CN101612159A - 化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗疲劳药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物20(S)－人参皂苷Rh2，即20(S)－原人参二醇－3－O－β－D－葡萄吡喃糖苷在制药领域中的用途。该化合物能对抗荷瘤动物游泳致疲劳作用、增强荷瘤动物耐缺氧和免疫功能。安全性试验显示，该化合物安全性高，不影响动物中枢神经系统和心血管呼吸系统，无致突变作用。临床研究表明，该化合物能有效降低肿瘤患者的简明疲劳量表BFI评分，提高慢性疾病治疗功能性评估FACTIT－F评分，提高KPS评分，同时能够减轻中医症状，从而改善肿瘤患者的疲劳程度。表明该化合物在试验剂量下具有较高的安全性和良好的抗疲劳的作用，可用于疲劳，尤其是癌因性疲劳的治疗。

Description

化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗疲劳药物中的应用

技术领域

本发明涉及化学物质在医药领域中的用途。更具体的说是化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即20(S)-原人参二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制备抗疲劳、尤其是癌因性疲劳药物中的应用。

背景技术

化合物20(S)-人参皂苷Rh2，化学名是3-O-β-D-葡吡喃糖基-达玛烷-24-烯-3β，12β，20(S)-三醇，为白色粉末状，无臭。可溶于甲醇、乙醇，微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于水，不溶于乙醚、氯仿。CAS号：78214-33-2，其结构式为：

随着社会竞争日趋激烈，生活节奏加快、工作压力增大，疲劳症的发病率呈日益增高的趋势。据文献报道，在西方国家，疲劳症是人们前往医院就诊的五大原因之一。虽然疲劳症不像癌症、心脑血管疾病那样直接危及人们的生命，但可严重影响人类的生活质量。据美国疾病预防与控制中心预测，本病将成为21世纪影响人类健康的主要问题之一。

疲劳也是癌症患者最常见的主观症状之一，它可由癌症本身引起，也可由癌症治疗引起，与一般性的疲劳相比，癌因性疲劳具有发生快、程度重、能量消耗大、持续时间长、不可预知和通常不可缓解等特点。即一般性疲劳仅引起有限的能量消耗，故即使在极度疲劳时，也有能力来完成他们真正想做的事，但在癌因性疲劳时则不能完成，另一方面，癌因性疲劳不能通过睡眠和休息来缓解。目前癌因性疲劳的发生非常普遍。据文献报道，76％的化疗患者每个月至少有几天感到疲劳，30％的患者每天都经历疲劳。疲劳与恶心、抑郁、疼痛等副作用相比，它持续时间长，严重影响患者生活质量。曾经有人作过调查，有癌因性疲乏经历的患者中，有91％认为疲劳防碍了正常生活，88％认为疲劳改变了日常生活规律，53％感到悲伤、受挫和易怒，75％调换了工作，同时癌因性疲劳还影响了他们对生命意义的理解。对于癌因性疲劳的治疗，目前缺乏有效的药物和方法，仅仅通过被动的心理调节或给予激素(如皮质类固醇、孕酮、雄激素)、兴奋剂等药物，但绝大多数疲劳程度并没有得到缓解。

人参自古是滋补强壮的良药，现代研究也显示，人参在抗疲劳中发挥了良好的作用，但起作用的成分不详。20(S)-人参皂苷Rh2是一种珍贵的次生苷，是鲜人参在加工成红参时，由某些二醇组皂苷受热降解后生成的，是人参的有效活性成分之一，先前的研究表明20(S)-人参皂苷Rh2具有很强的抗癌和抗癌增效作用。结合临床对疲劳症，尤其是癌因性疲劳药物的需求，对20(S)-人参皂苷Rh2进行深入研究，发现20(S)-人参皂苷Rh2对疲劳症和癌因性疲劳有很好的改善作用，且不良反应轻微，是一种理想的治疗疲劳和癌因性疲劳的药物。另外为了解决其来源少，天然含量低，提取工艺复杂等问题，公司已建立了其化学半合成的方法(中国专利号：CN 1587273A)，形成了价格低廉，反应温和，质量可控的生产流程。

