CN111529539A - 一种原人参二醇在制备药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了原人参二醇的一种新用途,具体涉及原人参二醇为活性成分或唯一活性成分在制备治疗癌症疲劳药物中的新用途。动物实验结果表明,原人参二醇不但可以明显改善癌症疲劳模型中荷瘤化疗小鼠的体重下降、精神状态和饮食情况等一般情况的评价指标,还对荷瘤化疗小鼠癌症疲劳相关的生理疲劳和心理疲劳指标都具有明显的治疗作用。本发明提供的技术方案表明原人参二醇可改善CRF小鼠的肿瘤微环境和造血功能。急性毒性和长期毒性试验还表明原人参二醇的临床用药安全性高,可用于制备治疗癌症疲劳的药物,具有重要的药用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物在癌症治疗药物中的应用,具体讲涉及一种原人参二醇在治疗癌症疲劳药物中的应用。
背景技术:
癌症疲劳,也称为癌因性疲劳(乏)或癌症相关性疲劳(Cancer-Related Fatigue,CRF)是一种由肿瘤或抗肿瘤治疗引起的一种令人不安、持续的身体、情感和/或认知方面的主观疲劳感觉及精力衰竭感,并干扰日常生活及功能,贯穿于肿瘤发生、发展、治疗及预后的整个过程,是肿瘤患者的一种最常见、最痛苦的症状。癌症疲劳在恶性肿瘤患者中的发生率极高,与一般疲劳最主要的区别是休息后无法缓解,极大的损害患者的生活品质和生存质量,因此,CRF已经引起了越来越多人的关注。虽然近年来恶性肿瘤发病率不断上升,但随着医学技术的不断发展,肿瘤患者的总生存期在不断延长,同时,患者对生活质量提高的需求也逐渐被重视。
据报道,癌症患者中14%~96%的人发生CRF,尤其是那些正在接受癌症治疗的人群。在约65%~100%的化疗患者、82%~96%的放疗患者、70%~100%接受干扰素治疗的肿瘤患者都会经历CRF。国外临床统计发现,CRF的发病率在癌症幸存者中高达81%,其中17%~38%在治疗的六个月内出现严重疲劳,大约41%的III期乳腺癌妇女在诊断后经历了两年至五年的严重的疲劳。
国内外已对CRF的诊断、治疗等进行了相关研究,但是,目前为止,对于CRF的病理生理机未见具有实用价值的报道,CRF的诱因有,肿瘤的直接影响、肿瘤治疗(化疗、放疗、手术等)、肿瘤或肿瘤治疗合并症(贫血、营养不良等)、慢性合并症(疼痛、睡眠紊乱、低免疫力等)、心理社会因素(抑郁、焦虑等)五个方面。对于CRF临床对症治疗中使用的药物包括:精神兴奋药、造血生长因子、抗抑郁药、COX-2抑制剂等,结果表明临床效果不大或是存在严重的毒副作用。
因此,需要开发一种针对癌症疲劳的有效药物,帮助癌症患者,尤其是改善癌症治疗患者的癌症疲劳及相关症状,对提升患者的生活品质和生存质量,满足临床的迫切需求。
原人参二醇(Protopanaxadiol,PPD)存在于人参、三七、西洋参等五加科人参属植物中,是二醇组人参皂苷的苷元,也是二醇组人参皂苷在体内的代谢产物之一,属于达玛烷型四环三萜类化合物。植物体中通常以二醇组皂苷的形式存在,原人参二醇的含量却极低,不到十万分之一,直接从五加科植物体中提取分离纯化的成本极高,这大大影响了PPD的开发和临床应用。原人参二醇包括互为对映异构体的20(S)-原人参二醇和20(R)-原人参二醇,其化学结构式如下:
植物体中的PPD通常以20(S)-原人参二醇的化学结构形式为主,因此,PPD的研究主要以20(S)-原人参二醇为多。
申请号为02146549.5的中国发明专利申请公开公开了一种制备高纯度20(S)-原人参二醇的方法,其中披露了20(S)-原人参二醇用于增强抗癌药物疗效、降低抗癌药物毒性、预防和治疗放化疗引起的白细胞降低及增强机体免疫功能,但其中并未涉及20(S)-原人参二醇具有治疗癌症疲劳的功能。
发明内容
为了满足治疗癌症疲劳现有技术的需要,本发明提供了一种利用20(S)-原人参二醇治疗具有治疗癌症疲劳药物的技术方案,本发明的技术方案如下:
