CN108347988A - 用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症的组合的组合物 - Google Patents

用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症的组合的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108347988A
CN108347988A CN201680063990.0A CN201680063990A CN108347988A CN 108347988 A CN108347988 A CN 108347988A CN 201680063990 A CN201680063990 A CN 201680063990A CN 108347988 A CN108347988 A CN 108347988A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
derivatives
extract
liver
natural
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680063990.0A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·伊兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Israel 2016 Natural Protection Co Ltd
Original Assignee
Israel 2016 Natural Protection Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Israel 2016 Natural Protection Co Ltd filed Critical Israel 2016 Natural Protection Co Ltd
Publication of CN108347988A publication Critical patent/CN108347988A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pediatric Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及组合物和方法，其使用植物甾醇、lunasin肽和植物提取物中的至少一种的各种组合，任选地与至少一种的大豆提取物、β‑糖脂和不同的佐剂如蓖麻油、聚乙二醇或β‑环糊精组合，用于在受试者中控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能，治疗免疫相关障碍，治疗肝损伤和恢复肝功能、治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用的发作，并用于在受试者中增强治疗剂的治疗效果。

Description

用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症 的组合的组合物
发明领域
本发明涉及具有增强的控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和保护和恢复肝功能的能力的组合的治疗组合物、饮料和食物补充剂。本发明的组合物特别适用于一系列疾病，包括前驱糖尿病、糖尿病和相关病症。
背景参考
1.Rippe JM,Angelopoulos TJ.Sugars,obesity,and cardiovascular disease:results from recent randomized control trials.Eur J Nutr.2016Jul 14
2.Hamel C,Do sugar-sweetened beverages cause adverse health outcomesin adults？A systematic review protocol.Syst Rev.2014Sep 23；3:108.
3.Ludwig DS等人Relation between consumption of sugar-sweetened drinksand childhood obesity:a prospective,observational analysis.The Lancet,第357卷,第9255期,第505–508页(2001).
4.Schulze MB等人Sugar-sweetened beverages,weight gain,and incidenceof type 2diabetes in young and middle-aged women.JAMA,第292卷,第8期,第927-934页(2004).
5.Dhingra R等人Soft drink consumption and risk of developingcardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adultsin the community.Circulation,第116卷,第5期,第480-488页(2007).
6.Rehm J.A systematic review of the epidemiology of unrecordedalcohol consumption and the chemical composition of unrecordedalcohol.Addiction.2014Jun；109(6):880-93.
7.Swift R and Davidson D.Alcohol hangover:mechanisms andmediators.Alcohol Health&Research World,第22卷,第1期,第54-60页(1998)
8.Menon KV等人Pathogenesis,diagnosis,and treatment of alcoholic liverdisease.Mayo Clinic Proceedings,第76卷,第10期,第1021–1029页(2001).
9.O'Shea RS等人Alcoholic liver disease:AASLD PracticeGuidelines.Hepatology,第51卷,第1期,第307–328页(2010).
10.Morgan MY.The prognosis and outcome of alcoholic liverdisease.Alcohol and Alcoholism,第2卷(增刊),第335-343页(1994).
11.Galvez AF.等人,A novel methionine-rich protein from soybeancotyledon:cloning and characterization of cDNA Plant Physiol.114:1567–9(1997).
12.WO 2012/017435.
13.WO 2016/030876
14.WO 2015/159290.
15.Erickson SK.Nonalcoholic fatty liver disease.J Lipid Res,第50卷(增刊),第S412–S416页(2009).
发明背景
血糖(或血糖)水平的稳定性是维持葡萄糖至细胞中的受控流入和可用性的基本先决条件。葡萄糖作为几乎所有身体细胞的优先能量来源对于所有身体系统的正常功能是必不可少的，这就是为什么血糖水平作为由胰腺中产生的胰岛素/胰高血糖素的反馈所控制的代谢稳态的一部分受到严格调节。
在所有的脊椎动物中，血糖水平与身体活动和食物摄入量的大幅波动无关，都保持在非常狭窄的范围内。在人体中，非糖尿病患者的正常血糖水平(禁食期间测试)平均在70-100毫克/分升(mg/dL)。超出正常范围的血糖水平，即持续的高血糖或低血糖，可能是许多医学病症的指标。以持续性高血糖为特征的糖尿病是与血糖调节失败有关的最突出的疾病。酒精摄入导致血糖开始升高，之后倾向于引起低血糖。
除了生活方式和自我尊重之外，控制血糖水平和保持健康体重对于降低疾病的风险至关重要，如2型糖尿病(由胰岛素抗性导致的最常见的成人糖尿病形式)、病态肥胖、心脏病、肝疾病和癌症。长期饮酒的后果很多，除了车祸和肝硬化损伤的风险之外，还有贫血、心血管疾病、癌症和显著的神经和精神疾病的风险。富糖食物，特别是软饮料和酒精被认为是现代生活方式所产生的主要健康危害之一。例如，2012年7月9日至12日在美国举办的盖洛普年度消费习惯调查显示，约一半的美国人(48％)平均每天消费至少一杯苏打水，且66％的美国人每周消费超过四次酒精饮料[1]。
根据美国心脏协会的资料，软饮料和其他含糖饮料(SSBs)是美国人膳食中添加糖的主要来源；其增加的消费量已与肥胖率上升有关。在过去的五十年中，SSBs的消费量增加了500％，现在是儿童卡路里摄入的单一最大类别，约占每日卡路里总摄入量的10-15％[2]。儿童肥胖率的上升部分与SSBs的消费有关[3]。通过SSBs的过多卡路里和大量可快速吸收的糖的消费被认为是1991年至1999年期间美国女性体重增加和2型糖尿病发病率的重要因素之一[4]。事实上，每天消耗一种或多种SSB的个体发生代谢综合征的可能性较高(优势比OR＝1.48)、肥胖(OR＝1.31)、腰围增加(OR＝1.30)、空腹血糖受损(OR＝1.25)、高血压(OR＝1.18)、高甘油三酯血症(OR＝1.25)和低密度脂蛋白胆固醇(OR＝1.32)[5]。哈佛大学公共卫生学院最近对2010年全球疾病负担数据进行的总结研究表明，SSBs直接导致全球133,000例糖尿病死亡，44,000例心血管疾病死亡和6,000例癌症死亡，仅在美国总共导致25,000例死亡[6]。
现代生活方式对糖和酒精过度消费的担忧是显而易见的。公共卫生决策者和专业人士目前正在执行许多控制消费的政策，包括税收和立法。食品和饮料行业越来越多地用无糖或人工增甜种类来取代含糖产品。然而，天然或合成候选食品添加剂的明显不足，有可能使得人们不考虑糖和酒精过量这两者的副作用。目前被认为是血糖破坏成分的两种食品添加剂是醋和肉桂。
根据美国疾病控制中心(CDC)2006-2010年的统计数据，仅美国每年就有88,000人因饮酒过量而死亡，使酒精成为全美第三大与生活方式有关的死亡原因。例如，在美国2006年，由于过量饮酒导致超过120万次急诊室就诊和270万次医生诊室就诊[6]。随着时间的推移，过度使用酒精会导致慢性病的发展，包括肝病、酒精性肝炎和肝硬化，后者是美国主要的死亡原因之一。长期健康风险还包括但不限于神经损伤、心血管问题以及精神和社会问题。
肝脏和其他器官的代谢状态发生了一些变化，以响应体内酒精(乙醇)的存在，并可导致低血糖水平(低血糖)[7]。酒精代谢导致脂肪肝和体液中的中间代谢产物乳酸的积聚(乳酸酸中毒)。这两种效应都可以抑制葡萄糖的产生。酒精引起的低血糖症通常发生在长时间饮酒和营养摄入不足之后，这不仅会降低葡萄糖产生，还会耗尽以肝糖的形式储存在肝脏中的葡萄糖储备，从而导致低血糖。由于葡萄糖是大脑的主要能量来源，低血糖可导致宿醉症状，如疲劳、虚弱和情绪紊乱。糖尿病患者对酒精引起的血糖变化特别敏感。
过度饮酒是肝病的主要原因；15-20％的慢性重度饮酒者会发生肝炎或肝硬化，这些肝硬化或肝硬化可能伴随或相继发生。虽然遗传因素可能导致酒精中毒和酒精性肝病，但营养不良，特别是维生素A和E缺乏可以通过阻碍肝细胞再生而加重酒精引起的肝损伤[8]。女性患有酒精相关性肝病的几率为两倍，并且可能会出现酒精性肝病，其慢性消耗的持续时间和量均较短。酒精性肝病出现的原因是随乙醇消耗而产生的促炎细胞因子的分泌、氧化应激、脂质过氧化和乙醛毒性。这些因素引起炎症、细胞凋亡并最终导致肝细胞纤维化[9]。
酒精性肝病是通过酒精性肝炎转变为酒精性肝硬化的脂肪性改变发展而来。其发展与死于肝病和其他酒精滥用并发症的死亡率过高相关。在大多数患者中，脂肪肝是一种良性病变，在戒酒后会完全逆转。在大约20％的个体中持续饮酒与最终发展为肝硬化相关。酒精性肝炎是一种预肝硬化的病变，在女性中，严重疾病个体和持续饮酒的人群中更常见到发展为肝硬化。轻度至中度疾病患者的三十天死亡率低于20％，但严重肝损伤患者的死亡率超过40％。女性和老年人的生存率明显降低，并且受到严重肝损伤、肝硬化发展和持续饮酒的不利影响。三分之二的酒精性肝硬化患者出现失代偿性疾病；15％会发展成肝细胞癌。失代偿性疾病、叠加酒精性肝炎、持续饮酒和肝细胞癌的发展的存在会对生存带来不利影响[10]。
Lunasin是来源于大豆的Bowman-Birk蛋白酶抑制剂(BBIC)的主要成分，是已知的癌症预防物质。在从中熟大豆种子中克隆编码经翻译后加工的2S白蛋白(Gm2S-1)的cDNA时，Lunasin最初在大豆子叶中被鉴定。这种43个氨基酸的肽在细胞中显示出导致细胞死亡的有丝分裂停滞，因此可用于治疗癌症[11]。
植物甾醇和植物甾烷醇也被称为植物的甾醇和甾烷醇，是常见的植物和蔬菜成分，因此是人类饮食的正常成分。植物甾醇消耗与LDL-胆固醇的降低有关，因此建议用于治疗心血管疾病。
辣木属植物(Moringa)是原产于印度、巴基斯坦、孟加拉国和阿富汗的亚喜马拉雅地区的植物，也在世界其他许多地区种植。这种植物的不同提取物和制剂与多种病理情况有关，包括贫血、关节炎、哮喘、癌症、便秘、糖尿病、腹泻、癫痫、肠溃疡、肠痉挛、头痛；心脏问题、高血压、肾结石、积液；甲状腺疾病和细菌、真菌、病毒和寄生虫感染。
WO 2012/017435、WO 2016/030876和WO 2015/159290[12、13、14]是本发明人先前的出版物，其描述了用于治疗肝病、药物引起的肝损伤和相关的代谢紊乱的不同大豆提取物及其组合的组合物、方法和用途。
因此，主要需要治疗化合物、食品补充剂、食品添加剂、医疗食品、植物药和安全药物来协助控制血糖水平，并由此促进相关疾病的预防和改善。
发明概述
本发明的第一方面涉及用于控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能，治疗各种代谢和免疫病症(包括前驱糖尿病、糖尿病和炎性病症)的组合物。本发明的组合物适用于治疗肝损伤，恢复肝功能，治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用的发作，增强治疗剂的治疗效果和治疗各种相关恶性肿瘤。更具体地说，本发明的组合物可以包含作为活性成分的：
I.至少以下之一：
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少以下之一：
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
本发明的另一方面涉及方法，其用于在受试者中控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能，治疗各种代谢和免疫病症(包括糖尿病和炎性病症)，进一步治疗各种相关的恶性肿瘤，还进一步治疗肝损伤和恢复肝功能，治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用的发作，以及增强治疗剂的治疗效果。本发明的方法包括向受试者提供以下至少一项的步骤：
I.至少以下之一：
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)Lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
在一些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少以下之一：
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
另外，本发明提供了一种软饮料或酒精饮料或食品，其包含
I.至少以下之一：
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
应该注意的是，根据本发明的软饮料或酒精饮料或食品还包含以下至少一种：
II.至少以下之一：
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
在又一方面，本发明提供组合的组合物，其包含作为活性成分的上述组分，具体地，(I)和(II)中所定义组分的任何组合。
通过以下描述，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。
附图简述
为了更好地理解在此公开的主题并且举例说明其在实践中如何实现，现在将参照附图仅通过非限制性实例方式来描述实施例。现在具体参照附图详细说明，要强调的是所示出的细节是示例性的并且出于对本发明的实施例的说明性讨论的目的。就此而言，对于本领域技术人员而言，附图所作的描述对于本发明的实施例可如何实施而言是显而易见的。
图1A-1C：CardioAid和Lunasin对免疫系统的作用
图1A：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的脾细胞淋巴细胞中的CD4阳性细胞百分比。
图1B：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的脾细胞淋巴细胞中的CD8阳性细胞的百分比。
图1C：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的脾细胞淋巴细胞中的CD4/CD8比率。
图2A-2B：CardioAid和Lunasin对血清细胞因子的作用
图2A：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的血清中的IL-1α水平。
图2B：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的血清中TGFβ的水平。
图3A-3B：CardioAid和Lunasin对肝酶分泌的作用
图3A：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的血液中的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的水平。
图3B：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的血液中γ-谷氨酰转移酶(GGT)的水平。
图4A-4B：CardioAid和Lunasin对肝脏组织学的作用
图4A：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的肝脏切片的NAS评分。
图4B：柱状图，显示从喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠获得的肝切片的膨胀(ballooning)评分。
图5：CardioAid和Lunasin对总的体脂肪的作用
柱状图，显示在喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠中使用EchoMRI评估的总的体脂肪百分比。
图6：CardioAid和Lunasin对肝甘油三酯的影响
柱状图，显示在喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠的肝脏中的甘油三酯(TG)水平。
图7：CardioAid和Lunasin对血糖水平的影响
该图显示了喂食高脂肪饮食的小鼠(对照)或从喂食高脂肪饮食并施用CardioAid或Lunasin的小鼠中的血糖水平随时间的变化。
图8：添加到饮料中的CardioAid对葡萄糖水平的作用
该图显示了在喂食巧克力饮料或喂食补充有CardioAid的巧克力饮料的小鼠中血糖水平随时间的变化。
图9：辣木属和OS或M1大豆提取物对免疫介导的肝损伤的作用
柱状图，显示用辣木属提取物或用辣木属与OS或M1提取物的组合处理的小鼠(用ConA处理以诱导免疫介导的肝炎)中的ALT血清水平。
发明详述
本发明源于发明人当前的发现，显示植物甾醇、lunasin肽和植物提取物、特别是辣木属提取物的各种组合具有在保护生物免受改变的血糖水平、改变的胰岛素抗性和肝功能障碍中显示的令人惊讶的性质。目前的实验可能进一步表明，通过将上述组合与大豆提取物、β-糖脂和/或佐剂例如聚乙氧基化蓖麻、聚乙二醇或β-环糊精组合可以增强这些性质。
更具体地说，本发明人目前显示，将具有或不具有佐剂的包含植物甾醇、植物提取物、大豆提取物和lunasin肽的特定组合补充到具有高糖和/或酒精含量的食物或饮料中对葡萄糖耐量的临床指数具有有益的长期作用，从而控制胰岛素抗性的改变。此外，当将这些组合施用于患有肝脏损伤的哺乳动物受试者(免疫或药物介导的)时，这些组合对肝功能的特定生化指标具有有益的恢复作用。
这些见解意味着本发明的组合物，即包含植物甾醇、植物提取物、大豆提取物和lunasin肽的某些组合的组合物(含有或不含有佐剂和/或大豆提取物)可以用于治疗一系列与改变的血糖水平、代谢和/或肝功能障碍相关的临床病症、包括前驱糖尿病、糖尿病、脂肪肝疾病和各种类型的肝炎和相关病症，并且还用于治疗各种炎性病症和恶性肿瘤。
进一步设想，本发明的组合物可用于为开发新治疗化合物提供基础，所述新治疗化合物用于在广泛的临床背景下肝病(hepatopathologies)的治疗，包括免疫诱导的、药物诱导的或酒精诱导的肝损伤、以及因感染、癌症、酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH或NAFLD)和其他慢性肝病导致的肝硬化和/或肝功能衰竭的缓解。
在这种情况下，预期本发明的组合物不仅可用于治疗、预防、改善已存在的肝损伤和改善肝功能，而且所述组合物当同时或在其它药物之前施用时可增强其治疗效果，并增加治疗方案的整体益处。
就其性质而言，由植物甾醇、Lunasin肽、植物提取物和任选的大豆提取物(含有或不含有佐剂)的组合组成的本发明的组合物，应该是安全的且没有主要的副作用。因此预期这些组合物不仅可用于已有临床疾病的二级预防，而且还可用于正常人群的风险或临床前状况的一级预防。