发明内容

化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备治疗疲劳、尤其是癌因性疲劳药物中的用途。

本发明提供了一种治疗疲劳、尤其是癌因性疲劳的药物组合物，该药物组合物由20(S)-人参皂苷Rh2与药学上可接受的载体或辅料组成。

为了更好地理解本发明，下面用20(S)-人参皂苷Rh2的药理毒理试验及结果、临床试验及结果来说明其在制药领域的新用途。

本发明的非临床安全性评价的研究结果如下：

一、急性毒性试验

1、小鼠口服急性毒性试验

在最大给药浓度和最大给药容量条件，小鼠经口灌胃给予20(S)-人参皂苷Rh2 10g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明20(S)-人参皂苷Rh2小鼠灌胃的最大耐受量为10g/kg。

2、Beagle犬口服急性毒性试验

在最大给药浓度和最大给药容量条件，Beagle犬口服灌胃给药剂量为2g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明，20(S)-人参皂苷Rh2 Beagle犬经灌胃的最大耐受量为2g/kg。

二、一般药理学试验

20(S)-人参皂苷Rh2(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)经口灌胃给予麻醉Beagle犬，麻醉Beagle犬的血压(收缩压、舒张压)、心率，P、T、R波和QRS、PR、Q-T间期、呼吸频率和呼吸幅度等指标均无明显影响。20(S)-人参皂苷Rh2(150mg/kg、300mg/kg及600mg/kg)对小鼠Irwin’s行为试验评分及爬杆试验评分均无明显影响。表明，20(S)-人参皂苷Rh2在试验条件下不影响动物的中枢神经系统和心血管呼吸系统。

三、长期毒性试验

1、对大鼠灌胃给药的长期毒性试验

以100mg/kg、300mg/kg以及600mg/kg剂量给SD大鼠连续口服20(S)-人参皂苷Rh2三个月停药后恢复四周长期毒性试验。结果显示：①一般情况：动物在给药和恢复期间，未见明显异常现象，皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食饮水正常；②血液学和血液生化学指标：动物在给药结束和恢复期后，各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③骨髓和尿常规指标：动物在给药结束和恢复期后，各指标未见明显异常；④组织病理学指标：动物在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2大鼠长期给药未见明显毒性反应。

2、对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验

Beagle犬口服20(S)-人参皂苷Rh2(40mg/kg、80mg/kg及160mg/kg)三个月，恢复期继续观察四周。结果显示：①一般情况：动物在给药和恢复期间，未见明显异常现象，皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食饮水体温正常；②血液学和血液生化学指标：动物在给药结束和恢复期后，各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③心电图指标：动物在给药结束和恢复期后，各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；④骨髓和眼科检查：动物在给药结束和恢复期后，骨髓细胞和各分类细胞均未见异常；眼底血管纹路清晰无出血点、渗出，视乳头无水肿，动静脉管径比正常，无静脉迂曲现象；⑤免疫学和尿粪检测指标：动物在给药结束和恢复期后，免疫学和尿粪检测各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；⑥组织病理学指标：动物在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2 Beagle犬长期给药未见明显毒性反应。

四、致突变试验

Ames试验、哺乳动物培养细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠微核试验显示，20(S)-人参皂苷Rh2无致突变作用。

本发明的药效学研究结果如下：

一、抗疲劳游泳试验

动物：昆明种小鼠，体重18～22g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0003。

瘤株：肝癌H22，上海医药工业研究院药理室传代维持。

样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)，批号：040307，上海旭东海普制药厂。

方法：

取健康昆明小鼠40只，皮下接种肝癌H22，次日随机分组给药，连续7天，末次给药后30min，将动物分别放入盛水容器内，观察各荷瘤鼠自投入水内到鼻孔沉下水面所需的时间(即游泳时间)。

结果：

20(S)-人参皂苷Rh2各剂量组动物游泳时间明显长于对照组动物(P＜0.01)，表明20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤动物具有一定的抗疲劳作用。结果见表1。

表1.20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤小鼠耐疲劳试验(x±s，n＝10)

