分、3分，符合肝郁脾虚、心神不宁证的舌象、脉象各计为1分，否则计0分。

1.2.3抗抑郁疗效判断标准计算治疗前后3组HAMD减分率。减分率(％)＝(疗前HAMD分数-疗后HAMD分数)/疗前HAMD分数。痊愈：HAMD减分率≥80％；显著进步：

HAMD减分率≥50％；进步：HAMD减分率≥25％；无效：HAMD减分率＜25％。其中痊愈和显著进步判定为显效。

1.2.4中医证候疗效判断标准临床控制：临床症状消失或基本消失，证候总积分较治疗前减少≥95％；显效：临床症状明显好转，证候总积分较治疗前减少≥70％；有效：临床症状减轻，证候总积分较治疗前减少≥30％；无效：临床症状无明显好转或加重，证候总积分较治疗前减少＜30％。

1.2.5统计学方法数据采用SPSS15.0统计分析软件，等级资料采用Ridit分析，Fisher精确概率法；计量资料组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用F检验。

2结果

2.1一般情况比较三组性别、年龄、治疗前HAMD总分均无差异(P＞0.05)。

2.2中医证候疗效比较治疗后试验组、对照组中医证候疗效均优于空白组(P＜0.01)，试验组疗效优于对照组(P＜0.05)(表5)。

表5中医证候积分疗效比较(例(％))

2.3HAMD量表积分比较

表6HAMD量表积分比较(

分)

注：与本组治疗前比较，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01；与空白组治疗后比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；与组合物D治疗后比较，^#P＜0.05，^##＜0.01.

2.4抗抑郁疗效比较

表7抗抑郁疗效比较(例(％))

2.5不良反应治疗12周，组合物D组在治疗过程中仅有1例出现头晕，1例出现嗜睡，口干2例，组合物B组仅出现1例便秘；给予对症处理后未影响治疗，治疗组为观察到不良反应发生。

3结论临床表明，本发明可有效改善抑郁障碍肝郁脾虚、心神不宁证各项中医证候，可改善抑郁的不良情绪。改善抑郁症患者中医证侯本发明组合物优于已申报的专利(申请号201010101856.X)比较，本发明具有舒肝解郁，和解行气，镇静安神的特点。

临床疗效、药效学研究结果表明，本发明药物组合物是治疗抑郁症的有效药物，与作为发明人已申报的专利(申请号201010101856.X)比较，具有舒肝解郁，和解行气，镇静安神，药效持久的特点。

Claims (8)

1.一种用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于：它包含下列重量份配比的中药原料：

百合花0.8～2份、酸枣仁1～2份、姜黄0.8～1份、贯叶连翘0.3～1.5份、人参0～1份、紫苏0.8～1.5份、柴胡0～1.5份。

2.根据权利要求1所述的用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于由下列重量份配比的中药原料制成：百合花0.8～2份、酸枣仁1～2份、姜黄0.8～1份、贯叶连翘0.3～1.5份、人参0～1份、紫苏0.8～1.5份、柴胡0～1.5份。

3.根据权利要求1或2所述的用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于将原料药中加入0～70％乙醇，提取2～3次，每次加入4～12倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

4.根据权利要求1或2所述的用于治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于该组合物制成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、分散片、口腔崩解片、丸剂、口服液。

5.一种用于治疗抑郁症的中药组合物的制备方法，其特征在于：选用百合花0.8～2份、酸枣仁1～2份、姜黄0.8～1份、贯叶连翘0.3～1.5份、人参0～1份、紫苏0.8～1.5份、柴胡0～1.5份，加入0～70％乙醇，提取2～3次，每次加入4～12倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于加入0～70％乙醇，提取2次，每次加入4～10倍量溶剂；每次提取1～2小时，提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于加入0～70％乙醇，提取2次，第一次加入6-10倍量的溶剂，提取2小时，第二次加入4-8倍量的溶剂，提取1小时；提取液滤过，回收溶剂并浓缩制备。

8.根据权利要求5-7之一所述的制备方法，其特征在于加入70％乙醇提取。