CN1875975A - 人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域,具体为一种人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元及其配糖体(主要包括拟人参皂苷F11及其苷元和越南人参中多种奥克梯隆醇型皂苷及其苷元)的新的用途。经实验研究表明,人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体具体很好的中枢兴奋作用,因此,可以使用该有效成分制备提神醒脑药物、保健品、食品添加剂或复方制剂等。主要用于发作性睡眠症及自发性睡眠过度、长时间睡眠剥夺、抑郁症的治疗或改善其症状。此外,还可用于治疗注意力缺陷障碍、恢复疲劳、提高记忆、改善情绪和增加心情愉悦等,其药物或保健品有现有的任何剂型,如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂等。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种以人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元及其配糖体的中枢兴奋作用为药理作用基础的用途及制成的药物或保健品。
背景技术
中枢兴奋药物能够兴奋中枢神经系统并提高其功能活动,促进脑功能的恢复,具有临床和生活的双重用途。
人参皂苷含有多种具有不同活性甚至相反活性的化学组分,因此很有必要对人参中的单个组分进行细致的深入研究。国内外已有报道表明人参总皂甙对神经系统有双向调节作用,这其中可能的原因是人参中含有作用相反的化学成分,因此我们对人参中的可能具有的中枢兴奋作用的化学成分进行了活性筛选,发现化学结构母核为人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元的化合物及其配糖体具有明显的中枢兴奋作用,与至今发现的CNS兴奋剂有着迥然不同的化学结构。
睡眠占据人类1/3左右的时间,它和每一个人的生理健康及心理健康密切相关。发作性睡病(一种不能控制的白天嗜睡的神经性紊乱)是一个与睡眠障碍相关的慢性疾病,其患病率较低,一般约为0.03%~0.16%,通常于10~20岁起病,以过度的白日思睡、猝倒及快速眼动睡眠(REM)提前为特征。临床上以睡眠发作、猝倒症、睡瘫症及睡眠幻觉为主要表现,称为发作性睡病四联症。发作性睡病可引起社会心理问题、工作能力下降,儿童学习成绩下降,因患者猝倒而发生严重事故或致残等。
与发作性睡病相关的是机体在24hr或更长的时间内维持清醒的一种状态,被称作长时间睡眠剥夺(prolonged sleep deprivation,PSD)。长时间睡眠缺乏也会严重影响机体生理、心理机能,导致中枢、外周都处于极度疲劳状态,引发多种事故。主要引起心理运动能力和警戒能力下降,出现注意力不集中、洞察力减弱或丧失、定向障碍、理解力差、数字概念模糊、短期记忆受损及反应迟钝等现象,更严重的可能出现幻视、错视、微眠(microsleep,即眼睛睁开的短暂做梦期,但不眠者本人并未察觉到做梦,并无意识地与真实情况相混淆)及行为失调。PSD引起工作能力的下降,易引发事故。美国一份统计资料表明:在1988~1991年间因疲倦造成车祸并导致死亡的人数占全部车祸死亡人数的28%,占据榜首。
目前临床使用的中枢兴奋药多为咖啡因、苯丙胺类(amphetamines)等精神药品。苯丙胺类和咖啡因等中枢兴奋药物被用来减小发作性睡病和PSD产生的影响,具有较强维持人的作业能力和警戒能力的效果。但苯丙胺类药物易产生依赖性及中枢毒副反应如产生焦虑,困惑,有成瘾性。咖啡因是一种应用最普遍的“提神”药物,其主要缺点是作用时间短,反复应用,作用便大大降低。近十年来研究出的莫达非尼是能减少PSD影响的最为成功的一种药物。
人们寄希望于从天然产物中发现新的提神醒脑药物。化学结构母核为人参ocotillol型的皂苷元及其配糖体具有明显的中枢兴奋作用,是一种能够提高记忆和心情愉快的精神兴奋剂。它改善觉醒状态,从它们的化学结构可知,其药理作用明显不同于苯丙胺类、哌甲酯(methylphenidate)或可卡因(cocaine)。实验证明,具有奥克梯隆醇型母核的化合物能够用于发作性睡眠症及自发性睡眠过度、PSD、抑郁症的治疗或改善其症状。其具有的中枢兴奋作用能够提高记忆、改善情绪、增加心情愉悦、改善注意力缺陷障碍、疲劳、儿童活动过多综合症、时差综合症、轮班工作或连续不断保持注意力集中的工作引起的睡眠紊乱和疲劳等的症状。
发明内容
本发明的目的在于提供一种人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元及其配糖体的新的用途。