注：与阴性对照组相比，*P＜0.05 **P＜0.01

二、耐缺氧试验

动物：C57BL/6小鼠，体重18～22g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0003。

瘤株：B16黑色素瘤，上海医药工业研究院药理室传代维持。

样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)，批号：040307，上海旭东海普制药厂。

方法：

取健康C57BL/6小鼠40只，尾静脉接种B16黑色素瘤细胞，次日随机分组给药，连续7天。给药结束时，将各组小鼠分别置于放有5克钠石灰的广口瓶中，记录各小鼠的存活时间。结果：

20(S)-人参皂苷Rh2各剂量组动物存活时间明显长于对照组动物(P＜0.01)，表明20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤动物具有一定的耐缺氧作用。结果见表2。

表2.20(S)-人参皂苷Rh2对lewis肺癌荷瘤小鼠耐缺氧试验(x±s，n＝10)

注：与阴性对照组相比，*P＜0.05 **P＜0.01

三、淋巴细胞增殖试验

动物：C57BL/6小鼠，体重18～22g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0003。

瘤株：小鼠Lewis肺癌，上海医药工业研究院药理室传代维持。

样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

对照药：丝裂霉素(MMC)，批号：385BBE，日本协和发酵工业株氏会社。

方法：

取健康C57BL/6小鼠50只，足趾接种Lewis肺癌，次日随机分组给药，连续10天，末次给药后24h在无菌条件下取小鼠脾脏，用100目筛网制成单个脾细胞悬液，用含10％灭活小牛血清的RPMI 1640培养液调节细胞浓度为1×10⁷个细胞/ml后，加至96孔细胞培养板，每孔100μl，再加入含ConA(5ug/ml)的培养液100μl，置37℃5％CO₂培养箱孵育72h后，弃去上清液，加入5mg/ml MTT溶液20μl，置37℃5％CO₂培养箱孵育2h后，加入消化液100μl，再放置至次日测各孔OD值，并计算刺激指数。

结果：

20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能显著促进荷瘤小鼠淋巴细胞的增殖活性。结果见表3。

表3.20(S)-人参皂苷Rh2对荷Lewis肺癌小鼠淋巴细胞增殖活性影响(x±s，n＝10)

注：与阴性对照组相比，**P＜0.01

四、天然杀伤细胞(NK)活性试验

动物：C57BL/6小鼠，体重18～22g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0003。

瘤株：小鼠Lewis肺癌，上海医药工业研究院药理室传代维持。

样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。对照药：丝裂霉素(MMC)，批号：385BBE，日本协和发酵工业株氏会社；

方法：

取健康C57BL/6小鼠50只，足趾接种Lewis肺癌，次日随机分组给药，连续10天，末次给药后24h在无菌条件下取小鼠脾脏，用100目筛网制成单个脾细胞悬液，低渗除去红细胞，将细胞悬液转入培养瓶，37℃ 5％CO₂条件孵育1h后去除贴壁细胞，计数活细胞并调整细胞浓度为3×10⁶个/ml作为效应细胞。靶细胞取L929体外培养细胞，常规培养24h，以培养液调整细胞浓度为1.5×10⁵个/ml，使效靶细胞之比为20∶1。取96孔培养板分别加入效应细胞和靶细胞，另设效应细胞和靶细胞对照，于37℃ 5％CO₂条件孵育4h后，加入5mg/ml MTT染色液，再孵育2h后加入消化液于次日测各孔OD值，并计算NK细胞毒活性。

结果：

20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能显著促进荷瘤小鼠NK细胞的活性。结果见表4。

表4.20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤小鼠天然杀伤细胞活力影响(x±s，n＝10)

注：与阴性对照组相比，**P＜0.01，其中靶细胞OD值＝0.87±0.09

五、小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能试验

动物：昆明种小鼠，体重18～22g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0003。

样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

方法：

取健康雄性昆明种小鼠40只，随机分组给药，连续给药10天，末次给药后各组小鼠腹腔注射0.5％水解蛋白1.5ml/鼠，24h后腹腔注射每毫升1×10⁶的鸡红细胞悬液0.2ml/只；隔40min后用生理盐水洗脱、收集小鼠腹腔液；离心，取细胞沉淀液制成涂片，用甲醇固定，吉姆萨染色封片，用油镜计数100个巨噬细胞中吞噬鸡红血球的巨噬细胞数及吞噬鸡红血球的总数，并计算吞噬百分比和吞噬指数。

