CN100522212C - 一种治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗抑郁症的解郁除烦中药组合物及其制备方法。本发明是根据张仲景治疗情志病的学术思想，充分探讨抑郁症“情志致病”的特点，强调由于郁怒、忧愁、悲哀或思虑太过等情志因素，导致肝失疏泄，脾失健运，心神失养而致多脏腑功能失调，提出肝郁日久化火，火灼津液，炼而成痰，从而形成气滞痰凝火郁的病机关键，运用仲景半夏厚朴汤、栀子厚朴汤化裁而成。该中药组合物以栀子为君药，臣以连翘、厚朴、半夏，以紫苏梗、枳壳、茯苓为佐药，以甘草为使药，诸药合用，郁火得消，气机得疏。实验研究表明，本发明组合物通过提高脑组织中单胺类神经递质水平(NA、DA、5-HT)发挥抗抑郁作用。

Description

一种治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及到一种用于治疗抑郁症的解郁除烦中药组合物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。临床上主要用于轻中度抑郁症，证属气郁痰阻，郁火内扰型，症见情绪低落、多愁善虑、心中懊恼、躁动不宁、失眠、精神恍惚等精神症状及胸闷、咽部不适、善太息、食少纳呆、腹胀便秘等躯体症状。

背景技术

抑郁障碍是人群中最为常见的精神障碍之一，世界卫生组织(WHO)调查结果显示，全世界抑郁症发病率约为3.1％。在西方发达国家，终身抑郁症的发病率在6％-8％之间，随着人口的逐步老龄化，抑郁症在60岁以上人群中的发病率将高达20％-50％。据预测到2005年，这些国家的抑郁症发病率会提高到8％-10％左右。世界卫生组织发表的《2002年世界卫生报告》指出，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。

1994年，美国国立精神卫生学院(NIMH)筛查了8098位15-54岁的社区居民，采用美国精神障碍诊断统计手册第四版(DSM-IV)作为诊断标准，结果显示，全美人口心境障碍的年患病率为11.3％。1999年，欧洲6国的抑郁障碍社区研究(DEPRES)，是第一项大型社区抑郁障碍的跨国调查。DEPRES采用精神障碍国际疾病分类系统第10版(ICD-10)的概念，在对重症抑郁、轻型抑郁和抑郁症状进行相关研究的结果示，在近80000社区人群总样本中共检出13359名成人存在抑郁障碍，(时点患病率17％)；其中41％为重症抑郁，11％为轻型抑郁，而仅有抑郁症状者高达49％。据此推断，抑郁障碍的时点患病率在12％-17％之间，终生患病率为20％左右，至少20世纪90年代的美国和欧洲诸国的情况如此。国内有关社区人群抑郁障碍专病调查的流行病学资料目前暂缺，上海地区专业人员参与的WHO(1993)多中心全球合作研究结果示，上海地区几所综合医院内科门诊就诊者中的抑郁障碍发生率为4.0％。据估计在我国约有抑郁症患者1600万人。随着社会的发展，人们心理压力的日益增大，抑郁症的发病率也在逐年攀升。根据WHO全球疾病负担的资料，抑郁症在中国所致的伤残调整生命年(disability-adjusted life years，DALYs)损失为6.9％，列所有疾病的第2位，与西方发达国家接近。伴随着现代文明程度的进一步提高，人们渴望消除精神隐患的需求愈发迫切，抗抑郁药市场潜力巨大。

抑郁症的治疗目前主要有药物治疗，心理治疗，电休克疗法等，药物治疗仍然是主要手段。按目前流行的分类方法，西药抗抑郁剂大致可分为如下几类：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁剂(TCA)、五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)、其它非典型抗抑郁剂。MAOI类毒副作用较多，目前临床上常用的TCA类制剂可见包括神经系统、抗胆碱能、心血管等方面的副作用，使TCA的使用受到限制。虽然新型抗抑郁药(如SSRI、NaSSA、SNRI等)的安全性和耐受性较TCA类制剂好，但因其较为昂贵，许多患者无力支付治疗时尤其是长程治疗时的费用，而使患者服药依从性下降影响治疗。