因此可以设想，本发明的组合物可以用作“bouncers”来预防暴露于具有高糖和/或酒精含量的食品和饮料引起的临床前状况。在这种情况下，本发明的组合物不是用作治疗剂，而是用作食品，用于使由正常人经历的现代生活方式引起的风险正常化。这些医疗食品、食品补充剂或食品添加剂(特别是以添加至用糖增甜的饮料和/或含酒精饮料的形式)对于预防常见病症例如体重增加、酒精中毒和心血管病变风险、还有更严重的表现、如肥胖和戒酒综合征可以是特别有益的。
因此，在其第一方面，本发明提供了用于以下至少一种的组合物：在受试者中控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能的方法，治疗免疫相关障碍的方法，治疗肝损伤和恢复肝功能的方法，治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用的发作的方法，和在用治疗剂治疗的受试者中增强和增加所述治疗剂的治疗效果的方法。这些组合物可以包含作为活性成分：
I.至少一种的：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少一种的：(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
还可以考虑本发明组合物的上述组分的特定组合，其可应用于治疗特定疾病的方法的具体实施方案。更具体地说，这意味着本发明组合物的特定组合可以包括但不限于以下实例。
在一些具体的实施方案中，本发明的组合物可以包含作为活性成分的甾醇或其衍生物或混合物。在更具体的实施方案中，所述甾醇可以是至少一种植物甾烷醇和甾醇及其的任何酯或混合物。
术语“甾醇”在其最广泛的意义上指的是甾族醇(steroid alcohol)，为甾族化合物的一个亚类。在具体的实施方案中，它是指从植物(即植物甾醇)、动物和真菌获得的天然存在的甾醇。在植物甾醇及其衍生物中，与本发明特别相关是CardioAidTM(或)，被美国食品和药物管理局(FDA)承认为GRAS(通常被认为是安全的)化学品或食品添加剂。CardioAid可从Archer Daniels Midland(ADM)商购获得。CardioAid的常用制剂可包括例如约50％的β-谷甾醇，25-30％的菜油甾醇，20％的豆甾醇和至多5％的菜子固醇和5％的谷甾醇，以及其他成分例如明胶、米粉、硬脂酸镁。
在一些具体实施方案中，本发明组合物的甾醇组分或甾醇衍生物或甾醇混合物可以是CardioaidTM，其包含CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF中的至少一种。
本文中术语CardioAid包括CardioAid的各种制剂，其全部可从ADM获得，即CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF。更具体而言，CardioAid-S是通过用介花油脂肪酸酯化植物甾醇而产生的乳白色至淡黄色糊状物。CardioAid-SWD是一种由食用级菜籽油脂肪酸将植物油甾醇酯化而产生的类白色粒状粉末。CardioAid-SF也是奶油白色至浅黄色糊状物，是通过用介花油脂肪酸酯化甾醇而得到的。CardioAid-XF是一种非酯化植物甾醇产品，是一种不溶于水的灰白色粉末。除了它们的外观和制备方式之外，这些不同的CardioAid制剂可能在风味和气味以及熔点方面不同。
然而应该理解，本发明包括使用任何这些CardioAid制剂或其任何组合。
术语“Lunasin”在本文中指的是在大豆种子和大豆基食品中还有在一些谷类谷粒中少量发现的Lunasin肽。更具体地说，lunasin是一种独特的43个氨基酸的肽，在其羧基末端(DDDDDDDD)含有8个Asp(D)残基，之后是细胞粘附基序Arg-Gly-Asp(RGD)(斜体)和与染色质结合蛋白的保守区具有结构同源性的预测螺旋(下划线)[lunasin氨基酸序列:S K WQ H Q Q D S C R K Q K Q G V N LT P C-EKHIMEKIQG-RGD-DDDDDDDD，也如SEQ ID NO.1所示]。Lunasin被研究作为抗癌剂，因为在细胞中lunasin的过度表达与导致细胞死亡的有丝分裂停滞有关。该肽的抗有丝分裂效应归因于其多聚D羧基末端与次乙酰化(hypoacetylated)染色质区域的结合，例如在着丝粒中的动粒(kinetochore)中发现的那样，由此导致动粒复合体的异常形成，微管与着丝粒的不连接，和最终的有丝分裂停滞及细胞死亡。因此应该理解，为治疗上述病症，本发明包括使用Lunasin肽的任何制剂以及任何片段和衍生物。在某些实施方案中，本发明的组合物可以包含作为活性成分的至少一种lunasin肽或其任何衍生物。在一些具体的实施方案中，所述Lunasin肽可以包含如SEQ IDNO.1所示的氨基酸序列或其任何衍生物或功能片段。在一些具体的实施方案中，本发明组合物和方法使用的lunasin肽可以包含衍生自SEQ ID NO.1的氨基酸序列的部分序列或片段。可用于本发明的lunasin片段的非限制性实例包括但不限于具有SEQ ID NO.1的氨基酸残基1至42的肽，所述肽由SEQ.ID.2表示，具有氨基酸残基1至41的肽(SEQ.ID.3)，具有氨基酸残基1至40的肽(SEQ.ID.4)，具有氨基酸残基1至39的肽(SEQ.ID.5)，具有氨基酸残基1至38的肽(SEQ.ID.6)。具有氨基酸残基22至43的肽(SEQ.ID.7)，具有氨基酸残基22至42的肽(SEQ.ID.8)，具有氨基酸残基22至41的肽(SEQ.ID.9)，具有氨基酸残基22至40的肽(SEQ.ID.10)，具有氨基酸残基22至39的肽(SEQ.ID.11)和具有氨基酸残基22至38的肽(SEQ.ID.12)或其任何组合。
此外，lunasin作为商品成分(LunaRich、LunaRichX、Lunasin Reliv、Lunasin XP和Relive，全部由Reliv International和先前的Soy Labs LLC出售)以胶囊和大豆蛋白饮料形式出售。
因此，在又一些其他具体实施方案中，本发明组合物的Lunasin组分或Lunasin肽的衍生物可以是Lunasin Reliv、LunaRichX和Relive中的任一种。
在一些具体的实施方案中，本发明的组合物可以包含至少一种辣木属植物的提取物作为活性成分。在一些具体的实施方案中，本发明组合物的提取物可以是辣木(Moringaoleifera)提取物。
辣木属植物是指开花植物家族辣木科(Moringaceae)的唯一属，其原产于非洲和亚洲的部分地区。该属包含13种来自热带和亚热带气候的物种，其大小为从小草本到大型树木。种植最广泛的物种是辣木，这是一种多用途树，原产于印度西北部喜马拉雅山脉的山脚下，并在整个热带地区种植。非洲种Moringa stenopetala也广泛种植，但程度要比辣木低得多。
辣木属植物的不同部位含有重要矿物质分布，并且是蛋白质、维生素、β-胡萝卜素、氨基酸和各种酚类的良好来源。辣木属提供了丰富而罕见的玉米素、栎精、β-谷甾醇、氯原酸和山奈酚的组合。
因此，在本文中，辣木属植物提取物是指使用酶提取物、有机溶剂或亲水性溶剂从辣木属植物的任何部分提取的任何物质或物质的混合物。换言之，术语提取物包括通过使用有机溶剂如己烷、乙酸乙酯或异丙醇或通过亲水溶剂例如水获得的物质。提取物可以在所述提取后干燥并且可以独立于先前的提取步骤通过任何提取方法进一步提取。这些步骤可以独立重复。此外，可以采用其他提取技术，其非限制性实例包括色谱法、包括尺寸排阻，疏水性相互作用和阴离子和阳离子交换剂、差速离心、示差沉淀(differentialprecipitation)(例如使用硫酸铵)、示差过滤(differential filtration)和透析。
如上所述，在一些具体实施方案中，本发明的组合物可包含作为活性成分的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合。在又一些可选的具体实施方案中，此类组合物可以还包含另外的组分，其可以是以下至少一种：大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，所述佐剂选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物。
如上所述，除了天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合之外，本发明的组合物的其他特别相关的组合还可以包括天然或合成的β-糖脂。在一些具体的实施方案中，作为天然或合成的β-糖脂成分，本发明的组合物可包含葡糖神经酰胺、糖鞘脂、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺(galatosylceremide)、乳糖基神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂、红细胞糖苷酯或任何大豆衍生物中的任何一种或其组合。换言之，本发明的β-糖脂成分可以是任何合成的或天然的β-糖脂或其任何衍生物或组合。此外，本发明的β-糖脂可选自天然或非天然来源的糖鞘脂，具有任何数量的碳和双键以及分子的任何长度的脂质尾部。更具体地说，本发明的β-糖脂可以是葡糖神经酰胺、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺(galatosylceremide)、乳糖酰神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂或红细胞糖苷酯、或类似的大豆衍生产物。
在本发明的某些优选实施方案中，上述β-糖脂是天然或合成的β-葡糖神经酰胺(GC)。天然GC是植物、真菌和动物共有的唯一糖鞘脂，它们都构成质膜外层的主要组分。GC被认为是植物中的主要糖鞘脂。在动物中，GC是皮肤脂质的主要成分，其在角质层中对于形成板层小体是必需的，并且维持皮肤的水渗透性屏障。在脾细胞、红细胞和神经组织细胞、特别是神经元中发现较低水平的GC。
在又一些进一步的具体实施方案中，除了上述的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合之外，本发明的组合物还可包含至少一种大豆提取物。本发明组合物的特别相关组合可以包括作为SE组分(即大豆提取物)的大豆来源的极性级分和/或非极性级分或其任何级分。
大豆指属于大豆属的植物的任何部分，包括两个亚属，Glycine和Soja。所述植物的种子(还有豆类)或花粉对本发明具有特别适用性。与此相关的还有转基因大豆，其中可能包括构成目前大部分商业市场(例如在美国93％)的耐草甘膦或耐除草剂大豆等。
如上所述，术语提取物是指通过使用酶提取物、有机溶剂或亲水性溶剂提取大豆、特别是大豆种子而获得的任何物质。许多提取方法可用于生产本发明的SE。例如，可以使用脂族有机溶剂和水中的至少一种或超临界二氧化碳气体作为用于从大豆、优选脱脂大豆物质提取磷脂质(phospholipid)的提取剂。
脂肪族有机溶剂优选为饱和的烃、醇、饱和烃与醇的混合溶剂或卤代烃与醇的混合溶剂。提取物优选为己烷、乙醇、甲醇、含水乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮中的至少一种。
此外，SE可富含含芳族生色团的化合物，包括异黄酮染料木素、大豆黄素、刺芒柄花素和鹰嘴豆芽素和/或它们的糖苷，且为施用通常与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、助剂和/或稀释剂联合提供。其他用于特异性富集或除去大豆异黄酮的程序包括基于含芳族生色团的化合物在某些有机溶剂中不同溶解度的有机溶剂的微分萃取(differential extraction)。
除源自大豆的提取物外，其他提取物可以来源于用溶剂提取大豆花粉成为含有三糖和二糖、游离脂肪酸和磷脂的油，以及来源于溶剂提取后用含水乙醇提取剩余物得到的提取物，其含有大豆蛋白、异黄酮、糖(低聚、二、单)和脂质(包括磷脂、植物甾醇、皂苷)。
因此，为了本发明的某些实施方案和方法的目的，本发明的组合物可以包含任何大豆衍生的制剂提取物。
如现有技术中所述，无论是在机械破碎和/或化学提取植物之前、期间或之后，SE还可以掺入所述大豆或其他大豆植物材料的酶处理。因此，本文特别考虑了植物材料的酶处理。用于所述提取的酶包括纤维素酶、半纤维素酶、果胶酶、蛋白酶和其他糖酶。酶处理的使用可以在如本领域已知的适合于最佳酶活性的各种湿度和温度条件下进行。当在化学提取期间对大豆植物材料进行酶处理时，应理解所使用的溶剂和条件必须与维持足够的酶活性不矛盾，并且必须注意不要抑制酶活性或使其变性。
与本发明组合物特别相关，所述组合物包含作为活性成分的大豆衍生部分，其是大豆衍生的极性级分或非极性级分。所述极性级分和/或非极性级分在特别的实施方案中可以是目前分别被称为M1和OS的大豆提取物级分。SE的这些特定级分可以通过用于提取大豆油和大豆蛋白的标准处理程序来获得。当进行定性LC-MS和1H-、31P-NMR分析时，可以用特征化学特征鉴定M1和OS级分，如下文进一步详述。
例如，M1(极性)级分可以通过将脱脂豆乳标准水醇提取为食品大豆蛋白来获得。可以使用定性LC-MS、1H-NMR分析来鉴定M1和OS级分的特定成分。对于LC-MS分析，将M1级分溶于DMSO中，并用C-18反相柱和由水(甲酸铵改性)和甲醇组成的极性流动相分析。对于1H-NMR分析-将M1级分溶于不同的溶剂中。根据这两项分析，M1的特征在于典型的磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)含量，呈下降的顺序。根据更准确的31P-NMR分析，M1的特征在于磷脂质和磷脂的高度不均匀的含量。M1主要富含磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)。如上所述，在溶剂提取后留下的含水乙醇提取物衍生的MI级分含有异黄酮、糖(低聚糖、二糖、单糖)和脂质(包括磷脂、植物甾醇、皂苷)。
对于LC/MS分析，将OS(非极性)级分溶于氯仿中，并用反相柱C-18和由甲醇和乙酸乙酯组成的非极性流动相进行分析。根据LC/MS和NMR分析，OS级分主要含有甘油酯和磷脂质，呈下降的顺序。通过31P-NMR谱，OS主要富含磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)。OS和M1级分因各种磷脂的比例而不同。衍生自溶剂提取大豆成油的OS级分含有三甘油酯和二甘油酯，游离脂肪酸和磷脂。
知道M1和OS级分的特定组分，认为本发明的某些组合物不仅可以包含天然的，也可以包含合成的M1或OS级分或其任何部分组分或所述组分的任意组合。
本发明的组合物和方法的更具体的实施方案涉及组合物，其包含作为活性成分的至少一种天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物或其任何组合，此外还有大豆提取物的M1级分。
更具体地，在具体的实施方案中，包含天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合及大豆衍生的极性级分(标记为M1)的本发明的组合物可以包含磷脂质、磷脂中的至少一种或其组合。
在又进一步的具体实施方案中，上述组合物可包含磷脂，其可包含特征性的极性级分M1，其是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)中的任一种或其组合。
在其他具体的实施方案和方法中，本发明的组合物可包含天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和/或来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合，此外还有大豆衍生的非极性级分(OS)，其包含至少一种的甘油酯，并且进一步的磷脂质和磷脂是OS特征性的磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)中的任一种。
更具体的实施方案涉及根据本发明的组合物，其包含作为活性成分的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和/或来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合、此外还有OS大豆提取物。另一具体实施方案涉及组合物，其包含作为活性成分的M1和OS大豆提取物级分的组合。
在又一个具体的实施方案中，本发明的组合物可以包含作为活性成分的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合、以及至少一种聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物。本发明更进一步的具体实施方案涉及组合物，其包含作为活性成分的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合与至少一种聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物的组合。
在一些具体的实施方案中，本发明的组合物可包含至少一种天然或合成的植物甾醇，具体而言，CardioAid和至少一种聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物作为活性成分。
在又一些另外的实施方案中，本发明的组合物可包含至少一种lunasin肽和至少一种聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物。
在又一些另外的实施方案中，本发明的组合物可包含至少一种来自辣木属植物的提取物或其任何组合，以及至少一种聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物。
在其他的具体实施方案中，由佐剂组成的任选的组分，所述佐剂即至少一种佐剂，其选自聚乙二醇，聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；可以是为Cremophore EL(C:E)的聚乙氧基化蓖麻油。
本文中的蓖麻油是指从蓖麻油植物(蓖麻(Ricinus communis))的种子获得的天然植物油。FDA将蓖麻油分类为GRASE(普遍认为安全有效)。蓖麻油或合成蓖麻油衍生物如聚乙氧基化蓖麻油可非处方地用作泻药，并且还被批准作为作水不溶性治疗化合物的口服和静脉内施用的载体而用于人类使用。在自然疗法中，蓖麻油已被推广用于治疗各种人类健康状况。
术语“乙氧基化蓖麻油”(也称为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇蓖麻油、蓖麻油乙氧基化物和聚乙氧基化蓖麻油)是指具有许多工业应用的非离子表面活性剂。聚氧乙烯蓖麻油衍生物是各种疏水和亲水组分的复杂混合物。在聚乙氧基化蓖麻油中，疏水组分占总混合物的约80％，主要组分为甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯。其他疏水性成分包括聚乙二醇的脂肪酸酯以及一些未改变的蓖麻油。亲水部分由聚乙二醇和甘油乙氧基化物组成。
此外，乙氧基化蓖麻油也被称为乙氧基化甘油的三蓖麻油酸酯与少量聚乙烯二醇(聚乙二醇)蓖麻油酸酯和相应的游离乙二醇的混合物。聚氧乙烯蓖麻油衍生物是用于口服、局部和肠胃外药物制剂的非离子表面活性剂。
如上所述，在某些实施方案中，本发明组合物的聚乙氧基化蓖麻油的衍生物是克列莫佛EL或更近的Kolliphor EL(BASF公司的注册商标)以及polyoxyethylenglyceroltriricinoleat 35(DAC)，聚氧乙烯35蓖麻油(USP/NF)。克列莫佛EL(本文也称为C:E)通过使环氧乙烷与蓖麻油(摩尔比35：1)反应而获得。C:E的主要成分是甘油-聚乙二醇蓖麻油酸酯，其与聚乙二醇的脂肪酸酯一起代表产品的疏水部分。较小的亲水部分由聚乙二醇和乙氧基甘油组成。由于这种特殊的组成，C:E能够稳定非极性物质在水溶液中的乳液，从而使其成为制药、化妆品和食品行业的通用非离子乳化剂。在C:E和乙醇中配制一些抗肿瘤剂(例如紫杉醇，泰索帝)以增强药物的溶解性和治疗效果。当描述本发明时，术语乳化剂、赋形剂和表面活性剂是可互换的。
具体而言，克列莫佛EL(CAS注册号63393-92-0)(同义词聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯、PEG-35蓖麻油、聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚乙二醇35蓖麻油)表示蓖麻油的衍生物或具有乙氧基化甘油的酯，分子式C5H12O4；分子量：136.14638[g/mol]；形式电荷：0；沸点290℃，760mmHg；闪点160℃。
在又一些具体的实施方案中，适用于本发明的聚乙氧基化蓖麻油的衍生物可以是以下至少一种：EL(聚氧乙烯35蓖麻油，NF)和RH40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油，NF)，也被称为RH 40。
此外，术语C:E表示克列莫佛EL在乙醇(1：1v/v)中的制剂，并且在PBS中乳化时其表示30％v/v。根据一些具体实施方案，Cremophore EL可以溶于EtOH中或与EtOH组合。更具体地，C和E(EtOH)比率可以在约1:0至1:999999的范围之间，更具体地，1:1至1:99999、1:1至1:9999、1:1至1:999、1:1至1:99、1:1至1:9。然而，应该理解的是，本发明的克列莫佛可以在任何其他溶剂中制备或溶解。
在某些其他实施方案中，本发明的组合的组合物可以包含天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合、以及佐剂如聚乙二醇或β环糊精或其任何衍生物中的任何一种。如本文所用的术语“佐剂”是指修饰和增强其他活性剂的作用的药理学试剂。应该注意本发明现在令人惊讶地显示出本文所示的特定佐剂作为活性主要成分发挥治疗效果，而不仅作为附加的增强剂或固有剂。
