JP6313300B2 - 化合物ならびに食欲制御およびインスリン感受性に対するそれらの効果 - Google Patents
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Description
−食欲、
−食物摂取量、
−カロリー摂取量
の1つもしくは複数の低減のため、および/またはインスリン感受性を改善するための、プロピオネートイヌリンエステルの使用を提供する。
イヌリンは、下記一般式を有する:
本発明における使用のためのイヌリンプロピオネートエステル(Inulin propionate esters)は、以下の通り、水性条件で調製することができる。イヌリンは、例えば20℃から80℃で水中に溶解される。生成する溶液の濃度は、好ましくは1リットル当たりフルクトース当量の0.2モルから4モルの間、より好ましくは1リットル当たりフルクトース当量の1モルから2モルの間、最も好ましくは1リットル当たりフルクトース当量の1.2モルから1.6モルの間である。生成する溶液の温度は、好ましくは、10℃から20℃の間に低下させる。プロピオン酸無水物および金属塩基、好ましくは水性アルカリ金属塩基、より好ましくは金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがイヌリン溶液に添加され、好ましくは温度を10℃から20℃の間に、溶液のpHをpH8からpH8.5の間に維持する。塩基は、好ましくは、10%w/vから100%w/vの間、好ましくは20%w/vから100%w/vの間、より好ましくは20%w/vから40%w/vの間、最も好ましくは25%w/vの水溶液であり、イヌリン溶液に滴下により添加される。プロピオン酸無水物対イヌリンの比を変化させることで、異なる置換度が得られる。イヌリンに添加されるプロピオン酸無水物のモル数は、フルクトース単位当量のモル×目標置換度×1.25と算出される。表1は、使用される例比を示している。
活性成分は単独で投与されることが可能であるが、それを医薬製剤または組成物中に存在させること、または食物への直接添加物として経口投与することが好ましい。
一実施形態において、活性成分は、別の薬剤、例えば追加の食欲抑制薬、追加の食物摂取量低減剤、血漿グルコース低下剤または血漿脂質改変剤の治療有効量とともに投与される。追加の食欲抑制薬の具体的な非限定的例としては、アンフェプラモン(ジエチルプロピオン)、フェンテルミン、マジンドールおよびフェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、およびフルオキセチンが挙げられる。本発明の使用における活性成分は、追加の食欲抑制薬と同時に投与することができるか、またはそれは順次に投与し得る。
−プロピオネートイヌリンエステル、および
−追加の食欲抑制薬
を含む組成物を提供する。
−プロピオネートイヌリンエステル、および
−追加の食欲抑制薬、
を含むキットも提供し、2種(以上)の構成成分は、同時、別々または順次の共投与のためである。
化合物の投与すべき治療有効量は、利用されるプロピオネートイヌリンエステル(特定のイヌリン、プロピオネートの置換度を含めて)、治療される対象、苦痛の重症度および型、ならびに投与の方式および経路に依存する。
本発明は、対象において、
−食欲、
−食物摂取量、
−カロリー摂取量
の1つもしくは複数の低減における使用のため、および/またはインスリン感受性を改善するためのプロピオネートイヌリンエステルを提供する。
プロピオネートイヌリンエステルの合成および特性決定
材料および方法
合成方法
450gイヌリン(110.5ミリモルまたは2.8モルのフルクトース当量、Beneo−Orafti Food Ingredients、Tienen、BelgiumからのOrafti(登録商標)HP:平均重合度=25;平均MW=4071 Da;重合の最小レベル=3)を、2Lの脱イオン水中に溶解させ、オーバーヘッド撹拌および連続的pHモニタリングしながら3Lの水冷式ジャケット付反応器に移し、約25℃に冷却させた。360gのプロピオン酸無水物(2.8モル)および550mlの25%w/vのNaOHを、反応器上方のドロッパー漏斗中に設置した。反応混合物における温度が<20℃である時に開始されたNaOHの滴下による添加およびプロピオン酸無水物の添加によって、pHを8.25に調整した。試薬の添加速度は、pHが8〜8.5の間のままであり、温度が<20℃のままであるようにした。プロピオン酸無水物対イヌリンの比を変動することで、以下の通り、異なるdeの生成物を生成した:
化学的特性決定
赤外分光法
KBrディスクを使用して、赤外(FT−IR、Perkin Elmer、Cambridgeshire UK)スペクトルを記録した。