中医药治疗情志病已有近二千年的历史，近年来有许多方剂运用于抑郁症的治疗中并被证明有较好的疗效，许多研究证实中药制剂可改善抑郁模型动物的行为及中枢神经递质。中医药治疗抑郁症从整体观念出发，辨证施治，疗效确切持久，且安全性好，患者用药依从性高，特别对轻中度患者配合生活方式的调整，运用中药治疗安全、有效、经济，符合抑郁症患者的治疗需求。中药解郁除烦胶囊，正是依据中医药理论，运用仲景治疗情志病的思想，结合多年临床用药经验而研制的，旨在为抑郁症患者提供疗效确切、服用安全的中药新制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法。

抑郁症从其临床表现，可归中医学“郁证”、“脏燥”、“百合病”、“不寐”等范畴。本病证应依中医“郁证”辨治。

针对本病证气郁痰阻，郁火内扰的基本病机，治法以除烦解郁为首务。以苦辛凉润宣通为主，采用清热除烦，行气化痰的治疗原则，清散胸膈郁热而除烦，理气导滞而除满，从而使心气安定，神明正常，既能缓解患者躯体症状同时也能减轻乃至消除患者的焦虑、抑郁等不良情绪。

中药治疗抑郁症虽然近年来探讨较多，如前所述(现代临床研究部分)，但大多为汤剂观察，虽有部分为制剂，但存在观察病例样本量小，评价方法缺乏严谨等问题。近些年来，还未见到真正广泛运用于我国的药品市场，疗效确切，服用安全的国家准字号中药产品。

解郁除烦中药组合物是南京中医药大学博士生导师黄煌教授根据张仲景治疗情志病的学术思想，充分探讨抑郁症“情志致病”的特点，强调由于郁怒、忧愁、悲哀或思虑太过等情志因素，导致肝失疏泄，脾失健运，心神失养而致多脏腑功能失调，提出肝郁日久化火，火灼津液，炼而成痰，从而形成气滞痰凝火郁的病机关键，结合在临床上治疗精神神经系统疾病的用药经验，运用仲景半夏厚朴汤、栀子厚朴汤化裁，而制定了解郁除烦中药组合物的处方，在理论探讨及组方思想上具有创新性。

该中药组合物，以栀子为君药，臣以连翘、厚朴、半夏，以紫苏梗、枳壳、茯苓为佐药，以甘草为使药，诸药合用，郁火得消，气机得疏，痰浊得化，脏腑得和，神明得安。标本兼顾，而奏清热除烦，行气化痰之功效。

据临床观察反映，本方能显著改善患者的胸闷、腹胀、便秘、食欲不振等躯体症状，并缓解焦虑、失眠、烦燥不安、注意力不集中、工作效率低下、健忘等精神症状，改善患者的生活质量。临床效果首先表现躯体症状的消除和睡眠质量的改善，随着躯体症状的消除和睡眠恢复正常，患者的情绪好转，抑郁、焦虑症状逐渐改善。本方汤剂在使用中安全性较好，未发现明显不良反应。

本发明药物的活性成分是由如下重量份比例的原料药制成的：

栀子 120-200份 连翘 300-500份  厚朴   120-200份    半夏 180-300份

枳壳 120-200份 茯苓 144-240份  紫苏梗 144-240份    甘草 36-60份

上述原料药的重量份比例优选：

栀子 160份   连翘 400份   厚朴   160份   半夏 240份

枳壳 160份   茯苓 192份   紫苏梗 192份   甘草 48份

或：

栀子 120份   连翘 300份   厚朴   200份     半夏 280份

枳壳 190份   茯苓 240份   紫苏梗 180份     甘草 55份

或：

栀子 200份   连翘 300份   厚朴   120份   半夏 200份

枳壳 120份   茯苓 150份   紫苏梗 240份   甘草 40份

或：

栀子 160份   连翘 480份   厚朴   150份   半夏 210份

枳壳 160份   茯苓 200份   紫苏梗 240份   甘草 60份

本发明中的厚朴或半夏可分别用姜(厚朴)或(姜)半夏代替。

本发明药物可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、口服液、软胶囊、滴丸等。

本发明药物可通过以下制备方法制成：

1)、按处方量称取选净的栀子、枳壳、厚朴、连翘，其中栀子破碎，加6-10倍量50-80％乙醇提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，每次分别浓缩至密度为1.01～1.04的清膏，浓缩液合并，备用；