下面从小鼠的每周体重变化、力竭游泳时间、肝糖原水平、悬尾不动时间、总运动距离和外围运动距离、中央停留次数和中央停留时间来说明PPD在治疗治疗癌症疲劳制药中的用途。
一种原人参二醇在制备药物中的用途,其改进之处在于所述药物为治疗癌症疲劳药物中的用途。
其中,原人参二醇为活性成分。
其中,所述药物包括原人参二醇和药学上可接受的辅料或载体组成的制剂。
其中,所述药物的给药途径包括口服给药或注射给药。
其中,原人参二醇包括20(S)-原人参二醇。
其中,所述癌症疲劳包括癌症化疗(治疗)引起的癌症相关性疲劳。
与最接近的现有技术比,本发明提供的技术方案具有以下优异效果
本发明提供的技术方案中,对依托泊苷化疗后的荷瘤小鼠同时存在躯体性疲劳和精神性疲劳的症状,进行的力竭游泳、悬尾实验和旷场实验结果说明本发明提供的小鼠的CRF模型是成功的。
药效学研究结果表明,本发明提供的PPD给药后可以明显缓解荷瘤化疗小鼠体重下降的趋势,同时还可以精神状态和饮食情况等一般情况得到改善。PPD不但可以明显改善荷瘤化疗小鼠的躯体性疲劳,还可以明显改善荷瘤化疗小鼠的精神性疲劳,这表明PPD可用于治疗荷瘤化疗小鼠的癌症疲劳,且有较好的量效关系,PPD在中高剂量时治疗效果更为明显。
本申请提供的技术方案的结果还表明,PPD治疗癌症疲劳有助于增加与之有关的肝糖原的储备、改善肿瘤微环境和造血等功能。
附图说明
图1、各试验组在第17天时的小鼠力竭游泳时间对比图
图2、试验终点时不同分组间的小鼠肝糖原水平对比图
图3、各试验组在第19天时组间的小鼠悬尾不动时间对比图
图4、第21天旷场试验中不同分组一半小鼠的总运动距离和外围运动距离对比图
图5、第21天旷场试样中不同分组另一半小鼠的中央停留次数和中央停留时间对比图
具体实施方式
1.1实验动物、瘤株及试验药物样品
鉴于目前尚无有关癌症疲劳的统一标准,本发明人在长期观察、广泛研究、综合分析、全面总结的基础上,发现癌症疲劳患者一般伴随着体重的变化、体力的衰减、肝糖原水平的变化,所以本申请以小鼠的每周体重变化、力竭游泳时间、肝糖原水平、悬尾不动时间、总运动距离和外围运动距离、中央停留次数和中央停留时间六个方面来说明PPD在用于制备治疗治疗癌症疲劳的药物的中的效果。
BALB/c-nu裸小鼠购于中国医学科学院实验动物研究所(SCXK(京)2014-0013),7周龄(体重18~20g),雄性,110只。实验前全部小鼠适应性喂养7天,室温22-26℃,相对湿度40~60%,明暗交替12h,自由饮水、采食。
人肺腺癌A549细胞,购自中科院上海细胞库。将A549细胞在含10%胎牛血清的RPMI1640培养液中于常规培养(37℃,5%CO2),传代培养、大量扩增,待传代培养至足够数量后,用0.25%胰蛋白酶消化,收集细胞,离心后去上清,用无菌生理盐水稀释制成细胞密度为5×107个/mL的悬液,待用于小鼠的接种。
试验所用PPD(20(S)-原人参二醇,纯度为98.78%),由海南亚洲制药股份有限公司药物研究所提供。实验时称取一定量的PPD,先用少量无水乙醇溶解,再滴加到含2%蔗糖硬脂酸酯S11的生理盐水中,搅拌摇匀,配制成PPD浓度为2.5mg/mL的混悬液,用于小鼠灌胃,现配现用。
试验化疗药物为依托泊苷注射液5mL:0.1g,产自江苏恒瑞医药股份有限公司,使用前用生理盐水稀释4倍后再尾静脉进行注射化疗。
1.2.实验方法
1.2.1入组筛选
将所有BALB/c-nu裸小鼠置于小鼠游泳箱适应性游泳训练2天,5分钟/天,水温25±1℃。剔除游泳时间过长和过短的小鼠及过于兴奋和过于安静的小鼠。最终选择入组的实验小鼠为100只。
1.2.2实验分组及方案
随机抽出实验入组的小鼠20只作为空白对照组(KBD),不接种A549细胞,不化疗。另外80只小鼠,随机分成四组,每组20只,均接种A549细胞,抽取细胞悬液注入裸小鼠右侧腋窝皮下处,每只小鼠接种0.2mL。