プロピオネートイヌリンエステル生成物100mgを、内部標準(IS)として1mM酪酸を含有する2mlの水中に溶解させた。遊離プロピオネートを定量化するため、該溶液の200μlを濃オルトリン酸100μlで処理し、その後直ちにエーテル抽出(1ml)を続けた。総プロピオネート(遊離+結合)を定量化するため、該溶液の別の200μlを濃オルトリン酸100μlで処理し、80℃で1時間の間加熱した後、1mlのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を、ガスクロマトグラフィー(GC)分析の準備ができている清浄バイアルにデカントした。ZB−WAXカラム(30m×0.32mm×0.25um;Phenomenex、Cheshire UK)、およびスプリット注入(約50:1のスプリット比)における担体ガス(1.8ml/min)としてHeを使用するGC分析(HP5790、Palo Alto、USA)によって、プロピオネートおよびブチレートを定量化した。温度プログラムは40℃で開始し、1分間保持した後、10℃/minで200℃まで傾斜させた。検出を炎イオン化検出(FID)によって実施した。外部標準を毎日実行することでFID応答係数を算出し、データプロセッシングのためのExcelスプレッドシートにピーク面積比を抽出した。ISに対するプロピオネート濃度を算出し、異なる処理の1gエステル当たりの遊離および総プロピオネートの収率を算出した。
塩含有量
約1年の期間をかけて生成されたプロピオネートイヌリンエステルの12個の無作為バッチの塩含有量を、公認の食品実験室(Alcontrol Laboratories、Rotherham、UK)によって外部で試験した。結果をg/g×100(%)含有量として表した。
誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−OES;Optima 7300 DV、Perkin Elmer Cambridgeshire UK)によって、外部校正用標準に対して毒性重金属(As、Cr、Cd&Pb)含有量を測定した。イヌリンおよびプロピオネートイヌリンエステルの試料をAnalar濃硝酸中に溶解し、1:100に希釈した後、外部校正物を参照して分析した。機器によって決定された通りに結果(μg/g)を表した。
約1年の期間をかけて生成された12個の無作為のプロピオネートイヌリンエステルバッチの微生物学的品質を、公認の食品試験実験室(Alcontrol Laboratories、Bellshill、UK)によって外部で試験した。好気性コロニーカウント(cfu/g)、腸内細菌科(cfu/g)、大腸菌(cfu/g)およびリステリア(25g中)について、試料を試験した。
合成
イヌリンからのプロピオネートイヌリンエステルの収率は約70%であった。
赤外分光法
エステル基の固有振動が1736.8cm−1で観察され、これは出発イヌリン生成物に存在しなかった。
GC分析(n=12)で、完全な脱エステル化で分子から得られた総プロピオネートの2.57±0.26%遊離プロピオネートを得た。分子からのプロピオネートの総収率(および遊離プロピオネートを占める)の分析は、達成された実際のエステル化度(de)は0.74±0.02であることを示した。
塩含有量の分析は、最終重量の25.9±0.5%(n=12)がNaClに帰属し得ることを示した。
13C標識プロピオネートイヌリンエステルの合成および特性決定
材料および方法
出発材料として13C−プロピオン酸無水物を使用して、プロピオネートイヌリンエステルについて上記と同一の様式で、プロピオネートイヌリンエステルの13C安定同位体標識変異体を合成することで、(1−13C1)−プロピオネートがイヌリンに結合された13C−プロピオネートエステルを生成した。
約0.74の予測deを用いる標識プロピオネートイヌリンエステルを合成した。この予測は、同じ合成方法論および同じ比のプロピオネート対エステル(1:1)が使用されているので標識プロピオネートイヌリンエステルのdeは非標識プロピオネートイヌリンエステルと同じであるという仮定に基づいている。
プロピオネートイヌリンエステルの消化性および発酵性のインビトロ試験
材料および方法
バッチ糞便培養を使用して、de=0.23を有するイヌリンプロピオネートエステルおよびde=0.92を有するイヌリンプロピオネートエステルの発酵プロファイルを試験した。1人の健康な女性から糞便試料を収集し、各処理について同じインキュベーション3回で調製した。試料をホモジナイズするための標準的キッチンブレンダーを使用して、PBS(pH7、100mM)中1%(湿重量/vol)の濃度で、バッチ糞便培養を調製した。このスラリー50mlを気密なクリンプトップ100ml血清バイアルに移し、試験するNDCエステル約100mgを添加した。バイアルを直ちに酸素フリー窒素でフラッシュ洗浄し、37℃で保持されている振盪水浴に入れた。水体積800μlを各バイアルから0時間、2時間、4時間および6時間の間隔毎に除去した。IS(2−エチル酪酸、73.8mM)100μlおよび濃オルトリン酸100μlを添加し、試料を徹底的に混合し、直ちに3×3mlのエーテルで抽出した。そのエーテル分量をプールし、サブ試料を分析用の清浄バイアルに移した。すでに記載されている通りのGC−FIDによって試料を分析し、アセテート、プロピオネートおよびブチレートの濃度を、ISに対する面積比、および重量測定で調製された外部標準によって決定されたISに対する各SCFAの較正した応答係数を使用して各時点で報告した。
図1は、糞便発酵におけるプロピオネートイヌリンエステルから生成したプロピオネートの割合が、イヌリンと比較して有意により高く、生成された総SCFAの約90%を占めることを示している。
ヒト対象における食欲および空腹の格付けの主観的尺度、食物摂取量、ならびに代謝応答に対する、異なるdeを有するプロピオネートイヌリンエステルの効果
材料および方法
研究プロトコール