2)、按处方量称取选净的茯苓、紫苏梗、甘草，加水煎煮三次，第一次加8-10倍量水，第二、三次各加6-8倍量水，每次1-3小时，提取液合并，浓缩至密度为1.10～1.15的清膏，备用；

3)、按处方量称取选净的半夏，粉碎，过80-100目筛，备用；

4)、将3)所得的半夏粉放入喷雾干燥制粒机物料罐中，送入热风，待半夏粉预热干燥后，喷入1)、2)所得的药液清膏药液，混匀，干燥制粒，即得提取物干膏；

5)、取4)中喷雾所得的颗粒用18目筛网整粒；装入胶囊，即得。

或

将4)中制备的提取物，按常规制剂方法制成片剂或丸剂；

或

将1)、2)中制备的提取物，加入3)中所得的颗粒细粉，按常规制剂方法制成口服液或软胶囊或滴丸。

在上述制备方法中，干燥制粒可优选喷雾制粒，其参数为变频速度：6～12Hz；主风机温度：70～80℃；空气压缩气总压力：0.4Mpa。

具体实施方式

下面结合本发明药物胶囊剂、片剂、丸剂和口服液的制备的实例，说明本发明的具体实施方式。

实施例1：

栀子 160份 连翘 400份  厚朴(姜) 160份   半夏(姜) 240份

枳壳 160份 茯苓 192份  紫苏梗   192份   甘草     48份

制备方法：

1)、按处方量称取选净的栀子、枳壳、厚朴(姜)、连翘，其中栀子破碎，加8倍量60％乙醇提取2次，每次2小时，提取液过滤，每次分别浓缩至密度为1.01～1.04的清膏，浓缩液合并，备用；

2)、按处方量称取选净的茯苓、紫苏梗、甘草，加水煎煮三次，第一次加9倍量水，第二、三次各加7倍量水，每次2小时，提取液合并，浓缩至密度为1.10～1.15的清膏，备用；

3)、按处方量称取选净的半夏(姜)，粉碎，过80目筛，备用；

4)、与醇提液合并，将半夏粉放入喷雾干燥制粒机物料罐中，送入热风，待半夏粉预热干燥后，喷入药液，喷雾干燥(变频速度：6～12Hz；主风机温度：70～80℃；空气压缩气总压力：0.4Mpa)，制粒；

5)、取4)中所得的颗粒用18目筛网整粒；装入胶囊，即得。

实施例2：

栀子 120份 连翘 300份 厚朴   200份   半夏 280份

枳壳 190份 茯苓 240份 紫苏梗 180份   甘草 55份

制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)步骤并按常规方法制成片剂。

实施例3：

栀子 200份  连翘 300份  厚朴(姜) 120份    半夏(姜) 200份

枳壳 120份  茯苓 150份  紫苏梗   240份    甘草     40份

制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)步骤并按常规方法制成丸剂。

实施例4：

栀子 160份  连翘 480份    厚朴   150份     半夏 210份

枳壳 160份  茯苓 200份    紫苏梗 240份     甘草 60份

制备方法：同实施例1中1)、2)步骤，加入3)中所得的颗粒细粉，按常规方法制成口服液。

实施例5：

栀子 200份   连翘 500份   厚朴   192份       半夏 180份

枳壳 160份   茯苓 144份   紫苏梗 144份       甘草 36份

制备方法：同实施例1中1)、2)步骤，加入3)中所得的颗粒细粉，按常规方法制成软胶囊。

中药解郁除烦胶囊，正是依据中医药理论，尤其是把张仲景治疗情志病的学术思想，运用于抑郁症的治疗中，结合多年临床用药经验而研制的，旨在为抑郁症患者提供疗效确切、服用安全的中药新制剂。

药理作用 本发明的药物其胶囊剂进行了下列动物试验以证明其疗效：

摘要

本发明胶囊剂(名为：解郁除烦胶囊)为现代中药复方制剂，由栀子、连翘、厚朴(姜)、半夏(姜)、枳壳、茯苓、紫苏梗、甘草等中药组成，主要用于轻中度抑郁症，证属气郁痰阻，郁火内扰型，症见情绪低落、多愁善虑、心中懊恼、躁动不宁、失眠、精神恍惚等精神症状及胸闷、咽部不适、善太息、食少纳呆、腹胀便秘等躯体症状。根据“中药新药研究指南”的要求，进行了与功能主治有关的主要药效学试验，为该药临床试验提供药效学依据，现将药效学研究结果分述如下：