在一些可选的具体实施方案中，本发明的组合的组合物可包含佐剂如聚乙二醇或其任何衍生物。聚乙二醇(PEG)是聚醚化合物，根据分子量PEG也被称为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)。PEG、PEO或POE是指环氧乙烷的低聚物或聚合物。这三个名称在化学上是同义的，PEG是指分子量低于20,000g/mol的低聚物和聚合物，PEO是指分子量高于20,000g/mol的聚合物，POE是指任何分子量的聚合物。PEG和PEO是液体或低熔点固体，取决于它们的分子量。PEG通过聚合环氧乙烷来制备，并且可以在300g/mol至10,000,000g/mol的宽分子量范围内商购获得。尽管具有不同分子量的PEG和PEO可用于不同的应用，并且由于链长效应而具有不同的物理性质(例如粘度)，但它们的化学性质几乎相同。取决于用于聚合过程的引发剂-最常见的引发剂是单官能甲醚PEG或甲氧基聚(乙二醇)(缩写为mPEG)，不同形式的PEG也是可用的。低分子量PEG也可以作为更纯的低聚物获得，称为单分散、均匀或不连续的。PEG在许多药物产品中用作赋形剂。
PEG溶于水、甲醇、乙醇、乙腈、苯和二氯甲烷，不溶于乙醚和己烷。它与疏水分子偶联生成非离子表面活性剂。当连接到各种蛋白质药物时，聚乙二醇可以减缓从血液中清除携带的蛋白质。这使得药效更长，并且降低了毒性，并且允许更长的施用间隔时间。
PEG在许多药物产品中用作赋形剂。较低分子量的变体在口服液体和软胶囊中用作溶剂，而固体变体用作软膏基质、片剂粘合剂、薄膜包衣和润滑剂。
在更具体的实施方案中，术语“聚乙二醇”(CAS登记号25322-68-3；CA索引名称：聚(氧-1,2-乙烷二基)，α-氢-ω-羟基-)表示环氧乙烷和水的加成聚合物，由式H(OCH2CH2)nOH表示，在此称为式I：
式I:
其中n表示氧乙烯基团的平均数目。在一些实施方案中，如果标记的标称值小于1000，则平均分子量不小于标记的标称值的95.0％且不大于105.0％；如果标记的标称值在1000到7000之间，其不小于标记的标称值的90.0％且不大于110.0％；如果标记的标称值超过7000，其不小于标记的标称值的87.5％且不大于112.5％。它可能含有合适的抗氧化剂。
术语PEG表示PEG在乙醇中的制剂(1:1v/v)，且在PBS中乳化时其代表30％v/v。根据一些具体实施方案，PEG可溶于EtOH中或与EtOH结合。更具体地，PEG和E(EtOH)比率可以在约1:0至1:999999的范围之间，更具体地，1:1至1:99999、1:1至1:9999、1:1至1:999、1:1至1:99、1:1至1:9。本发明的PEG可以在任何其他溶剂中制备或溶解。
本发明的其他可选实施方案包括使用天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合和佐剂如β环糊精(BCD)。环糊精(有时称为环状直链淀粉)是一种由在环中结合在一起的糖分子组成的化合物的家族(环状低聚糖)。环糊精是通过酶促转化从淀粉产生的。它们用于食品、制药、药物递送和化学工业、以及农业和环境工程。如在直链淀粉(淀粉片段)中一样，环糊精由连接1->4的5个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元组成。5元大环不是天然的。最近，最大的良好表征的环糊精包含32个1,4-脱水吡喃葡萄糖苷单元，而作为不良特征的混合物，至少150元的环状低聚糖也是已知的。典型的环糊精包含在环中六至八个单元的多个葡萄糖单体，形成锥形：α(alpha)-环糊精：6元糖环分子；β(beta)-环糊精：7元糖环分子；γ(gamma)-环糊精：8元糖环分子。α-和γ-环糊精正被用于食品工业。由于α-环糊精是可溶性膳食纤维，因此可以在商业产品成分列表中找到α-环糊精(可溶性纤维)。
由于环糊精内部疏水且外部亲水，它们可与疏水性化合物形成复合物。因此它们可以提高这些化合物的溶解度和生物利用度。药物以及将递送疏水性化合物的膳食补充剂应用对此有高关注。α-、β-和γ-环糊精是FDA公认安全的。在食品工业中，环糊精用于制备不含胆固醇的产品。更具体地说，术语“β-环糊精”(CAS注册号7585-39-9；同义词环庚直链淀粉、环麦芽七糖、β-环直链淀粉、cycloheptaglucan、cycloheptaglucosan、Betadex)表示由七个α-(1→4)连接的式C42H70O35的D-吡喃葡萄糖单元分子组成的环糊精；
分子量1134.98[g/mol]；
在更具体的实施方案中，本发明提供了包含作为活性成分的SE和甲基-β-环糊精的组合的组合物。
β-环糊精和甲基-β-环糊精(MβCD)均从培养细胞中除去胆固醇。发现甲基化形式的MβCD比β-环糊精更有效。已知水溶性MβCD与胆固醇形成可溶性包合配合物，从而增强其在水溶液中的溶解度。MβCD用于制备不含胆固醇的产物：体积大且疏水性的胆固醇分子容易地存在于环糊精环内，然后被除去。MβCD还用于通过从膜上除去胆固醇来破坏脂质筏(lipid raft)的研究。
术语BCD表示BCD在乙醇中的制备(1:1v/v)，当在PBS中乳化时其代表30％v/v。根据一些具体的实施方案，BCD可以溶解于EtOH或与EtOH结合。更具体地，BCD和E(EtOH)比率可以在约1:0至1:999999的范围之间，更具体地，1:1至1:99999、1:1至1:9999、1:1至1:999、1:1至1:99、1:1至1:9。然而，应该理解，本发明的BCD可以在任何其他溶剂中制备或溶解。
应该注意的是，本发明的组合物可以包含上述组分的任何组合，包括部分组合。
如上所述，本发明的组合的组合物包含至少两种活性剂，具体是天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合，和任选的至少一种的SE、β-糖脂和不同佐剂。应该理解，可以使用任何数量比的组合的化合物。作为非限制性实例，在任何化合物之间使用的定量比可以是：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:200、1:300、1:400、1500、1:750、1:1000。应该进一步注意的是，在本发明的组合包含多于两种化合物的情况下，具体而言，在添加另外的治疗剂的情况下，所使用的定量比可以是例如1:1:1、1:2:3、1:10:100、1:10:100:1000等。
进一步预期在一些实施方案中，本发明的组合物可以配制成食品添加剂、食品补充剂或医疗食品。在替代实施方案中，本发明的组合物可以被进一步添加或与植物药物、药物或任何类型的药物产品组合。
可以设想本发明的另外的实施方案涉及适合于添加到固体、半固体或液体食品以及各种类型的饮料的制剂中的组合物。
更具体而言，在某些实施方案中，本发明的组合的组合物可以是食品补充剂的添加剂，或者可以用作食品补充剂。由欧盟食品和饲料安全委员会指定的术语食品补充剂，或美国食品和药物管理局(FDA)采用的类似术语膳食补充剂，涉及任何类型的天然或合成物质，其具有营养或生理效应，目的是补充正常饮食。从这个意义上说，该术语还包含食品添加剂和膳食成分。此外，在1994年膳食补充剂健康与教育法案(DSHEA)(美国联邦法规)中，术语膳食补充剂被定义为旨在补充饮食的产品(不是烟草)，其具有或含有一种或多种以下膳食成分：维生素、矿物质、草药或其他植物、氨基酸、人类通过增加总饮食摄入量补充饮食的饮食材料、或浓缩物、代谢物、成分、提取物或任何上述成分的组合。
食品或膳食补充剂是指以药丸、胶囊、粉剂、饮料、能量棒和其他剂型销售的那些。然而，与药物不同的是，它们大体上是不受管制的，即在没有有效性或安全性的证据的情况下销售。因此，欧洲和美国的法律用与涵盖“传统”食品和药品的规定不同的一系列规定来管理膳食补充剂。据此，一种膳食补充剂必须按此进行标记，并且旨在用于食入，并且不得代表用作常规食品或作为膳食或饮食的唯一项目。
在又一些进一步的实施方案中，本发明的组合的组合物可以是医疗食品的添加物。在这方面还应提及医疗食品，这些食品是专门配制的食品，旨在用于不能仅靠正常饮食来满足的具有独特营养需求的疾病的饮食管理。FDA 1988年罕见病药物法修正案所定义的术语医疗食品是一种食品，其在医生的监督下配制成经肠内消耗或施用，并且旨在用于疾病或病症的特定饮食管理，所述疾病或病症的独特营养需求根据公认的科学原则通过医学评估确定。
因此，医疗食品受联邦食品、药品和化妆品法案的一般食品和安全标签要求限制。医疗食品通常分为营养完全或不完全配方，代谢紊乱配方和口服补液产品。上述的显著实例包括源自琉璃苣属植物种子的γ-亚麻酸(GLA)和/或短链ω-6脂肪酸，用于处理过敏性病症；缓慢消化碳水化合物以维持最佳血糖水平，特别是在糖尿病患者中；和用于代谢性应激患者的胃肠(胃肠道)营养的谷氨酰胺。
与本发明相关的还有植物药。在具体的实施方案中，本发明的组合物可以是植物药物的添加物。如本文所用，植物药是旨在用于人的疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防的产品。植物药品由植物材料组成，其可以包括植物材料、藻类、宏观真菌或其组合。植物药产品可以作为(但不限于)溶液(例如茶)、粉末、片剂、胶囊、酏剂、局部或注射剂来获得。植物药产品通常具有独特的特征，例如复杂的混合物，缺乏独特的活性成分，以及先前人类大量使用。发酵产品和高度纯化或化学修饰的植物材料不被视为植物药产品。根据FDA的工业指导，植物产品可以是食品(包括膳食补充剂)、药物(包括生物药物)，医疗装置(例如杜仲胶)或化妆品。此外，植物药物可以包括植物成分与合成或高度纯化的药物或生物技术衍生的或其他天然衍生的药物的组合。以相同的方式，植物药物还可以含有动物或动物部分(例如昆虫、环节动物、鲨鱼软骨)和/或矿物质或其组合。
特别与本发明相关的是基于大豆(US)或大豆(UK)或任何大豆衍生物提取物的食品或食品补充剂。
特别相关的是将使用添加物形式的本发明组合物应用至包含高含量的糖和/或酒精的食品或饮料，其与改变的血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能相关。
换言之，这意味着在具体实施方案中，本发明的各种组合物可适用于控制受试者的血糖水平，其中所述控制是抑制血糖水平升高或降低，改善葡萄糖耐量或改变胰岛素抗性状态。
在其他具体的实施方案中，本发明的组合物可适用于改变胰岛素抗性和/或肝功能。
特别感兴趣的是某些实施方案，其中本发明的组合物用作包含增加的糖和/或酒精含量或与血糖和/或血液酒精水平增加相关的食品和/或饮料的添加物。
广义而言，本发明的组合物可以适用于添加到包含增加的糖和/或酒精含量的食品和/或饮料，或适用于添加到可能通过改变胰岛素抗性状态或通过改变身体酒精代谢的能力而与血糖或血液酒精水平增加相关的食品或饮料。
在这种情况下，用糖增甜的饮料(SSB)是任何添加了糖的饮料，包括例如水果或果味饮料、调味水或苏打水、能量饮料(也称为软饮料)以及巧克力牛奶、咖啡、茶和非酒精葡萄酒和啤酒。为了描述本发明，术语添加糖、用糖增甜和高糖含量的是可互换的。下文将进一步讨论与消耗甜饮料有关的体重增加、肥胖和糖尿病的风险。
酒精饮料通常含有0.1-95％的酒精，最常见的是乙醇，但偶尔也含有其他醇。酒精饮料包括啤酒、葡萄酒和烈酒(蒸馏饮料)。为了本发明的目的，术语酒精饮料包括任何种类的通过发酵或蒸馏过程或两者产生的含酒精饮料，或直接或间接影响酒精代谢的任何类型的食品或饮料。下文将进一步讨论酒精消耗、例如酒精中毒、宿醉和肝损伤的后果以及酒精摄入量与血糖水平之间的关系。
如本文所指，术语血糖水平或血糖水平意指生物体(人或动物)的血液或血清中葡萄糖的摩尔浓度。除一些例外，葡萄糖是所有的机体细胞的主要能量来源，通过血流从肠道或肝脏转移到体细胞，并通过主要在胰腺中产生的激素胰岛素使细胞吸收。身体的体内平衡机制通过几个相互作用的系统将血糖水平保持在狭窄范围内，其中激素调节是最重要的。存在两种影响血糖水平的相互拮抗的代谢激素：(1)增加血糖的分解代谢激素(例如胰高血糖素、皮质醇和儿茶酚胺)；和(2)降低血糖的合成代谢激素(胰岛素)。
在一天的第一餐之前，早晨葡萄糖水平通常最低(称为空腹水平)，并且在餐后一小时或两小时增加几毫摩尔。超出正常范围的血糖水平可能是某些医学病症的指示。持续高水平被称为高血糖症；低水平被称为低血糖。糖尿病的特征是来自几种原因中任一种的持续的高血糖，并且是与血糖调节故障有关的最突出的疾病。酒精摄入导致血糖开始急剧上升，之后往往会导致血糖下降。某些药物也可以增加或减少葡萄糖水平。
术语正常或推荐的血糖水平是指如果身体的自我平衡机制运作正常，人体平均正常水平(空腹时测试)为70至100mg/dL(3.9至5.5mmol/L)，并在此范围内恢复。根据美国糖尿病协会，没有糖尿病和不禁食的人的血糖水平应低于125mg/dL。糖尿病患者的血糖目标范围应为餐前90-130mg/dL，餐后小于180mg/dL。
据其他估计，禁食时人体正常血糖水平约为4mmol/L(4mM或72mg/dL)；餐后不久，血糖水平可暂时上升至7.8mM(140mg/dL)；当正常运行时，身体将血糖水平恢复至4.4至6.1mM(82至110mg/dL)的范围。对于1型或2型糖尿病患者，血糖水平目标是：饭前-4至7mM；饭后-对于1型患者，9mM以下，对于2型患者，8.5mM；1型糖尿病患儿的血糖水平上限为1mM。
在这方面，还应该理解，血糖水平意指动脉、静脉和毛细血管的血糖水平，其在禁食或餐后时可以相当或不同。
此外，本发明可以与使用任何可用技术(包括直接对顾客血糖血液测试，例如一次性测试条或基于电子的设备)的血糖水平的测量或监测结合应用。这特别适用于患有糖尿病或胰岛素抗性的受试者。
血糖监测的另一个应用是葡萄糖耐量测试(一种医学测试)，其中给予葡萄糖并且随后采集血液样品以确定其从血液中清除的速度。该测试通常用于测试糖尿病、胰岛素抗性，有时用于反应性低血糖和肢端肥大症，或者罕见的碳水化合物代谢紊乱。在最常见的测试版本-口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，口服葡萄糖的标准剂量，并在两小时后检查血液水平。多年来为了各种目的设计了多种GTT变体，具有不同的葡萄糖的标准剂量、不同的施用途径、不同的采样间隔和持续时间以及除血糖外测量的各种物质。通常，OGTT在早晨进行，因为葡萄糖耐量可以表现出昼夜节律，下午显著下降。指导患者在测试前禁食8-12小时(允许水)。口服葡萄糖激发试验(OGCT)是OGTT的简短版本，用于检查孕妇妊娠糖尿病的体征。它可以在一天中的任何时候完成，而不是在空腹。测试包括50克葡萄糖，一小时后读数。
自20世纪70年代以来，世界卫生组织和其他对糖尿病感兴趣的组织就标准剂量和持续时间达成一致。根据标准的OGTT协议：
·绘制零时间(基线)血液样本。
·然后在5分钟内向患者提供葡萄糖溶液的测量剂量。
·每隔一段时间抽血以测量葡萄糖，有时还要测量胰岛素水平。
样本的间隔和数量根据测试的目的而有所不同。对于简单的糖尿病筛查，最重要的样本是2小时样本，0和2小时样本可能是唯一收集的样本。实验室可能会继续采集长达6小时的血液，具体取决于医生要求的方案。空腹血糖(OGTT开始前测定)应低于6.1mmol/L(110mg/dL)。6.1至7.0mmol/L(110和125mg/dL)的空腹水平是临界值(“空腹血糖受损”)，将重复处于7.0mmol/L(126mg/dL)或以上的空腹水平诊断为糖尿病。2小时OGTT血糖水平低于7.8mmol/L(140mg/dL)是正常的，而高血糖水平则表示高血糖。7.8mmol/L(140mg/dL)至11.1mmol/L(200mg/dL)的血浆葡萄糖显示葡萄糖耐量受损，2小时时血糖水平超过11.1mmol/L(200mg/dL)被证实诊断为糖尿病。对于75g OGTT：空腹应低于5.1mmol/L；1小时应低于10.0mmol/L；2小时应低于8.5mmol/L。
葡萄糖耐量试验对诊断胰岛素抗性状态特别重要。胰岛素抗性描述了人体对激素胰岛素缺乏敏感性，意味着即使在胰岛素水平高时，如肌肉、脂肪和肝细胞等体细胞也不能被充分刺激从血液中摄取葡萄糖。血糖利用不足导致高血糖症或血糖水平升高。诊断胰岛素抗性的试验包括：
·空腹血糖和餐后血糖-胰岛素抗性者的血糖几乎总是升高。
·空腹胰岛素评估-在禁食6至8小时(通常是过夜)的健康人中，胰岛素水平约为60pmol/L。高于此水平被认为是胰岛素抗性的指示。
·葡萄糖耐量测试(GTT)-对于葡萄糖耐量测试，一个人禁食8至12小时(通常过夜)，然后给予75克口服剂量的葡萄糖。两小时后，测量葡萄糖的血液水平。
·对健康人而言，两小时后的血糖水平通常低于7.8mmol/L(140mg/dl)。然而，7.8至11.0mmol/dl(140至197mg/dl)的血糖水平表明葡萄糖耐量受损。如果水平超过11.1mmol/dl(200mg/dl)，则诊断为糖尿病。
·改良胰岛素抑制试验-对于该试验，在3至5分钟内给予患者25mcg奥曲肽(胰岛素和胰高血糖素抑制剂)，然后输注促生长素抑制素(0.27μgm/m2/min)以抑制胰岛素和葡萄糖释放进入血液。
如前所述，血糖水平的暂时波动可能在各种条件下发生，其中增甜用糖或含酒精饮料的消费是重要的促成因素。另外，在使用药物后或改变胰岛素抗性水平的其他状态下，可能会发生血糖水平的改变。
与本文特别相关的是含酒精饮料。酒精干扰维持健康血糖水平所需的所有三种葡萄糖和激素来源。对那些酗酒和经常饮酒的人来说影响最大。在酗酒者中，如果他们的饮食不能提供足够量的碳水化合物，糖原储备将在几个小时内耗尽。随着时间的推移，过量饮酒会降低胰岛素的有效性、导致高血糖水平；据某些估计，45％至70％的酒精性肝病患者有葡萄糖耐受不良或糖尿病。
无论消费频率如何，酒精在每次消耗时还会对血糖水平产生负面影响。研究表明，急性消耗会增加胰岛素分泌，导致低血糖(低血糖症)，并导致荷尔蒙响应受损，所述荷尔蒙响应通常会纠正低血糖。在空腹时饮用少至2盎司的酒精会导致血糖水平非常低。这使得酒精对糖尿病患者来说是一个更大的问题。除了对血糖的影响之外，研究还表明，酒精会影响降糖药物的有效性，因此糖尿病患者饮酒时需要格外小心。
运动和饮酒相结合时，还会增加出现问题的风险。虽然血糖在运动过程中自然下降，但身体正在努力取代其糖原储存，在此期间饮酒会停止此过程，并可能导致血糖水平停留在不健康的水平。
饮酒的当前含义涵盖了相关的生理、心理、社会状况的全部范围，即社交饮酒、聚会饮酒、狂欢式酒精滥用、酒精中毒和酗酒。这些术语在本文中的含义详述如下。
此外，认为本发明的组合物用于预防或缓解与血糖水平升高或降低有关的病症有关的症状，其中所述病症为前驱糖尿病、糖尿病、肥胖症、肝病、胰腺功能障碍、体重增加、酒精中毒、酒精戒断和眩晕中的任一种、与胰腺或肝功能或组织或器官损伤改变相关的任何病症。
因此应该理解，本发明的组合物特别适用于预防或缓解与以下相关的亚临床病症有关的症状：改变的胰岛素抗性状态和/或肝功能、如前驱糖尿病、糖尿病、肥胖症、肝病、胰腺功能障碍、体重增加、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、与胰腺或肝功能或组织或器官损伤改变相关的任何病症和药物诱导的肝功能障碍。
因此应该理解，本发明组合物和方法所使用的活性成分以对于治疗、预防或缓解本文指示的任何障碍以及任何与其相关的任何病症中的任一种有效的量存在，所述活性成分具体而言为至少一种的天然或合成甾醇或其衍生物或混合物、lunasin肽或其衍生物；以及来自辣木属植物的至少一种提取物。
在这种情况下，“体重增加”是指体重的增加，特别是通过增加身体脂肪沉积(脂肪组织)而不是最佳健康的方式。一个人通常通过增加食品消耗或变得身体不活动或两者获得脂肪相关的体重。当能量摄入超过能量消耗时，身体将多余的能量在高密度能量形式作为脂肪储存。一磅脂肪储存3500卡路里的能量，所以随着时间的推移，过量的能量摄入和/或缺乏运动可能导致脂肪增加和肥胖。过量脂肪是一种常见病症，多达64％的美国成年人被认为是超重或肥胖，并且这一比例在过去四十年中有所增加。体重增加有一个潜伏期。进食对体重增加的影响可能因下列因素而大不相同：食品的能量(卡路里)密度，运动方案，饮水量，食品中所含的盐量，日进食时间，个体的年龄，个体的原籍国，个体的总体压力水平和脚踝/脚的水潴留量。摄入后，典型的潜伏期从三天到两周不等。体重增加也是某些精神科药物的常见副作用。在某些专业运动中可见体重增加。
就此而言，本发明涉及预防所有其测量中的和所有形式的体重增加。评估异常体重的方法之一是通过测量体重指数(BMI)或克托莱特指数来衡量，该指数是基于个体质量和身高的相对重量的量度。世界卫生组织认为体重指数低于18.5为体重不足，表明营养不良、饮食失调或其他健康问题，而BMI大于25被认为是超重，30以上被认为是肥胖。
人体脂肪百分比增加或脂肪组织过多会导致严重的健康副作用。大量的医学病症与肥胖有关。健康后果被归类为由于脂肪量增加(骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、社会耻辱)或脂肪细胞数量增加(糖尿病、某些形式的癌症、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病)。在此身体对胰岛素(胰岛素抗性)的响应、促炎状态和增加的血栓形成倾向(前血栓形成状态)有改变。关于体重增加的永远存在的社会耻辱可能产生持久和有害的影响，特别是在年轻女性中。
在某些实施方案中，本发明的组合物特别适用于预防和减轻酒精中毒、酒精戒断和眩晕的症状。酒精中毒症状包括中枢神经系统(CNS)活动减少、肌张力松弛、精细运动协调性丧失、蹒跚的“醉酒”步态、眼睛出现“光泽”、瞳孔对刺激反应可能缓慢、瞳孔可能收缩、心率降低、血压和呼吸频率降低、反射反应减弱、反应时间减慢、皮肤可能摸起来凉爽、大量出汗、精细运动协调性丧失、或呼吸时有酒味。酒精中毒的诊断标准详见“精神疾病诊断与统计手册”第四版(DSM-IV)。
本文所用的术语“酒精中毒”指的是人消耗的酒精量超过个体对酒精的耐受性的状况，并由此在饮酒期间或饮酒后不久产生临床上重要的心理、行为或身体异常如不适当的攻击、判断力和社会功能受损。饮酒后不久发生以下一种或多种酒精中毒迹象或症状：(1)言语不清；(2)运动协调受损；(3)步态不稳；(4)眼球震颤(不自主的，不规则的眼球运动，其特征是在一个方向平滑地追逐物体并在另一个方向上扫视运动)；(5)注意力不集中和/或记忆力受损；和(6)木僵或昏迷。
根据以下一项或多项公认的测试，可以测量清醒、中毒、酗酒、酒精相关攻击或酒精中毒：如精神运动试验、血清酒精水平测试、例如可接受的吸入测试，或根据DSM-IV、酒精戒断自我测量、Barratt冲动量表-11、状态-特质愤怒表情量表-2、冲突解决、冲动和攻击问卷、修订的社会问题解决量表、酒精相关攻击问卷或酒精使用障碍识别测试。身体中的酒精含量可以通过尿液、血液、呼吸或唾液进行测量。