结果：

20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能。结果见表5。

表5.20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能(x±s，n＝10)

注：与阴性对照组相比，**P＜0.01

六、溶血素抗体生成试验

动物：昆明种小鼠，体重18～22g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号：SCXK(沪)2003-0003。

样品：20(S)-人参皂苷Rh2，纯度：99.0％，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号：040701。

方法：

取健康昆明种小鼠40只，每鼠腹腔注射5％生理盐水鸡红细胞悬液0.2ml/只进行免疫。随机分组给药，连续10天。末次给药后次日摘眼球取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍后，取稀释血清1ml，与5％鸡红细胞悬液0.5ml，10％补体0.5ml混合，置37℃恒温箱中保温30min后，0℃冰箱中中止反应。离心取上清液于721分光光度计540nm处比色，测定0D值，另设不加血清的空白对照取其上清液作为比色时调“0”的基准。

结果：

20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能促进小鼠溶血素抗体的生成。结果见表6。

表6.20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠溶血素抗体生成的影响(x±s，n＝10)

注：与阴性对照组相比，**P＜0.01

本发明的临床研究结果如下：

一、20(S)-人参皂苷Rh2治疗癌因性疲劳的临床研究

1病例选择

1.1纳入标准

(1)年龄18～75岁，性别不限；

(2)经病理组织学和/或细胞学检查确诊为肿瘤患者；

(3)符合国际疾病分类ICD-10关于癌因性疲乏的诊断标准；

(4)预计生存期≥3个月，依从性良好，可以按照研究要求服用药物并独立完成各项表格的填写及完成随访；

(5)血象正常，心、肺、肝、肾等主要器官功能基本正常。其中，WBC≥3.5×10⁹，RBC≥3×10⁹，Hb≥90g/L，PLT≥90×10⁹/L，血浆总胆红素≤1.5×正常值上限，ALT、AST、AKP均≤2.5×正常值上限(骨转移患者AKP≤10×正常值上限)，尿素氮、肌酐≤1.25×正常值上限，Karnofsky评分≥60分，心电图无明显异常；

1.2排除标准

(1)入组前14天口服或静脉使用过含人参成分制剂的患者；

(2)临床观察期间需服用中枢神经系统兴奋剂和皮质类固醇药物的患者；

(3)下丘脑-垂体-肾上腺轴及颅脑肿瘤患者；

(4)具有其他病因如严重电解质紊乱、中重度贫血、II度以上骨髓抑制、中重度疼痛、严重焦虑和/或抑郁导致疲劳的患者；

(5)患者认知障碍不能很好配合者，教育水平受限无法理解并完成表格填写者；

(6)心、肝、肾等主要脏器功能衰竭，Karnofsky评分＜60分。

1.3终止实验及剔除标准

入选病例有下列情况之一者可终止实验：

(1)严重不良反应，被迫中途停药，无法评价疗效，可终止实验，但须进行不良反应评价；

(2)研究期间，患者接受大量中枢神经系统兴奋剂和皮质类固醇药物，或经其他干预措施后，疲劳症状改善；

(3)因肿瘤疾病进展出现颅脑转移，或Karnofsky评分下降至60分，患者无法理解并完成表格的填写；

(4)其他未遵守研究方案，无法评价的病例。

2、试验方法

采用单盲、随机对照研究。入选病例随机分入干预组和安慰剂组进行研究。干预组口服20(S)-人参皂苷Rh2胶囊，每日两次，每次两粒，每粒含20(S)-人参皂苷25mg，共服用四周；安慰剂组，口服与受试药物相同的空白胶囊，服用方法同干预组。

两组在服药期间均不接受任何其他抗疲劳治疗措施。试验观察期间患者可接受抗肿瘤药物或手术治疗，但不得使用任何其他影响疗效评价的药物，如孕激素、利他林精神兴奋剂、左卡尼汀，口服或静脉应用其他中医药。

