CN103330898B - 一种治疗阳痿早泄的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗阳痿早泄的中药组合物及其制备方法和应用，它是由淫羊藿、西洋参、枸杞子、鹿茸、桑葚子、覆盆子、莲子心、益智仁、银杏叶为原料，先将西洋参和鹿茸分别粉碎，其余七味中药合并加水煎煮两次，煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35的浸膏，减压干燥，粉碎，然后将西洋参粉，鹿茸粉及其他七味中药干燥后的粉末混合均匀后根据需要分别制成片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂或缓释制剂等剂型；本发明为纯中药制剂，其组方独创，经临床验证在治疗阳痿早泄方面长期服用既具有壮阳助兴、提高坚硬度和持久力的作用，又能强肾固本、滋阴补气、养血生精，增强人体体魄，抗疲劳和提高人体免疫力、生命活力，从而达到标本兼治的目的。

Description

一种治疗阳痿早泄的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，尤其是一种治疗阳痿早泄的中药组合物及其制备方法和应用。 

背景技术

阳痿（ED）、早泄(PE)是成年男性常见的性功能障碍性疾病。随着现代社会节奏的加快，学习、生活及工作压力的增大，且因环境污染、不良生活方式增大等因素而导致阳痿、早泄的发病率和就诊率逐年提高，给患者带来巨大的生理和心理压力。近年来随着男科的发展，对阳痿、早泄的治疗方法颇多(包括中药、西药、心理等疗法)，均取得一定效果。目前国内外治疗这类疾病的药物制剂大多为助兴壮阳药或影响NO代谢的血管扩张剂，临时使用虽能强助一时，若长期使用则将耗竭真阴，大伤元气，或将有损人体根本；有的中药组合物则起效慢，临床效果欠佳。如西药枸橼酸西地那非，中药三肾丸。因此，开发研制一种疗效可靠、不良反应少、便于服用、标本兼治的新药十分必要。 

发明内容

本发明的目的就是提供一种治疗阳痿早泄的中药组合物及其制备方法和应用，本发明为纯中药制剂，其组方独创，具有滋阴壮阳，强肾宁心，大补元气，养血生精及涩精止泄的功效。主治阳痿、早泄、性功能下降，并具有强健体魄、抗疲劳作用，是一种疗效可靠、不良反应少、便于服用、标本兼治的中药组合物。 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物，由下述重量份的原料组成： 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物，其优选配方由下述重量份的原料组成： 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物，其最优选配方由下述重量份的原料组成： 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物，由下述步骤制得： 

（1）取西洋参、鹿茸，分别粉碎，过100目筛或微粉化，备用； 

（2）取淫羊藿、枸杞子、桑葚子、覆盆子、莲子心、益智仁、银杏叶七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35的浸膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得细粉； 

（4）取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤（3）制得的细粉混合均匀，即得。 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物，还可由下述步骤制得： 

a.取西洋参1.5g、鹿茸0.67g，分别粉碎，过100目筛或微粉化，备用； 

b.取淫羊藿5g、枸杞子6.67g、桑葚子10g、覆盆子10g、莲子心1g、益智仁3.33g、银杏叶3.33g七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

c.在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35的浸膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得细粉； 

d.取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤c制得的细粉混合均匀，即得。 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物的制备方法，包括下述步骤： 

（1）取西洋参、鹿茸，分别粉碎，过100目筛或微粉化，备用； 

（2）取淫羊藿、枸杞子、桑葚子、覆盆子、莲子心、益智仁、银杏叶七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35的浸膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得细粉； 

（4）取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤（3）制得的细粉混合均匀，即得。 

本发明中还可以将步骤（4）所制得的细粉混合物，加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，其中，辅料是指稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助溶剂中的一种或多种，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，具体是指片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、滴丸剂、缓释制剂或控释制剂。 

所述的颗粒剂优选混悬颗粒剂，主要是考虑西洋参粉、鹿茸粉在没有微粉化的情况下， 溶解度较低，制成混悬颗粒剂操作较简单。 

本发明的一种治疗阳痿早泄的中药组合物在制备治疗阳痿早泄的药物中的应用。 

本发明还可以将淫羊藿、西洋参、枸杞子、鹿茸、桑葚子、覆盆子、莲子心、益智仁、银杏叶分别提取、分离出其有效成分，将各有效成分混合后并与药剂学上的辅料一起制成各种常用口服制剂。 

上述配方中所使用的君药为淫羊藿，入肝肾补命门，益精气，坚筋骨，治绝阳不兴。具有补肝肾，强筋骨，壮阳益精的功效。现代研究证明淫羊藿提取物具有雄激素样作用，可增加精囊腺、提肛肌的重量及促进精液的生成；淫羊藿中总黄酮具有降低内皮素和影响NO、扩张外周血管的作用。 

上述配方中所使用的臣药为鹿茸，具有强肾壮阳、生精益髓、强筋壮骨的功效。现代研究证明鹿茸能促进核酸及蛋白质合成，可强健体魄、消除疲劳和扩张外周血管及雄激素样； 

西洋参具有滋阴壮阳、大补元气的功效；能促进肝、肾、骨髓、睾丸中核酸及蛋白质的合成，并具有激活睾丸功能和促性腺样作用。 

上述配方中所使用的佐药为覆盆子，具有益肾脏而固精，补肝虚而明目，起阳痿，缩小便的功效，可以益肾助阳固精；现代研究证明覆盆子可增强下丘脑-垂体-性腺轴功能，提高血清睾酮水平； 