9人の健康な対象(8人の男性および1人の女性)を動員して、プロピオネートイヌリンエステルにおける増加するdeの効果を調査した。平均(±SEM)年齢、ボディマス指数(BMI)は、それぞれ26±2歳、および23.9±2.1kg/m2であった。
結果は平均±SEMとして表される。AVOVAによって事後分析を用いて、結果を比較した。統計分析をSPSS 18(Chicago、USA)上で行った。
インビボにおいて、最大プロピオネートフラックスが生じる期間中、グルコース濃度の低減について有意な線形傾向(p<0.02)があったが(図2(c)、AUC180−360)、全体的グルコースAUC0−420は有意な減弱を示さなかった(図2(b))。有意な線形傾向(p<0.01)は、研究プロトコールにわたってインスリン応答についても観察されたが(図3(b)、AUC0−420)、最大プロピオネートフラックス中では観察されなかった(図3(c)AUC180−360、p=0.167)。有意な線形傾向(p=0.03)は、ベースラインから、de=0.46を有するプロピオネートイヌリンエステルまで観察され、これは、より高いdeでプラトーまで現れた。処置をグルコースまたはインスリンについて1群ごとに分析した場合、有意な効果は観察されなかった。
食欲および空腹の格付けの主観的尺度ならびに食物摂取量に対する、プロピオネートイヌリンエステル(de=0.74)の異なる用量(0g、5g、10gおよび15g)の効果。
研究プロトコール
9人の健康な対象(8人の男性および1人の女性)を動員して、プロピオネートイヌリンエステルの固定deでの増加する用量の効果を調査した。平均(±SEM)年齢およびボディマス指数(BMI)は、それぞれ27±2歳、および25.0±1.3kg/m2であった。
結果を平均±SEMとして表す。事後分析を用いてAVOVAによって、結果を比較した。統計分析をSPSS 18(Chicago、USA)上で行った。
プロピオネートイヌリンエステル(de=0.74)の摂取量増加に関係する食物摂取量は、線形傾向(p=0.12)または群分析(p=0.9)のいずれにおいても有意な減少を示さなかった。図5(a)は、VASによって評価された食べたいという感覚が、10gおよび15gの用量のIPE(p<0.05)で欲求の有意な減少を示したことを示している。食べたいことの減少に向かう有意な線形傾向は、ベースラインから10g(p=0.04)までだけに観察され、ベースラインから15g(p=0.11)までのプロピオネートイヌリンエステル摂取量には観察されなかった。IPEの増加する用量を用いる膨満感の増加に向かう有意な線形傾向(p=0.046)が観察されたが(図5(b))、有意な効果は群比較において見られなかった。
安定同位体調査
研究対象
安定同位体調査のために、9人の健康な対象(8人の男性および1人の女性)を動員した。平均(±SEM)年齢、体重およびボディマス指数(BMI)は、それぞれ32±4歳、75.0±4.0kg、および25.0±1.3kg/m2であった。
13Cプロピオネートイヌリンエステル、24時間かけて呼気中で回収されたプロピオネート82.9±2.3%は、呼気H2における第1の持続的上昇として定義された呼気H2の開始時および開始後に一致して現れ、結腸への大部分のトレーサーの送達を示唆している。
ヒト対象における食物摂取量調査
材料および方法:
プロピオネートイヌリンエステル
エステル化度de=0.74±0.02(n=12)、および当該分子から利用可能な総プロピオネートの2.57±0.26%(n=12)の遊離プロピオネートのレベルで、プロピオネートイヌリンエステルを生成した。回収されたプロピオネートの97%は、イヌリンポリマーに化学的に結合していた。
食物摂取量調査のために、20人の健康な対象(15人の男性および5人の女性)を動員した。平均(±SEM)年齢、重量およびボディマス指数(BMI)は、それぞれ31±2歳、75.0±3.0kg、および25.4±0.8kg/m2であった。
該研究は、無作為化二重盲検クロスオーバー方式で行い、>4日離れた2回で各対象を研究した。対象は、各研究日前の24時間の間アルコールおよび激しい運動を控え、前夜の19:00から20:00の間に同一の食事を摂取した。対象は次いで終夜絶食し、各研究日の08:30にHammersmith Hospitalに到着した。カニューレを前腕静脈に挿入し、ベースライン血液試料を−10および0分に収集した。0分の試料に続いて、イヌリンプロピオネートエステル10g(de=0.74)または10gのイヌリンのいずれかを含有する標準化朝食(398kcal;71.2gのCHO、7.9gの脂肪、10.3gのタンパク質)を対象に出した。180分に、標準化昼食(356kcal;34.2gのCHO、11.9gの脂肪、28.1gのタンパク質)を提供し、420分に、食欲を全て満足させるため過剰に出された食物を有するビュッフェ式ディナーを対象に提供した。食物の量を食前および食後に定量化し、エネルギー摂取量を算出した。食後の血液試料を15分、30分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、360分および420分に採り、アプロチニン(Bayer)0.2mlを含有するヘパリンコーティングチューブ中に収集した。血漿を直ちに遠心分離によって4℃で分離し、次いで、それを分析するまで−70℃で貯蔵した。主観的な空腹、満腹および吐き気を、100mm視覚的アナログスケール(VAS)の使用でモニタリングした。各血液試料の前にVASを完了することを、対象に依頼した。加えて、標準化朝食の嗜好性を評価するためにも、VASを完了させた。呼気H2を、0分、60分、120分、180分、240分、300分、360および420分に測定した(Bedfont Scientific、Kent UK)。