上述四组小鼠均在实验的第7天开始化疗一次,即尾静脉注射一次依托泊苷,剂量为每只60mg/kg。取其中1组为模型化疗对照组(MHD),化疗后不再给药。另外3组分别为低剂量给药组(DG25)、中剂量给药组(ZG50)、高剂量给药组(GG100),从接种A549细胞后的第8天,即化疗第2天(此时瘤块大小为50~100mm3)开始灌胃给药PPD,剂量分别为25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg,每天一次,连续给药3周。
观察实验过程中各组小鼠的体重、精神状态、活动情况、饮食以及皮毛外观变化等一般情况。每周对上述小鼠的一般情况进行一次评价。
通过力竭游泳时间、肝糖原水平变化来对比研究小鼠的躯体性疲劳情况。在接种A549细胞后第17天,取各组的一半小鼠,用7%体重的铅坠系于小鼠尾部,并将小鼠置入水温25±1℃游泳箱中游泳。记录小鼠从游泳开始到力竭的时间。力竭判断标准:小鼠鼻尖沉入水面下10秒。肝糖原测试:实验结束时处死的所有小鼠并取出肝脏,用生理盐水洗净,滤纸吸干,准确称取100mg,用于肝糖原测试。
通过悬尾实验和旷场实验考察小鼠的精神性疲劳情况。在接种A549细胞后第19天,取各组另一半小鼠做悬尾实验,开始后将距小鼠尾尖2cm处用胶布将其粘在悬尾测试仪上,记录距小鼠头部5cm的测试仪底部的的小鼠在6min内的不动时间。第21天,进行旷场实验,将小鼠从笼内取出(小鼠背向实验者),握住小鼠尾己近端1/2~1/3处,轻轻将小鼠放入旷场实验箱的正中央格。打开录像记录系统,记录小鼠5min内在旷场内的活动情况,其中包括总运动距离、进入中心区次数、在中心区滞留时间、周边运动距离、理毛次数、大便粒数等。
四周实验后终点,取血,测定小鼠的血常规,其中包括白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、血小板计数(PLT)及ELISA法测定小鼠血清中的红细胞生成素(EPO)含量;用细胞因子抗体芯片检测小鼠血清中的白介素-1β(IL-1β)、白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等的含量,以考察CRF小鼠的血常规指标和各细胞因子的水平变化对比情况。最后处死的小鼠,取出肝脏供肝糖原测试。
1.3.实验结果及分析
接种A549细胞前,5组小鼠间的精神状态、活动情况、皮肤外观、饮食等一般情况无显著差别。小鼠皮肤表面细腻光泽无皱纹,皮肤薄且有弹性,活泼好动,对食物敏感,逃避快。实验过程中,KBD组的小鼠上述情况未见明显变化。与KBD组小鼠比,各组荷瘤小鼠均逐渐出现肤色暗淡光泽度差,不活泼、行动返缓和进食减少等现象,这说明荷瘤小鼠已出现明显的癌症疲劳现象。实验结束时,5组小鼠的一般情况按好到差的排序为KBD、GG100、ZG50、DG25、MHD,其中MHD组小鼠的一般情况最差,而GG25、ZG50、DG100组小鼠一般情况较好。这表明PPD给药后荷瘤化疗小鼠的一般情况得到了明显改善。
各组小鼠每周体重情况见表1,结果表明荷瘤小鼠的体重,一周后均开始出现了明显下降,荷瘤组间的小鼠体重下降程度相当,组间无显著性差异,这也说明A549荷瘤模型是成功的。KBD组由于未接种A549细胞,小鼠体重每周都略有增加。而MHD组的体重下降尤为明显,在荷瘤第三周,化疗2周后小鼠体重降到最低,之后体重略有回升。而按50mg/kg和100mg/kg剂量的PPD给药组中,给药1周后,小鼠体重明显回升,与MHD组比,均具统计学差异(P<0.01)。试验终点时,低中高三个剂量组小鼠的体重均较MHD组明显增加(P<0.01),此时给药各组的小鼠体重已接近恢复荷瘤前水平。第三周和第四周小鼠体重,ZG50组与GG100组相当,无统计学差异。结果提示,当PPD剂量达到50mg/kg或100mg/kg时,连续给药1周后,可明显对抗或改善荷瘤化疗小鼠的体重下降。而在25mg/kg剂量下,需在给药两周后才能控制荷瘤化疗小鼠体重的下降。
表1.各组小鼠的每周体重变化统计情况比较
