CN106309456B - 人参皂苷在抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物制备中的应用 - Google Patents

人参皂苷在抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物制备中的应用 Download PDF

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Abstract

人参皂苷在抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物制备中的应用。本发明涉及人参皂苷在制药领域的应用。具体涉及在抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物制备中的应用。在试验室抗磷脂体综合征小鼠模型中，该类化合物可以有效降低血液中抗心磷脂抗体、抗β2‑GP1抗体以及狼疮抗凝物水平；同时在妊娠小鼠模型中，该类化合物有效降低aCL活化、部分凝血活酶时间、血小板计数以及流产率；安全性研究显示该类化合物安全性高，不影响中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统，无致突变作用。表明该类化合物在试验剂量下具有较高的安全性和对抗磷脂体综合征有良好的抑制作用，可用于抗磷脂体综合征的治疗。

Description

人参皂苷在抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物制备中的应用
技术领域
本发明涉及化学物质在医药领域的用途。更具体的说是人参皂苷在制备抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物中的应用。
技术背景
抗磷脂体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是指由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL抗体)引起的自身免疫临床征象的总称。APL抗体是指能与含有磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体，主要包括狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant，LAC)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody，ACL)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等，与APL抗体有关的临床表现主要包括血栓形成、习惯性流产、血小板较少等。目前原发性抗磷脂抗体综合征的发病率尚不清楚。大约30％～40％的抗磷脂抗体阳性者可出现抗磷脂抗体综合征的临床表现有10％～15％的系统性红斑狼疮患者合并抗磷脂抗体综合征。儿童抗磷脂抗体综合征以女性更为常见(男女之比约为2∶3)发病年龄为8个月至16岁(平均为10岁)。
目前治疗抗磷脂抗体综合征的一线药物主要包括阿司匹林、肝素、华法林以及其他抗凝、抗血栓药物，根据具体病情和症状，常采取上述药物的联用以增强治疗效果。此外，如羟化氯喹、他汀类药物、血小板活性药物、凝血酶抑制剂以及利妥昔单抗等也常用于抗磷脂体综合征的治疗，但均未成为临床标准治疗方法。近年来研究表明，靶向Annexin A2、β2-GP1的抗体类药物也对抗磷脂抗体综合征有一定的抑制作用，但目前尚无临床应用。由于上述药物均非靶点特异性药物，在治疗过程中均伴随着较为明显的副作用，同时无法解决抗磷脂抗体综合征复发率高这一难题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明发现了人参皂苷在抗磷脂体综合征分子靶向治疗药物制备中的应用。
本发明还公开了一种用于分子靶向治疗抗磷脂体综合征的药物组合物，其包含人参皂苷及药学上可接受的载体。
所述人参皂苷选自和Annexin A2蛋白存在相互作用的人参皂苷。
优选的，所述人参皂苷选自(20S)-人参皂苷Rh2、人参皂苷Rk2、(20R)-人参皂苷PPTol、(20S)-人参皂苷PPDol、(20S)-人参皂苷PPTol、(20R)-人参皂苷PPDol、人参皂苷Rh3、(20S)-人参皂苷Rh1、人参皂苷Rg4。
最优选的，所述人参皂苷为(20S)-人参皂苷Rh2。
本发明中，
(20S)-人参皂苷Rh2，化学名是3-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol，分子式：C36H62O8，分子量：622.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：78214-33-2，结构式为：
人参皂苷Rk2，化学名是3-O-β-D-glucopyranosyl-20(-H2O)-cis-protopanaxadio，分子式：C36H60O7，分子量：604.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：364779-14-6，结构式为：
(20R)-人参皂苷PPTol，化学名是20(R)-protopanaxatriol，分子式：C30H52O4，分子量：476.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：1453-93-6，结构式为：
(20S)-人参皂苷PPDol，化学名是20(S)-protopanaxadiol，分子式：C30H52O3，分子量：460.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：30636-90-9，结构式为：