特異性および感受性の自家ラジオイムノアッセイを使用して、GLP−1様およびPYY様免疫反応性を測定した。超感受性ヒトインスリンラジオイムノアッセイ(Millipore)を使用して、インスリン様免疫反応性を測定し、Abbott Architect ci8200分析器(Abbott Diagnostics、USA)を使用して、血漿グルコースを測定した。
Paired Student’s t検定を使用して、治験間の血漿ホルモンレベルおよびVASについて、エネルギー摂取量および増加的曲線下面積(iAUC)における差異を評価した。二元配置(治験×回)反復測定ANOVAを行うことで、血漿ホルモンレベル、VASおよび呼気水素における差異を決定した。有意な効果を事後比較(Dunnett)によって追跡調査した。P値<0.05は統計的に有意であると思われた。データを平均±SEMとして表示する。
経口プロピオネートイヌリンエステルの摂取から7時間後のヒトボランティアにおける食物摂取量に対するプロピオネートイヌリンエステルの効果。
プロピオネートエステルまたはイヌリンサプリメントのいずれかの摂取から7時間後の標準化無制限ビュッフェ食事中の食物摂取量を測定することによって、食欲における変化を評価した。食物摂取量は、1175±104kcalから1013±94kcal(p=0.009)に有意に低減されたが、これは13.8%の平均低減に対応する(図7(a)を参照)。データの個々の分析は、20人のうち16人の対象が、プロピオネートイヌリンエステルサプリメント下で食物摂取量における低減を経験したことを明らかにした(図7(b)を参照)。
空腹、不調、快感、予想食物摂取量および膨満の感覚について、有効化視覚的アナログスケールを使用する全食事研究の全体にわたって、食欲を評価した。全データを図8(a)〜8(e)に例示する。膨満における有意な増加がプロピオネートエステルサプリメント後に観察されて(8(e))、心的飽和(P<0.03)に対する効果を示唆した;しかしながら、空腹、不調、快感および予想食物摂取量の格付けにおいて有意な変化はなかった。
図8(a)は、経口投与後0〜420分における膨満を示している。平均iAUCは、プロピオネートイヌリンエステルの35.0±5.2対イヌリンの26.6±2.9、p=0.09であった。
図8(b)は、経口投与後0〜420分における膨満を示している。平均iAUCは、プロピオネートイヌリンエステルの−25.8±4.5対イヌリンの−24.3±4.7、p=0.82であった。
図8(c)は、経口投与後の0〜420分における膨満を示している。平均iAUCは、プロピオネートイヌリンエステルの−1.5±2.3対イヌリンの−1.6±1.4、p=0.95であった。
図8(d)は、経口投与後0〜420分における膨満を示している。平均iAUCは、プロピオネートイヌリンエステルの−25.8±3.9対イヌリンの−26.6±4.6、p=0.87であった
図8(e)は、経口投与後0〜420分における膨満を示している。平均iAUCは、プロピオネートイヌリンエステルの−20.9±2.7対イヌリンの−19.9±3.6、p=0.78であった
対照と比較して、プロピオネートイヌリンエステルは、血漿PYY(ΔAUC240〜420分 429pmol/L[95%CI、−543から1400]の対照対3349pmol/L[841から5857]のプロピオネートイヌリンエステル;p<0.05)(図9(a)および9(c)、ここで、矢は標準化食事を指し示している)、ならびに経口摂取後240〜420分の間のGLP−1レベルおよびGLP−1(ΔAUC240〜420分 3495pmol/L[95%CI、−1567から8558]の対照対10801pmol/L[5897から15704]のプロピオネートイヌリンエステル;p<0.05)を有意に増加させた(図9(d)および9(f))。240分(分子が結腸に入るのを概算した時間)より前に、対照とプロピオネートイヌリンエステルとの間のPYYおよびGLP−1の濃度において有意差はなかった(図9(b)および9(e))。
グルコースおよびインスリンのレベルを食事試験全体中で測定した。グルコースレベル(平均iAUC 0.32±0.16対0.28±0.12、p=0.8、図10(a))もインスリンレベル(平均iAUC 28.4±2.9対32.5±4.7、p=0.27、図10(b))も、プロピオネートイヌリンエステルとイヌリンサプリメントとの間で有意に異なっていなかった。
インビトロにおけるヒトL−細胞からのPYYおよびGLP−1の放出に対する遊離プロピオネートの効果
材料および方法
ヒト結腸細胞の単離
結腸生検は、Hammersmith Hospitalで診断的結腸内視鏡検査を受ける患者から得た。全ての対象は、Hammersmith and Queen Charlotte’s Research Ethics Committeeによって認可が授与されている研究の前に、書面によるインフォームドコンセントを提供した。