桑葚子，具有滋阴补肾，安魂定神的功效，为男科补肾妙品，对性功能失调，属寒热混杂，不宜服用峻补肾阳者，长期服用具有补肾益精，增强性功能的作用，在增加持久力和坚硬度方面具有意想不到的效果； 

枸杞子，具有滋补肝肾，益气生精助阳，补虚劳，强筋骨的作用； 

益智仁，主君相二火，补心气命门三焦之不足，能温脾止泄，涩精固气； 

莲子心，具有清心安神，交通心肾，养神定志，涩精止泄的功效；现代研究证明莲子心具有维持神经传导性，镇静神经，维持肌肉的伸缩性及显著的平滑肌松弛作用和外周血管扩 张的作用。 

上述配方中所使用的使药为银杏叶，性味甘苦涩平，有活血化瘀、益心敛肺、化湿止泻等功效。现代研究证明银杏叶制剂能刺激血管内皮细胞释放内源性松弛因子而扩张血管，改善心血管及周围血管循环功能，消除血管壁上的沉积成分，降低血液粘稠度，使血流通畅，增加血管透性和弹性而降低血压，并具有清除自由基，增强神经系统活性作用。 

上述九味药以君臣佐使的功能相互协同辅佐，充分发挥滋阴壮阳、强肾宁心、大补元气、养血生精、益智安神、涩精止泄的功效，从而达到治疗阳痿早泄的作用。 

依据本发明技术方案中所提供的组方及制备方法所制成的中药组合物，按“中药新药稳定性试验要求”对本发明的治疗阳痿早泄的中药组合物进行了6个月正常室温稳定性试验，结果表明：样品在考察期内性状、鉴别、检查、含量测定、微生物限度检查的考察数据均在正常范围内，表明本发明的中药组合物质量稳定性良好。 

本发明的中药组合物经急性毒性实验表明，其最大给药量的耐受倍数相当于临床成人日剂量的252倍以上，从毒副作用的角度来看，一般认为小鼠1日最大给药量相当于成人临床日用量的100倍以上则较为安全，因此，本发明中药组合物临床使用安全性极高，患者服用安全无毒。 

本发明的中药组合物经药理学实验显示：能明显提高雄性大鼠的交配能力，并有一定延长射精潜伏期（即延时作用）的趋势。同时能够提高去势大鼠阴茎对外部刺激的兴奋性，明显增加去势大鼠精囊腺+前列腺及提肛肌质量指数，对去势大鼠血清睾酮水平也有明显的增加作用。同时本发明中药组合物能显著增加肾阳虚小鼠的体重，2min内走动时间及显著延长肾阳虚小鼠的游泳时间。即本发明的中药组合物具有较好的补肾壮阳作用及抗疲劳作用。 

本发明中药组合物治疗阳痿、早泄的临床观察表明：在治疗阳痿的临床疗效比较显示：治疗组（本发明中药组合物）有效率为89.36%以上，高于对照组68.89%（现用的复方玄驹胶囊），治疗组有效率显著高于对照组；在治疗早泄的临床疗效比较显示：治疗组（本发明中 药组合物）有效率为90.9%以上，对照组（现用的复方玄驹胶囊）有效率为80.48%，两组间差异显著，即表明本发明中药组合物治疗阳痿早泄临床疗效显著。也说明本发明配方科学合理。 

本发明为纯中药制剂，其组方独创，具有滋阴壮阳，强肾宁心，大补元气，养血生精及涩精止泄的功效。主治阳痿、早泄、性功能下降，并具有强健体魄、抗疲劳作用。经临床验证在治疗阳痿早泄方面，长期服用既具有壮阳助兴、提高坚硬度和持久力的作用（即在提高患者性功能的同时还能提高患者射精刺激阈，延长射精潜伏期），又能强肾固本、滋阴补气、养血生精，增强人体体魄，抗疲劳和提高人体免疫力、生命活力，从而达到标本兼治的作用。 

具体实施方式

实施例1 

以生产混悬颗粒制剂为例，由黄石市第一医院中试生产制剂三批，每批10000袋，每袋10g，批号分别为20110522，20110524，20110525，其中试验数据及全检数据见表1，表2，表3。本实施例中所用中药原料均为安徽祥和药业有限公司提供，其质量均符合中国药典2010版一部所规定的标准，具体制备过程如下： 

（1）取西洋参15kg、鹿茸6.7kg，分别粉碎，过100目筛，得西洋参粉、鹿茸粉； 

（2）取淫羊藿50kg、枸杞子66.7kg、桑葚子100kg、覆盆子100kg、莲子心10kg、益智仁33.3kg、银杏叶33.3kg七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35(85℃)以上的浸膏，减压干燥，干燥，过100目筛，备用； 

（4）取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤（3）制得的淫羊藿、枸杞子等提取物细粉混合均匀，制粒，烘干，分装，每袋10g；每次1袋，每日1次，温开水冲服。 