第一部分  主要药效学研究

一、解郁除烦胶囊对利血平抑郁症模型小鼠的影响

(一)解郁除烦胶囊对利血平抑郁症模型小鼠行为学和体温的影响

(1)解郁除烦胶囊显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠的上睑下垂

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药22d，5份/k份剂量组可显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠上睑下垂，阳性对照药阿米替林、百优解也有显著拮抗作用(与利血平所造模型组比较P<0.05或P<0.01)。

(2)解郁除烦胶囊显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠的运动不能

解郁除烦胶囊2.5份/k份和5.0份/k份剂量组可显著拮抗利血抑郁症模型小鼠活动的减少，表现在显著增加动物出圈数(与利血平模型组比较P<0.05)。最小有效剂量为2.5份/k份。阳性对照药阿米替林、百优解也可显著拮抗利血抑郁症模型小鼠活动的减少(与利血平模型组比较P<0.05或P<0.01)。

(3)解郁除烦胶囊显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠的体温降低

解郁除烦胶囊药粉在2.5份/k份和5.0份/k份剂量组可显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠体温的降低(与利血平模型组比较P<0.05或P<0.001)，最小有效剂量为2.5份/k份，拮抗作用持续时间可达24h。阳性对照药阿米替林、百优解也有拮抗利血平抑郁症模型小鼠体温的降低的作用(与利血平模型组比较P<0.01)。

(二)解郁除烦胶囊对利血平抑郁症模型小鼠脑内单胺类神经递质水平的影响

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药25d，解郁除烦胶囊1.25份/k份、2.5份/k份和5.0份/k份剂量组均可显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠脑组织中NA含量的降低，并升高DA水平。2.5份/k份剂量组还显著拮抗利血平抑郁症模型小鼠脑组织中5-HT含量降低(与利血平模型组比较P<0.05或P<0.01)。

解郁除烦胶囊提高利血平抑郁症模型小鼠脑内单胺递质水平的最小有效剂量为2.5份/k份，有量-效关系。

二、解郁除烦胶囊对正常小鼠影响

(一)解郁除烦胶囊对正常小鼠行为学的影响

(1)解郁除烦胶囊对正常小鼠自发活动的影响

解郁除烦胶囊连续灌胃给药19d，末次给药后1h，5份/k份剂量组小鼠自主活动显著减少(与正常对照组比较比P<0.05)。表明解郁除烦胶囊对正常小鼠自发活动有抑制作用。阳性药阿米替林50m份/k份对正常小鼠自发活动有显著抑制作用(与正常对照组比较比P<0.01)，而百优解14m份/k份对正常小鼠自发活动无显著抑制作用。

(2)解郁除烦胶囊对正常小鼠悬尾不动时间的影响

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药22d，末次给药后1h，解郁除烦胶囊药粉1.25份/k份~5.0份/k份剂量组对正常小鼠悬尾不动时间无明显影响(与正常对照组比较P>0.05)。阿米替林50m份/k份剂量组显著降低正常小鼠悬尾不动时间(与正常对照组比较比P<0.01)。百优解14m份/k份剂量组对正常小鼠悬尾不动时间无明显影响。

(3)解郁除烦胶囊对正常小鼠的游泳不动时间无明显影响

解郁除烦胶囊药粉，连续灌胃给药20d，解郁除烦胶囊在5份/k份以下剂量对小鼠游泳不动时间无明显影响(P>0.05)。

(二)解郁除烦胶囊对正常小鼠脑内单胺类神经递质水平的影响

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药25d，末次给药后1h，迅速断头取脑，以荧光光度测定法测定去除小脑后脑组织匀浆液中去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)的含量。数据以单因素方差分析进行统计比较。结果表明：解郁除烦胶囊在1.25份/k份、2.5份/k份和5.0份/k份三个剂量组均能显著提高小鼠脑组织中5-HT水平(与正常对照组比较P<0.05或P<0.01)，且有量-效关系。解郁除烦胶囊1.25份/k份剂量组还可显著提高脑组织NA、DA水平(与正常对照组比较P<0.01)。阳性对照药阿米替林、百优解也提高脑组织5-HT和NA水平(与正常对照组比较P<0.01)。