結腸細胞のプレーティングの18〜24時間後に、分泌実験を実施した。0.1%BSAを含有する分泌緩衝剤(4.5mMのKCl、138mMのNaCl、4.2mMのNaHCO3、1.2mMのNaH2PO4、2.6mMのCaCl2、1.2mMのMgCl2および10mMのHEPES、pH7.4にNaOHで調整した)で2回、細胞を洗浄した。プロピオン酸ナトリウム(Sigma、UK)を用いて4時間の間37℃にて5%CO2の雰囲気中で、細胞をインキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞上澄みを遠心分離することで細胞デブリを除去し、プレートを溶解緩衝液で処理し、凍結−解凍した。腸ホルモン分泌を百分率のホルモン放出として表し、各ウェルについて算出し、基礎分泌に正常化した。CytoScan(商標)乳酸脱水素酵素アッセイ(G−Biosciences)を使用して、細胞健康を確認した。
プロピオネートは、200mmol/Lおよび400mmol/Lの濃度でヒト結腸細胞からのPYY分泌を有意に刺激して、それぞれ基礎分泌の1.8倍および3.0倍の上昇を誘発した(P<0.05およびP<0.001)。プロピオネートはまた、200mmol/Lおよび400mmol/LでGLP−1分泌を増加させて、それぞれGLP−1放出における1.6倍および2.4倍(P<0.001)の増加を誘発した(図11を参照)。
さらなる精製方法
方法および材料
透析管(Spectra/Por 6、1000 MWCO、Spectrum Europe B.V.、Breda、Netherlands)における3日の透析を、実施例1で調製した通りのプロピオネートイヌリンエステル(de=0.74)に実施した。
透析は、塩の完全な除去をもたらした。エステル収率の損失(約50%)の結果となったが、エステル品質を損なうことはなかった。加えて、遊離プロピオネートの量は、透析によって、完全脱エステル化の後に利用可能な総プロピオネートの<1%に低減された。
嗜好性研究
材料および方法
実施例1で調製された通りのプロピオネートイヌリンエステル10g(de=0.74)、ならびに実施例1で調製され、実施例8aの通りに精製された通りのプロピオネートイヌリンエステル10g(de=0.74)を、水中および果汁中に溶解させた。有効化視覚的アナログスケールを使用して、空腹、不調、快感、予想食物摂取量および膨満の感覚について、嗜好性研究を実施した。
塩がなくプロピオネートが少ない、透析によって精製されたエステル、単独の活性炭カラムによって精製された該エステルは、ヒトの摂取のために、より美味であった。透析による精製は、水中に溶解されるとほとんど味がないとともに果汁中に溶解されると検出不可能である生成物をもたらした。単独の活性炭カラムによって精製されたエステルは、水中に溶解されると苦味を有し、果汁中に溶解されるとわずかに苦味を有する。
ヒト対象における長期食物補充調査
材料および方法:
プロピオネートイヌリンエステル
エステル化度、de=0.74±0.02(n=12)、および分子から利用可能な総プロピオネートの2.57±0.26%(n=12)の遊離プロピオネートレベルで、プロピオネートイヌリンエステルを生成した。回収されたプロピオネートの97%は、イヌリンポリマーに化学的に結合されていた。
25〜40kg/m2のBMIを有する年齢40〜65歳の健康な男性および女性を、一般人から動員した。潜在的対象が、食欲および/または体重に影響することが知られている薬物療法を受ける臨床的に重大な疾病(1型または2型糖尿病を含めて)、先行する2ヵ月中における3kg以上の減量、喫煙、物質乱用、精神的疾病、食制限(オランダ食挙動アンケート:男性スコア>2.25;女性スコア>2.80)、および理学的検査、心電図検査またはスクリーニング血液試験(完全血球数、電解質、絶食グルコース、甲状腺機能および肝機能の測定)で検出された任意の異常を有している場合、彼らを除いた。女性が妊娠中または母乳哺育中であった場合、彼らは不適格であった。要請状に応答した初期167人の人々から、スクリーニング後の最終試料は60人の人々を含んでいた。スクリーニングプロセスを図12に示す。全ての対象は、Hammersmith and Queen Charlotte’s Research Ethics Committee(08/H0707/99)によって承認された臨床試験(登録番号:NCT00750438)の前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。該研究はヘルシンキ宣言に従って実施した。
該研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照並列設計において行った。ベースライン時(0週目)および食事補充の24週後に、2日の研究訪問を必要とした。各研究訪問の前日に、対象に、標準的夕食を摂取すること、22:00から終夜絶食すること、ならびに激しい身体活動性およびアルコールを回避することを依頼した。全ての研究訪問は08:00から09:00の間で始まった。全てのベースライン測定を行った後、対象を、10g/日のプロピオネートイヌリンエステル群または10g/日のイヌリン対照群のいずれかに無作為に割り当てた。食事サプリメントを使用準備済サッシェ中で対象に供給し、24週の治療期間中に1日1回彼らの正常食事療法に該含有物を混合するように、彼らに指示した。該介入期間中、彼らの通常の食事および活動の習慣を維持するように、全ての対象に指示した。対象と研究調査者との間の定期的コミュニケーションで、良好なコンプライアンスを確実にした。介入期間の8週後および16週後に、体重を記録するとともにコンプライアンスおよび胃腸系副作用をモニタリングするための追跡調査訪問に参加するように、対象に要請した。24週後、ベースライン時に行われた測定を反復した。対象が、全ての彼らの使用済みおよび未使用のサッシェを返すことで、コンプライアンスを判断した。研究期間にわたって症状日誌も収集した。