3、观察项目和评价指标

3.1主要观察项目

简明疲劳量表(BFI量表)，属于单维疲劳测评量表，总共有9个条目，采用11点计分法(0-10)评估，并按各个观察时间点记录相应评分(用药前、用药第3天、用药第7天、用药第14天、用药第21天、用药第28天)。评价方法为：1-3分为轻度疲劳，4-6为中度疲劳，7-10为重度疲劳，将用药后的每个观察时间点评分与用药前基线BFI评分相比，疗效分为四级，由1-10分降到0为治愈，重度疲劳降到中轻度疲劳以及中度疲劳降低到轻度疲劳为缓解，反之为疲劳加重，保保持同一疲劳级别为无明显变化。

慢性病治疗疲劳功能评估量表(FACIT-F量表)，由40个条目构成，分成5个维度：身体状况、社会家庭状况、情绪状况、功能状况、附加关注。评分方法为：在评分时正向条目直接计0-4分，逆向条目则反向计分。将各个维度所包括的条目得分相加即可得到该维度的得分，若条目的回答上有缺省值(未回答)则相应维度的计分方法为：该维度各条目得分之和×该维度的条目数÷实际回答的条目数。因该表格填写较为繁琐，为保证量表有效性和完成率，设置用药前各维度评分为基线评分，观察时间点为用药第14天、用药第28天，将五个维度于分别与基线评分相比，进行疗效评价，评分越高，生活质量越好，评分增高者为疲劳缓解，评分降低为疲劳加重，分数不变设为无变化。

3.2次要评价指标

KPS评分：①改善：KPS评分增加≥10分，并维持4周以上；②稳定：KPS评分无明显变化；③下降：KPS评分减少≤10分。

中医症状：少气懒言、神疲劳力、动辄气短、纳差、自汗；

疲劳治疗满意度：不满、一般、好、很好。

3.3不良反应评价

严密观察治疗过程中可能出现的各种不良反应，按NCCN CTC AE2.0进行不良反应评价。

3.4数据处理和统计

采用SPSS13统计学软件进行分析，对两组单向有序资料进行Ridit分析。

4结果

4.1一般临床资料

本研究符合入选标准并完成有效问卷的患者36例，干预组20例，对照组16例，两组患者在男女比、年龄、病期、疲劳程度方面差异均无显著性(P＞0.05)，结果见表7。

表7.一般临床资料

4.2主要观察指标

4.2.1 BFI评分变化

20(S)-人参皂苷Rh2胶囊能显著改善第14、21、28天的BFI评分。结果见表8。

表8.两组用药后BFI评分变化情况比较

4.2.2 FACIT-F量表观察

20(S)-人参皂苷Rh2胶囊能显著改善第14天FACIT-F量表中的情绪维度、功能维度和附加维度的评分(P＜0.05)，改善第28天FACIT-F量表中的情绪维度的评分(P＜0.05)，结果见表9。

表9.两组用药后FACIT-F各维度评分变化比较

4.3次要评价指标

4.3.1中医症状改善情况

20(S)-人参皂苷Rh2胶囊对中医症状神疲乏力、纳差有改善的趋势，结果见表10。

表10两组用药对中医症状改善的比较

4.3.2治疗满意度结果

20(S)-人参皂苷Rh2胶囊对治疗满意度明显好于对照组，结果见表11。

表11两组用药对治疗满意度的比较

4.3.3 KPS评分变化

20(S)-人参皂苷Rh2胶囊KPS评分明显好于对照组(P＜0.05)，结果见表12。

表12两组KPS评分比较

4.4不良反应评价

本次试验未观察到明显不良反应。

5结论

采用单盲、随机对照研究，评价受试药对肿瘤患者癌因性疲劳及改善生活质量的安全性和有效性。结果显示，20(S)-人参皂苷Rh2可以降低BFI评分，提高FACTIT-F评分和KPS评分，同时减轻患者神疲乏力、纳差等中医症状，从而改善癌症患者疲劳状态，提高生活质量。表明20(S)-人参皂苷Rh2在治疗肿瘤患者疲劳方面有较好疗效。