解郁除烦胶囊提高脑组织中单胺递质水平的最小有效剂量为1.25份/k份，提高5-HT水平的作用有量-效关系。

三、解郁除烦胶囊对5-羟色胺酸(5-HTP)诱导的甩头行为的影响

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药21d，解郁除烦胶囊药粉在10.0份/k份剂量组显著增加小鼠甩头次数(与模型组比较P<0.05)。百优解14m份/k份显著增加甩头次数(与模型组比较P<0.01)。

第二部分  辅助药效学研究

一、解郁除烦胶囊对小鼠的镇痛作用

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药3d，剂量在2.5份/k份~5.0份/k份于给药后1h-5h可显著延长56℃热板致痛时间。药后3h，5h最小有效剂量为2.5份/k份，有一定量-效关系。

解郁除烦胶囊药粉连续灌胃给药3d可显著减少醋酸引起小鼠扭体的次数(与醋酸模型组比P<0.05或P<0.01)，最小有效剂量为2.5份/k份。

二、解郁除烦胶囊与戊巴比妥钠睡眠的协同作用

解郁除烦胶药粉连续给药7d，剂量在1.25份/k份~5.0份/k份对戊巴比妥钠阈下睡眠剂量无明显协同作用。

以上研究结果表明，解郁除烦胶囊通过提高脑组织中单胺类神经递质水平(NA、DA、5-HT)发挥抗抑郁作用。

Claims (11)

1、一种治疗抑郁症的中药组合物，其特征在于其活性成分是由如下重量份比例的原料药制成的：

栀子120-200份  连翘300-500份  厚朴120-200份   半夏180-300份

枳壳120-200份  茯苓144-240份  紫苏梗144-240份 甘草36-60份。

2、根据权利要求1所述的中药组合物，其中的厚朴是姜厚朴、半夏是姜半夏。

3、根据权利要求1所述的中药组合物，其原料药的重量份比例为：

栀子160份  连翘400份  厚朴160份   半夏240份

枳壳160份  茯苓192份  紫苏梗192份 甘草48份。

4、根据权利要求1所述的中药组合物，其原料药的重量份比例为：

栀子120份  连翘300份  厚朴200份   半夏280份

枳壳190份  茯苓240份  紫苏梗180份 甘草55份。

5、根据权利要求1所述的中药组合物，其原料药的重量份比例为：

栀子200份  连翘300份  厚朴120份   半夏200份

枳壳120份  茯苓150份  紫苏梗240份 甘草40份。

6、根据权利要求1所述的中药组合物，其原料药的重量份比例为：

栀子160份  连翘480份  厚朴150份   半夏210份

枳壳160份  茯苓200份  紫苏梗240份 甘草60份。

7、根据权利要求1-6任一所述的中药组合物，其特征在于该中药组合物剂型为胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。

8、权利要求7所述中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)、按处方量称取选净的栀子、枳壳、姜厚朴、连翘，其中栀子破碎，加6-10倍量50-80％乙醇提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，每次分别浓缩至密度为1.01～1.04的清膏，浓缩液合并，备用；

2)、按处方量称取选净的茯苓、紫苏梗、甘草，加水煎煮三次，第一次加8-10倍量水，第二、三次各加6-8倍量水，每次1-3小时，提取液合并，浓缩至密度为1.10～1.15的清膏，备用；

3)、按处方量称取选净的姜半夏，粉碎，过80-100目筛，备用；

4)、将步骤3)所得的姜半夏粉放入步骤1)、步骤2)所得的药液清膏中，混匀，干燥制粒；

5)、取步骤4)中所得的颗粒用18目筛网整粒；装入胶囊，即得胶囊剂。

9、根据权利要求8所述的制备方法，其中步骤4)中的干燥制粒为喷雾干燥制粒，制粒时的参数为：变频速度6～12Hz；主风机温度70～80℃；空气压缩气总压力0.3-0.5Mpa。

10、根据权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：

将权利要求8中步骤4)中制备的颗粒，按常规制剂方法制成片剂或丸剂。

11、根据权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于：

将权利要求8中步骤1)、2)中制备的药液清膏，加入3)中所得的姜半夏粉，按常规制剂方法制成口服液或滴丸剂。