研究訪問時に、カニューレを肘前静脈中に挿入し、およびベースライン血液試料を−10分および0分に収集して、グルコース、インスリン、PYYおよびGLP−1の血漿濃度を評価した。0分の試料に続いて、対象に標準化朝食(398kcal;71.2gのCHO、7.9gの脂肪、10.3gのタンパク質)を出した。24週目に、朝食は、治療群に依存してプロピオネートイヌリンエステル10gまたは10gのイヌリン対照も含有していた。食後の血液試料を15分、30分、60分、90分、120分、180分、240分および300分に採り、アプロチニン(Bayer、UK)0.2mlを含有するヘパリンコーティングチューブ中に収集した。特異性および感受性の自家ラジオイムノアッセイを使用して、GLP−1様およびPYY様の免疫反応性を測定した。超感受性ヒトインスリンラジオイムノアッセイ(Millipore)を使用してインスリン様免疫反応性を測定し、Abbott Architect ci8200分析器(Abbott Diagnostics、USA)を使用して血漿グルコースを測定した。300分に、過剰に出された食物を有するビュッフェ式昼食を対象に提供し、対象に、彼らが心地よく膨満するまで食べることを依頼した。食物の量を定量化し、エネルギー摂取量を算出した。100mm視覚的アナログスケール(VAS)の使用で、主観的な空腹、満腹および吐き気をモニタリングした。各血液試料の前にVASを完了することを、対象に依頼した。加えて、各群のサブセット(プロピオネートエステル群で9人、イヌリン対照群で8人)において、呼気H2を、0分、60分、120分、180分、240分および300分に測定した(Bedfont Scientific、Kent UK)。
磁気共鳴画像法(MRI)および分光法(MRS)を使用して、身体組成を評価した。金属移植片(n=8)、閉所恐怖症(n=9)およびスキャナーの技術問題(n=2)により、19人の対象においてMRIおよびMRSのデータは収集できなかった。体重は、全ての対象において0.1kgの位まで測定し(TBF−300、Tanita)、対象が薄着をしている間に行った。
絶食血液試料を収集し、トリグリセリドのレベル、総コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)、および肝機能試験(アラニントランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ)について分析した。対象が少なくとも15分間仰臥位であった後に、血圧および脈拍も測定した。
糞便試料を3人の健康なヒトボランティア(1人の女性および2人の男性;年齢30〜50歳;BMI 25〜31)から得た。ボランティアが任意の胃腸障害(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、消化性潰瘍および癌)を患っているおよび/または試料供与に先行する6ヵ月以内に抗生物質を服用していたならば、彼らを除いた。試料を嫌気条件下(10%のH2、10%のCO2および80%のN2)で保持し、収集に続いて最大30分内に使用した。試料を嫌気性PBS(0.1mol/lのリン酸緩衝溶液、pH7.4)中に1/10 w/wで希釈し、Stomacher(Stomacher 400、Seward、West Sussex、UK)において2分間正常速度でホモジナイズした。
急性食物摂取量研究のための試料サイズは、20%の標準偏差でエネルギー摂取における15%の減少を想定する電力算出に基づいており(α=0.05、出力=0.85)、1群当たり20の概算所要試料サイズをもたらした。急性補充研究からのデータを使用することで、長期調査のための所要試料サイズを概算した。24週目でエネルギー摂取における差異のSDが250kcalであると想定して、試料サイズを算出した。プロピオネートイヌリンエステルおよびイヌリン対照治療群の間の食物摂取量における200kcalの差異を検出するために、52人の個体(各群において26人)が80%信頼(α=0.05)を提供する。24週の介入を完了した49人の対象からデータを分析した(プロトコール当たりの分析;図13)。11人の対象(18%)は24週の介入を完了せず、図12に示されている通り、2つの群の間の削減における有意な差はなかった。ベースラインおよび介入後の身体組成データを、プロピオネートイヌリンエステル群における17人の対象および対照群における15人の対象から収集した。連続変数の比較のため、24週でのベースラインからの変化を各対象において算出し、対応のあるt検定を使用して群内の平均を比較し対応のないt検定を使用して群間の平均変化を比較した。カイ二乗試験を行うことで、対象の初期体重の≧3%および≧5%を増加した各群における対象の百分率を比較した。一元配置ANOVAを行うことで、インビトロ分泌腸ホルモンレベルにおける差異を決定した。治験間の血漿ホルモンレベルについてエネルギー摂取および曲線下面積(AUC)における差異を、Paired Student’s t検定を使用して評価した。二元配置(治験×時間)反復測定ANOVAを行うことで、血漿ホルモンレベル、VASおよび呼気水素における差異を決定した。有意な効果を事後比較によって追跡調査した。P値<0.05は統計的に有意であると考えた。データを平均±SEMまたは±95%信頼区間[CI]として表す。