表1三批中试生产数据 

表2三批中试样品全检数据 

表3三批中试样品粒度、重量差异、水分检查结果 

上述3表显示本发明经试制三批样品通过性状、鉴别、含量测定、样品粒度、重量差异、水分检查等各项测试，均符合《中国药典》2010年版一部的有关规定，为合格品。 

本品每袋含淫羊藿以淫羊藿苷计，不得少于2.0mg。 

性状：黄褐色至黑褐色的颗粒，味微酸苦。 

功能与主治：滋阴壮阳，强肾宁心。主治阳痿早泄。 

用法与用量：开水冲服。一次一袋，一日一次。 

规格：每袋装10g。 

贮藏：密藏。 

一、本发明实施例1制得的混悬颗粒进行药物稳定性研究的试验情况如下： 

1.本发明实施例1制得的混悬颗粒长期稳定性试验和结果 

根据“中药新药稳定性试验要求”对混悬颗粒进行了6个月的质量稳定性考察，以便了解药品在自然贮存期内的质量变化。 

1.1试验目的 

考察样品在正常室温条件下质量稳定性，并考察包装材料对药品稳定性的影响。 

1.2试验条件 

将样品置上市包装材料中，按片剂的考察时间要求，于正常室温条件下定时考察样品。 

试验日期：2011.6.21～2011.12.24 

1.3、样品来源 

试验样品为本发明实施例1所制备的样品。采用铝塑复合袋包装，并集中存放于纸箱中，定时考察样品，试验样品批号分别为20110522，20110524，20110525。 

1.4考察项目的要求 

1.4.1性状：本品为黄褐色至黑褐色的颗粒，味微苦。 

1.4.2鉴别： 

①枸杞子的薄层色谱鉴别：应检出枸杞子。鉴别方法：参照中国药典2010年版一部附录ⅥB。 

②拟人参皂苷11的薄层色谱鉴别：应检出拟人参皂苷11。鉴别方法：参照中国药典2010年版一部附录ⅥB。 

③淫羊藿苷高效液相色谱鉴别：应检出淫羊藿苷。鉴别方法：参照中国药典2010年版一部附录ⅥD。 

1.4.3 检查 

装量差异、水分、粒度：应在合格范围内。 

1.4.4 含量测定：应在合格范围内。 

1.4.5 微生物限量检查：应符号规定。 

1.5 正常室温稳定性考察小结 

1.5.1 按“新药稳定性试验”对质量稳定性考察的要求，对本发明实施例1制得的混悬颗粒进行了6个月正常室温稳定性试验，结果表明：样品在考察期内性状、鉴别、检查、含 量测定、微生物限度检查的考察数据均在正常范围内，表明本品质量稳定性良好。 

1.5.2 本品采用铝塑复合袋为包装材料，在稳定性考察试验中，未与本品内容物发生化学反应，未干扰有成效成分的检测，表明铝塑复合袋包装对本品质量无不良影响，可供大生产时选用。 

1.5.3 经以上稳定性试验表明，本品可选用铝塑复合袋为商品包装材料，在正常室温条件下药品稳定性较好。 

2.本发明实施例1混悬颗粒稳定性加速试验和结果 

为了考察制备工艺的合理性，预测药品的稳定性和有效期，根据“新药稳定性试验要求”对药品进行了恒温、恒湿条件的加速试验。 

2.1 试验条件： 

在密闭容器里放置过饱和氯化钠溶液，使相对湿度为75%，环境温度为37-40℃，供贮存样品用。 

2.2 样品来源： 

试验样品为本发明实施例1制备的批号为20110522，20110524，20110525的混悬颗粒。 

其制备方法与包装材料均同前述“正常室温稳定性试验”。 

2.3 考察项目、方法和结果 

共设性状、鉴别、检查、含量、微生物限度检查等五项，其要求均同“正常室温稳定性试验”。 

考察时间：2011.6.21～2011.9.24 

2.4 加速试验小结 

2.4.1 样品在考察期内无吸潮的现象，且颗粒未发生软化变形现象，其它各项理化考察指标均符合规定。 

2.4.2 通过加速试验可推测本品制备工艺合理、稳定性良好。 

根据本品长期试验结果暂定本品有效期为两年。 

二、本发明实施例1所制得的混悬颗粒进行急性毒性试验的情况如下： 

1 实验内容 

1.1 实验材料 

1.1.1 实验动物 

SPF级KM小鼠，体重20士2g，70只，雌雄各半，由湖北省实验动物中心提供，合格证SCXK(鄂)2008—0005。 

1.2药物与试剂 

本发明实施例1制得的混悬颗粒(10g/袋)（批号：20110522,20110524,20110525，黄石市第一人民医院制备），药物组成：淫羊藿、西洋参、鹿茸、桑葚子、覆盆子、枸杞子、莲子心、益智仁、银杏叶。成人日用量为1袋，约0.17g/kg。 

2 试验方法 

2.1 预实验： 

开始时直接把混悬颗粒配置成溶液，但由于药物中不溶性颗粒较多，故最大浓度溶液(能够通过灌胃器时的最大浓度)的浓度较稀，且溶液粘稠，不易灌胃。此时溶液的浓度为0.28g/ml，我们给小鼠按每次最大给药量0.4ml/lOg，ld给药3次，用10只小鼠(雌雄各半)做预试，经观察后，结果小鼠无一例死亡，也未出现任何中毒现象。故此剂量为安全剂量，经计算可得，此剂量为成人日用量的201.6倍。后经过加热，超声溶解20min后，药物的溶解性得到了一定的提高，通过灌胃器的浓度可以达到0.42g/ml，分别用0.33g/ml、0.42g/ml浓度对十只小鼠（雌雄各半）进行预试，结果无一例死亡，也未出现中毒现象。根据以上的预试验，可知本药的毒性较小，由于急性毒性试验受到药物的浓度和小鼠所能容纳的胃容积的限制，本试验难以求得LD₅₀。因此采用测定小鼠的最大耐受量来测定药物对小鼠的急性毒性作用。 