血液中酒精含量的变化范围广泛，不同的人可以耐受不同而不会变得喝醉。尽管美国大多数州将合法驾驶的浓度水平设定为0.8mg/ml，但范围可能高达0.3至1.5mg/ml。一些使用者可能会发生显著的行为改变，或者在比法定限制低得多的血液酒精浓度(BAC)时喝醉。这种情况被称为“酒精特异性中毒”或“病理性醉酒”。一般来说：
·0.02-0.03BAC协调不损失、轻微欣快和不羞怯。
·0.04-0.06BAC感觉良好，放松，较低抑制，温暖感觉，欣快感，推理和记忆的一些轻微损伤。
·0.07-0.09BAC轻微损害平衡，言语，视力，反应时间；减少判断和自我控制以及谨慎、理智和记忆。
·0.10-0.125BAC显著损害运动协调和丧失良好判断力；言语不清；平衡、视力、反应时间和听力受损；欣快感。在此级别驾驶汽车是违法的。
·0.13-0.15BAC大运动运动受损和缺乏物理控制；视力模糊和重大失衡；欣快感降低、烦躁不安(焦虑、烦躁不安)开始出现。
·0.16-0.20BAC烦躁不安占主导地位，可能会出现恶心。
·0.25BAC饮酒者需要行走帮助；总精神错乱。
·0.30BAC意识丧失。
·0.40BAC及以上出现昏迷状态，可能因呼吸停止而死亡。
社交饮酒这个术语是指以安全、合法和社会上可以接受的方式饮用酒精，通常没有意图达到喝醉的目的(即达到酒精中毒)。尽管导致中毒的血液酒精量在个人之间差异很大，但是通常认为三种或更少的测量饮料(或高达0.05％的血液酒精含量)在社交饮酒范围内。
术语“聚会饮酒”是指在一段时间内大量饮酒，而不意欲大醉。重点是该场合的社会层面。
术语“狂饮性饮酒”是指仅为醉酒目的而饮酒，尽管狂饮是适用于社会状况的常见现象，造成社交饮酒与狂欢饮酒的一些重叠。
术语“酒精中毒”一词指的是一种主要的慢性疾病，称为酒精依赖综合征，是一组饮酒问题中最严重的阶段。酒精中毒被认为是一种进行性疾病，这意味着随着时间的推移饮酒的症状和影响变得越来越严重。
术语酒精滥用一词是指与酒精有关的身体、社会、心理或职业问题(根据DSM-IV)反复饮酒。当酒精滥用达到酒精依赖阶段时，一个人也可能会经历宽容、戒酒和不受控制的饮酒。
在本发明的上下文中，还包括饮酒的后遗症，特别是酒精宿醉、酒精戒断或解毒、以及酒精对靶器官如肝脏、心脏、肾脏、脑、肌肉、胃肠道以及可能受酒精或化合物影响的任何其他组织或器官的任何作用，或其中酒精代谢紊乱的状态。
酒精宿醉是指酒精摄入后几个小时内发生的身体和精神症状，当一个人的BAC下降时，可能会持续长达24小时。酒精通过其对尿液生成、胃肠道、血糖浓度(即低血糖)、睡眠模式和生物节律的影响直接促进宿醉症状。此外，纵饮后与酒精缺乏有关的作用(即戒断)、酒精代谢和其他因素(如生物活性、饮料中的非酒精化合物、其他药物的使用、某些人格特质和家族酗酒史)也可能导致宿醉状况。经历的特定症状集以及它们的强度可能因人、因时间不同而异。此外，宿醉特征可能取决于所消耗的含酒精饮料的类型和人饮用量。
宿醉的身体症状包括疲劳、头痛、对光和声音的敏感度增加、眼睛发红、肌肉疼痛和口渴。交感神经系统活动增加的迹象可伴随宿醉、包括收缩压升高、快速心搏(即心动过速)、震颤和出汗。精神症状包括头晕、房间旋转感(即眩晕)、以及可能的认知和情绪障碍、特别是抑郁、焦虑和易怒。
酒精诱导的低血糖症通常发生在没有进食的酗酒者狂饮数天后。在这种情况下，长时间饮酒，加上营养摄入不足，不仅会降低葡萄糖的产量，还会耗尽以肝糖的形式存储在肝脏中的葡萄糖储备，从而导致低血糖。由于葡萄糖是大脑的主要能量来源，所以低血糖可导致宿醉症状如疲劳、虚弱和情绪紊乱。糖尿病患者对酒精引起的血糖变化特别敏感。
数条证据表明宿醉和温和酒精戒断(AW)具有共同的生物学机制。首先，宿醉和轻度AW的体征和症状重叠很多。其次，已知酒精再次施用可以缓解AW综合征和宿醉的不愉快感。
在另外的实施方案中，本发明的组合物可适用于AW和AW综合征。本文可互换使用的术语AW或AW综合征或酒精解毒指的是停止过量饮酒后的状态，这是由于应对长期服用抑制剂物质(在这种情况下为酒精，或者更具体地乙醇))而发生的CNS的代偿性变化。这些变化包括GABA和谷氨酸受体的改变，这两种主要神经递质负责抑制性和兴奋性作用。慢性酒精暴露后，为了平衡酒精的镇静作用，身体减少了GABA受体的数量或敏感性，并增加了谷氨酸受体的数量或敏感性。当酒精从体内被移除时，协调对压力反应的CNS和交感神经系统的一部分仍然处于不平衡的“过载”状态。交感神经系统过度活动解释了宿醉和AW综合征中观察到的震颤、出汗和心动过速。
在更进一步的实施方案中，本发明的组合物适用于预防眩晕，即一种由于前庭系统功能障碍导致患者不适当地感受运动感觉(通常是旋转运动)导致的眩晕亚型。它通常与恶心和呕吐以及平衡障碍有关，导致站立或行走困难。头晕和眩晕是常见现象，约占总人口的20％-30％，它们可发生在所有年龄段的人群中，女性比男性多。除了眩晕的生理原因，如内耳感染、脑震荡、偏头痛、癫痫等、过量饮酒也都可导致眩晕症状。
使用本发明药物组合物的临床应用的实例可以包括诸如糖尿病、肥胖症、各种肝脏疾病、涉及胰腺功能障碍的疾病、胰岛素抗性和代谢综合征、以及胰腺、肝脏、肌肉或脂肪组织的炎症、其他炎症性疾病以及恶性肿瘤的排列。其他相关障碍将在下面进一步详述。
因此，预期本发明的组合物用于治疗、预防、改善、减轻或延缓免疫相关障碍发作的方法中，所述组合物包含治疗有效量的：
I.至少一种：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分中的至少一种；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
在具体的实施方案中，通过本发明的组合物和方法治疗的免疫相关障碍可以是炎性病症、自身免疫性疾病、感染性疾病和增殖性病症中的任何一种。
在这些应用的具体实施方案中，本发明的组合物可以还包含至少一种另外的治疗剂。
在更具体的实施方案中，此类组合物可以包含至少一种另外的治疗剂，如胰岛素，N-乙酰半胱氨酸(NAC)，硫胺(维生素B1)，苯并二氮杂卓或其任何组合以及组织来源的制剂或化合物。
进一步设想，为了具体实施方案和方法的目的，本发明的组合的组合物可以添加到通过口服、静脉内、皮内、吸入或直肠内施用的任何类型的药物或治疗化合物。此类组合的组合物的实例包括但不限于组织来源的抗原、肿瘤相关抗原或病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫或细菌来源的抗原、或任何类型的生物来源的抗原。应该进一步注意到，本发明的组合物可以添加到任何类型的健康的患病组织来源的抗原、或任何类型的药物或治疗化合物、或任何类型的生物来源的抗原或激素或细胞因子、或抗体、或可具有治疗性质的任何类型的天然或非天然化合物。更具体地，所述附加制剂可用于促进所述治疗化合物的作用、发挥辅助作用、或用于改善所述药物、化合物或抗原的治疗效果。
与此背景特别相关的是，本发明的组合物作为向激素的添加物，所述激素包括但不限于胰岛素，无论是天然的还是合成的。
在其他具体的实施方案中，本发明的组合物可以是向至少一种肠激素的添加物。然而在替代实施方案中，本发明的组合的组合物可以作为添加物用于伴随施用至少一种肠激素。在更具体但非限制性的实施方案中，消化道激素包括脑肠肽、缩胆囊素、缩胆囊素、肽YY、胰多肽、胰岛淀粉样多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-2和胃泌酸调节素。在更具体的实施方案中，本发明的组合的组合物可以包含脑肠肽。如本文所用，脑肠肽是从胃和肝释放的肽激素，并且通常被称为“饥饿激素”，因为其在禁食个体中发现其水平高。脑肠肽拮抗剂治疗可用于治疗癌症患者的疾病如厌食症和食欲不振。脑肠肽对肥胖症的治疗仍然受到严密的审查，尚没有确凿的证据。这种激素刺激生长激素释放。在又一些其他实施方案中，本发明的组合的组合物可以还包含缩胆囊素。如本文所用，缩胆囊素负责胆囊分泌物、胃肠活动以及胰腺外分泌分泌物。也可能包含在本发明组合物中的肽YY主要涉及饱食调节。另外，本发明的组合的组合物可以包含胰多肽。
胰多肽功能在控制胃肠蠕动和饱食方面最为明显。在其他实施方案中，胰岛淀粉样多肽也可以添加到本发明的组合的组合物中。胰岛淀粉样多肽控制葡萄糖体体内平衡和胃动力。其他实施方案涉及将葡萄糖依赖性促胰岛素多肽添加到本发明的组合的组合物中。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽通过其对脂肪细胞的作用对食品摄入具有急性影响。在另外的实施方案中，可以将胰高血糖素样肽-1加入到本发明的组合物中。胰高血糖素样肽-1对肠降血糖素活性以及饱食感有影响。在其他实施方案中，可以将胰高血糖素样肽-2添加到本发明的组合物中。胰高血糖素样肽-2负责胃肠活动和生长。其他实施方案涉及将胃泌酸调节素加入到本发明的组合的组合物中。泌酸调节素在控制酸分泌和饱食中起作用。
在又一个实施方案中，本发明的组合物可以作为进一步治疗剂的添加物施用，所述治疗剂可以是含有自体蛋白质的组织提取物，例如结肠或肝脏。所述提取物包含调节治疗对象免疫应答的疾病相关抗原。
进一步设想，本发明的组合物用于在有需要的受试者中治疗肝损伤和/或恢复肝功能的方法中。在一些实施方案中，这样的组合物可以包含治疗有效量的作为活性成分的以下：
I.至少一种的：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少一种的：(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
上述应用的具体实施方案可包括其中所述受试者患有肝病的疾病，所述肝病为病毒、细菌、真菌或寄生虫肝病、酒精性或自身免疫性肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、酒精性或非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝细胞癌、药物诱导的肝病和小儿肝病以及代谢性肝病中的任一种。
在进一步的具体实施方案中，本发明的组合物用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用发作和恢复肝功能的方法中。
特别相关的是来自镇痛药或退热药的药物，这些药物与肝脏的不良反应或其他形式的肝损伤有关。
高血糖的组织破坏作用在糖尿病患者中众所周知，包括微血管并发症(视网膜病和肾病)、大血管并发症(缺血性心脏病、血管疾病、中风和肾动脉狭窄)和神经病。微血管组织损伤是高血糖本身的结果。发现大血管并发症与胰岛素抗性状态和高胰岛素血症有关。由于这些并发症，糖尿病也是导致失明和心血管疾病的最常见原因。已知某些细胞类型容易受到慢性高血糖的直接损伤，例如、肾脏系膜细胞、血管内皮细胞、胰腺β细胞、许旺细胞和神经元。
酒精实际上影响身体中的每个器官和组织，对细胞和分子功能具有多因素作用。酒精本身通过与细胞组分的直接相互作用来改变生物学功能，并且还由于酒精代谢影响全身氧化和炎症状态。酒精代谢产生损害健康组织的乙醛和活性氧(等)物质、生化部分。由许多器官和组织中的这些反应性氧和氮物质产生的氧化应激的严重程度可以根据全身炎症和氧化状态以及全身和局部免疫功能而变化。
在具体的实施方案中，本发明的组合物特别适用于预防肝脏和/或胰腺组织损伤。酒精对胰腺(慢性胰腺炎)和肝脏(肝硬化)组织的进行性和不可逆损伤的有害影响已被充分证明。糖尿病患者的肝硬化发病率增加，其中80％患有葡萄糖耐受不良。
此外，本发明的组合物对胰腺和肝脏损伤的阻碍对维持葡萄糖体内稳态特别重要，肝脏是胰岛素介导的糖原储存，且胰腺-用于生产胰岛素和胰高血糖素。在这个意义上，本发明的组合物旨在预防与胰或肝功能的改变或胰或肝代谢能力的改变有关的任何病症。这些病症可能包括药物诱导的胰腺和肝脏损伤、由感染和自身免疫性疾病导致的炎性胰和肝损伤、胰和肝脏恶性肿瘤以及其他胰和肝功能障碍。
此外，本发明的组合物可以用于预防任何靶器官损伤，其与葡萄糖稳态异常有关的病症相关，如前驱糖尿病、糖尿病、肝病、胰腺功能障碍、糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、代谢障碍等或任何类型的胰腺、肝脏、肌肉或脂肪组织的炎症。
在一些具体的实施方案中，本发明提供了用于治疗和预防前驱糖尿病和糖尿病的组合物。在更具体的实施方案中，所述组合物可以包含作为活性成分的至少一种植物甾醇，特别是CardioAid。在某些实施方案中，植物甾醇，具体来说CardioAid以足以降低血糖水平的量存在于本发明的组合物中。
在又一些另外的实施方案中，此类组合物可以是足以减少和预防与消耗所述SSB相关的血糖水平升高的量的对于SSB的添加物。
在一些另外的实施方案中，所述组合物除了植物甾醇、特别是CardioAid外，可以包含大豆提取物、β-糖脂和不同的佐剂中的至少一种。
在又一些另外的具体的实施方案中，本发明提供了用于治疗和预防前驱糖尿病和糖尿病的组合物。在更具体的实施方案中，所述组合物可包含作为活性成分的至少一种lunasin肽或其衍生物。在某些实施方案中，Lunasin肽以足以降低血糖水平的量存在于本发明的组合物中。
在又一些另外的实施方案中，此类组合物可以是足以减少和预防与消耗所述SSB相关的血糖水平升高的量的对于SSB的添加物。应该注意的是，上文描述的任何lunasin肽和制备物也适用于这个方面。
在一些进一步的实施方案中，所述组合物除了lunasin肽或其衍生物之外可包含大豆提取物、β-糖脂和不同佐剂中的至少一种。
本发明的另一个重要方面是提供一种控制改变的血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能、和治疗免疫相关障碍、治疗肝损伤、恢复肝功能和治疗、预防、改善、减轻或延缓药物对器官或组织的急性或慢性毒性作用的发作的方法，所述方法包括向受试者提供以下的至少一种：
I.至少一种的：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的方法可任选地还包括进一步施用以下的至少一种的步骤：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
以下详细描述本发明的上述治疗方法的具体实施方案。
在一些实施方案中，本发明的方法可涉及施用至少一种植物甾醇。在又一个实施方案中，本发明的治疗方法可以使用包含CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF中的至少一种的CardioaidTM制剂作为甾醇衍生物或甾醇混合物。
在又一些进一步的实施方案中，本发明的方法可涉及施用至少一种lunasin肽。在又一些另外的实施方案中，本发明的治疗方法可以使用Lunasin Reliv、LunaRichX和Relive中的任一种作为Lunasin肽的衍生物。
在另外的具体实施方案中，本发明的治疗方法可以使用辣木提取物作为来自辣木属植物的提取物。
在又一些另外的实施方案，除了天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合以外，本发明的方法还可以使用与另外的组分的组合，其可以是至少一种的大豆提取物(SE)天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物。在一个具体的实施方案中，根据上述的方法可以使用至少一种大豆衍生的极性级分和/或非极性级分作为SE级分。
在更具体的实施方案中，本发明的所述治疗方法可以使用包含磷脂质、磷脂中的至少一种的大豆衍生的极性级分(M1)或其组合。
在又一些具体的实施方案中，本发明的所述治疗方法可以使用磷脂，其是特征为M1的磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)中的任一种或其组合。
在另一个具体的实施方案中，本发明的治疗方法可以使用包含甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种的大豆衍生的非极性级分(OS)。
在另外的具体实施方式中，所述治疗方法可以使用甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种，其是特征为OS的磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)中的任一种。
在另一个具体的实施方式中，本发明的治疗方法可以使用以下任一种作为天然或合成的β-糖脂：葡萄糖神经酰胺、糖鞘脂、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺(galatosylceremide)、乳糖基神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂、红细胞糖苷酯或任何大豆衍生物或其组合。
在更具体的实施方案中，所述治疗方法可以使用β葡糖神经酰胺(GC)作为葡糖神经酰胺。
在又一个另外的实施方案中，本发明的治疗方法可以使用Cremophore EL(C:E)作为聚乙氧基化蓖麻油的衍生物。
下面进一步提供可以通过本发明的药物组合物治疗或预防的临床病症的详细讨论。此时，应该理解的是，通常为了治疗应用的目的，将药物组合物以足以治愈或至少部分阻滞、改善、减轻或延缓临床病症及其并发症的症状发作的量施用，在本文中被称为治疗有效量或剂量。这种用途的有效量将取决于病症的严重程度和患者的一般状况。治疗医生可以选择每日、每周或每月的单次或多次施用方案和剂量水平和模式。
如前所述，本发明的方法不仅适用于临床而且适用于一系列非临床病症，由此本发明的组合物可以以适合于添加至固体、半固体或液体食品、饮料、食品添加剂、食品补充剂、医疗食品、植物药、药物和/或药物化合物的制剂提供。
在具体的实施方案中，该方法涉及将本发明的组合物作为添加物用于包含增加的糖和/或醇含量的食品和/或饮料。
在具体的实施方案中，所述方法在临床背景中使用本发明组合物，其中糖和/或酒精消耗与治疗对象中改变的血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能有关。
根据某些具体的实施方案，本发明的组合物特别适用于口服或粘膜施用。更具体地，本发明的口服或粘膜药物组合物通过组合以下来制备：治疗有效量的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合和任选的至少一种的天然或合成的SE、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物和任选的至少一种另外的治疗剂，与药学上可接受的载体。
口服制剂的有用性需要本发明的活性剂或其组合是生物可利用的。口服药物的生物利用度可受多种因素影响，如整个胃肠道药物吸收，药物在胃肠道中的稳定性以及首过效应。
适用于口服施用的药物组合物通常为固体剂型(例如片剂)或液体制剂(例如溶液剂、混悬剂或酏剂)。
为了易于确定和施用活性成分的剂量以及易于施用、特别是在家中由受试者施用，期望固体剂型。固体口服剂型包括但不限于片剂(例如咀嚼片剂)、胶囊、胶囊形片剂、粉末剂、丸剂、颗粒剂、小药囊中的粉末、肠溶衣片剂、肠衣珠粒和肠溶衣软凝胶胶囊。还包括多层片剂，其中不同的层可以包含不同的药物。固体剂型还包括被包封的粉末剂、小球和颗粒剂。粉末剂、丸粒和颗粒可以用例如合适的聚合物或常规的包衣材料包衣，以获得例如在胃肠道中更大的稳定性，或达到期望的释放速率。另外，可以对包含粉末、丸粒或颗粒的胶囊进一步包衣。可以对片剂或胶囊形片剂进行刻痕以有助于分割，以便根据需要调整剂量。
作为一个实例，片剂可以通过压制或通过模压来制备。压缩片剂可以通过例如在合适的机器中压制活性成分(自由流动形式例如粉末或颗粒，任选地与赋形剂混合)来制备。模制片剂可以例如通过在合适的机器中将与例如无惰性液体稀释剂组合的粉末的混合物压模来制备。
液体剂型还允许受试者容易地服用所需剂量的活性成分。液体制剂可以制成饮料，或者例如通过鼻胃管(NG管)施用。液体口服药物组合物通常需要合适的溶剂或载体体系，在其中溶解或分散活性剂，从而使组合物能够施用于受试者。合适的溶剂体系与活性剂相容且对受试者无毒。通常，液体口服制剂使用水基溶剂。
本发明的口服组合物还可以任选地配制以减少或避免胃肠系统对活性剂的降解、分解或失活，例如通过胃中的胃液。例如，组合物可以任选地配制以通过胃未改变并在肠中溶解，即肠溶包衣组合物。
本发明的组合物可以掺入适于口服或粘膜施用的药物组合物中，例如通过摄取、吸入或吸收、例如通过鼻、鼻内、肺部、颊、舌下、直肠、皮肤或阴道施用。所述组合物可以包含惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗施用的目的，活性C:E和SE化合物可以与接受体结合并以固体或液体(包括凝胶)形式使用。口服组合物也可以使用赋形剂来制备。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。提供包含上述组合的口服剂型，其中所述剂型在口服施用时向受试者提供组合的组合物的治疗有效的血液水平。还提供了包含所述组合的粘膜剂型，其中所述剂型在粘膜施用时向受试者提供组合的组合物的治疗有效的血液水平。为了粘膜治疗性施用的目的，可以将活性组合化合物与适合通过吸入或吸收施用(例如通过鼻腔喷雾剂或滴剂或直肠或阴道栓剂)的赋形剂或载体结合。
本发明的剂型可以是单位剂量形式，其中该剂型旨在每次施用递送一个治疗剂量，例如，一个片剂等于一个剂量。这样的剂型可以通过本领域技术人员熟知的制药方法来制备。典型的口服剂型可以通过将活性成分与至少一种根据常规药物配混技术的赋形剂充分混合来制备。赋形剂可以采取各种形式，取决于施用所需的制剂形式。例如，适用于固体口服剂型(例如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、和崩解剂。适用于口服液体剂型的赋形剂的实例包括但不限于水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂和着色剂。
片剂和胶囊代表方便的药物组合物和口服剂型，在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准的含水或非含水技术进行包衣。这种剂型可以通过本领域已知的任何制药方法来制备。通常，药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合、然后如果需要将产物成形为期望的形式来制备。