(20S)-人参皂苷PPTol，化学名是20(S)-protopanaxatriol，分子式：C30H52O4，分子量：476.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：34080-08-5，结构式为：
(20R)-人参皂苷PPDol，化学名是20(R)-protopanaxadiol，分子式：C30H52O3，分子量：460.7，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：7755-01-3，结构式为：
人参皂苷Rh3，化学名是3-O-β-D-glucopyranosyl-20(-H2O)-cis-protopanaxadiol，分子式：C36H60O7，分子量：604.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：105558-26-7，结构式为：
(20S)-人参皂苷Rh1，化学名是6-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxatriol，分子式：C36H62O9，分子量：638.4，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：63223-86-9，结构式为：
人参皂苷Rg4，化学名是6-O-[α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl]-20(-H2O)-cis-protopanaxatriol，分子式：C42H70O12，分子量：766.5，无臭，白色粉末状。可溶于甲醇、乙醇，微溶与乙酸乙酯，水溶性较差，不溶于三氯甲烷、乙醚，CAS号：126223-28-7，结构式为：
因此，基于天然化合物开发抗磷脂抗体综合征分子靶向治疗药物，既有优良的经济效益和社会效益，也对天然化合物的应用转化有推进作用。人参自古是补虚调神之良药，《神农本草经》记载人参“主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，……开心益智”。(20S)-人参皂苷Rh2是鲜人参在加工成红参时，由某些二醇组皂苷受热降解后生成的一种珍贵的次生苷，在红参中的含量很低，但它是人参的有效活性成分之一，有广泛较强的药理活性。目前，针对(20S)-人参皂苷Rh2以及其它种类人参皂苷(包括原人参二醇皂苷及原人参三醇皂苷)普遍集中于癌症治疗方面的应用，尚无人参皂苷用于抗磷脂体综合征防治的报道，本发明将在抗磷脂体综合征的治疗上具有重大意义。
具体实施方式
为了评价(20S)-人参皂苷Rh2对抗磷脂体综合征的抑制作用，研究已经典的抗磷脂体综合征模型(人重组β2-GP1免疫BALB/c小鼠，检测主要APL水平、aCL活化、部分凝血活酶时间(aPTT)、血小板计数(PLT PBC)并计算流产率)来确证其有效性，以安全性试验(急性毒性、长期毒性、一般药理学、毒代动力学和致突变等)来评价其安全性。
实施例1安全性评价
本发明的非临床安全性评价的研究结果如下：
1、小鼠口服急性毒性试验
在最大给药浓度和最大给药容量条件，小鼠口服灌胃给予(20S)-人参皂苷Rh212g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明(20S)-人参皂苷Rh2小鼠灌胃的最大耐受量为12g/kg。
2、Beagle犬口服急性毒性试验
在最大给药浓度和最大给药容量条件，Beagle犬口服灌胃给予(20S)-人参皂苷Rh2 2g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明(20S)-人参皂苷Rh2Beagle犬灌胃的最大耐受量为2g/kg。
3、大鼠灌胃给药的长期毒性
(20S)-人参皂苷Rh2(100mg/kg、300mg/kg和500mg/kg)SD大鼠连续口服灌胃三个月后停药恢复四周长期毒性试验。结果显示：①一般情况：在给药和恢复期间，摄食饮水正常，体重增加，动物皮毛光滑，行为活动正常；②血液学和血液生化学指标：在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③骨髓和尿常规指标：在给药结束和恢复期后，动物骨髓和尿常规各指标未见明显异常；④组织病理学指标：在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，(20S)-人参皂苷Rh2SD大鼠长期给药未见明显毒性反应。
4、对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验
(20S)-人参皂苷Rh2(50mg/kg、100mg/kg和150mg/kg)Beagle犬连续口服灌胃三个月后停药恢复四周长期毒性试验。结果显示：①一般情况：在给药和恢复期间，摄食、饮水和体温正常，体重增加，动物皮毛光滑，行为活动正常；②血液学和血液生化学指标：在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③心电图指标：在给药结束和恢复期后，动物心电图各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；④骨髓和眼科检查：在给药结束和恢复期后，动物骨髓细胞和各分类细胞未见异常；眼科检查各组动物眼底血管纹路清晰无出血渗出，视乳头无水肿，动静脉管径比正常；⑤免疫学和尿粪检测指标：在给药结束和恢复期后，动物免疫学和尿粪检测各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；⑥组织病理学指标：在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，(20S)-人参皂苷Rh2Beagle犬长期给药未见明显毒性反应。
5、一般药理学试验