2.2 方法与步骤 

取SPF级小鼠40只，雌雄各半，随机分成2组，分为给药组和空白组。灌胃前禁食不禁水16h,ld内给药组灌胃给药3次，每次以药物最大浓度0.42g/ml并按0.4ml/lOg的最大给药量进行给药，相当于成人日用量(成人体重按50Kg算)的252倍。空白组同样灌胃给予相同剂量的蒸馏水。灌胃后观察7天，正常饮食，观察小鼠的死亡、中毒及外观、行为、分泌物及排泄物的情况，并记录小鼠的体重变化。 

2.3观察指标 

神经系统方面：(1)行为及反应(包括不正常叫声、烦躁、不安等)；(2)运动(包括肌肉抽搐、僵硬、强迫运动等)；(3)瞳孔及分泌物(瞳孔有无缩小或放大、流泪等)。(4)呼吸及心血管：呼吸急促或过缓、鼻分泌、触心前区心率快慢等。(5)胃肠方面：腹部胀气或收缩、大便坚硬或湿等。(6)皮肤和毛：颜色、完整性、有否充血、发疹等。(7)心、肝、脾、肺、肾有无特殊改变。每天称体重和食量。 

3.实验结果 

给药后，连续观察7d，小鼠没有出现死亡情况。小鼠活动正常，一般状态良好，并未出现明显的中毒现象。处死后解剖观察其心、肝、脾、肺、肾，均无特殊改变。我们记录了小鼠灌胃前和灌胃后体重的变化情况，具体数据见表4、5。由数据可知，给药组和空白组小鼠的体重均有增长，可见此药对小鼠并无明显的毒副作用。由实验可知，本发明实施例1制得的混悬颗粒以最大浓度0.42g/ml和最大给药量给药，小鼠未出现死亡和明显的中毒情况，此时，小鼠的日用剂量50.4g/kg，相当于临床成人日用剂量252倍以上，故混悬颗粒的安全性较高。 

表4  本发明实施例1混悬颗粒对小鼠体重（g）的影响

表5本发明实施例1混悬颗粒急性毒性实验结果 

4.结论 

由预实验可知，本发明实施例1制得的混悬颗粒的毒性作用极小。用LD₅₀已不能测出其毒性，故只能以最大给药量代之。最大给药量的耐受倍数反映了该药的安全性，本药的最大给药量的耐受倍数相当于临床拟用日剂量的252倍以上，表明其毒副作用已相当微弱，从毒副作用的角度来看，一般认为小鼠1日最大给药量相当于成人临床日用量的100倍以上则较为安全，因此，本发明的中药组合物临床使用安全性极高，患者服用安全无毒。 

三、将本发明实施例1所制得混悬颗粒做补肾壮阳及抗疲劳作用实验研究情况如下： 

本实验通过实施例1所制得的混悬颗粒对雄性大鼠交配能力和对雄性去势大鼠肾虚动物模型的影响，及小鼠肾阳虚模型抗疲劳作用的影响，观察混悬颗粒对大鼠交配能力和对去势大鼠阴茎勃起潜伏期，附性器官、性激素水平的作用，对肾阳虚小鼠体重，自主活动及游泳时间的作用，为临床用于治疗肾阳不足、命门火衰而致神疲不振、阳痿、早泄、性功能下降、腰膝软弱等提供实验与理论依据。 

1.材料 

1.1 药物 

实施例1制得的混悬颗粒(10g/袋)（批号：20110522，20110524,20110525，黄石市第一人民医院制备）。苯甲酸雌二醇注射液：上海通用药业股份有限公司提供，批号：090803。黄体酮注射液：浙江仙琚制药股份有限公司提供，批号：120215。复方玄驹胶囊，施强药业有限公司提供，批号：20120312。注射用氢化可的松琥珀酸钠，天津生物化学制药有限公司， 批号：20120209。水合氯醛合剂，华中科技大学同济医学院附属同济医院提供，批号：20120622。注射用青霉素钠，华北制药有限公司提供，批号：XI202520。橄榄油，500mL/瓶，国药集团化学试剂有限公司，批号：20120320。 

1.2 动物 

KM小鼠SPF级，由华中科技大学实验动物中心提供（合格SCXK(鄂)2010—0009）及湖北省实验动物中心提供（合格证SCXK(鄂)2008—0005）。SPF级大鼠，由湖北省实验动物中心提供，合格证SCXK(鄂)2008—0005。 

1.3 仪器 

JA2003电子天平，上海越平科学仪器有限公司制造。全自动免疫分析仪,序列号：602237，由美国Beckman公司生产。多道生理信号采集处理系统RM6280C型，成都仪器厂制造。常规手术器械。 

2.方法 

2.1 对去势雄性大鼠的补肾壮阳作用 

选体质量在200-220g的SPF级SD雄性大鼠40只，随机分为5组，每组8只，在实验室适应性喂养一周后开始实验。其中4组造去势模型，在水合氯醛（5%，0.56ml/100g）麻醉下行双侧睾丸切除术，术后肌注青霉素2万U/kg，连续注射3日。造模4组分别灌服高剂量（3.0g/kg）、低剂量（1.0g/kg）的实施例1制备的混悬颗粒（相当于人用量的5倍、15倍），玄驹胶囊混悬液（0.34g/kg，1ml/100g，相当于人用量的5倍），和同体积的蒸馏水（1ml/100g）；另设一完全正常对照组，不造模，仅灌服同体积的蒸馏水（1ml/100g）。每天1次，连续给药21d。 

