CN110279751B - 一种治疗胃癌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗胃癌的药物组合物，其中活性成分包括吉非替尼和桑叶总黄酮，所述吉非替尼和桑叶总黄酮的重量比为1:10‑10:1。本发明的药物组合物中两种活性成分能产生协同作用，显著治疗胃癌，副作用小。

Description

一种治疗胃癌的药物组合物
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种治疗胃癌的药物。
背景技术
胃癌(gastric cancer，GC)是世界第四大最常见的癌症，是第二大最常见的癌症死亡原因，占胃原发性恶性肿瘤的80％以上。据流行病学统计结果显示，全球平均每年约有99万人被诊断为胃癌，73.8万人死于胃癌。中国是胃癌高发国家，每年约有40万新发胃癌患者，新增病例与死亡人数占世界发病人数的40％左右，因此，胃癌仍是严重危害我国居民健康的主要疾病之一，降低我国胃癌的发病率和死亡率越来越成为我们必须直面的重大公共卫生问题。
胃癌的发生是遗传与环境等内外因素共同作用的结果。遗传因素方面，家族史是胃癌发病的一个重要危险因素，近年来应用分子生物学技术确立了胃癌与家族史的关系。环境因素方面，不良的膳食习惯、吸烟、幽门螺杆菌均为诱发胃癌的危险因素。
由于早诊率低，大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。传统的细胞毒性化疗药物对恶性肿瘤的疗效可靠，但由于存在胃肠道反应、骨髓抑制作用等严重的不良反应，限制了其临床应用，影响了患者的生活质量。分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段，随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制研究的逐渐深入，这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。
吉非替尼是相对低分子质量的合成苯胺喹唑啉化合物，化学名4-(3氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]喹啉，其为表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)抑制剂，主要是在体内与三磷酸腺苷竞争与EGFR结合来发挥其抗肿瘤活性，为非小细胞肺癌的三线用药。近年来，有研究表明，吉非替尼对胃癌治疗有一定疗效，患者耐受性较好。
近年来，中药凭借其在抗肿瘤治疗中多靶点的特性在肿瘤靶向治疗中表现出得天独厚的优势，因此，在靶向治疗过程中联合中药，成为癌症治疗研究的新热点。
桑叶系桑科植物桑(Morus alba L.)的干燥叶，味苦、甘，性寒，归肺、肝经，中医认为其具有疏散风热、清肺润燥、平肝明目、凉血等功效。黄酮类化合物是桑叶的主要活性成分，研究表明，桑叶总黄酮不但能清除具有氧化性的自由基，还能提高机体内抗氧化酶的活性及细胞抗氧化能力。
目前，将吉非替尼与桑叶总黄酮组合用于治疗胃癌的应用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种能治疗胃癌的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面是提供一种用于治疗胃癌的药物组合物，包含吉非替尼和桑叶总黄酮。
优选的，所述药物组合物中，吉非替尼和桑叶总黄酮的重量比为1:10-10:1。
更优选的，吉非替尼和桑叶总黄酮的重量比为1:5-5:1。
更优选的，吉非替尼和桑叶总黄酮的重量比为1:1-5:1。
更优选的，吉非替尼和桑叶总黄酮的重量比为3:2。
优选的，所述桑叶总黄酮的提取方法为：称取干桑叶粉碎，目筛，取桑叶粉加入80％v/v乙醇，在浸提1-3次，每次0.5-2小时，过滤，减压蒸发，烘干后得到粗提取物，取粗提取物经纯化，蒸干，即得桑叶总黄酮。
更优选的，乙醇溶液浸提在80℃条件下进行，浸提2次，每次1小时。
更优选的，所述纯化步骤为，以乙醇配成生药浓度为0.6mg/ml的溶液，调节pH至4，采用AB-8型大孔吸附树脂柱上样纯化，70％乙醇为洗脱剂，流速2BV/h，收集洗脱液至用浓盐酸-镁粉法检测不再呈阳性。
最优选的，所述桑叶总黄酮的提取方法为：称取干桑叶经40℃烘干、粉碎，过100目筛，取桑叶粉50g，加入20倍量80％乙醇，在80℃条件下浸提2次，每次1小时，过滤，减压蒸发，烘干后得到粗提取物，取粗提取物以乙醇配成生药浓度为0.6mg/ml的溶液，调节pH至4，采用AB-8型大孔吸附树脂柱上样纯化，70％乙醇为洗脱剂，流速2BV/h，收集洗脱液至用浓盐酸-镁粉法检测不再呈阳性，将洗脱液蒸干，即得桑叶总黄酮。
优选的，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的辅料。
优选的，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、注射剂、冻干粉针。
更优选的，所述药物组合物的剂型为片剂。
本发明的另一方面是提供一种上述药物组合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。
本发明具有积极有益的效果：
发明人在研究中意外发现，将吉非替尼与中药提取物，特别是桑叶总黄酮联合应用治疗胃癌时，具有协同增效作用，因此对中西药联用临床治疗胃癌具有一定的指导意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1、桑叶总黄酮的提取
称取干桑叶经40℃烘干、粉碎，过100目筛，取桑叶粉50g，加入20倍量80％乙醇，在80℃条件下浸提2次，每次1小时，过滤，减压蒸发，烘干后得到粗提取物，取粗提取物以乙醇配成生药浓度为0.6mg/ml的溶液，调节pH至4，采用AB-8型大孔吸附树脂柱上样纯化，70％乙醇为洗脱剂，流速2BV/h，收集洗脱液至用浓盐酸-镁粉法检测不再呈阳性，将洗脱液蒸干，即得桑叶总黄酮。
实施例2、本发明药物组合物的制备
取25g吉非替尼、25g实施例1制备得到的桑叶总黄酮、420g微晶纤维素混匀，过100目筛，用乙醇制软材，过40目筛制粒，然后于40℃干燥30分钟，用80目筛整粒；最后将20g的聚维酮过100目筛后与颗粒混匀，再加入10g二氧化硅，压片制成1000片崩解片，每片重量为500mg。