虽然优选的施用是口服或粘膜施用，但应该理解，本发明的组合物也适用于静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、肠胃外、透皮、舌下、局部施用或其任何组合。
因此认为上述药物组合物以其各种制剂特别适用于治疗某些临床疾病，包括肝病、胰腺功能障碍、前驱糖尿病、糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、胰腺、肝、肌肉或脂肪组织的炎症以及与其相关的病症。
在一些具体的实施方案中，本发明的组合物可以包含有效量的植物甾醇，具体来说，CardioAid，可以特别适用于治疗和预防前驱糖尿病和糖尿病。
特定药物组合物，其包含治疗有效量的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合。任选地，这些组合物还可包含大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物中的至少一种和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物，其特别适用于治疗、预防、改善、减轻或延缓免疫相关障碍发作的方法。
在具体的实施方案中，本发明的药物组合物的治疗应用包括炎性障碍、自身免疫性障碍、感染性疾病和增殖性障碍。
此外，认为为了特定治疗应用的目的，本发明的药物组合物还包含至少一种另外的治疗剂。更具体地说，所述试剂可以是胰岛素、针对炎性细胞因子的抗体、或抗体如抗TNF抗体、他汀类、止痛剂、化学治疗剂和抗生素中的任何一种。
在另外的实施方案中，本发明的药物组合物可以任选地还包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂是任何一种或任何类型的有机体来源抗原，包括病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫抗原，如任何类型的乙肝或丙肝衍生抗原，或任何类型的细菌抗原。在另外的实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂可以是任一种的自体或同种异体组织来源的蛋白、抗原、任何类型的从相同或不同物种获得的组织来源的物质。在另外的实施方案中，所述组织来源的材料或制剂可以从健康或患病组织获得。非限制性实例包括肿瘤相关组织、血液制品、从感染病毒或细菌病原体的个体获得的组织，其可以与本发明的任何组合物组合，如上所述。还认为为了组合物和方法的具体实施方案的目的，本发明的组合的组合物可以添加到通过口服、静脉内、皮内、通过吸入或直肠内施用的任何类型的药物或治疗化合物。这些组合可用于促进上述任何化合物的作用，或用于发挥辅助作用，或用于改善所述药物、化合物或抗原的治疗效果。
更具体地，本发明的药物组合物可以任选地还包含至少一种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂是胰岛素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫胺(维生素B1)、苯并二氮杂卓或其任何组合和组织来源的制剂或化合物中的任何一种。
胰岛素是由胰腺β细胞产生的肽类激素，对调节体内碳水化合物和脂肪代谢至关重要。其引起骨骼肌肉和脂肪组织中的细胞从血液中吸收葡萄糖。换句话说，胰岛素是一种合成代谢激素，在过量的时候会导致细胞吸收能量底物。胰岛素通过涉及蛋白质磷酸化和去磷酸化的复杂机制起作用，其导致糖原合成酶和丙酮酸脱氢酶的受控活化以及磷酸果糖激酶II和激素敏感性脂肪酶失活。复杂的控制机制控制荷尔蒙的分泌，使代谢不断被荷尔蒙调节以满足我们广泛变化的能量摄入和消耗，确保恒定的内环境。胰岛素作用被分解代谢激素胰高血糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素和生长激素所抵消，其主要通过环AMP(cAMP)和蛋白激酶A起作用。
补充外源性胰岛素(最常见的是皮下注射)是1型糖尿病患者(不生成胰岛素)的主要治疗方法。胰岛素的药物制剂(来自主要供应商-Eli Lilly、Novo Nordisk和SanofiAventis或或其他公司)是特别制备的胰岛素加上包括防腐剂在内的其他物质的混合物，这些物质延缓胰岛素吸收，调节溶液pH值以减少注射部位的反应。当今生产的大多数医用胰岛素是重组胰岛素，其几乎完全代替从动物来源(例如猪和牛)获得的胰岛素。各种不同的重组人胰岛素制剂被广泛使用。自2003年以来，基于酵母的胰岛素也开始用于医疗用途。此外，还开发了许多保留激素葡萄糖管理功能的胰岛素类似物。它们或被迅速吸收以试图模仿真正的β细胞胰岛素(如Lilly的赖脯胰岛素，Novo Nordisk的天冬胰岛素和SanofiAventis的格鲁辛胰岛素)，或者在注射后稳定地吸收，而不是在“峰值”后胰岛素作用或多或少地迅速下降(Novo Nordisk版的胰岛素地特胰岛素和Sanofi Aventis的胰岛素甘精胰岛素)，同时保留了胰岛素在人体内的降糖作用。
胰岛素治疗的主要问题是为每位糖尿病患者选择最合适的胰岛素类型和剂量/时机。常用的类型是：
·快速起效的，使用胰岛素类似物天冬胰岛素、赖脯胰岛素和格鲁辛胰岛素进行，其在5至15分钟内起效，在3至4小时有效。
·短效的，使用普通胰岛素，其在30分钟内起效，有效时间约为5至8小时。
·中度作用的，使用NPH胰岛素，其在1至3小时内起效，在16至24小时有效。
·长效作用的，使用类似物甘精胰岛素和地特胰岛素，其各自在1至2小时内开始起效，并继续保持活性，持续24小时左右，没有主要的峰或下降。
·超长效的，目前只包括模拟德谷胰岛素，其在30-90分钟内起效，并继续活性超过24小时。
·使用速效胰岛素或短效胰岛素与长效胰岛素(通常为NPH胰岛素)组合的胰岛素产品。
必须理解，本发明包括任何胰岛素制剂在本文所述任何药物组合物中作为另外的治疗剂的用途。
口服、皮内、直肠内、吸入、肺内或粘膜内施用胰岛素或改变胰岛素代谢或改变或增强其作用的化合物，无论是通过全身吸收后的直接作用或是通过在对肠相关淋巴组织或直接接触它们的细胞的任何子集作用后的间接作用，均可以对葡萄糖代谢发挥有益作用。它还对代谢综合征目标如脂肪肝疾病、NASH、动脉粥样硬化、心脏病、高脂血症和糖尿病具有有益影响。
更进一步地，在某些实施方案中，所述另外的治疗剂可以是NAC、N-乙酰半胱氨酸(商品名：NAC，Mucomyst，Acetadote)，其在医学中具有许多用途。NAC用于抵消对乙酰氨基酚(泰诺)和一氧化碳中毒。它还用于胸痛(不稳定型心绞痛)、婴儿胆管堵塞、肌萎缩侧索硬化(ALS，Lou Gehrig病)、阿尔茨海默病、对抗癫痫发作药物苯妥英(Dilantin)的过敏反应以及称为角结膜炎的眼部感染。它也用于降低一种称为脂蛋白(a)的胆固醇的水平、同型半胱氨酸水平(心脏病的一种可能的危险因素)以及严重肾病患者心脏病发作和中风的风险。有些人使用NAC用于慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、枯草热、称为纤维化肺泡炎的肺部疾病、头颈部癌症和肺癌。它也用于治疗某些形式的癫痫；耳部感染；肾透析并发症；慢性疲劳综合征(CFS)；称为舍格伦综合征的自身免疫性障碍；预防运动损伤并发症；放射治疗；提高对流感和H1N1(猪)流感的免疫力；并用于解毒重金属、如汞、铅和镉。
特别与当前情况相关，NAC还用于预防酒精肝损伤，防止包括一氧化碳、氯仿、氨基甲酸乙酯和某些除草剂在内的环境污染物；用于降低用于癌症治疗的药物异环磷酰胺和多柔比星的毒性；作为宿醉的治疗法；用于防止由于某些X-射线染料造成的肾损伤；并用于人类免疫缺陷病毒(HIV)。
医疗保健提供者静脉给予NAC(IV)用于乙酰氨基酚过量、丙烯腈中毒、肌萎缩侧索硬化(ALS、Lou Gehrig病)、肝脏疾病存在时的肾衰竭(肝肾综合征)、与硝酸甘油组合的胸痛、与硝酸甘油和链激酶组合的心脏病发作，并帮助预防导致死亡的多器官衰竭。有时NAC被吸入或通过咽喉管递送，以治疗某些肺部障碍如肺炎、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化等。
苯并二氮杂卓类(有时俗称苯并，通常缩写为BZD)是另一类相关的治疗剂。BZD是精神药物，其核心化学结构是苯环和二氮杂卓环的稠合，其最显著的例子是安定。BZD增强神经递质GABA在GABAA受体的作用，其导致镇静、催眠(睡眠诱导)、抗焦虑(抗焦虑)、欣快、抗惊厥和肌肉松弛性质；在高剂量的许多较短效BZD的应用药理学中也见到了失忆-分裂作用。这些特性使BZD可用于治疗焦虑、失眠、兴奋、癫痫、肌肉痉挛、AW以及作为医疗或牙科手术的术前用药。
更进一步地，在某些实施方案中，另外的治疗剂可以是口服、静脉内、直肠内、通过吸入或皮内施用的免疫调节性抗体。此类抗体可包括但不限于抗TNF抗体、嵌合或人源化的抗整联蛋白抗体或任何类型的抗体。这些抗体可以与本发明的组合的组合物和/或任何上述化合物组合用于预防或改善糖、酒精或任何药物的毒性或不希望的副作用。或者，可以将这些抗体与本发明的组合物和/或上述任何化合物组合以增强这些抗体或上述任何化合物的有益作用。
在其他实施方案中，另外的治疗剂可以是维生素B1。维生素B1(也称为硫胺或硫胺素，即含硫维生素)是B络合物的水溶性维生素。其磷酸盐衍生物参与许多细胞过程。表征最好的形式是焦磷酸硫胺(TPP)，它是糖和氨基酸分解代谢中的一种辅酶。硫胺用于神经递质乙酰胆碱和γ-氨基丁酸(GABA)的生物合成。维生素B仅在细菌、真菌和植物中合成，动物必须从饮食中获得，因此，对他们来说，它是必需的营养素。在哺乳动物中，缺乏会导致Korsakoff综合征、视神经病、和影响周围神经系统(多神经炎)和/或心血管系统的脚气病。如果尚未治疗，硫胺缺乏症可能会导致致命的后果。在不太严重的情况下，非特异性体征包括不适、体重减轻、易怒和精神错乱。
具体而言，在这种情况下，酗酒者可能因以下原因而导致硫胺缺乏：
·营养摄入不足。
·急性酒精暴露过程中，硫胺进入肠细胞的主动转运受到干扰。
·由于肝脂肪变性或纤维化，肝脏硫胺储存减少。
·长期饮酒导致硫胺利用受损。
·乙醇本身抑制胃肠系统中的硫胺转运。
补充维生素B1是AW综合症的治疗方法之一。在改善营养和消除酒精消耗后，与硫胺缺乏有关的某些损伤被逆转，特别是脑功能不良。
因此认为本发明的组合物应用于各种治疗方法以控制改变的胰岛素抗性和/或肝功能。
在具体的实施方案中，本发明的治疗方法可以用于在有需要的受试者中治疗肝损伤和/或恢复肝功能。在一些实施方案中，该方法包括具有施用治疗有效量的以下各项的步骤的方法的步骤：
I.至少一种的：
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在又一些另外任选的实施方案中，本发明的方法还可包括使用以下至少一种：II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；或包含其的任何组合物。
更具体地说，所述组合物适用于病毒、细菌、真菌或寄生虫肝病、酒精性或自身免疫性肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、酒精性或非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝细胞癌、药物诱导的肝病和小儿肝病以及代谢性肝病。
在又一些具体的实施方案中，本发明提供了用于治疗上述肝病的包含辣木属或其任何提取物或制剂或组合的组合物，特别是免疫-肝炎、NASH、NAFLD Ash和肝细胞癌、药物诱导的肝病和小儿肝病和代谢性肝病。如实施例3所示，与特定大豆提取物(即M1和OS提取物)组合的辣木属制剂显示对免疫肝炎的协同保护作用。因此，本发明特别提供了包含有效量的辣木属制剂和大豆提取物的组合的协同组合物，其可用于治疗任何上述肝病以及任何免疫介导的或免疫相关的病症，包括感染性的、炎性的或恶性病症。
此外，依靠本发明组合物的示例性保护作用，认为这些组合物将形成“安全药物”的制剂的基础。特别地，组合的组合物将提供针对所述药物的任何类型的毒性或副作用以及针对任何类型的靶器官毒性的保护，所述组合的组合物包含天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合，和任选的组分，其可以是至少一种的大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物以及任何类型的治疗化合物或食品或任何成分。另外，这种组合的组合物可以加成地或协同地增强和增进药物或化合物的作用。这些有益效果可以通过增强作用机制或通过间接辅助作用，例如通过激活其他途径、细胞或器官来作用。
因此，本发明的组合物还应用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物对任何身体器官的急性或慢性毒性作用的发作以及用于恢复肝功能的方法，其中所述药物诱导肝损伤。为了这些目的，可以伴随或同时施用本发明的组合物，后者也包括在相同制剂中施用。
更具体地，本发明还提供了用于在有需要的受试者中治疗、预防、改善、减轻或延缓止痛药或退热药的急性或慢性毒性作用发作的药物组合物。此外，本发明的药物组合物可用于治疗和预防选任何类型肝损伤，其选自自感染性代谢、毒性、免疫或灌注或血流相关肝损伤。本发明的药物组合物可包含治疗有效量的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物的至少一种或其任何组合作为活性成分。在又一些任选的实施方案中，此类组合物还可包含其他组分与药学上可接受的载体的组合，所述其他组分可以是至少一种的大豆提取物(SE)天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物和任选的至少一种另外的治疗剂。
在更具体的实施方案中，所述治疗剂可以是止痛药或退热药，例如细胞色素P-450的诱导剂或抑制剂，其选自:对乙酰氨基酚、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、扑米酮、乙醇、糖皮质激素、利福平、灰黄霉素、奎宁、奥美拉唑、胺碘酮、西咪替丁、红霉素、葡萄柚、异烟肼、酮康唑、甲硝唑、磺胺类药、氯丙嗪、保泰松、卤化麻醉剂、舒林酸、氨苯砜、INH、氟烷、阿莫西林-克拉维酸、苯巴比妥、对氨基水杨酸盐、氯贝丁酯、普鲁卡因胺、氯金酸钠、丙基硫氧嘧啶、氯霉素、呋喃妥因、甲氧氟烷、青霉胺、百草枯、四环素、避孕药和合成代谢类固醇、利福平、阿司匹林和丙戊酸钠。
根据一个具体的实施方案，本发明的药物组合物旨在用于治疗、预防、改善、减轻或延缓止痛药N-(4-羟基苯基)乙酰胺(称为对乙酰氨基酚(扑热息痛))的急性或慢性毒性作用的发作。
N-(4-羟基苯基)乙酰胺扑热息痛或对乙酰氨基酚是一种广泛使用的非处方止痛药(镇痛药)和退热药(退烧药)。它是常用的非甾体类镇痛剂，用于缓解发烧、头痛和其他轻微疼痛，并且是许多感冒和流感治疗的主要成分。
虽然对乙酰氨基酚比阿司匹林(另一种常用的非甾体类镇痛药)的胃肠副作用更少，但急性和慢性对乙酰氨基酚毒性可导致胃肠症状、严重的肝损伤甚至死亡。对乙酰氨基酚毒性代谢物途径中的精确中间体尚不清楚。如前所述，据认为，当摄入对乙酰氨基酚时，肝脏的细胞色素P-450依赖性酶系统产生对乙酰氨基酚的潜在毒性代谢物，其是对乙酰氨基酚毒性的原因。
进一步认为，当安全量的对乙酰氨基酚已被摄入时，这种有毒的代谢物被肝谷胱甘肽贮库清除。然而，在急性或慢性过量的情况下，过量的毒性代谢产物被认为会使肝脏中的谷胱甘肽储存缺失，导致肝脏坏死。后来的研究提出，对乙酰氨基酚引起的肝坏死可能是由于细胞氧化应激，导致脂质过氧化、蛋白质和非蛋白硫醇氧化，以及细胞内钙稳态的变化。急性对乙酰氨基酚毒性症状在摄入后至少48小时前通常是轻微的或不存在的。
因此，在又一个实施方案中，由本发明的组合的组合物治疗的对乙酰氨基酚的急性或慢性毒性作用可以是任一种的药物诱导的肝损伤(DILI)、药物诱导的急性脂肪变性、细胞毒性肝细胞损伤、急性肝功能衰竭(ALF)、再灌注损伤、缺血性肝病和急性胆汁淤积性损伤。
根据一个具体实施方案，本发明的药物组合的组合物特别适用于治疗、预防、改善、减轻或延缓由对乙酰氨基酚引起的药物诱导的肝损伤(DILI)的发作。
应该理解，不同的细胞色素P-450诱导或抑制药物可能导致不同的肝损伤，因此可以通过本发明的组合的组合物预防或治疗。例如，氯丙嗪、保泰松、卤化麻醉剂和舒林酸可能导致发烧、疹和嗜酸粒细胞增多。氨苯砜可能导致砜综合征(即发热、疹、贫血和黄疸)，INH(异烟肼(Laniazid，Nydrazid)，也称为雷米封(INH))和氟烷(halothane)可能引起急性病毒性或细菌性或真菌性或寄生虫性肝炎，氯丙嗪、红霉素、阿莫西林-和克拉维酸可导致梗塞性黄疸黄疸。苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑米酮可引起抗惊厥药超敏感性综合征(即发热、疹和肝损伤三联症)，对氨基水杨酸盐、苯妥英、磺胺类药可能导致血清病综合征，氯贝丁可能导致肌肉综合征(即肌痛、僵硬、无力、肌酸激酶水平升高)，普鲁卡因胺可能引起抗核抗体(ANAs)，氯金酸钠、丙基硫氧嘧啶、氯丙嗪和氯霉素可能导致骨髓损伤。药物如胺碘酮和呋喃妥因可能导致相关的肺损伤，氯金酸钠、甲氧氟烷、青霉胺、百草枯也可能导致相关的肾脏损伤。四环素可能会导致妊娠脂肪肝，避孕药和合成代谢类固醇和利福平可能导致温和的黄疸，阿司匹林可能导致瑞氏综合征，且丙戊酸钠可能导致Reye样综合征。
另外，由药物引起的其他急性肝细胞损伤可以通过本发明的组合的组合物治疗或预防。例如，INH、氟烷、双氯芬酸和曲格列酮可引起急性病毒性或细菌性或真菌性或寄生虫性肝炎样图像。单核细胞增多症样图像可能是使用苯妥英、磺胺类药或氨苯砜的结果。慢性肝细胞损伤可能是匹莫林或甲基多巴的结果。大规模的坏死可能是使用对乙酰氨基酚、氟烷或双氯芬酸的结果。
脂肪变性也可能是使用不同药物的结果，例如、酒精、甲氨蝶呤、皮质类固醇激素、米诺环素、硝苯地平和TPN可引起大泡性脂肪变性，微泡性脂肪变性可能由酒精、丙戊酸、四环素和吡罗昔康引起。脂肪性肝炎可能是胺碘酮、硝苯地平、合成雌激素和地达诺新的结果。胺碘酮可引起假性酒精性肝损伤，急性胆汁淤积可能是使用阿莫西林-克拉维酸、红霉素和舒林酸的结果。慢性胆汁郁积可能由氯丙嗪、磺胺甲噁唑-甲氧苄啶、四环素或布洛芬引起。肉芽肿性肝炎可能是使用卡马西平、别嘌醇和肼屈嗪的结果。血管损伤可能由类固醇引起，瘤形成可能是使用避孕药或合成代谢类固醇的结果。腺瘤可能由类固醇引起，血管肉瘤可能是由氯乙烯引起的。肝细胞癌可能由合成代谢类固醇、黄曲霉毒素、砷或氯乙烯引起。
更特别地，药物如阿莫西林可引起肝功能障碍，包括黄疸、肝胆汁淤积和急性细胞溶解性肝炎。
他汀类药物是西方世界使用最广泛的药物之一。他汀/HMG-CoA还原酶抑制剂的使用与肝功能的生化异常有关，因此也可以通过本发明的组合的组合物预防或治疗。在开始治疗后已报告血清转氨酶水平适度升高(小于参考范围上限的3倍)，并且通常是短暂的。升高不会伴随任何症状，也不需要中断治疗。约1％的患者血清转氨酶水平持续升高(大于参考范围上限的3倍)，应监测这些患者直至停药后肝功能恢复正常。活动性肝脏疾病或不明原因的转氨酶升高是使用这些药物的禁忌症。最近有肝病史的患者或经常大量饮酒的人应该以受规管的方式使用他汀类药物。
在某些实施方案中，本发明的组合的组合物还可以用于预防和治疗由利福平引起的肝损伤。利福平通常与INH一起施用。利福平本身可能导致轻度肝炎，但这通常是在一般的超敏反应的情况下。肝病患者和与利福平一起服用其他肝毒性药物的患者出现了与黄疸相关的死亡。在治疗前应仔细监测肝功能(特别是SGPT/SGOT)，然后在治疗期间每2-4周进行一次。在某些情况下，利福平和胆红素之间对肝脏排泄途径的竞争导致的高胆红素血症可能发生在治疗早期。也可能发生孤立的胆汁淤积。
在又一个另外的实施方案中，本发明的组合的组合物可适用于预防或治疗由丙戊酸和双丙戊酸钠引起的肝损伤。更具体地说，用酒精，阿司匹林，丙戊酸，胺碘酮，吡罗昔康，司他夫定，地达诺新，奈韦拉平和高剂量四环素观察到了微泡性脂肪变性。用甲氨蝶呤，INH，替尼酸，哌克昔林，依那普利和丙戊酸延长治疗可能会导致肝硬化。丙戊酸通常引起微脂肪变性。该药物不应该施用于肝病患者，且可在有肝病史的患者中谨慎使用。那些具有特殊风险的人包括2岁以下的儿童、先天性代谢紊乱或器质性脑病患者以及那些用多种抗惊厥药物治疗癫痫发作的患者。
接受丙戊酸治疗的患者出现了导致死亡的肝功能衰竭。这些事件通常发生在头6个月的治疗期间，且之前有非特异性症状，如不适、乏力、嗜睡、面部水肿、厌食、呕吐、甚至失去发作控制。
应该进一步认识到，本发明的组合的组合物还可以用于预防或治疗由草药引起的肝损伤。越来越多的替代药物的使用导致了许多毒性报告。使用这些药物的肝脏疾病谱很广泛，例如：千里光属/猪屎豆属(Bush teas)可以导致静脉闭塞性疾病。石蚕属茶由于其抗胆碱能和防腐性能而被使用。使用两个月后可能会出现高转氨酶水平的黄疸，但停药后会消失。Chaparral用于多种病症，包括体重减轻、癌症和皮肤病症。它可能引起黄疸和暴发性肝功能衰竭。中草药也与肝毒性有关。
根据某些实施方案，本发明的组合物和组合的组合物还可以用于治疗由娱乐性药物引起的肝损伤。更具体地说，迷幻药是一种用作兴奋剂的苯丙胺，可能会引起肝炎和肝硬化。可卡因滥用与肝酶急性升高有关。肝组织学显示坏死和微血管变化。
更具体地说，根据一些实施方案，除了如上所述通过直接或间接辅助作用增强或增加胰岛素的有益作用之外，本发明的药物组合物旨在用于治疗、预防、改善、减轻或延缓胰岛素的急性或慢性毒性作用的发作。
根据某些具体实施方案，本发明的组合物和组合的组合物特别适用于口服或粘膜施用。口服制剂的有用性要求本发明的活性剂或组合是生物可利用的。
在具体的实施方案中，所述组合物适用于抵消在单独的制剂中给予的止痛药或解热药的毒性作用而不危害其有益的治疗效果。更具体地，这些组合物可以与至少一种选自止痛药或解热药的其他治疗剂同时施用。所述止痛药或退热药可以是根据某些实施方案的细胞色素P-450的诱导剂或抑制剂，其选自：对乙酰氨基酚、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、扑米酮、乙醇、糖皮质激素、利福平、灰黄霉素、奎宁、奥美拉唑、胺碘酮、西咪替丁、红霉素、葡萄柚、异烟肼、酮康唑、甲硝唑、磺胺类药、氯丙嗪、保泰松、卤化麻醉剂、舒林酸、氨苯砜、INH、氟烷、阿莫西林-克拉维酸、苯巴比妥、对氨基水杨酸盐、氯贝丁酯、普鲁卡因胺、氯金酸钠、丙基硫氧嘧啶、氯霉素、呋喃妥因、甲氧氟烷、青霉胺、百草枯、四环素、避孕药和合成代谢类固醇、利福平、阿司匹林和丙戊酸钠。根据一个具体实施方案，本发明涉及包含对乙酰氨基酚的组合的组合物，由此提供对乙酰氨基酚的安全制剂，其具有降低的肝毒性潜力。