2.1.1 于最后1次给药后1h，将电刺激仪的刺激电极置于阴茎部位（一电极放于尿道外口，另一电极置于阴茎根部），用棉签蘸生理盐水湿润大鼠阴茎根部，以增强其导电性。给予局部电刺激，电压6V,频率20HZ,波宽5ms，以秒表记录从刺激开始至阴茎勃起时间(勃起潜伏期)。 

2.1.2 血清睾酮水平的测定：大鼠称质量后，腹腔注射5%水合氯0.56mL/kg,麻醉大鼠，断尾取血，待血液凝固后2000r/min，离心15min，分离血清，-20℃低温保存备用。用全自动免疫分析仪检测大鼠血清睾酮水平。 

2.1.3 脏器系数的测定：解剖动物，称取提肛肌、前列腺+精囊腺及阴茎，计算脏器指数。 

2.2 对正常雄性大鼠交配能力的影响 

选取质量在220-250g的SPF级SD大鼠32只，雄性，按编号随机分为4组：空白对照组(蒸馏水)，阳性对照组(玄驹胶囊0.34g/kg)，本发明实施例1制备的混悬颗粒高剂量组（3.0g/kg）、低剂量组（1.0g/kg），灌胃给药，每日给药1次，连续给药17d。取雌性大鼠32只(150±20g)，切除双侧卵巢，lOd后进行交配试验，实验前48h皮下注射苯甲酸雌二醇(20ug/只)，4h前注射黄体酮(500ug/只)以催情。末次给药傍晚，将一只雄性大鼠单独放入鼠笼内适应环境，10min后放入已催情的雌鼠，在暗光下观察并开始记录下列数据：①自雌鼠投入至雄鼠第1次捕捉雌鼠的时间(捕捉潜伏期)；②20min内雄鼠捕捉雌鼠或爬背的动作次数(捕捉次数)；③雄鼠自爬背成功后第一次出现舔阴茎的时间(射精潜伏期)；④20min内雄鼠捕捉雌鼠或爬背成功后出现舔阴茎的次数(射精次数)。 

2.3对肾阳虚小鼠的抗疲劳作用 

取雄性小鼠48只,20±2g，随机分为6组,每组8只,即正常对照组、肾阳虚模型组、阳性对照组、本发明实施例1制备的混悬颗粒低剂量组、中剂量组、高剂量组。除正常对照组外,各组在给药第7天均肌肉注射氢化可的松（25mg/kg），制备肾阳虚模型。高剂量组按混悬溶液0.24g/ml灌胃,中剂量组按混悬溶液0.12g/ml灌胃，低剂量组按混悬溶液0.06g/ml灌胃,阳性对照组按玄驹胶囊0.042g/ml灌胃，正常对照组、肾阳虚模型组以等体积蒸馏水灌胃,每日给药1次,按0.2ml/10g灌胃。连续15天。于d15给药1h后记录各组动物体重、自主活动数（2min内小鼠走动时间及双前肢向上抬举次数）和游泳时间。(游泳试验方法：在 小鼠尾部的1/3处，系其体重5%的重物，水深30cm，水温25℃，测定小鼠从放入水中至下沉无力浮起的游泳时间。 

3.统计学方法：所得结果均使用SPSS19.0软件进行处理，以均数±标准差表示，组间比较以t检验判断其显著性，P＜0.05表示差异有统计学意义。 

4.结果 

4.1 对去势大鼠阴茎勃起潜伏期的影响见表6。与正常对照组比，模型组大鼠阴茎勃起潜伏期显著延长（P＜0.01），说明造模模型成功。与模型对照组比，高、低剂量混悬颗粒组、阳性组均可明显缩短去势大鼠阴茎勃起潜伏（P＜0.05）。提示混悬颗粒各剂量组能提高去势大鼠阴茎对外部刺激的兴奋性。 

4.2 对去势大鼠血清睾酮水平的影响见表6。与正常对照组比较，去势模型组血清睾酮水平显著降低（P＜0.01），说明大鼠的去势模型造模成功。由表6数据可知，混悬颗粒低剂量组、高剂量组及阳性组与去势模型组比较，均可以显著增加大鼠血清睾酮水平（P＜0.01）。提示混悬颗粒各剂量组对去势大鼠血清睾酮水平有明显的增加作用，且显示有一定的量效关系。 

表6 混悬颗粒对去势大鼠阴茎勃起潜伏期、血清睾酮水平的影响

注：去势模型组比较，其中*代表P＜0.05,**代表P＜0.01。 

4.3 对去势大鼠主要性器官质量的影响见表7。与正常对照组比较，去势模型组提肛肌、前列腺和精囊腺质量均显著减少（P＜0.01），说明造模成功。与模型对照组比，低剂量混悬颗粒组有明显增加前列腺和精囊腺质量作用（P＜0.05），高剂量混悬颗粒组、阳性组有显著增加前列腺和精囊腺质量作用（P＜0.01）；低剂量混悬颗粒组、阳性组可明显增加提肛肌质量（P＜0.05），高剂量混悬颗粒组有显著增加提肛肌质量作用（P＜0.01）。各给药组与去势模型组相比，对大鼠阴茎质量的影响没有显著性差异。提示混悬颗粒各剂量组有明显增加去势大鼠精囊腺+前列腺，提肛肌质量，而对去势大鼠阴茎质量没有明显影响。 