从以上研究结果显示：

(1)药理、毒理试验结果表明，本发明的20(S)-人参皂苷Rh2安全性高，有良好的抗疲劳的作用，其作用与其增强机体耐缺氧和免疫作用有关。

(2)临床试验结果表明，本发明的20(S)-人参皂苷Rh2配制成的胶囊剂，对肿瘤患者的疲劳症状有很好的改善作用。

本发明用20(S)-人参皂苷Rh2治疗疲劳、尤其是癌因性疲劳，其半合成工艺稳定、制备简单，并可制成口服剂剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射用能作肌肉注射或静脉注射。

本发明的以20(S)-人参皂苷Rh2制备的药物组合物，其临床用量以20(S)-人参皂苷Rh2计可以是5～2000mg，较优选的是20～200mg，最优选的是50mg，每日分2次服用。

具体实施方案

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例1

20(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备

处方：  20(S)-人参皂苷Rh2       25mg

乳糖                            170mg

羧甲淀粉钠                      5mg

5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液    适量

取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

实施例2

20(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2       25mg

微晶纤维素                    170mg

交联聚维酮                    5mg

5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液  适量

取20(S)-人参皂苷Rh2、微晶纤维素，交联聚维酮过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

实施例3

20(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2    25mg

聚维酮(K30)                175mg

乙醇                       适量

硬脂酸镁                   1mg

取20(S)-人参皂苷Rh2、聚维酮加适量乙醇加热溶解，置旋转蒸发仪除去乙醇，冷却，粉碎，过40目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

实施例4

20(S)-人参皂苷Rh2普通片剂的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2         25mg

乳糖                            140mg

羧甲淀粉钠                      5mg

5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                        1mg

取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过20目筛制粒。50-60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

实施例5

20(S)-人参皂苷Rh2颗粒剂的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2         25mg

乳糖                            775mg

羧甲基纤维素钠                  100mg

甜菊苷                          100mg

5％聚维酮(K30)的70％乙醇溶液    适量

取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖、羧甲基纤维素钠，甜菊苷过80目筛混均，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液适量制软材，过18目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过18目筛整粒，按处方量用铝塑复合膜袋包装，每袋含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

实施例6

20(S)-人参皂苷Rh2缓释胶囊剂的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2    25mg

乳糖                       7.5mg

羟丙甲纤维素K4M            30mg

3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液    适量

硬脂酸镁                     0.5mg

取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。

实施例7

20(S)-人参皂苷Rh2缓释片剂的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2      25mg

乳糖                         7.5mg

羟丙甲纤维素K4M              30mg

3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液    适量

硬脂酸镁                     0.5mg

取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。50～60℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh2 25mg。

上述实例还可选用其它辅料，稀释剂如：乳糖，微晶纤维素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，聚乙二醇6000，聚维酮；崩解剂如：低取代羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，甜味剂如：甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸钾；粘合剂如：预胶化淀粉，羟丙甲纤维素，聚维酮，明胶，羧甲基纤维素钠；润滑剂如：硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，聚乙二醇6000；润湿剂如：水，乙醇，含水乙醇；表面活性剂如：十二烷基硫酸钠，土温80；骨架材料如：羟丙甲纤维素，乙基纤维素等。

实施例8

20(S)-人参皂苷Rh2注射用浓溶液的制备

处方：20(S)-人参皂苷Rh2 10mg

聚氧乙烯蓖麻油          527mg

无水乙醇                396mg

取20(S)-人参皂苷Rh2溶于无水乙醇，加入聚氧乙烯蓖麻油，混匀，经0.22um微孔滤膜过滤，分装封口，于100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含20(S)-人参皂苷Rh2 10mg。

注射用浓溶液的增溶剂还可选用如下辅料：吐温80，泊洛萨姆188，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯醚蓖麻油等。

本发明的药物组合物，最佳给药方式是口服，剂量为每日2次，每次25mg。

Claims (2)

1、化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗疲劳、尤其是癌因性疲劳药物中的应用。

2、根据权力要求1所述的药物是20(S)-人参皂苷Rh2和药学上可接受的载体或辅料组成的制剂。