在具体的实施方案中，实施本发明的治疗方法用于预防或缓解与改变的血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能相关的病症有关的症状，其中所述病症是前驱糖尿病、糖尿病、肥胖症、肝病、胰腺功能障碍、体重增加、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、与胰腺或肝功能或组织或器官损伤改变相关的任何病症和药物诱导的肝功能障碍中的任一种。
在另外的具体实施方案中，实施本发明的治疗方法用于治疗患有与改变的胰岛素抗性和/或肝功能相关的障碍的受试者。
在其他具体的实施方案中，实施本发明的治疗方法用于治疗肝病、胰腺功能障碍、糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、胰腺、肝、肌肉或脂肪组织的炎症、炎性障碍和恶性肿瘤中的任一种。
在这方面，应该理解，术语“恶性肿瘤”适用于任何变得越来越恶化的临床病症。恶性肿瘤最常用作各种癌症的特征。恶性肿瘤是指不受控制的生长，缺乏受控的细胞死亡(细胞凋亡)的特征，其通常与细胞遗传组成的相应变化有关。恶性肿瘤进一步指癌细胞的转移性或侵袭性潜能，并且还指它们对治疗的抗性，和在所有可检测到的痕迹已经被去除或破坏后的癌细胞的潜在复发。
此外，就此而言，本文所用的术语“治疗或预防”是指向受试者施用的治疗阳性效果的完整范围，包括抑制、减少、减轻和缓解症状、疾病、症状或其不良副作用。这些还包括治疗或预防响应于用无效或有害治疗剂治疗的疾病复发，以及预防或延缓疾病发展，预防或延缓症状发展，和/或减轻将或预期发展的所述症状的严重程度。这些还包括改善现有症状、预防附加症状和改善或预防症状的潜在代谢原因。应该理解的是，本文提及的术语抑制、减轻、减少或衰减是指过程减缓、遏制或减少1％至99.9％、具体地约1％至约5％、约5％至10％、约10％至15％、约15％至20％、约20％至25％、约25％至30％、约30％至35％、约35％至40％、约40％至45％、约45％至50％、约50％至55％、约55％至60％、约60％至65％、约65％至70％、约75％至80％、约80％至85％、约85％至90％、约90％至95％、约95％至99％或约99％至99.9％中任一项。
关于上述内容应该理解的是，在提供的情况下，百分值例如10％、50％、120％、500％等可以分别与倍数变化值即0.1、0.5、1.2、5等互换。
应该理解的是，本发明组合物和方法所使用的活性成分，特别是天然或合成甾醇或其衍生物或混合物、Lunasin肽或其衍生物和至少一种来自辣木属植物的提取物在组合物中以有效用于治疗和/或预防本文所示的任何障碍或与其相关的任何病症的量存在。
术语“预防”可与预防(prophylaxis)互换，指的是生物或医学事件的发生风险的显著降低，所述生物或医学事件是研究人员，兽医，医生或其他临床医师试图在组织、系统、动物或人体中防止的，并且术语预防有效量旨在表示将实现该目标的药物组合物的量。
因此，认为使用本发明任何上述组合物的方法适用于控制受试者的血糖水平，治疗免疫相关障碍，治疗肝损伤，恢复肝功能以及治疗、预防、改善、减轻或延缓药物对任何身体器官或组织的急性或慢性毒性作用的发作。下面进一步给出与本发明有关的临床状况的详细讨论。
特别地对于临床前应用，本发明的方法在制剂中使用上述组合物中的任何一种，其适用于添加到固体、半固体或液体食品、饮料、食品添加剂、食品补充剂、医疗食品、植物药、药物和/或药物化合物。
在特定的临床前应用中，本发明的方法使用上述组合物添加到作为包含增加的糖和/或醇含量的食品和/或饮料。
使用本发明的上述组合物的方法特别适用于控制受试者的血糖水平，其中所述控制是抑制血糖水平的升高或降低、改善葡萄糖耐量或改变胰岛素抗性状态。
在某些实施方案中，本发明的方法适用于预防或缓解与血糖水平升高或降低相关的病症的有关的症状，其中所述病症为前驱糖尿病、糖尿病、肝病、胰腺功能障碍、肥胖症、体重增加、酒精中毒、酒精戒断、眩晕和组织或器官损伤或与胰或肝功能的改变相关的任何病症，所述改变方式为改变胰岛素抗性和肝脏代谢能力。
本发明涉及治疗、控制或预防多种医学病症。一般而言，术语预防、控制和治疗包括一系列条件，从预防可能易患疾病但尚未诊断的患者的疾病或症状的发展开始；进一步包括减少、阻滞或抑制疾病的进展症状；还有缓解已经存在的疾病的症状，即逆转所述症状。
本发明的方法和组合物特别涉及治疗、控制、改善或预防体重增加、肥胖症、代谢综合征和糖尿病。
体重增加具体是指通过应用本发明的方法和组合物保持或降低体脂肪增加。体重或体脂的减少可以通过降低血压、总胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯来预防心血管疾病，并且可以减轻与慢性病如高血压、冠心病、2型糖尿病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和退行性关节病相关的症状。
本发明适用于所有类型的肥胖症，包括内源性肥胖症、外源性肥胖症、高胰岛素肥胖症、增生肥大性肥胖症、肥厚性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖症和病态肥胖症。此外，根据本发明可以特别有效地治疗炎症介导的肥胖症。
代谢综合征或X综合征意指复杂的多因素病症，伴随着各种各样的异常，包括高血压，高甘油三酯血症，高血糖症，低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和腹部肥胖症，其中可能导致促血栓形成(例如，血液中纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂-1升高)和促炎(例如血液中C反应蛋白(CRP)升高)病症。
世界卫生组织(WHO)诊断代谢综合征指南是(Journal of Hypertension，第17卷，第151-183页，1999)：
·高血压(收缩压>140mm Hg或舒张压>90mm Hg)。
·血脂异常定义为升高的血浆甘油三酯(150mg/dL)和/或低密度脂蛋白(HDL)胆固醇(男性<35mg/dL，女性<39mg/dL)。
·内脏肥胖定义为高体重指数(BMI)(30kg/m2)和/或高腰臀比(男性>0.90，女性>0.85)。
·微白蛋白尿(尿白蛋白排泄率20g/min)。
或者，根据国家胆固醇教育计划(NCEP)，如果至少有以下五种症状中的三种，则存在代谢综合征(JAMA，第285卷，第2486-2497页，2001年)：
·男性腰围>102厘米(40英寸)，女性腰围>88厘米(37英寸)。
·甘油三酯水平为150mg/dL。
·男性HDL胆固醇水平<40mg/dL或女性<50mg/dL。
·血压>130/85mm Hg。
·空腹血糖>110mg/dL。
与代谢综合症相关的每种疾病本身都是风险因素，并且可以促进动脉粥样硬化、心血管疾病、中风和其他不良健康后果。但是，当一起出现时，这些因素预示心血管疾病和中风的风险增加。
在本发明的范围内，使用本发明的组合的组合物控制或治疗代谢综合征是指降低严重性和/或与该医学病症有关的症状的数量，即降低升高的血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、甘油三酯升高、LDL-胆固醇升高、低HDL胆固醇、血压升高、腹部肥胖、促炎症状态和促血栓形成状态中的任一项。另外或可选地，其意指降低发生相关疾病(即心血管疾病、冠心病和与动脉壁斑和糖尿病状况相关的其他疾病)的风险和/或发作。
此外，本发明的方法和组合物对于治疗、控制和预防糖尿病或糖尿病状况特别有利，如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、前驱糖尿病、1型慢发性自身免疫糖尿病(LADA)、高血糖或使患者暴露于前驱糖尿病或糖尿病的或改变胰岛素抗性状态的任何类型的病症或化合物。为了治疗的目的，糖尿病可以是明显的、诊断的糖尿病，例如2型糖尿病，或前驱糖尿病病症。
糖尿病(Diabetes mellitus)(本文通常称为糖尿病)是以葡萄糖调节受损为特征的疾病。糖尿病是一种慢性疾病，发生在胰腺不能产生足够的胰岛素或身体无法有效使用所产生的胰岛素时，导致血液中葡萄糖浓度升高(高血糖症)。世卫组织认识到三种主要形式的糖尿病：1型、2型和妊娠糖尿病(妊娠期间发生)，其原因和人口分布不同。尽管最终所有形式都是由于胰腺的β细胞不能产生足够的胰岛素来防止高血糖，但其原因是不同的。1型糖尿病通常是由于胰腺β细胞的自身免疫性破坏。2型糖尿病特征为以靶组织中的胰岛素抗性，这导致需要异常高量的胰岛素，且当β细胞不能满足这种需求时，发展为糖尿病。妊娠期糖尿病与2型糖尿病类似，因为它涉及胰岛素抗性，孕期的激素可能引起遗传上易患这种疾病的女性患有胰岛素抗性。
1型糖尿病也被认为是胰岛素依赖型、幼年型或儿童型发病型糖尿病；2型糖尿病-作为非胰岛素依赖型或成人发病型糖尿病；LADA糖尿病是成人隐匿性免疫性糖尿病(lateautoimmune diabetes of adulthood)。此外，中间状态如葡萄糖耐量受损和空腹血糖异常等被认为是表明进展为2型糖尿病的高风险的条件。
在1型糖尿病中，由于胰腺β细胞的自身免疫性破坏而缺乏胰岛素生成。有几种自身免疫性破坏的标志物，可在体液和组织中检测到，包括胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体和酪氨酸磷酸酶ICA512/IA-2自身抗体。在包括全世界90％的糖尿病患者的2型糖尿病中，胰岛素分泌可能不足，但外周胰岛素抗性被认为是主要缺陷。2型糖尿病通常(虽然并非总是)与导致胰岛素抗性的肥胖相关。应该进一步认识到，本发明的方法适用于显示增加的胰岛素抗性的受试者。
2型糖尿病常常发生在其中血糖水平高于正常水平但还不足以被诊断为糖尿病的前驱糖尿病之后。本文使用的术语前驱糖尿病与术语葡萄糖耐量受损或空腹葡萄糖受损是可互换的，其是涉及用于测量血糖水平的测试的术语。
糖尿病中的慢性高血糖症与影响微脉管系统和/或大血管系统的多种主要血管并发症有关。这些长期并发症包括视网膜病变(导致焦点模糊、视网膜脱离、部分或全部视力丧失)、肾病(导致肾功能衰竭)、神经病(导致四肢感觉疼痛、麻木和感觉丧失、且潜在导致足部溃疡和/或截肢失)、心肌病(导致心力衰竭)和感染风险增加。2型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)与葡萄糖利用组织如脂肪组织、肌肉和肝脏对胰岛素的生理作用的抵抗有关。与NIDDM相关的慢性血糖升高可导致包括肾病在内的衰弱性并发症，通常需要透析或肾移植；周围神经病变；导致失明的视网膜病；下肢溃烂和坏死，导致截肢；脂肪肝病，其可能发展为肝硬化；和对冠状动脉疾病和心肌梗死的易感性。“预防”意指糖尿病发展的风险降低或疾病发作延迟。“控制”或“治疗”意指发生相关并发症的风险降低和/或这种并发症的发作延迟。
根据本发明的方法，用本发明的组合物和方法以及它们与其他药物以及与胰岛素的组合进行治疗的糖尿病病症可以使用本领域已知的多种测定中的任何一种来诊断或监测。用于诊断或分类个体是糖尿病或前驱糖尿病或监测所述个体的测定的实例包括但不限于糖基化血红蛋白(HbA1c)测试、连接肽(C-肽)测试、空腹血糖(FPG)测试、口服葡萄糖耐量测试(OGTT)和偶然血浆葡萄糖测试。
HbA1c是测量血液中糖化血红蛋白量的生物标志物。HbA1c表示血红蛋白的稳定的少量糖化亚组分。它反映了最近6-8周的平均血糖水平，并以总血红蛋白的百分比(％)表示。或者，糖尿病或前驱糖尿病可以通过使用本领域已知的几种测试中的任何一种测量血糖水平来诊断，包括空腹血糖测试或口服葡萄糖耐量测试。使用空腹血浆葡萄糖(FPG)测试，如果患者具有大于125mg/dl的阈值FPG，则将患者被分类为糖尿病，并根据本发明的方法进行治疗，且如果患者具有大于100mg/dl但小于或等于125mg/dl的阈值FPG，则将患者分类为前驱糖尿病，并根据本发明的方法进行治疗。使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，如果患者具有大于200mg/dl的阈值2小时OGTT葡萄糖水平，至将患者分类为糖尿病，并根据本发明的方法进行治疗。如果患者具有大于140mg/dl但小于200mg/dl的阈值2小时OGTT葡萄糖水平，至将患者分类为前驱糖尿病，并根据本发明的方法进行治疗。
由胰岛素原分子产生的C-肽以与胰岛素等摩尔比例从胰岛细胞分泌到血流中，并且被用作β-细胞功能和胰岛素分泌的生物标志物。大于2.0ng/ml的空腹C肽测量值表示高水平的胰岛素，而低于0.5ng/ml的空腹C肽测量值表示胰岛素生成不足。
根据另一个实施方案，本发明的方法还可导致胰腺增生和肝脏脂肪积聚的显著减少。
再进一步地，根据另一个实施方案，本发明的方法可以下调巨噬细胞的功能，同时增加脂肪组织或体内的foxp3+或任何其他类型的调节性T细胞，抑制脂肪细胞产生的炎性细胞因子，并明显导致治疗受试者、特别是患有免疫相关障碍的受试者的脂肪组织中的炎症细胞浸润显著减少。
更特别地，本发明的方法旨在用于治疗异常脂蛋白血症，其可包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL-胆固醇、肥胖症、NIDDM(非胰岛素依赖型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐量受损)、血液凝固性，血液纤维溶解缺陷和高血压。
根据某些实施方案，本发明的免疫调节组合物对于治疗1型糖尿病或糖尿病是特别有利的、由此预防或减少急性并发症(例如低血糖、酮症酸中毒或非酮症高渗性昏迷)以及长期并发症(例如心血管疾病、慢性肾功能衰竭、视网膜损伤或失明、神经损伤和微血管损伤，其可能导致阳痿、伤口愈合不良，尤其是脚部的，可能导致坏疽和截肢)。
在一些具体的实施方案中，本发明提供了通过以有效治疗或预防糖尿病的量向有需要的受试者施用至少一种植物甾醇、具体地为CardioAid或其任何组合或制剂，以在有需要的受试者中治疗和预防糖尿病或前驱糖尿病的方法。在一些具体的任选的实施方案中，所述施用还可包含至少一种的所述植物甾醇、具体地为CardioAid与至少一种的lunasin肽、来自辣木属植物的提取物或其任何组合、大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油的佐剂；β环糊精或其衍生物的组合。在又一些实施方案中，此类组合物和使用其的方法适用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病。在又一些具体的和特别的实施方案中，使用植物甾醇或其任何制剂(例如如本文详述的CardioAid)的方法可用于治疗患有糖尿病、特别是II型糖尿病的受试者，条件是所述受试者不是高胆甾醇血症型II型糖尿病患者。
根据一些实施方案，本发明的方法和组合物可以用于预防、治疗和控制肝脏疾病和障碍，其包括肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(也称为非酒精性脂肪肝病-NAFLD)、肝毒性、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、药物诱导的肝损伤(DILI)和慢性肝病。一般来说，术语“预防”、“控制”和“治疗”包括防止可能具有疾病或症状倾向但尚未诊断出患有所述疾病或症状的患者的疾病或症状的发展。疾病症状的抑制包括抑制或延缓其进展；以及疾病症状的缓解，即疾病或症状的消退，或疾病及其症状的进展的逆转。
在另外的实施方案中，此类方法可任选地还包含同时或平行施用另外的治疗剂。在一些具体的实施方案中，此类另外的治疗剂可以是胰岛素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫胺(维生素B1)、苯并二氮杂、上述的任何肠道激素中的任何一种或其任何组合。
在其他实施方案中，所述方法可以用于治疗患有与血糖水平升高或降低相关的障碍的受试者。
对于本发明的具体应用，所述疾病可以是肝病、胰腺功能障碍、糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征、酒精中毒、酒精戒断、眩晕和组织或器官损伤中的任何一种。
在具体的实施方案中，本发明的治疗方法用于治疗、预防、改善、减轻或延缓免疫相关障碍的发作，所述方法包括给予治疗有效量的以下物质的步骤：
I.至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的方法可任选地进一步包括施用至少一种以下物质：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和III(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合或包含其的任何组合。
在更具体的实施方案中，所述治疗方法应用于炎性障碍、自身免疫性障碍、感染性疾病和增殖性障碍中的任何一种。
在这种情况下，免疫相关障碍可以是炎性障碍、自身免疫性障碍、感染性疾病和增殖性障碍中的任何一种。
免疫治疗涉及将免疫系统的组分暴露于各种元素(细胞因子、疾病相关抗原和天然代谢物)以对抗疾病过程，其中认为失调的免疫应答起作用。免疫失调被认为在大量疾病过程的发病机理或疾病过程中起重要作用，包括各种肿瘤、炎症、自身免疫、感染和遗传实体。
这些障碍可以被认为是促炎(Th1)和抗炎(Th2)细胞因子之间的失衡，或控制免疫系统的细胞(无论其是任何种类的调节细胞)、抗原呈递细胞或任何能够改变免疫系统的细胞的任何失衡。免疫系统对外来抗原和自身抗原的反应方式是两种应答亚型之间平衡的结果。人类中的实验性自身免疫疾病可以被认为是促炎和抗炎细胞因子之间的失衡，或细胞或细胞因子或趋化因子之间的失衡。
在过去的几年中，越来越清楚的是，能够主动抑制免疫应答的T细胞被认为是维持外周自身耐受的部分原因。在健康的啮齿动物和人类中，有不同类型的细胞能够在体外和体内发挥这种抑制功能。免疫调节细胞因子如IL-10或TGF-β可能对这些细胞的抑制作用至关重要。调节性T细胞在人类自身免疫或慢性炎症疾病中具有潜在作用，且可用于诊断或治疗目的。
在其他实施方案中，本发明的方法可以用于治疗自身免疫性障碍。自身免疫性障碍的实例包括但不限于：哮喘、原发性硬化性胆管炎、斑秃、狼疮、强直性脊柱炎、美尼尔氏病、抗磷脂综合征、混合性结缔组织病、自身免疫性艾迪生病、多发性硬化症、自身免疫性溶血性贫血症、重症肌无力、自身免疫性肝炎、寻常型天疱疮、白塞病、恶性贫血、大疱性类天疱疮、结节性多关节炎、心肌病、多软骨炎、口炎性腹泻性皮炎、多腺综合征、慢性疲劳综合征(CFIDS)、风湿性多肌痛、慢性炎性脱髓鞘、多肌炎和皮肌炎、慢性炎性多发性神经病、原发性无丙种球蛋白血症、丘-斯综合征、原发性胆汁性肝硬化、瘢痕性类天疱疮、银屑病、CREST综合征、雷诺氏现象、冷凝集素病、赖特综合征、克罗恩病、风湿热、盘状狼疮、类风湿性关节炎、原发混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛、硬皮病、格雷夫斯病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征、僵人综合征、桥本甲状腺炎、大动脉炎、特发性肺纤维化、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、溃疡性结肠炎、IgA肾病、葡萄膜炎、胰岛素依赖型糖尿病(I型)、血管炎、扁平苔癣和白癜风。本文所述的口服联合SE和Cremophore EL组合物可以施用于受试者以治疗或预防与细胞、组织或器官移植例如肾、肝和心脏移植相关的异常或不需要的免疫应答相关的病症，例如移植物抗宿主病(GVHD)或预防同种异体移植排斥。
根据具体实施方案，通过本发明的方法治疗的自身免疫性疾病可以是类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、哮喘、急性和慢性移植物抗宿主病、全身性红斑狼疮、硬皮病、多发性硬化、炎性肠病、银屑病、葡萄膜炎(uvietis)、甲状腺炎和免疫介导的肝炎中的任何一种。
根据其他实施方案，本发明的方法适用于治疗多发性硬化(MS)。MS通常在临床上特征为由CNS病变引起的复发性或慢性进行神经病学(necrologic)功能障碍。病理学上，所述病变包括影响大脑、视神经和脊髓的多个脱髓鞘区域。潜在的病因尚不确定，但MS被广泛认为至少部分是自身免疫或免疫介导的疾病。
根据另一个优选的实施方案，本发明的方法可以用于治疗任何炎性关节炎。在具体的实施方案中，本发明的组合物和方法可适用于治疗类风湿性关节炎(RA)。RA是最常见的慢性炎症性关节炎，影响大约1％的成年人，女性比男性多2至3倍。RA可以在婴儿期开始，但通常发生在第五或第六个十年。
诊断可根据美国风湿病学会关于类风湿性关节炎分类标准进行。治疗有效量将引起下列一项或多项的改善：发炎关节的数量、肿胀程度和关节活动范围。还可以进行实验室测量(例如，ESR和血细胞比容值)和主观特征(例如疼痛和晨僵)的评估。
本文所述的本发明的方法还可以用于治疗或预防移植接受者中的移植排斥。例如，本发明的方法可用于多种组织和器官移植手术中，例如在细胞移植物(在干细胞如骨髓中)的接受者中，和/或组织或器官如胰岛、肝、肾、心脏、肺、皮肤、肌肉、神经元组织、胃和肠的移植物的接受者中，可用于诱导中心耐受性。因此，所述新方法可用于治疗需要细胞、组织或器官移植的疾病或病症(例如肝移植以治疗高胆固醇血症，肌肉细胞移植治疗肌营养不良，或神经元组织移植以治疗亨廷顿病或帕金森病)。
根据另一个实施方案，本发明的方法可将T细胞或其他细胞平衡调节至朝向患有IBD的受试者的抑制应答。因此，根据一个实施方案，本发明的组合物旨在用于治疗IBD。炎症性肠病(IBD)是常见的胃肠障碍，可被认为是免疫应答的促炎和抗炎亚型之间失衡的结果。