表7混悬颗粒对去势大鼠主要性器官指数的影响

注：去势模型组比较，其中*代表P＜0.05,**代表P＜0.01。 

4.4对正常雄性大鼠交配能力的影响见表8。与正常对照组比较，本发明混悬颗粒高剂量组大鼠20min内的捕捉次数和射精次数显著增加（P＜0.01），捕捉雌鼠的潜伏期明显缩短（P＜0.05），有显著性差异；但是混悬颗粒组20min内各组动物射精潜伏期与正常对照组比较无显著性差异，但有一定延长射精潜伏期（即延时作用）的趋势。提示混悬颗粒高剂量组能够显著提高正常雄性大鼠的交配能力。 

表8混悬颗粒对正常雄性大鼠交配能力的影响

注：与空白组比较，其中*代表P＜0.05,**代表P＜0.01。 

4.5 对肾阳虚小鼠自主活动的影响见表9。与正常对照组比较，模型组体重显著降低（P＜0.01），2min内走动时间显著减少，抬前肢次数和游泳时间明显减少（P＜0.05），说明造模成功。本发明混悬颗粒各剂量组及阳性药组与肾阳虚模型组相比，均显著增加肾阳虚小鼠的体重及2min内走动时间，显著延长肾阳虚小鼠的游泳时间（P＜0.01），并有一定的量效关系。各给药组与模型组比较，小鼠2min内抬前肢次数无显著性差异。提示本发明混悬颗粒各剂量组有明显增加肾阳虚小鼠体重及自主活动能力和游泳时间的作用。 

表9混悬颗粒对阳虚小鼠自主活动的影响

注：与小鼠肾阳虚模型组比较，其中*代表P＜0.05,**代表P＜0.01。 

5.结论 

综上所述：本发明实施例1制备的混悬颗粒能明显提高雄性大鼠的交配能力，并有一定延长射精潜伏期（即延时作用）的趋势。同时能够提高去势大鼠阴茎对外部刺激的兴奋性，明显增加去势大鼠精囊腺+前列腺及提肛肌质量指数，对去势大鼠血清睾酮水平也有明显的增加作用。同时本发明混悬颗粒能显著增加肾阳虚小鼠的体重，2min内走动时间及显著延长肾阳虚小鼠的游泳时间。通过上述指标得出，本发明实施例1制备的混悬颗粒具有较好的补肾壮阳作用及抗疲劳作用。本研究为本发明实施例1制备的混悬颗粒的临床应用提供了实验与理论的基础。 

四、本发明实施例1所制得的治疗阳痿早泄的中药组合物混悬颗粒治疗阳痿、早泄临床疗效观察： 

本发明采用实施例1所制得的混悬颗粒作为治疗组（A组），复方玄驹胶囊作为阳性对照组（B组）分别对ED（阳痿）92例、PE（早泄）85例患者进行临床疗效对照观察，（参加本项目临床疗效观察的患者均为自愿者，并签署了知情同意书）；临床观察资料如下： 

1.本发明实施例1制备的混悬颗粒治疗阳痿临床疗效观察 

1.1 对象与方法 

1.1.1 研究对象 

2010年9月～2012年10月在本院门诊就诊，符合国际勃起功能障碍指数评分（HEF-5）诊断标准的病例92例，年龄19～60岁，平均年龄36.5（±3.05)岁，病程3个月～6年；随机分为两组，治疗组（A组）47例，平均年龄37.3；对照组（B组）45例，平均年龄35.3。两组年龄、病程差异无显著性意义。 

排除标准：心、肝、肾、神经系统等原发性疾病、精神病史、影响性功能的手术后患者、 合并有严重的高血压、糖尿病及外周血管性疾病、脊髓损伤等患者。 

1.1.2 方法 

1.1.2.1 阳痿诊断标准：采用国际勃起功能障碍指数评价表（HEF-5）对治疗前患者进行评估，以HEF-5评分＜21作为阳痿诊断指标。其中轻度障碍12～21分，中度障碍8～11分，重度障碍＜7分。治疗前进行相应的体格检查。 

1.1.2.2 治疗方法 

治疗组（A组）：实施例1制得的混悬颗粒（10g/袋），温开水冲服，一次1袋，一日1次，连续服用45天。 

阳性对照组（B组）：复方玄驹胶囊（0.42g*36粒），口服，一次3粒，一日3次，连续服用45天。 

1.1.2.3 观察指标及疗效判断标准：以国际勃起功能障碍评价指数（HEF-5）作为观察评价指标，治疗后HEF-5指数＞22分为痊愈，治疗前后评分增加50%以上者为显效，增加25%-50%为有效，增加＜25%为无效；有效率为痊愈、显效及有效的总和。 

1.1.2.4.统计学处理：采用SPSS12.0软件进行数据分析，计量资料均用±s表示，P＜0.05为有统计学意义。 

1.2 结果 

A组47例ED患者服用实施例1制备的混悬颗粒与B组45例ED患者服用复方玄驹胶囊治疗前后的HEF-5评分结果及疗效情况，见表10、表11。 

表10 A、B两组92例阳痿患者治疗前后HEF-5评分结果 

上表为两组治疗后HEF-5评分值分别对应治疗前比较，其中：**代表P＜0.01；*代表P＜0.05，两组间比较P＞0.05。 

表11 A、B两组治疗阳痿92例临床疗效对照观察 

组别

n

痊愈

显效

有效

无效

总有效率%

A组

47

10（21.27）

19（40.42）

13（27.66）

5（10.64）

89.36*

B组

45

8（17.78）

13（28.89）

10（22.22）

13（28.89）

68.89*

上表为两组临床疗效比较，其中*代表P＜0.05。 

治疗期间两组均反应用药后体能增加，精神状况明显改善，并未见不良反应发生。其中本发明混悬颗粒治疗组治疗前部分病人有腰酸、夜尿频数症状，治疗后症状完全消失。 

上述结果显示两组治疗后与治疗前对应的HEF-5评分值有显著性差异﹙P＜0.01），两组间对应的HEF-5评分值无差异﹙P＞0.05）；临床疗效比较显示两组间差异显著﹙P＜0.05），即本发明混悬颗粒治疗阳痿临床疗效确切，其有效率显著优于对照组。 