各组小鼠的力竭游泳时间对比如图1所示,其中未荷瘤的KBD组的力竭游泳时间最长,较其它四组均具有显著性差异(P<0.01),表明荷瘤后各组小鼠的力竭游泳时间均明显降低,都存在明显的躯体性疲劳情况。荷瘤且化疗的MHD组的力竭游泳时间最短,随着PPD给药剂量的增加,增加了小鼠力竭游泳时间,其中DG25组较MHD组的力竭游泳时间有所增加,但无统计学差异;ZG50和GG100组则均较MHD和DG25组的力竭游泳时间显著增加(P<0.01),ZG50组与GG100组之间比较则无显著性差异。结果说明,中高剂量PPD的连续给药可明显延长荷瘤化疗小鼠的力竭游泳时间,小鼠的躯体性疲劳状况得到了明显改善。小鼠的肝糖原水平变化情况如图2所示,其中MHD组小鼠的肝糖原水平明显低于其它四组的(P<0.01),其中ZG50和GG100组的肝糖原水平还高于KBD组的,但无统计学显著性差异。ZG50和GG100组的肝糖原水平较DG25组的有显著性提高(P<0.05)。结果提示,荷瘤化疗小鼠中的肝糖原水平下降明显,随着给药剂量增加,小鼠的肝糖原水平明显增加,当剂量达到50mg/kg及以上时,肝糖原可恢复至荷瘤前水平。对比发现,小鼠的肝糖原水平与力竭游泳时间具有较大相关性。
各组小鼠的悬尾实验结果如图3所示,其中MHD组的悬尾时间较其它各组明显延长,并均具有统计学差异(P<0.01);ZG50组与DG量组之间比较具有统计学差异(P<0.05),但与GG100组和KBD间的比较均无统计学差异。DG25、ZG50、GG100三个组间存在一定的量效关系。结果说明经过荷瘤和化疗的小鼠表现出了明显的“行为绝望状态”,而经PPD给药后,荷瘤化疗小鼠的“行为绝望状态”有了明显改善,甚至可恢复到空白对照组的水平,其中50mg/kg和100mg/kg的中高剂量组的改善效果最佳。旷场实验可以检测小鼠自发活动行为和探索行为。图4为旷场实验中的总运动距离、外围运动距离对比图,其中模型化疗组(MHD)的总运动距离与外围运动距离均较空白对照组(KBD)明显减少(P<0.01),值得关注的是,当PPD给药介入治疗后,在较低剂量下(25mg/kg)已表现出能显著改善CRF小鼠的总运动距离和外围运动距离(P<0.01)的情况。在剂量达到50mg/kg以上,改善效果更优,虽然此时与空白对照组比较扔显著性偏低(P<0.05)。图5为中央停留时间和停留次数对比图,其中KBD组出现了一定的抑郁和焦虑心理,存在精神性疲劳。当PPD给药剂量达到50mg/kg或以上时,可明显改善荷瘤化疗小鼠的焦虑心理。以上结果说明,中剂量PPD可明显提高荷瘤小鼠的认知能力和抑郁状态,从而有效缓解CRF小鼠的精神疲劳状态。
血常规测试及各细胞因子测试汇总结果列于表2。其中经过化疗的荷瘤小鼠较空白对照组的小鼠的血常规中的WBC、HGB、PLT指标均出现了明显减少(P<0.01),另外造血功能指标EPO也出现了显著下降(P<0.01),这说明荷瘤化疗小鼠的造血功能受到了明显的抑制。而经过PPD给药治疗后,WBC、HGB、PLT和EPO指标均有所提高,其中DG25组的WBC较MHD组有显著提高(P<0.01),而HGB、PLT和EPO的提高水平不具有统计学差异。ZD50组的WBC、HGB和EPO水平均较MHD组有显著性提高(P<0.01)。结果提示,当给与PPD给药治疗后,小鼠的造血功能得到了恢复和改善。鉴于荷瘤小鼠的肿瘤微环境会分泌出大量的TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子,其中TNF-α既是一种肿瘤坏死因子,也是一种造血抑制因子。从表2可知,MHD组和低剂量组的TNF-α水平均较空白组有显著升高(P<0.01),而中高剂量组的TNF-α水平则出现了明显的回落,与空白对照组相当。当对CRF小鼠给予PPD治疗后,荷瘤化疗小鼠的IL-1β、IL-6水平得到了明显的抑制,各剂量组均较模型组具有统计学差异(P<0.01),其中中高剂量组效果最佳。给药各组的IL-2的水平则较空白组和模型组都有明显升高。以上结果表明,PPD可有效改善荷瘤化疗小鼠的造血功能,还可通过抑制TNF-α、IL-1β、IL-6水平和提高IL-2水平,起到改善CRF小鼠的肿瘤微环境的作用,效果与给药剂量存在正相关性,当达到50mg/kg剂量以上效果最为显著。