IBD患者具有抗结肠细胞组分和几种不同细菌抗原的抗体。这些抗原由于上皮损伤而进入免疫系统。在这些患者中也已经描述了T细胞介导的免疫的异常，包括同时发生的无反应性和减弱的对T细胞刺激的反应。另外，鉴定了粘膜细胞介导的免疫的变化，包括粘膜IgG细胞浓度增加和T细胞亚群变化，表明抗原刺激。在感染、免疫或毒性损伤后暴露靶抗原导致粘膜免疫细胞活化，产生导致粘膜炎症反应的细胞因子。促炎细胞因子例如IFNγ的分泌有助于增加粘膜通透性，并且已经在IBD的动物模型中描述。
在其他具体实施方案中，本发明的方法和组合物旨在用于治疗恶性肿瘤。在癌症情况下，调节T细胞平衡的方向可能是诱导促炎症反应或增强抗肿瘤相关抗原免疫力。如本文用于描述本发明，“癌症”、“肿瘤”和“恶性肿瘤”都等同于组织或器官的过度增生。如果组织是淋巴或免疫系统的一部分，恶性细胞可能包括循环细胞的非实体瘤。其他组织或器官的恶性肿瘤可能会产生实体瘤。通常，本发明的组合物可以用于治疗非实体和实体瘤。
本发明所涉及的恶性肿瘤可以选自癌、黑素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病和肉瘤。在本发明中找到应用的恶性肿瘤可包括但不限于血液恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和骨髓增殖性疾病)、发育不良和再生障碍性贫血(病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫诱导和特发性)、骨髓增生异常综合征、所有类型的类肿瘤综合征(免疫介导的和特发性的)和实体瘤(包括肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胃肠道癌、胰腺癌和卡波西肉瘤)。更具体地说、恶性疾病可以是肝细胞癌、结肠癌、黑素瘤、骨髓瘤、急性或慢性白血病。
应该注意，本发明的免疫调节方法和组合物可适用于治疗由细菌感染、病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫感染、真菌感染或寄生虫感染引起的感染性疾病。更具体地说，病毒和/或细菌和/或真菌和或寄生虫感染可能由HBV、HCV或HIV中的任何一种引起。
在一些具体的实施方案中，本发明的方法可适用于治疗免疫相关障碍，例如肝炎。
在具体的实施方案中，本发明的治疗方法可以进一步涉及同时或平行施用至少一种另外的治疗剂。
在更具体的实施方案中，此类另外的治疗剂可以是胰岛素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫胺(维生素B1)、苯并二氮杂卓或其任何组合以及组织来源的制剂或化合物中的任一种。
在具体相关的实施方案中，本发明的所述方法用于在有需要的受试者中治疗肝损伤和/或恢复肝功能，所述方法包括施用治疗有效量的以下物质的步骤：
I.至少一种：至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，施用可以任选地包括以下至少一种：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合，
或包含其的任何组合物。
在更具体的实施方案中，可以将这些方法引入患有肝病的受试者，所述肝病是病毒、细菌、真菌或寄生虫肝病、酒精性或自身免疫性肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、酒精性(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝细胞癌、药物引起的肝病和小儿肝病以及代谢性肝病。
在其他具体的实施方案中，可以实施本发明的治疗方法用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物的急性或慢性毒性作用的发作并用于恢复肝功能。
在更具体的实施方案中，本发明的治疗方法可如上应用以预防、改善或减少作为止痛药或解热药的药物的作用，并恢复肝功能。
更具体地说，本发明方法可适用于患有肝病的受试者，所述肝病可以是病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫性的、酒精性或自身免疫肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、任何类型的肝脂肪变性，例如由于其他疾病如肝豆状核变性或α1抗胰蛋白酶缺乏症、酒精性(ASH)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝细胞癌、药物诱导的肝疾病和小儿肝病以及任何类型的代谢性肝病、例如糖原贮积病。
本文使用的术语“肝脏疾病”或“肝损伤”适用于许多导致肝脏功能不正常或停止功能的疾病和障碍，并且这种肝功能丧失是肝脏疾病的指示。因此，肝功能检查常常用于诊断肝脏疾病。这种测试的实例包括但不限于以下：
·测定血清酶如乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的水平，酶水平升高表明肝脏疾病。本领域技术人员将合理地理解，这些酶测定仅表明肝脏已经受损。他们不评估肝脏的功能运作能力。其他测试可用于测定肝脏的功能运作能力。
·测定血清胆红素水平的方法。据报道血清胆红素水平是总胆红素和直接胆红素。总血清胆红素的正常值为0.1-1.0mg/dl(例如，约2-18mmol/L)。直接胆红素的正常值为0.0-0.2mg/dl(0-4mmol/L)。血清胆红素升高是肝脏疾病的指征。
·确定血清蛋白水平的测定，例如白蛋白和球蛋白(例如，α、β、γ)。总血清蛋白的正常值为6.0-8.0g/dl(60-80g/L)。血清白蛋白的降低是肝脏疾病的指征。球蛋白增加是肝病的指征。
其他检测包括凝血酶原时间、国际标准化比率、活化凝血时间(ACT)、部分促凝血酶原时间(PTT)、凝血酶原消耗时间(PCT)、纤维蛋白原、凝血因子；甲胎蛋白和甲胎蛋白-L3(百分比)。
在一些实施方案中，本发明的方法还可包括同时或平行施用至少一种另外的治疗剂。
在某些实施方案中，此类药剂是胰岛素、针对炎性细胞因子的抗体、或抗体如抗TNF抗体、包括人源化抗体、他汀类、止痛剂、化学治疗剂和抗生素中的任一种。
在又一些实施方案中，所述另外的治疗剂是N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫胺(维生素B1)、苯并二氮杂卓或其任何组合以及组织来源的制剂或化合物中的任何一种。
在又一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是含有自体蛋白质的组织提取物，例如结肠或肝脏。这种提取物包含调节治疗对象免疫应答的疾病相关抗原。
此外，本发明的方法，特别是使用包含治疗有效量的至少一种SE或其任何级分和至少一种聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物或其任何组合的本发明组合物的方法特别适用于在有需要的受试者中治疗肝损伤和/或恢复肝功能。
更具体地说，这些方法适用于治疗患有例如肝病的受试者，所述肝病是病毒、细菌、真菌或寄生虫肝病、酒精性或自身免疫性肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、酒精(ASH)或非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝细胞癌、药物诱导的肝病和小儿肝病以及任何类型的代谢性肝病、例如糖原贮积病中的任一种。
所述方法的具体实施方案适用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物的急性或慢性毒性作用的发作和恢复肝功能。
目前证实组合的组合物可改善Con A诱导的肝炎，从而建立了使用本发明组合物治疗任何肝损伤的可行性。一种临床上重要的肝脏疾病是肝炎。肝炎是由病毒(例如，肝炎病毒A、B和C(分别为HAV、HBV和HCV)，化学药品，药物，酒精，遗传疾病或患者自身免疫系统(自身免疫性肝炎)引起的肝脏炎症。这种炎症可以是急性的，且可以在几周到几个月内缓解，或者是慢性的，并持续很多年。慢性肝炎可以持续数十年，然后引起显著的症状，如肝硬化(瘢痕和功能丧失)、肝癌或死亡。术语“肝病”涵盖的并适于使用本发明的组合物和方法进行治疗或预防或控制的不同疾病和障碍的其他重要实例包括但不限于阿米巴肝脓肿，胆道闭锁，纤维化，肝硬化，球孢子菌病，肝炎δ-病毒，肝细胞癌(HCC)，酒精性肝病，原发性胆汁性肝硬化，化脓性肝脓肿，雷氏综合征，硬化性胆管炎和肝豆状核变性。在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法适用于治疗以实质肝细胞的损失或损伤为特征的肝病。在一些方面，其病因可能是局部或全身炎症反应。作为ConA免疫介导的肝炎模型，SE在该模型中的有益作用形成了其在任何免疫相关疾病中的潜在有益效果的基础，其中免疫系统在所述免疫相关疾病的发病机制中起作用。所述免疫相关疾病包括传染病、炎性疾病和恶性疾病。
当肝脏大部分受损并且肝脏不再能够发挥其正常的生理功能时，会发生肝功能衰竭。在一些方面，可以使用上述肝功能测定或通过受试者症状来诊断肝功能衰竭。与肝功能衰竭有关的症状包括例如以下一种或多种：恶心、食欲不振、疲劳、腹泻、黄疸、异常/过度出血(例如凝血障碍)、腹部肿胀、精神定向障碍或混乱(例如、肝性脑病)、嗜睡和昏迷。
慢性肝功能衰竭发生数月至数年，最常见的是由病毒(例如HBV和HCV)、长期/过度饮酒、肝硬化、血色素沉着病和营养不良引起。急性肝功能衰竭是肝病(例如黄疸)的首次征兆后出现严重并发症，且包括多种病症，所有这些病症均涉及严重的肝细胞损伤或坏死。在一些实施方案中，本文描述的组合物和方法特别适用于治疗超急性、急性和亚急性肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭和迟发性暴发性肝功能衰竭，所有这些在本文中均被称为“急性肝功能衰竭”。急性肝功能衰竭的常见原因包括例如病毒性和/或细菌性和/或真菌性或寄生虫性肝炎、暴露于某些药物和毒素(例如、氟化烃(例如三氯乙烯和四氯乙烷)、鹅膏毒蕈碱(例如通常见于death-cap菇)、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、氟烷、磺胺类药物、henytoins、心脏相关性肝缺血(如心肌梗塞、心脏骤停、心肌病和肺栓塞)、肾衰竭、肝静脉流出闭塞(例如Budd-Chiari综合征)、肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝、阿米巴脓肿和播散性结核。
术语肝炎用于描述肝脏病症，其意指以器官组织中炎性细胞的存在为特征的肝脏损伤。所述病症可以是自限性的，可以自行治愈，也可以发展成肝脏瘢痕。肝炎持续时间少于6个月时是急性的，而持续时间超过6个月时是慢性的。一组被称为肝炎病毒的病毒导致全球大部分肝损伤病例。肝炎也可能是由于毒素(特别是酒精)、其他感染或自身免疫过程。肝炎包括来自病毒性和/或细菌性和/或真菌性和/或寄生虫性感染的肝炎，包括A型至E型肝炎(A、B、C、D和E-超过95％的病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫原因)、单纯疱疹、巨细胞病毒、EB病毒、黄热病病毒、腺病毒；非病毒性和/或细菌性和/或真菌性和/或寄生虫性感染、包括弓形虫属、钩端螺旋体属、Q热、洛基山斑点热、酒精、毒素、包括蘑菇中的鹅膏菌毒素、四氯化碳、阿魏胶等、药物、包括扑热息痛、阿莫西林、抗结核药物、米诺环素和本文所述的许多其他药物；缺血性肝炎(循环机能不全)；怀孕；自身免疫病症、包括系统性红斑狼疮(SLE)；和非酒精性脂肪性肝炎。
无菌炎症用于描述肝脏的炎症，其由从丧失了质膜完整性的垂死细胞释放的细胞内分子触发。这种炎症发生在没有病原体如病毒或细菌和酒精的情况下。许多细胞内分子已经被鉴定，其可以刺激其他细胞产生促炎细胞因子和趋化因子。该类促炎细胞分子被认为通过参与细胞因子产生细胞上的受体起作用。如果不予治疗，无菌性炎症可能进展为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化。
非酒精性脂肪性肝炎或NASH是由肝脏中的脂肪堆积引起炎症的肝脏疾病。NASH是一组肝脏疾病的一部分，被称为非酒精性脂肪肝病，其中脂肪堆积在肝脏中，有时会造成肝损伤，为其随着时间的推移而加重(进行性肝损害)。“非酒精性脂肪肝病”(NAFLD)是并非由于酒精过量使用的肝脏的脂肪性炎症。它与胰岛素抗性和代谢综合征、肥胖症、高胆固醇和甘油三酯以及糖尿病有关，并且可能对最初为其他胰岛素抗性状态(例如2型糖尿病)所开发的治疗(如体重减轻、二甲双胍和噻唑烷二酮类药物)产生反应。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的最极端形式，被认为是未知原因肝硬化的主要原因[15]。
已知有助于NASH的其他因素包括：缩短肠道、胃或两者的手术、如空肠旁路手术或胆胰分流手术；长时间使用饲管或接受营养的其他方法；某些药物、包括胺碘酮、糖皮质激素、合成雌激素和他莫昔芬。
NASH是一种随着时间的推移可能会变恶化的疾病(称为进行性疾病)，并可能导致肝脏形成瘢痕(纤维化)，导致肝硬化。“肝硬化”描述了其中肝细胞被瘢痕组织代替的情况。术语“肝的肝硬化”或“肝硬化”用于描述慢性肝病，其特征在于纤维瘢痕组织以及再生结节代替肝组织，导致肝功能逐渐丧失。肝硬化最常见于脂肪肝疾病、包括NASH、以及酒精中毒和乙肝和丙肝引起，但也可能是未知原因。肝硬化的可能危及生命的并发症是肝性脑病(精神错乱和昏迷)和食道静脉曲张出血。历史上一直认为肝硬化一旦发生就不可逆转，历史治疗集中于预防进展和并发症。在肝硬化的晚期阶段，唯一的选择是肝移植。
上述每种化合物，特别是在本发明的组合的组合物和方法中，可用于治疗、预防或控制化学性肝损伤和肝毒性。此外对肝脏造成的化学损伤或急性化学损伤是指由于化学毒性(包括药物引起的毒性或损伤)而在短时间内发生的严重损伤。药物引起的急性肝损伤，包括对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤，是由于暴露于药物(例如药物过量)的结果或后果而发生的急性肝损伤，尤其是对乙酰氨基酚毒性。本发明的化合物可用于减少由于物理和化学创伤而发生的肝损伤，尤其包括药物诱导的(药物过量的)和对乙酰氨基酚诱发的急性肝损伤。
肝毒性是由肝毒性剂或肝毒性诱导生物活性剂引起的化学性肝损伤。在上下文中同义地使用术语“肝毒性剂”和“肝毒性诱导生物活性剂”来描述在给予这些试剂的患者中经常产生肝毒性的化合物。肝毒性剂的实例包括例如麻醉剂、抗病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫剂、抗逆转录病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生虫剂(核苷逆转录酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂)、尤其是抗HIV剂、抗癌剂、器官移植药物(环孢菌素、他克莫司、OKT3)、抗微生物剂(抗TB、抗真菌剂、抗生素)、抗糖尿病药物、维生素A衍生物、甾体药物、尤其包括口服避孕药、合成代谢类固醇、雄激素、非甾体类抗炎药、抗抑郁药(特别是三环类抗抑郁药)、糖皮质激素、天然产品以及草药和替代疗法、尤其包括圣约翰草。
肝毒性可表现为甘油三酯积聚，其导致小滴(微泡)或大滴(大泡)脂肪肝。存在单独类型的脂肪变性，其中磷脂质积聚导致与具有遗传性磷脂质代谢缺陷的疾病(例如泰-萨克斯病)类似的模式。
必须理解，本发明的组合的组合物和方法特别适用于治疗上文所述的任何肝病。
在某些实施方案中，本发明的方法可任选地进一步包括同时或平行施用至少一种另外的治疗剂。更具体地说，这样的另外的治疗剂可以是胰岛素、NAC、维生素B1、苯并二氮杂卓、抗病毒和/或细菌和/或真菌和/或寄生或消炎药物，化学治疗剂和任何肠激素中的任何一种。还设想，为了具体实施方案的目的，本发明的方法、组合物和组合的组合物可以添加到经口、静脉内、皮内、通过吸入或直肠内施用的任何类型的药物或治疗化合物。该类药物或治疗化合物的实例包括但不限于组织来源抗原、肿瘤相关抗原、病毒、细菌、真菌和寄生虫来源抗原以及任何类型的生物来源抗原中的至少一种。根据本发明，可以将包含作为活性成分的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合和任选的其他另外的组分(可以是至少一种的大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物)的添加组合物加入从健康或患病受试者获得的任何类型的组织来源的抗原、任何类型的药物或化合物、任何类型的生物来源的抗原、激素、细胞因子、治疗性抗体、或任何类型的天然或非天然治疗化合物中。本发明的添加组合物可用于促进该化合物的作用，发挥辅助作用或用于改善所述治疗剂的治疗效果。
如前所述，在备选实施方案中，本发明的方法可适用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物的急性或慢性毒性作用的发作。在具体的实施方案中，所述药物可以是止痛药或退热药。
本发明的另一方面是提供软饮料或酒精饮料以及具有高含糖量的食品。在一些具体的实施方案中，具有高糖含量的软饮料或酒精饮料或食品可以包含：
I.至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；和至少一种的:
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
在一些具体的实施方案中，本发明的软饮料或酒精饮料可包含甾醇或其衍生物或混合物。在某些实施方案中，甾醇可以是至少一种植物甾烷醇和甾醇以及它们的任何酯或混合物。在更具体的实施方案中，本发明的饮料中包含的植物甾烷醇和甾醇可以是CardioaidTM，其包含CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF中的至少一种的。
在又一些另外的实施方案中，本发明的软饮料或酒精饮料可以包含lunasin肽。更具体地，Lunasin肽或其衍生物可以是包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的肽或其任何衍生物或功能片段，具体地，如SEQ ID NO.2-12所示的任何一种肽。在更具体的实施方案中，这些Lunasin肽衍生物可以是Lunasin Reliv、LunaRichX和Relive中的任一种。
在又一些另外的实施方案中，本发明的软饮料或酒精饮料可以包含来自辣木属植物的提取物。更具体地说，所述提取物可以是辣木提取物。
应当进一步理解的是，除了本发明的软饮料或酒精饮料中包含的天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物或任何组合中的至少一种之外，这些软饮料或酒精饮料还包含另外的组分，其可以是至少一种的大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物。
因此，在具体的实施方案中，除了天然或合成的植物甾醇，lunasin肽和/或来自辣木属植物的提取物的至少一种或其任何组合之外，上述的软饮料或酒精饮料还可以包含大豆提取物或其任何级分，大豆衍生的极性级分(M1)或非极性级分(OS)。
在更具体的实施方案中，包含M1级分的这种软饮料或酒精饮料可包含其特征的磷脂，即磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)中的任一种或其组合。
在其他具体的实施方案中，除了天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物的至少一种或其任何组合之外，包含OS级分的软饮料或酒精饮料还可以包含特征为OS的甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种。
在又一些另外的实施方案中，除了天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物或任何组合中的至少一种之外，本发明的软饮料或酒精饮料还可以包含作为天然或合成的β-糖脂的葡糖神经酰胺、糖鞘脂、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺(galatosylceremide)、乳糖基神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基-神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂、红细胞糖苷酯或任何大豆衍生物中的任何一种或其组合。
在更具体的实施方案中，除了天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物或任何组合中的至少一种之外，上述软饮料或酒精饮料还可以包含葡糖基神经酰胺，是一种β葡萄糖神经酰胺(GC)。
在另一些另外的具体实施方案中，除了天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物或任何组合中的至少一种之外，本发明的软饮料或酒精饮料还可包含特别是Cremophore EL(C:E)的聚乙氧基化蓖麻油的衍生物。
在这种情况下，加糖增甜饮料(SSB)是含有水(碳酸或静止)、天然或人造甜味剂和天然或人造香料的任何饮料。天然饮料成分(例如未添加额外糖的基于水果的饮料)的存在可能导致高糖含量，或者饮料可能包含添加的糖。SSB包括但不限于基于水果或果味的饮料、基于蔬菜或蔬菜风味饮料、调味水或苏打水、能量饮料(也称为软饮料)以及基于牛奶的饮料(例如巧克力牛奶、基于水果的牛奶饮料)、咖啡、茶和非酒精葡萄酒和啤酒(其中总酒精含量小于总体积的0.5％)。为了描述本发明，术语添加糖、加糖增甜和高糖含量是可互换的。下文将进一步讨论与消耗甜饮料有关的体重增加、肥胖症和糖尿病的风险。
应该理解的是，本发明还包括具有高糖含量的食品，其包含天然或合成的植物甾醇、lunasin肽和来自辣木属植物的提取物中的至少一种或其任何组合，以及另外的组分，其可以是至少一种的大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物。