2.本发明实施例1制备的混悬颗粒治疗早泄疗效观察 

2.1 对象与方法 

2.1.1 研究对象 

2010年9月～2012年10月在本院门诊就诊，符合早泄诊断标准的病例87例，因中途患其他疾病导致停药2例。85例患者年龄20～58岁，平均年龄32（±2.5)岁，病程3个月—11 年；随机分为两组，治疗组（A组）44例，平均年龄32.05；对照组（B组）41例，平均年龄31.95。两组年龄、病程差异无显著性意义。 

排除标准：前列腺炎、尿道炎、精囊炎等原因引起的早泄及心、肝、肾、神经系统等原发性疾病、精神病史、影响性功能的手术患者、合并有严重的高血压、糖尿病等患者。 

2.1.2 方法 

2.1.2.1 早泄诊断标准：采用国际性医学会的标准及中国早泄患者性功能评价表(Chinese index of sexual function for premature ejaculation，CIPE)对治疗前患者进行评估，以CIPE-5涉及的5项问题即射精潜伏期（Q₄）、控制射精难易程度（Q₅）、患者性生活满意度（Q₆）、配偶性生活满意度（Q₇）、患者性生活焦虑程度（Q₁₀）等的积分低于18分作为早泄诊断指标。具体诊断标准为男性患者在女性阴道内射精潜伏期低于2min或阴茎在阴道内连续抽动次数＜15次即射精，性伴侣满意率低于50%，且CIPE-5积分低于18分。治疗前并进行体格检查以及前列腺液检查。本组患者阴茎勃起功能都为正常。 

2.1.2.2 治疗方法： 

治疗组（A组）：实施例1制备的混悬颗粒（10g/袋），温开水冲服，一次1袋，一日1次，连续服用1个月。 

阳性对照组（B组）：复方玄驹胶囊（0.42g*36粒），口服，一次3粒，一日3次，连续服用1个月。 

两组同时嘱咐患者治疗期间均保持性生活规律不变。 

2.1.2.3 观察指标及疗效判断标准：采用CIPE-5对患者治疗前、治疗后（口服药物治疗完成后第四周）的性功能进行评估。将CIPE-5每项问题依据严重程度由重至轻分为5个等级评分点，由医生询问患者性功能情况填写该表，最后计算5项问题积分。显效：男性患者在女性阴道内射精潜伏期＞3min，阴茎在阴道内连续抽动次数＞15次，能识别射精前的先兆感，并能达到有效控制射精，患者夫妻双方满意，5项问题积分值≥20分；有效：男性患 者在女性阴道内射精潜伏期＞2min，阴茎在阴道内连续抽动次数≥15次，能识别射精前的先兆感，并能达到部分控制射精，患者夫妻双方比较满意，5项问题积分值≥18分。无效：经治疗6周后，射精潜伏期及抽动次数无明显改善，患者夫妻对疗效不满意。 

2.1.2.4 统计学处理：采用SPSS12.0软件进行数据分析，计量资料均用±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 

2.2 结果 

通过CIPE-5评估，有85例患者完成了临床研究，采用中国早泄患者性功能评价表（CIPE），以CIPE-5涉及的5项问题进行评价，结果显示，临床疗效比较显示两组间有显著差异（P＜0.05）；两组治疗后对应的CIPE-5各项分值及积分均显著高于治疗前（P＜0.01）；两组间治疗后CIPE-5各项分值及积分比较差异不显著（P＞0.05）。见表12、表13。 

表12A、B两组治疗早泄85例临床疗效观察 

组别	n	显效	有效	无效	总有效率%
						A组	44	28（63.64）*	12（27.27）*	4（9.09）*	90.9*
B组	41	20（48.78）*	13（31.70）*	8（19.51）*	80.48*

上表为两组临床疗效比较，其中*代表P＜0.05。 

表13：A、B两组治疗前后CIPE-5各项分值及积分比较(±ｓ) 

上表为两组治疗后分别对应治疗前比较，其中*代表P＜0.01；两组间比较P＞0.05；治疗期间两组均反应用药后体能增加，精神状况明显改善，并未见不良反应发生。 

上述结果显示两组治疗后与治疗前对应的CIPE-5各项分值及积分比较有显著性差异﹙P＜0.01），两组间对应的CIPE-5各项分值及积分无差异﹙P＞0.05）；临床疗效比较显示两组间差异显著﹙P＜0.05），即本发明混悬颗粒治疗早泄临床疗效确切，其有效率显著优于对照组。 

上述临床疗效观察对照实验显示： 

在治疗阳痿的对照实验中，两组（混悬颗粒治疗组与复方玄驹胶囊阳性对照组）治疗后与治疗前对应的HEF-5评分值均有显著性差异﹙P＜0.01），两组间对应的HEF-5评分值无差异﹙P＞0.05）；临床疗效比较显示：治疗组有效率为89.36%，阳性对照组有效率为68.89%，两组间差异显著﹙P＜0.05），即本发明混悬颗粒治疗阳痿临床疗效确切，其有效率显著优于阳性对照组。 