麻醉Beagle犬口服灌胃-人参皂苷Rh2(25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg)后，Beagle犬的血压(舒张压、收缩压)、心率无明显影响，P波、T波、R波和QRS间期、PR间期、Q-T间期、呼吸频率以及呼吸幅度也无明显影响。(20S)-人参皂苷Rh2(150mg/kg、300mg/kg和500mg/kg)对小鼠Irwin’s行为试验评分及爬杆试验评分均无明显影响。表明(20S)-人参皂苷Rh2在试验条件下不影响动物的中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。
6、致突变试验
哺乳动物培养细胞(CHL)染色体畸变试验、Ames试验和小鼠微核试验显示，(20S)-人参皂苷Rh2无致突变作用。
实施例2药效性评价
本发明的研究结果如下：
1、(20S)-人参皂苷Rh2结合Annexin A2并减弱其与β2-GP1的相互作用
材料：重组人Annexin A2蛋白、重组人β2-GP1在大肠杆菌中表达，通过高效液相色谱纯化；(20S)-人参皂苷Rh2(中国食品药品检定研究院，纯度：99.0％，批号：111748)。
方法
1.1、100μg重组人Annexin A2蛋白与10μg(20S)-人参皂苷Rh2稀释于1.5mL磷酸缓冲液，对照组中不加入(20S)-人参皂苷Rh2，37℃孵育1小时，100μl/管分装至12管，对12管以不同温度加热(加热温度分别为40、43、46、49、52、55、58、61、64、67、70、73℃)3分钟，20000×g离心20分钟，SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳检测上清中重组人Annexin A2蛋白的含量，计算重组人Annexin A2蛋白的半衰温度Tm50，半衰温度升高表明重组人Annexin A2蛋白与(20S)-人参皂苷Rh2存在相互作用，结果见表1。
1.2、1μg重组人Annexin A2蛋白与1μg重组人β2-GP1蛋白稀释于500μl磷酸缓冲液，试验组是将(20S)-人参皂苷Rh2溶于乙醇至终浓度10μg/μl，将(20S)-人参皂苷Rh2乙醇溶液加入到上述磷酸缓冲液，(20S)-人参皂苷Rh2乙醇溶液与磷酸缓冲液的体积比为1:1000，阴性对照组是将不含有(20S)-人参皂苷Rh2的乙醇加入到上述磷酸缓冲液，乙醇溶液与磷酸缓冲液的体积比为1:1000。通过Annexin A2特异性抗体进行免疫沉淀分析，检测与Annexin A2蛋白结合的β2-GP1蛋白，结果见表1。
表1Annexin A2蛋白的半衰温度及与之结合的β2-GP1蛋白
(20S)-人参皂苷Rh2 -(阴性对照组) +(试验组)
Annexin A2的Tm50(℃) 48.3±1.2 57.2±2.0**
β2-GP1蛋白/Annexin A2蛋白 0.731±0.121 0.131±0.052**
注：与阴性对照组比较*P<0.05，**P<0.01
1.3、通过分子模拟对各种人参皂苷与Annexin A2蛋白的结合能力进行分析表明，多种人参皂苷均可以与Annexin A2蛋白结合，且结合能力优于(20S)-人参皂苷Rh2，结果见表2。
表2人参皂苷与Annexin A2蛋白结合自由能及解离常数
人参皂苷 结合自由能(kcal/mol) 解离常数(μM)
Rk2人参皂苷 -7.86 1.73
(20S)-人参皂苷PPDol -7.51 3.11
(20R)-人参皂苷PPTol -7.2 5.28
(20S)-人参皂苷PPTol -6.94 8.15
(20R)-人参皂苷PPDol -6.94 8.22
人参皂苷Rh3 -6.34 25.53
(20S)-人参皂苷Rh1 -6.26 25.74
人参皂苷Rg4 -6.12 32.42
(20S)-人参皂苷Rh2 -5.76 60.43
2、重组人β2-GP1诱导抗磷脂体综合征模型(eAPS)
动物：BALB/c小鼠(北京维通利华，6-8周，雌/雄，品系代码：211)
样品：重组人β2-GP1在大肠杆菌中表达，通过高效液相色谱纯化；(20S)-人参皂苷Rh2(中国食品药品检定研究院，纯度：99.0％，批号：111748)。
方法：
实验分组：将小鼠分为3组，口服耐受组、eAPS模型组(即试验组)、正常对照组，在eAPS模型建立前10天，三组小鼠用18号不锈钢灌胃器分别以0.5mg重组人β2-GP1/磷酸缓冲液/磷酸缓冲液灌胃，隔天灌胃1次，共5次，最后1次灌胃2天后开始给动物免疫。
重组人β2-GP1免疫方案：重组人β2-GP1溶于磷酸缓冲液，将20μg重组人β2-GP1与等体积的CFA混合至乳化后，足掌皮下注射试验组以及口服耐受组BALB/c小鼠，三周后采用等量重组人β2-GP1加强注射一次，正常对照组采用同样方法以PBS/CFA免疫，免疫8周后，分别以0、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg(20S)-人参皂苷Rh2对试验组小鼠灌胃，每天1次，连续15天，将各组雌雄小鼠合笼，次日上午检测阴道栓是否形成，出现阴道栓的施维怀孕第一天，在怀孕第15天检测LAC、ACL、抗β2-GP1抗体、aCL活化、部分凝血活酶时间(aPTT)、血小板计数(PLT PBC)，并计算流产率(％)。
LAC、ACL、抗β2-GP1抗体、aCL活化、部分凝血活酶时间(aPTT)检测方法按照试剂盒说明书进行，流产率(％)＝流产胚胎个数/(流产胚胎个数+为流产胚胎个数)，结果见表3。
表3LAC、ACL、抗β2-GP1抗体、aCL活化、aPTT、PLT PBC、流产率结果
注：与阴性对照组比较*P<0.05，**P<0.01
结论：
(20S)-人参皂苷Rh2在试验计量下能有效抑制由β2-GP1诱导的抗磷脂体综合征，有效降低抗磷脂抗体的水平，提升血小板数量，同时降低妊娠期流产；系统安全性试验显示本品安全性较高，不影响精神神经系统和心血管呼吸系统，无致突变作用。表明(20S)-人参皂苷Rh2在试验剂量下具有较高的安全性和良好的对抗磷脂体综合征的抑制作用，并且该抑制作用是通过靶向Annexin A2蛋白介导的。

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