減量および身体組成
食事補充の24週後、プロピオネートイヌリンエステル群は、1.02±0.57kg(p=0.062)の平均体重を損失していたが、他方対照群は0.38±0.69kg(p=0.558)増加していた。群間の減量における差異は、24週の期間(図14(a);p=0.097)にわたり有意に異なっていなかった。16週目から24週目のプロピオネートイヌリンエステル群内の減量は有意であった(0.81±0.26kg;p=0.002)。我々は、対照群における24人の対象のうちの6人(25%)と比較した場合、正常体重維持(≧3%ベースライン体重)の過剰な体重増加が、プロピオネートイヌリンエステル治療に続いて25人の対象のうちの1人(4%)において生じたことを見い出した(図14(b);P=0.036)。さらに、対照治療後の24人のうちの4人(17%)と比較して、プロピオネートイヌリンエステル群における対象のいずれも実質的体重増加(≧5%ベースライン体重)を有していなかった(図14(b);P=0.033)。
プロピオネートイヌリンエステル群およびイヌリン群についてのコンプライアンスは、合計24週の期間にわたって同様であった。24週の研究の最後における未開封サッシェの数に基づく平均コンプライアンスは、プロピオネートイヌリンエステル群について95±7%およびイヌリン群について94±7%であった。
プロピオネートイヌリンエステル治療は、食物摂取量を836±56kcalから763±54kcal(p=0.100)まで8.7%低減した。対照補充は、食物摂取量を678±69kcalから651±64kcal(p=0.197)を低減し、4.0%の平均低減であった。食物摂取量における変化は、群間において統計的に有意でなかった(p=0.416)。長期のプロピオネートイヌリンエステル補充後の食後期間中で、血漿PYY放出(ΔAUC0〜300分 1148±712pmol/Lから907±556pmol/L;p=0.756)またはGLP−1放出(ΔAUC0〜300分 4232±1070pmol/Lから3216±847pmol/L;p=0.447)において差異はなかった。血漿PYY(ΔAUC0〜300分 962±869pmol/Lから656±880pmol/L;p=0.817)およびGLP−1(ΔAUC0〜300分 3441±843pmol/Lから2278±1000pmol/L;p=0.334)も、対照治療によって影響されなかった。PYY(図14(c);p=0.965)およびGLP−1(図14(d)を参照;p=0.993)の放出における変化は、治療群間で有意に異なっていなかった。
24週目での標準化朝食に対する食後グルコース応答における変化は、群間で有意に異なった(図18;p=0.037)。血糖応答は対照補充に続いて有意により大きく(AUC0〜300分 1600±51pmol/Lから1691±54pmol/L;p=0.010)、プロピオネートイヌリンエステル治療に続いて未変化であり(AUC0〜300分 1630±50pmol/Lから1630±42pmol/L;p=0.993)、群内で経験された体重増加および体脂肪分布における差異と一致した。インスリン応答は、プロピオネートイヌリンエステル(AUC0〜300分 7684±881μU/mLから7969±971μU/mL;p=0.612)または対照治療(AUC 0〜300分 9285±882μU/mLから8781±731μU/mL;p=0.464)に続いて有意に異なっておらず、インスリン応答における変化は群間で有意に異なっていなかった(図19;p=0.372)。
プロピオネートイヌリンエステル補充は、総コレステロール(p<0.001)、LDL(p<0.001)、HDL(p=0.004)、アラニントランスアミナーゼ(p=0.015)、アルカリホスファターゼ(p<0.001)およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ(p=0.007)を有意に低減した。総コレステロール(p=0.014)、HDL(p<0.001)、アラニントランスアミナーゼ(p<0.001)およびアルカリホスファターゼ(p<0.001)は、対照群においてベースライン値から有意に低減された。プロピオネートイヌリンエステルおよび対照治療は、絶食グルコース、インスリン、HbA1cおよびトリグリセリド濃度に対して有意な効果を有していなかった(図14)。
イヌリン対照は、ベースラインと比較して、全ての時点でBif164標識細胞を有意に増加させた。対照を有するBif164レベルは、発酵の全体にわたってプロピオネートイヌリンエステル培養における濃度と比較して、有意により高かった。プロピオネートイヌリンエステルおよびイヌリン対照の両方が、ベースラインレベルと比較して、全てのサンプリング時点でBac303標識細胞における有意な増加を媒介した。Ato291標識細胞は、ベースライン濃度と比較して、10時間から34時間のバッチ培養発酵の間の両方の試験基質で有意に増加した。標的とされた群のいずれにおいても、または全細菌レベルにおいても、他の有意な変化は見られなかった。プロピオネートイヌリンエステルはBacteroidesおよびAtopobiumによって発酵可能であるが、Bifidobacterium属の種によって代謝されないと思われる。図16はこれらの結果を示している。