本发明提出的人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元及其配糖体的新的用途,是作为一种中枢神经兴奋剂的新的应用。例如,可以制备成以其为活性有效成分的提神醒脑的药物、保健品、食品添加剂或复方制剂等,用于发作性睡眠症及自发性睡眠过度、长时间睡眠剥夺、抑郁症的治疗或改善其症状。
经过大量筛选和动物实验表明,人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体具有明显的中枢兴奋作用,因此具有广泛的医疗和生活用途,如治疗或缓解注意力缺陷障碍、疲劳、年龄相关的记忆减退、提高记忆、儿童活动过多综合症、特发性睡眠增多症、时差综合症、轮班工作或长时间睡眠缺乏等引起的睡眠紊乱和疲劳、呼吸抑制、肥胖等,也可适应连续不断保持注意力集中的工作如军事上的需要等。具体见下述实验例。
以人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体为有效成分,配以辅料,可以制备成药物、保健品或食品添加剂以及其它复方制剂。作为药物,其中有效成分的重量含量为1-100%,作为食品添加剂,其有效成分的重量含量为0.01-20%。
本发明提供的药物或保健品,可以以现有的任何剂型存在,如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针剂或注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂等。复方制剂也可以是以上各种制剂。所用辅料为药剂学上可使用的常有辅料,如成型剂、发散剂等。另外,还可根据保健需要,添加相应营养成分作为辅料,如相关营养剂等。
本发明提供的人参奥克梯隆醇型(ocotillol)皂苷元及其配糖体,主要有拟人参皂苷F11及其苷元,越南人参中的多种奥克梯隆醇型皂苷(如珠子苷-R2(majonoside R2)和R1)及其苷元等。
拟人参皂苷F11及其苷元和越南人参奥克梯隆醇型皂苷的结构式如下:
(I)拟人参皂苷F11苷元 (II)拟人参皂苷F11皂苷:R=糖基
(III)越南人参奥克梯隆醇型皂苷:R=糖基
本发明提供的有效化学成分可以来自西洋参、西洋参茎叶、越南人参、越南人参茎叶或珠子参等人参属植物的皂苷、皂苷元和皂苷的降解产物。
下面是本发明的药理学试验结果。
实验1:人参皂苷F11苷元和越南人参中奥克梯隆醇型皂苷珠子苷-R2的致小鼠自主活动增加
昆明小鼠分组,小鼠腹腔给予不同剂量的F11苷元或珠子苷-R2,给药后1hr,测定6min内小鼠自主活动的情况。使用中国医学科学院药物研究所生产的小鼠自主活动程序自动控制仪测定了人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2致小鼠自主活动增加的作用和量效关系。结果见表1,显示人参皂苷F11苷元和越南人参中奥克梯隆醇型皂苷能够显著增加正常小鼠的自主行为活动,表现为中枢神经系统的兴奋作用。而且,在较低剂量(1mg/kg)时人参皂苷F11苷元已明显表现出中枢兴奋作用。
表1、人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2致小鼠中枢神经系统的兴奋作用(x±s)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物 | 自主活动(Mean±SD) |
空白F11苷元F11苷元F11苷元F11苷元珠子苷-R2 | --12485 | 303030303030 | 31.5±12.541.7±14.2*44.4±25.3*50.7±25.0*52.9±38.1*49.3±30.7* |
*p<0.01,与空白组比较。
实验2:人参皂苷F11苷元对东莨菪碱诱导的中枢抑制作用的影响
同实验例1,小鼠分组,小鼠腹腔给予不同剂量的F11苷元。小鼠在连续3天的末次给药10min后肌肉注射3mg/kg的东莨菪碱(Scop),10min后观察动物在给予F11苷元后的自主行为活动的变化并同空白组和东莨菪碱组进行比较。结果见表2,显示人参皂苷F11苷元能够拮抗东莨菪碱的中枢抑制作用,表现为拮抗东莨菪碱引起的自主活动减少,表明F11苷元对中枢神经系统具有兴奋作用。
表2 人参皂苷F11苷元对东莨菪碱所致中枢抑制作用的影响(x±s)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物 | 自主活动(Mean±SD) |
空白ScopF11苷元+ScopeF11苷元+ScopeF11苷元+ScopeF11苷元+Scope | --31248 | 201616161515 | 27.3±14.824.9±10.437.4±15.834.2±16.238.0±12.4*41.5±12.2* |