实施例3、本发明药物组合物的制备
将实施例2中的“25g吉非替尼、25g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”替换成“50g吉非替尼”，其余与实施例2相同。
实施例4、本发明药物组合物的制备
将实施例2中的“25g吉非替尼、25g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”替换成“50g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”，其余与实施例2相同。
实施例5、本发明药物组合物的制备
将实施例2中的“25g吉非替尼、25g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”替换成“45g吉非替尼、5g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”，其余与实施例2相同。
实施例6、本发明药物组合物的制备
将实施例2中的“25g吉非替尼、25g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”替换成“5g吉非替尼、45g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”，其余与实施例2相同。
实施例7、本发明药物组合物的制备
将实施例2中的“25g吉非替尼、25g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”替换成“30g吉非替尼、20g实施例1制备得到的桑叶总黄酮”，其余与实施例2相同。
实施例8、本发明药物组合物的制备
取30g吉非替尼、20g实施例1制备得到的桑叶总黄酮、420g甘露糖醇混匀，过100目筛，用乙醇制软材，过40目筛制粒，然后于40℃干燥30分钟，用80目筛整粒；最后将15g的聚维酮过100目筛后与颗粒混匀，再加入15g二氧化硅，压片制成1000片崩解片，每片重量为500mg。
实施例9、本发明药物组合物的制备
取30g吉非替尼、20g实施例1制备得到的桑叶总黄酮、420g木糖醇混匀，过100目筛，用乙醇制软材，过40目筛制粒，然后于40℃干燥30分钟，用80目筛整粒；最后将20g的羟丙基纤维素过100目筛后与颗粒混匀，再加入10g微粉硅胶，压片制成1000片崩解片，每片重量为500mg。
实施例10、本发明药物组合物的制备
取30g吉非替尼、20g实施例1制备得到的桑叶总黄酮、410g木糖醇混匀，过100目筛，用乙醇制软材，过40目筛制粒，然后于40℃干燥30分钟，用80目筛整粒；最后将25g的羟丙基纤维素过100目筛后与颗粒混匀，再加入15g微粉硅胶，压片制成1000片崩解片，每片重量为500mg。
实施例11、本发明药物组合物的制备
取30g吉非替尼、20g实施例1制备得到的桑叶总黄酮、410g麦芽糖醇混匀，过100目筛，用乙醇制软材，过40目筛制粒，然后于40℃干燥30分钟，用80目筛整粒；最后将20g的羟丙基纤维素过100目筛后与颗粒混匀，再加入20g微粉硅胶，压片制成1000片崩解片，每片重量为500mg。
试验例1、本发明药物组合物对胃癌细胞增殖抑制作用试验
将胃癌MGC-803细胞接种于含10％新生牛血清的RPMI-1640培养基中，置37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中培养。取对数生长期细胞接种于96孔板培养24h后，各实验组细胞中分别加入100μl溶于DMSO的不同药物(依次为10μg/ml吉非替尼、10μg/ml实施例1制备的桑叶总黄酮、5μg/ml吉非替尼+5μg/ml实施例1制备的桑叶总黄酮、9μg/ml吉非替尼+1μg/ml实施例1制备的桑叶总黄酮和6μg/ml吉非替尼+4μg/ml实施例1制备的桑叶总黄酮)，同时设定空白对照组。培养24和48h后，每孔加入20μl MTT溶液，继续培养4h终止培养。每孔加入150μl DMSO振荡10min。用酶标仪测定各孔在490nm处的吸光值(OD)。实验重复3次，计算各试验组在24h和48h的抑制率。各试验组对细胞的增殖抑制效果如下表1所示。
表1本发明药物组合物对MGC-803细胞的增殖抑制率
Figure BDA0002130315890000071
Figure BDA0002130315890000081
试验结果显示，本发明药物组合物的各实验组对胃癌细胞MGC-803均具有明显的增殖抑制作用。此外，在给药量相同的前提下，吉非替尼与桑叶总黄酮组合使用时，24h和48h的细胞增殖抑制率均显著高于单独使用相同用量吉非替尼和桑叶总黄酮的药物组，其中吉非替尼与桑叶总黄酮物重量比为3:2的药物组合物组效果最佳，产生了难以预料的优异增殖抑制效果。

Claims (4)

1.药物组合物在制备治疗胃癌的药物中的应用，其特征在于，药物组合物中活性成分为吉非替尼和桑叶总黄酮，其中吉非替尼和桑叶总黄酮的重量比为3:2；所述桑叶总黄酮的提取方法为：称取干桑叶粉碎，过100目筛，取桑叶粉加入80% v/v乙醇，在80℃条件下浸提2次，每次1小时，过滤，减压蒸发，烘干后得到粗提取物，取粗提取物经纯化，蒸干，即得桑叶总黄酮；所述纯化步骤为，以乙醇配成生药浓度为0.6mg/ml的溶液，调节pH至4，采用AB-8型大孔吸附树脂柱上样纯化，70%乙醇为洗脱剂，流速2BV/h，收集洗脱液至用浓盐酸-镁粉法检测不再呈阳性。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、注射液。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂。
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桑叶不同提取物对肿瘤细胞的细胞毒性作用;盛晨鸣等;《贵阳中医学院学报》;20190331;第41卷(第2期);第30-33,45页 *
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