Claims (24)
- 対象において、食欲低減用、食物摂取量低減用、カロリー摂取量低減用、インスリン感受性の改善用、および、体重増加の低減または予防用、から選ばれる1以上の用途で使用される、プロピオネートイヌリンエステルを含む治療剤。
- 肥満または糖尿病の治療または予防用である、プロピオネートイヌリンエステルを含む治療剤。
- プロピオネートイヌリンエステルの置換度が0.2から1の間である、請求項1または請求項2に記載の治療剤。
- プロピオネートイヌリンエステルの置換度が0.55から1の間である、請求項1または請求項2に記載の治療剤。
- 体重1キログラム(kg)当たりプロピオネートイヌリンエステル0.1mgから体重1kg当たり500mgを与える量で投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の治療剤。
- 経口投与される、請求項1から5のいずれか一項に記載の治療剤。
- 食物に添加される、および/または食品添加物として使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の治療剤。
- 対象が過体重、例えば肥満である、請求項1から7のいずれか一項に記載の治療剤。
- 対象が糖尿病である、請求項1から8のいずれか一項に記載の治療剤。
- 対象に5gから20gの間の1日用量で投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載の治療剤。
- 食欲低減用、食物摂取量低減用、カロリー摂取量低減用、インスリン感受性の改善用、および、体重増加の低減または予防用、から選ばれる1以上の用途で使用される、プロピオネートイヌリンエステルを含有する機能性食品又は食事サプリメント。
- 正常BMIを有する対象における食欲低減用、食物摂取量低減用、および、カロリー摂取量低減用、から選ばれる1以上の用途で使用される、請求項1に記載の治療剤。
- 治療有効量の別の薬剤とともに投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の治療剤。
- 前記別の薬剤は、追加の食欲抑制薬、追加の食物摂取量低減剤、血漿グルコース低下剤または血漿脂質改変剤からなる群から選ばれる請求項13に記載の治療剤。
- 対象において、食欲低減用、食物摂取量低減用、カロリー摂取量低減用、インスリン感受性の改善用、および、体重増加の低減または予防用、から選ばれる1以上の用途で使用される医薬を製造するための、プロピオネートイヌリンエステルの使用。
- 肥満または糖尿病を治療または予防する医薬を製造するための、プロピオネートイヌリンエステルの使用。
- −治療有効量のプロピオネートイヌリンエステル、および
−1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
を含む医薬組成物。 - −治療有効量のプロピオネートイヌリンエステル、および
−追加の食欲抑制薬
を含むキットであって、
2種又はそれよりも多くの構成成分を同時、別々または順次に共投与するキット。 - −治療有効量のプロピオネートイヌリンエステル、および
−追加の食欲抑制薬
を含む組成物。 - 肥満または糖尿病を治療または予防する医薬として使用するための、請求項17または19に記載の組成物。
- 対象において、食欲低減用、食物摂取量低減用、カロリー摂取量低減用、インスリン感受性の改善用、および、体重増加の低減または予防用、から選ばれる1以上の用途の医薬として使用される、請求項17または19に記載の組成物。
- 水中にイヌリンを溶解させて、1リットル当たりフルクトース当量の1モルから2モルの間の濃度とすること、前記イヌリンの溶液の温度を10℃から20℃の間に低下させた後、イヌリンの溶液の温度を10℃から20℃の間に、溶液のpHをpH8からpH8.5の間に維持しながら、イヌリン溶液にプロピオン酸無水物および20%w/vから100%w/vの間の濃度の水性アルカリ金属塩基を添加することを備えたプロピオネートイヌリンエステルの製造方法であって、イヌリンに添加されるプロピオン酸無水物のモル数を、前記イヌリン溶液中のフルクトース単位当量のモル数×目標置換度×1.25として算出することで所望の置換度とする、プロピオネートイヌリンエステルの製造方法。
- 前記水中にイヌリンを溶解させる工程が、70℃から80℃の間で実行される、請求項22に記載のプロピオネートイヌリンエステルの製造方法。
- 水中にプロピオネートイヌリンエステルを溶解し、溶液のpHを濃強酸でpH2に調整し、0.2M強酸で洗浄およびコンディショニングした活性炭カラムの中に溶液を通過させ、カラムから溶液を回収し、濃強酸でpH2に調整し、0.2M強酸で洗浄およびコンディショニングした第2の活性炭カラムの中に溶液を通過させ、溶液をカラムから回収し、濃強酸でpH2に調整し、およびスプレー乾燥することを含む、プロピオネートイヌリンエステルを精製する方法。
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