*p<0.05,与Scop组比较
实验3:人参皂苷F11苷元对戊巴比妥钠催眠效应的影响
昆明雄性小鼠,随机分组,分别是空白对照组,阳性对照组(咖啡因50mg/kg),F11苷元(ip,5mg/kg)和珠子苷-R2(5mg/kg)。连续给药4天,于第4天给药后30min,ip戊巴比妥钠45mg/kg,以翻正反射消失1min以上为入睡的指标,观察并记录不入睡小鼠的只数(60min不入睡的以不眠计)、潜伏时间(ip戊巴比妥钠到入睡的时间)。结果见表3,显示人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2可对抗戊巴比妥钠的催眠效应,延长动物睡眠潜伏时间。
表3 人参皂苷F11苷元对戊巴比妥钠催眠效应的影响(x±s)
组别 | 动物 | 不眠数 | 潜伏时间(min,Mean±SD) |
空白咖啡因F11苷元珠子苷-R2 | 10101010 | 0332 | 5.6±1.520.3±17.4*18.4±15.9*16.7±14.1* |
*p<0.01,与空白组比较
实验4:人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2对小鼠转棒耐力和游泳时间的影响
转棒耐力实验:动物、动物分组和给药方式同实验例3,设空白对照组,阳性对照组(咖啡因50mg/kg),小鼠分组,F11苷元(ip,5mg/kg)或珠子苷-R2(5mg/kg)。连续给药3天,于第3天给药后45min将动物放在小鼠转棒疲劳仪上,转速20r/min,观察各组动物的棒上活动时间(从放上转棒到因疲劳而掉下的时间)。结果见表4。可以看出,F11苷元和珠子苷-R2可明显延长小鼠转棒耐力时间,具有非常明显的提高躯体耐力和抗疲劳的效果,作用较咖啡因强。
游泳试验:以上小鼠于第4天给药后30min,给小鼠负体重5%的重量,将小鼠放于水深不少于30cm,24℃的游泳箱中。记录自游泳开始至头部全部沉入水中8sec不能浮出水面的时间作为小鼠游泳时间。结果显示F11苷元和珠子苷-R2可明显延长小鼠游泳耐力时间,具有增强小鼠耐力和抗疲劳的作用。
表4 人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2对小鼠转棒疲劳的影响(x±s)
组别 | 动物 | 剂量(mg/kg) | 棒上活动时间(min) | 游泳时间(min) |
空白咖啡因F11苷元珠子苷-R2 | 1010109 | 05055 | 2.9±1.14.2±3.59.7±8.9**6.5±6.2* | 5.2±3.6--9.4±5.6*7.7±3.5 |
*p<0.05,**p<0.01,与空白对照组比较。
实验5:低剂量人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2对东莨菪碱所致记忆障碍的影响
跳台实验:昆明雄性小鼠,随机分组,口服给予低剂量人参皂苷F11苷元和珠子苷-R20.5mg/kg和1mg/kg。结果见表5,可以看出,低剂量人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2已能够显著改善东莨菪碱诱发的记忆缺陷。
表5 低剂量人参奥克梯隆醇型皂苷或其苷元对东莨菪碱(Scop)所致记忆障碍的影响(跳台法)
组别 | 剂量(mg/kg) | 动物 | 错误次数 |
空白ScopF11苷元+ScopeF11苷元+Scope珠子苷-R2+Scope | --30.511 | 1010101010 | 411869 |
避暗实验:动物、动物分组和给药方式同上。人参皂苷F11苷元和珠子苷-R20.5mg/kg和1mg/kg能够显著延长东莨菪碱诱发的错误潜伏期,降低错误百分率,改善记忆缺陷(见表6)。提示低剂量ocotillol能够改善东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍。
表6 低剂量人参奥克梯隆醇型皂苷或其苷元对东莨菪碱(Scop)所致记忆障碍的影响(避暗法)
组别 | 剂量(mg/kg) | 潜伏期(sec) | 错误次数 | 错误百分率 |
空白ScopF11苷元+ScopeF11苷元+Scope珠子苷R2+Scope | --20.511 | 340.8±51.170.1±72.7#167.4±107.2*255.3±90.9*220.6±83.6* | 0.28±0.551.25±0.72#0.93±0.850.62±0.77*0.66±0.58* | 25.083.366.758.350.0 |
*p<0.05与Scop组比较,#p<0.01,与空白组比较,n=10。