在治疗早泄的对照实验中，两组（混悬颗粒治疗组与复方玄驹胶囊阳性对照组）治疗后与治疗前对应的CIPE-5各项分值及积分比较均有显著性差异﹙P＜0.01），两组间对应的CIPE-5各项分值及积分无差异﹙P＞0.05）；临床疗效比较显示治疗组有效率为90.90%，阳性对照组有效率为80.48%，两组间差异显著﹙P＜0.05），即本发明混悬颗粒治疗早泄临床疗效 确切，其有效率显著优于对照组。 

实施例2 

（1）取西洋参4kg、鹿茸0.1kg，分别粉碎，过100目筛，得西洋参粉、鹿茸粉； 

（2）取淫羊藿3kg、枸杞子10kg、桑葚子8kg、覆盆子12kg、莲子心0.1kg、益智仁5kg、银杏叶2kg七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35的浸膏，减压干燥，制得干浸膏，粉碎，过100目筛，备用； 

（4）取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤（3）制得的细粉混合均匀，制粒，干燥，加制成片，即得片剂。 

实施例3 

（1）取西洋参1kg、鹿茸2kg，分别粉碎，过100目筛，得西洋参粉、鹿茸粉； 

（2）取淫羊藿8kg、枸杞子5kg、桑葚子12kg、覆盆子8kg、莲子心2kg、益智仁2kg、银杏叶5kg七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35(85℃)以上的浸膏，减压干燥，即得干浸膏，粉碎，过100目筛，备用； 

（4）取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤（3）制得的淫羊藿、枸杞子等提取物细粉混合均匀，加入羟丙纤维素、磷酸氢钙、重质碳酸镁、交联聚维酮、阿司帕坦，混匀，制粒，干燥，压片，即得分散片。 

实施例4 

（1）取西洋参1kg、鹿茸1kg，分别粉碎，过100目筛，得西洋参粉、鹿茸粉； 

（2）取淫羊藿4kg、枸杞子8kg、桑葚子11kg、覆盆子9kg、莲子心1.5kg、益智仁3kg、 银杏叶3kg七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35(85℃)以上的浸膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，备用； 

（4）取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤（3）制得的淫羊藿、枸杞子等提取物细粉混合均匀，加入乳糖，混匀，装胶囊，抛光，即得胶囊剂。 

实施例5 

（1）取西洋参2kg、鹿茸0.5kg，分别粉碎后微粉化，得西洋参微粉、鹿茸微粉； 

（2）取淫羊藿4kg、枸杞子6kg、桑葚子9kg、覆盆子11kg、莲子心0.5kg、益智仁4kg、银杏叶4kg七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液；在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至1/2体积，备用； 

（3）取西洋参微粉、鹿茸微粉，与步骤（2）制得的淫羊藿、枸杞子等提取液混合过滤，灌装，每瓶10-20ml，即制得口服液。 

实施例6 

（1）取西洋参1.5kg、鹿茸0.5kg，分别粉碎后微粉化，得西洋参微粉、鹿茸微粉； 

（2）取淫羊藿5kg、枸杞子7kg、桑葚子10kg、覆盆子10kg、莲子心1kg、益智仁3.5kg、银杏叶3.5kg七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液； 

（3）在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35(85℃)以上的浸膏，备用； 

（4）取西洋参微粉、鹿茸微粉，与步骤（3）制得的浸膏混合后，加入适量蜂蜜，制成丸剂。 

Claims (7)

1.一种治疗阳痿早泄的中药组合物，其特征在于由下述重量份的原料组成：

淫羊藿              5                 西洋参             1.5

枸杞子           6.67                 鹿  茸            0.67

桑葚子             10                 覆盆子              10

莲子心              1                 益智仁            3.33

银杏叶           3.33。

2.权利要求1所述的一种治疗阳痿早泄的中药组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

a.取西洋参1.5g、鹿茸0.67g，分别粉碎，过100目筛或微粉化，备用；

b.取淫羊藿5g、枸杞子6.67g、桑葚子10g、覆盆子10g、莲子心1g、益智仁3.33g、银杏叶3.33g七味，加水煎煮二次，第一次加入16倍水煎煮2小时，过滤，得煎煮液；第二次向残渣中加入8倍水煎煮1小时，过滤，合并两次煎煮液；

c.在压力为-0.04～-0.06MPa，温度为60～80℃条件下将上述煎煮液减压浓缩至相对密度为1.35的浸膏，减压干燥，粉碎，过100目筛，得细粉；

d.取西洋参粉、鹿茸粉，与步骤c制得的细粉混合均匀，即得。

3.根据权利要求2所述的一种治疗阳痿早泄的中药组合物的制备方法，其特征在于：将步骤d.所制得的细粉混合物，加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型。

4.根据权利要求3所述的一种治疗阳痿早泄的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述的辅料是指稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助溶剂中的一种或多种，所述的口服剂型具体是指片剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、口服液、缓释制剂或控释制剂。

5.根据权利要求4所述的一种治疗阳痿早泄的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述的丸剂为滴丸剂。

6.根据权利要求4所述的一种治疗阳痿早泄的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述的颗粒剂是指混悬颗粒剂。

7.权利要求1-6任一项所述的一种治疗阳痿早泄的中药组合物在制备治疗阳痿早泄的药物中的应用。