表2.各组小鼠的血常规及血清中的细胞因子水平汇总对比
1.4实验小结
力竭游泳、悬尾实验和旷场实验结果说明用依托泊苷化疗后的荷瘤小鼠同时存在躯体性疲劳和精神性疲劳的症状,也表明本试验中小鼠的CRF模型是成功的。
药效学研究结果表明,PPD给药后可以明显缓解荷瘤化疗小鼠体重下降的趋势,改善精神状态和饮食情况等一般情况。PPD不但可以明显改善荷瘤化疗小鼠的躯体性疲劳,还可以明显改善荷瘤化疗小鼠的精神性疲劳。因此,PPD可用于治疗荷瘤化疗小鼠的癌症疲劳,且有较好的量效关系,中高剂量时治疗效果明显。
本申请提供的技术方案的结果表明,PPD治疗癌症疲劳有助于增加肝糖原的储备、改善肿瘤微环境和造血功能等有关。
实施例2:PPD的毒性试验
2.1PPD口服急性毒性试验
根据指导原则,对PPD进行了小鼠及大鼠灌胃给药的急性毒性观察,因无法测出LD50,故进行最大给药量测定。小鼠灌胃给药1次,剂量为4g/kg,动物未发现不良反应及死亡;大鼠灌胃给药2次,累积剂量为4g/kg,未发现不良反应及死亡,表明PPD的急性毒性很低。
2.2大鼠口服长期毒性试验
大鼠长期毒性试中,PPD以200mg/kg、400mg/kg、800mg/kg给大鼠连续灌胃12周,在给药期间受试动物的一般状态、行为活动、饮食、尿便、体重增长,血液学及血液生化学检查,主要脏器系数与对照组比较均未见明显差异。各脏器大体及镜下检查均未见明显中毒性病理改变。结果表明,当试验剂量远高于药用剂量时,PPD大鼠长期给药未见明显毒性反应,长期毒性低,安全性高,。
2.3试验小结
通过小鼠急性毒性、大鼠急性毒性和大鼠14周的长期毒性试验结果表明PPD是一种安全性较高的药物。
结合上述药效学和毒理研究,说明PPD是一种安全、有效的药物,可用于癌症疲劳的治疗。
实施例3:PPD胶囊制剂处方及制法:
处方:
将PPD粉碎,过120目筛后,与蔗糖硬脂酸酯S11、乳糖、微粉硅胶按比例混合,充分混匀,过100目筛,加入1%聚乙烯吡咯烷酮(K-30)乙醇溶液制粒,过20目筛,60℃下烘干,整粒,填装胶囊即可,PPD含量为25mg/粒。
实施例4:PPD片剂处方及制法
处方:
将PPD粉碎,过120目筛后,与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁,按比例混合,充分混匀。直接压片,得每片含PPD为25mg。
最后应当说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制,尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明,所属领域的普通技术人员应当理解:依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者等同替换,而未脱离本发明精神和范围的任何修改或者等同替换,其均应涵盖在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种原人参二醇在制备药物中的用途,其特征在于所述药物为治疗癌症疲劳药物中的用途。
2.根据权利要求1所述制备药物中的用途,其特征在于,原人参二醇为活性成分。
3.根据权利要求1所述制备药物中的用途,其特征在于,所述药物包括原人参二醇和药学上可接受的辅料或载体组成的制剂。
4.根据权利要求1所述制备药物中的用途,其特征在于所述药物的给药途径包括口服给药或注射给药。
5.根据权利要求1所述制备药物中的用途,其特征在于,原人参二醇包括20(S)-原人参二醇。
6.根据权利要求1所述制备药物中的用途,其特征在于,所述癌症疲劳包括癌症化疗(治疗)引起的癌症相关性疲劳。
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