结合实验例2和例1的实验结果,表明低剂量人参奥克梯隆醇型皂苷已具有明显的中枢兴奋和提高记忆的作用,提示以中枢兴奋作用为药理作用基础的人参奥克梯隆醇型皂苷或其苷元在低剂量时具有多种医疗或生活用途如提高记忆、年龄相关的记忆减退、注意力缺陷障碍、改善情绪、增加心情愉悦等。
实验6:人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2对利血平诱导小鼠抑郁症模型的影响
发作性睡眠患者常常有不同程度的抑郁性神经紊乱,利用本实验观察了该有效化学成分对小鼠抑郁症模型症状的改善。
昆明雄性小鼠,随机分组,灌胃给药。空白对照组小鼠注射等量生理盐水;给药组连续给药3天,于末次给药后即刻皮下注射利血平1mg/kg,30min后测定6min内小鼠自主活动。60min后将小鼠竖起,根据眼睑下垂情况评分,评分标准为:眼闭1/4为1分,眼闭2/4为2分,眼闭3/4为3分,全闭为4分,180min后测定小鼠肛温。结果见表7。模型组皮下注射利血平后表现为体温下降、眼睑下垂、自主活动减少;人参皂苷F11苷元和珠子苷-R25mg/kg减轻利血平化效应,明显抑制眼睑下垂及自主活动减少(p<0.05)。
表7 人参皂苷F11苷元和珠子苷-R2对利血平诱导抑郁症模型小鼠体温、眼睑下垂及自主活动的影响
组别 | 剂量(mg/kg) | 体温(℃) | 眼睑下垂 | 自主活动 |
空白对照组模型组F11苷元珠子苷R2 | --155 | 37.2±0.735.7±0.7*36.1±0.535.9±0.7 | --2.2±0.71.3±0.5#1.6±0.8# | 27.3±14.817.8±13.5*26.6±19.4#24.1±18.2# |
*p<0.05与空白组比较;#p<0.05,与模型组比较;n=10。
具体实施方式
下面通过实施例,说明人参奥克梯隆皂苷元及其配糖体以中枢兴奋作用为药理学基础的应用。
实施例1:人参皂苷F11苷元片剂、胶囊剂和注射剂的制备:
(1)片剂处方(1000片):
人参皂苷F11苷元 200g
微晶纤维素 40-60g
羧甲基淀粉 20-30g
硬脂酸镁 适量
乳糖 45-55g
用通常的工艺制备。
(2)胶囊处方(1000粒):
人参皂苷F11苷元 200g
硬脂酸镁 适量
乳糖 25-40g
用通常工艺制备。
(3)注射剂处方(每支2ml,含F11苷元0.4g):
人参皂苷F11苷元 200g
吐温80 25-50g
丙二醇 60-120ml
注射用水 加至 1000ml
用通常工艺制备。
实施例2:珠子苷-R2片剂、胶囊剂和咀嚼片的制备
(1)片剂处方(1000片):
珠子苷-R2 200g
糊精 20-60g
糊精淀粉浆 适量
硬脂酸镁 适量
用通常的工艺制备。
(2)胶囊处方(1000粒):
珠子苷-R2 200g
硬脂酸镁 适量
乳糖 25-40g
用通常工艺制备。
(3)咀嚼片处方(1000片):
珠子苷-R2 500g
甘露醇 150-300mg
糖粉 80-200mg
淀粉 适量
5%PEG6000 适量
硬脂酸镁 适量
用通常工艺制备。
上述各种制剂可以作为药物,用于治疗和缓解注意力缺陷障碍、记忆减退、发作性睡眠症和自发性睡眠过度、疲劳过渡等症状。
上述各种制剂还可添加相关营养因素如维生素、人体所需的各种微量因素等制成各种保健食品。
另外,还可以将本发明的有效成分作为食品添加剂使用,添加到相关食品中。上述有效成分还可与其它相关药物组配成复方制剂。
Claims (5)
1、一种人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体作为中枢神经兴奋剂的用途。
2、根据权利要求1所述的用途,其特征在于以人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体作为有效成分用于制备提神醒脑药物、保健品、食品添加剂或复方制剂中。
3、根据权利要求2所述的用途,其特征在于作为药物和保健品,其中有效活性的重量含量为1-100%,作为仪器添加剂,其有效成分的重量含量为0.01-20%。
4、根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述的人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体为拟人参皂苷F11及其苷元、越南人参奥克梯隆醇型皂苷及其苷元。
5、根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述药物或保健品为现有的任何剂型存在,如片剂、胶囊、注射剂、冻干粉针、注射用乳剂、粉剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、软胶囊、糖浆、口嚼剂和贴剂。
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