术语“具有高糖含量的食品”包括但不限于含糖食品，即本身包含高糖水平的食品例如蜂蜜、糖浆(例如枫糖、玉米或海枣蜂蜜(silan)等)、基于水果或干果的食品(例如但不限于谷物、果酱、糊状制品、酸奶、整罐装的、剁碎的或切碎的水果蜜饯和酱料)、基于蔬菜的食品(汤、酱汁、蜜饯、面条等)或在消耗前添加了天然或人造糖或甜味剂的食品、例如但不限于乳基食品(例如牛奶、炼乳、酸奶、冰淇淋、奶昔、奶油、奶酪等)、糖果、基于谷类或格兰诺拉麦片的食品、基于面粉的食品(例如面包、饼干、蛋糕、面食制品、糕点等)、基于油水果的或干果的和蔬菜的食品。
本发明的另一个重要方面是提供药物组合物，其用于预防暴露于诱导肝病的病症的健康受试者的肝脏脂肪变性或肝病的方法中，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的：
I.至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；所述组合物任选还包含药学上可接受的载体。
应该理解的是，本发明的组合物可以用于治疗、预防和保护由治疗化合物对任何组织或器官造成的任何损伤，且用于恢复所述受损组织或器官的生物学功能。
本发明的另一个重要方面是提供药物组合物，其用于在前驱糖尿病患者中预防糖尿病的方法，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的：
I.至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；
所述组合物任选还包含药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是提供用于在用所述至少一种治疗剂治疗的受试者中增强和增加至少一种治疗剂的治疗效果的方法，所述方法包括向受试者提供治疗有效量的：
I.至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施例中，该方法可以可选地还包含提供以下至少一种：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；或包含其的任何组合物。
在具体的实施方案中，本发明方法所使用的由(I)中任一项和任选的(II)和(III)中任一项所定义的化合物或其任何组合或组合物，对所述治疗化合物发挥相加、辅助或协同治疗作用中的任一项。
此类药物或治疗化合物的实例包括但不限于组织来源抗原、肿瘤相关抗原、病毒、细菌、真菌和寄生虫来源抗原以及任何类型的生物来源抗原中的至少一种。这种治疗化合物可以源自任何类型的从健康或患病受试者获得的同种异体、同基因型或自体同源的组织来源的抗原、任何类型的药物或化合物、任何类型的生物体来源的抗原、激素、细胞因子、治疗性抗体或任何类型的天然或非天然治疗化合物中的任一种。本发明的方法可用于发挥辅助作用并用于促进和改善所述治疗剂的治疗效果。应该注意的是，在某些实施方案中，这种增加和增强作用可以是协同的、相加的或辅助的。
更具体地说，根据一些实施方案，除了增强或增加治疗化合物或药物(例如胰岛素或任何组织或器官来源的抗原或制剂)的有益作用外，无论是通过直接还是间接辅助作用，如上所述，本发明的药物组合物旨在用于治疗、预防、改善、减轻或延缓治疗化合物和药物的急性或慢性毒性作用的发作。
在具体的实施方案中，本发明提供了用于增强和增加治疗剂的有益作用，例如胰岛素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫胺(维生素B1)、苯并二氮杂卓或其任何组合和组织来源的制剂或化合物中的任一种。
在本发明方法的这种应用中，将如(I)中任一项和任选的(II)和(III)中任一项所定义的化合物或其任何组合或组合物与所述治疗剂同时或平行施用。
在又一个方面，本发明的组合物用于增强和增加至少一种治疗剂在用所述至少一种治疗剂治疗的受试者中的治疗效果，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的：
I.至少一种的:(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以任选地还包含以下至少一种：
II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；所述组合物任选还包含药学上可接受的载体。
在具体的实施方案中，上述的本发明的组合物可以用于增强和增加胰岛素、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、硫胺(维生素B1)、苯并二氮杂卓或其任何组合和组织来源的制剂或化合物中的任一种的治疗效果。
应该理解，本发明的方法涉及多种施用上述组合物的途径。在一些实施方案中，所述施用是口服、粘膜、鼻、透皮、肺部、口腔或舌下施用中的至少一种或其任何组合。其他施用方式也适用，例如皮下、直肠或肠胃外(包括肌内、腹膜内(IP)、静脉内(IV)和皮内)施用。
足以实现此目的的量被定义为“治疗有效剂量”。对该用途有效的量将取决于病症的严重程度和患者自身免疫系统的一般状态，但通常为约0.001至约1000mg/Kg体重。进一步包括0.0001至5000mg和0.01至2.5的剂量，具体为0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3 0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5和5mg的组合的组合物。可以进行每日、每周或每月单次或多次施用方案，剂量水平和模式由治疗医生选择。
更具体地，本发明的组合物可以包含有效量的天然或合成甾醇，具体为约0.00001至约10000mg/Kg体重的CardioAid。
在又一些另外的实施方案中，本发明的组合物可以包含有效量的约0.00001至约10000mg/Kg体重的lunasin肽。
在又一些另外的实施方案中，本发明的组合物可以包含有效量的约0.00001至约100000mg/Kg体重的量的来自辣木属植物的提取物。
在又一些另外的实施方案中，本发明的任何组合物除了包含CardioAid、Lunasin和Moring中的至少一种之外，还可以包含有效量的至少一种的大豆提取物(SE)、天然或合成的β-糖脂和至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物。所述有效量的范围为约0.00001至约100000mg/Kg体重。
如上所述，根据一些实施方案，本发明使用的活性成分，具体地，至少一种的：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物，其可与之后各项中的至少一种一起施用或与其组合施用：(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；和β环糊精或其衍生物，和任选至少一种进一步的另外的治疗剂。术语“与......组合”例如当用于指治疗方案时，是指在治疗方案的过程中施用或两种或更多种疗法，其中疗法可以一起或分开施用，且在指药物使用时，药物可以在相同或不同的制剂中，通过相同或不同的途径，以相同或不同的剂型形式施用。
如上所述，本发明涉及使用不同的活性成分，例如以下至少一种：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物，以及任选地，至少一种的(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；和β环糊精或其衍生物，其可以通过不同的途径、剂量和组合施用。更具体地，用活性成分的组合治疗与增加的血糖水平和肝脏病症相关的障碍以及与之相关的任何疾病和病症的治疗可涉及每种活性成分的单独施用。因此，提供处理本发明活性成分所需的便利模块化形式的试剂盒将允许上述参数所需的灵活性。
因此，另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含：I.至少一种的：(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；(b)lunasin肽或其衍生物；和(c)至少一种来自辣木属植物的提取物。在某些实施方案中，本发明的试剂盒可以还包含以下至少一种：II.至少一种的:(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；和β环糊精或其衍生物。任选地，各组合成分以分开的剂型提供。本发明的试剂盒可以促进对每种化合物使用不同施用模式以及不同治疗持续时间的组合治疗。
在更具体的实施方案中，应理解试剂盒的多个组分中的每一个可以同时施用。
或者，所述多个剂型中的每一个可以以任一顺序依次施用。
更具体地说，本文所述的试剂盒可以包含所述的组合物或分开的多个剂量单位形式，其为准备好施用的已经制备的液体局部、鼻或口服剂型，或者可以包括如作为固体药物组合物描述的组合物，所述固体药物组合物可以用溶剂重构以提供液体剂型。当试剂盒包括可以用溶剂重构以提供液体剂型(例如，用于口服施用)的固体药物组合物时，试剂盒可以任选地包含重构溶剂。在这种情况下，构成或重构溶剂与活性成分混合以提供每种活性成分或其组合的液体剂型。通常，活性成分可溶于溶剂中并形成溶液。溶剂可以是例如水、非水液体或非水组分与含水组分的组合。合适的非水性组分包括但不限于油、醇如乙醇、甘油和二醇如聚乙二醇和丙二醇。在一些实施方案中，溶剂是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
如上所述，本发明提供了在有需要的受试者中治疗、改善、预防或延缓肝或任何免疫相关障碍发作的不同方法。如本文在说明书和以下权利要求部分中所使用的，术语“治疗”及其衍生物包括基本上抑制、减缓或逆转病症的进程，基本上改善病症的症状或基本上防止病症的症状的出现，所述病症是有需要的受试者中的免疫相关障碍和肝病中的任一种。
术语“预防”和该术语的所有变型表示在病理症状或病理过程进展之前的相反作用。在这种情况下，可以理解的是在观察到临床症状之前应用组合物。
术语“改善”是指由根据本发明的组合物和方法引起的治疗受试者病症的好转，其中所述好转可以表现为抑制与免疫相关障碍和肝病中任一种有关的病理过程，它们的量值的显著降低或患病受试者生理状态的好转。
术语“抑制”和该术语的所有变型旨在包括限制或阻止病理学症状的进展和恶化或病理过程进展，所述病理学过程症状是相关的。
术语“消除”涉及根据下面描述的本发明的方法任选地实质性根除或除去病理学症状和可能的病理学病因。
术语“延迟”、“延迟发作”，“延缓”及其所有变型旨在包括减缓免疫相关障碍或肝病及其症状的进展和/或恶化，减慢其进展、进一步的恶化或发展(在不存在根据本发明的治疗的情况下出现)。
“有需要的受试者”或“患者”是指任何可能受到上述病症影响的且需要本文所述的治疗和诊断方法的哺乳动物，包括人、牛、马、犬、鼠和人猫科目。优选地，患者是人。根据本发明的方法向患者施用组合物包括自我施用和由另一个人施用于患者。
本发明还包括本发明的组合物和方法在治疗与上述病症有关的任何病症中的用途。应理解当涉及本文的病理学时，可交换使用的术语“相关”和“有关”意指至少以下之一的疾病、障碍、病症或任何病状：共有因果关系，以高于巧合的频率共存，或者至少一种疾病、障碍、病症或病状导致本文所述的第二种疾病、障碍、病症或病状。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其用于在有需要的受试者中治疗肝损伤的方法。更具体地说，所述组合物可包含作为活性成分的治疗有效量的聚乙氧基化蓖麻油或其任何衍生物或组合，并且任选地还包含药学上可接受的载体。
应该理解的是，本发明进一步包括当健康人暴露于可能会诱发任何类型肝脏疾病的病症时，本发明的组合的组合物用于预防肝脏脂肪变性或肝脏疾病的用途。
还应注意，本发明提供了用于预防前驱糖尿病患者的糖尿病的方法和组合物。
公开和描述的，应理解本发明不限于本文公开的具体实施例、方法步骤和组合物，因为所述方法步骤和组合物可以稍微变化。还应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定例的目的，而不旨在限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求及其等同物来限制。
必须注意的是，如本说明书和所附权利要求中所使用的，除非内容另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指代物。
在整个说明书和随后的实施例和权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”以及变型诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为意指包括所述整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其他整数或步骤或一组整数或步骤。
以下实施例是本发明人在实施本发明的各方面所采用的技术的代表。应该理解的是，虽然这些技术是用于实践本发明的优选实施例的示例，但根据本公开内容，本领域技术人员将认识到可以进行许多修改而不脱离本发明的精神和预期范围。
实施例
材料
伴刀豆球蛋白A(ConA，MP Biomedicals，USA)。
CardioAid(Swanson Health Products,Fargo,ND 58108USA)。
LunaRich X(Lunasin,Reliv International,Inc.,Chesterfield,MO 63006-0405,USA)。
辣木属(Dead Sea Moringa Labs,Israel)。
大豆提取物
含有极性级分(M1)和/或非极性级分(OS)的大豆提取物通过用于提取大豆油和大豆蛋白的标准加工程序获得。对M1和OS级分进行定性LC-MS和1H-、31P-NMR分析以鉴定特征化学特征。有关这些方法的具体程序详述如下。
从Solbar Israel(CHS)收到两种大豆提取物：
·OS-级分，由溶剂萃取大豆制成油，并含有三甘油酯和二甘油酯、游离脂肪酸和磷脂；
·M1-级分，源自溶剂提取后留下的含水乙醇提取物，包含异黄酮、糖类(寡糖、二糖、单糖)和脂质(包括-磷脂、植物甾醇、皂苷)。
通过标准水醇提取将脱脂豆乳提取为食品大豆蛋白获得M1(极性)级分。定性LC-MS分析使用溶于DMSO的M1，其使用C-18反相柱和由水(甲酸铵改性)和甲醇组成的极性流动相进行分析。使用不同溶剂进行定性1H-NMR分析以鉴定各种组分。M1含有磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)的典型的比例，呈下降的顺序。更精确的31P-NMR分析显示M1特征为高度不均匀的磷脂质和磷脂含量。M1主要富含磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰肌醇(PI)。
将OS(非极性)级分溶于氯仿中。使用反相色谱柱C-18和由甲醇和乙酸乙酯组成的非极性流动相进行LC/MS分析。LC/MS和NMR分析显示甘油酯和磷脂质主要以降序排列。更精确的定量31P-NMR光谱显示OS主要富含磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)。OS和M1级分通过各种磷脂的比例区别。
动物
从Har lan Laboratories(Jerusalem,Israel)获得雄性C57BL/6小鼠(10-12周龄)，并将其保持在Hadassah-Hebrew大学医学院的动物核心中。所有的动物实验都是根据希伯来大学Hadassah实验动物护理和使用机构委员会的指导方针和委员会的批准进行的。
实验步骤
高脂饮食(HFD)挑战
以自由、无限制的方式给小鼠喂食高脂肪饮食(Harlan，TD88137，含有42％来自脂肪的卡路里)，自由饮水，自10周龄(第0天)开始。小鼠保持在12小时光照/黑暗周期。此外，用指定药剂(CardioAid或Lunasin)每周三次经口管饲小鼠25周。
高糖饮料的挑战
巧克力饮料
所有小鼠随意给予标准实验室食品和水，并保持在12小时光照/黑暗周期中。
使用有和没有CardioAid的市售甜巧克力饮料(通过将400μl DDW与400μl巧克力溶液混合制备，巧克力溶液通过将20mg甜巧克力饮料在400μl DDW中混合来制备)，将巧克力饮料管饲施用于小鼠，随后禁食过夜。随后在下列时间点对所有动物测量血清血糖3小时：0、15、30、60、90、120、180min。实验组描述于实施例中(表1)。
高糖苏打水
C57B1，雄性11-12大，2只小鼠/组禁食过夜，然后口服高糖碳酸饮料。小鼠在以下时间点进行血糖测量：0、15、30、45、60、90、120min。
将以下佐剂添加到CardioAid中以评估糖保护作用：克列莫佛；糊精；OS大豆提取物；M1大豆提取物；和PEG。实验组在实施例部分中指出(表3)。
伴刀豆球蛋白A(ConA)挑战
所有小鼠随意给予标准实验室食品和水，并保持在12小时光照/黑暗周期中。
辣木属植物和大豆提取物的组合-ConA模型
如实施例(表5)所示，在第1天和第2天用辣木属植物和大豆提取物(OS，M1)处理小鼠。如下所述制备辣木属植物和大豆提取物。在第2天，将小鼠静脉内(iv)注射200μl Con A溶液(每只小鼠0.5mg，通过将2.5mg Con A与1ml蒸馏水混合而制备)。
ConA注射前，根据以下剂量在第1天和第2天用辣木属植物和大豆提取物处理小鼠。
·辣木属植物：3mg/天/小鼠
由10毫克辣木属植物和10毫克OS在2毫升OS中制备辣木属植物和OS溶液(在300μl绝对乙醇中的10mg OS，向其中加入在100μl克列莫佛和1.6ml PBS中的10mg辣木属植物)。通过管饲法向每只小鼠施用200μL(1mg/天/小鼠的辣木属植物/OS)。
由10mg辣木属植物和10mg M1在2ml M1中制备辣木属植物和M1溶液(在300μl绝对乙醇中的10mg M1，向其中加入在100μl克列莫佛和1.6ml PBS中的10mg辣木属植物)。通过管饲法向每只小鼠施用200μL(1mg/天/小鼠的辣木属植物/M1)。
Con A施用后24小时测试小鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)。通过自动分析仪测量血清ALT水平。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的诱导
以自由的、不受限制的市售HFD(Harlan,TD88137；42％的卡路里来自脂肪)从10周龄(第0天)开始饲喂小鼠，在25周后处死。每周对小鼠进行称重。
测量CardioAid和Lunasin对HFD小鼠的作用
如下所示，三组小鼠(每组n＝6)通过管饲口服，每周三次，持续25周：A组(对照)不接受任何治疗。B组(CardioAid)接受25μL市售可得的混悬于DDW中的CardioAid，含有3mg；C组(LunaRichX)接受50μL市售可得的LunaRichX Reliv，其混悬于双蒸水(DDW)中，包含3mg，每只小鼠每次喂食。通过FACS分析和通过测量血清细胞因子的水平来确定治疗对全身免疫系统的作用。如下所述还在治疗的小鼠中分析肝酶水平、肝脏组织学、总的体脂肪、肝甘油三酯和葡萄糖水平。
分离脾细胞
从处死小鼠获得脾脏，并保持在补充有胎牛血清(FCS)的RPMI-1640中。将脾脏通过70μm尼龙细胞过滤器压碎并离心(1250rpm，7min)以除去碎屑。用1ml冷的155mM氯化铵裂解缓冲液裂解红血细胞并立即离心(1250rpm，3min)。然后洗涤脾细胞，并混悬于1ml FACS缓冲液中。除去任何残留的结缔组织。如使用台盼蓝染色所评估的，活力高于90％。
FACS分析
使用LSR-II对脾细胞淋巴细胞用CD4、CD8抗体(eBioscience，San Diego，CA，USA)表位进行流式细胞术。使用FSC express软件进行分析。
细胞因子测量
根据制造商的说明书，使用基于Custom Q-plex-10plex ELISA的化学发光测定法(Quansys Biosciences，Logan，UT，USA)在每只动物中测量血清白细胞介素1-α(IL-1α)水平。根据制造商的说明书，使用Quantikine ELISA小鼠/大鼠/猪/犬TGF-b1(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA.Cat No MB100B)测量每只动物的转化生长因子β(TGFβ)水平。
生化分析
从安乐死个体小鼠采集血液，并使用Reflotvet Plus(Roche)测定血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和γ-谷氨酰转移酶(gGT)水平。使用C 111分析仪(Roche,Switzerland)测量血清甘油三酯(TG)。Accu-Check Performa Tests(Roche)每两周测量尾端静脉血糖水平。
血糖水平
使用尾部静脉血液采样，使用标准试剂盒(Accu-Check Performa Tests)每两周测量血糖水平。
体内全身脂肪含量的评估
在处死前的第25周使用EchoMRITM-100H(EchoMRI，Houston，TX，USA)在体内评估总的体脂肪含量。
肝脏的组织学检查
制备每只小鼠的石蜡包埋的肝切片。将肝脏切成4-5μm薄片并用苏木精-伊红(H&E)染色。一位不知情的病理学家使用光学显微镜检查组织，评估NASH特征性的形态学和组织病理学改变。超过66％得到脂肪变性的最高分数(＝3)。小叶炎症(＝3)的最高评分被指定为>4foci/200x，并且许多细胞/显著膨胀样被指定为肝细胞膨胀样(＝2)。最大NAFLD活性评分(NAS)评分是所有三个特征(最小0，最大8)的简单算术组合。
肝甘油三酯(hTG)含量
使用改进的Folch方法(Folch J,Lees M,Sloane Stanley GH.A simple methodfor the isolation and purification of total lipides from animal tissues.JBiol Chem 1957；226:497-509)定量化肝内细胞内TG的累积。从快速冷冻肝脏的等分试样中提取人TG，然后使用GPO-Trinder试剂盒(Sigma，Israel)进行测定，并且将水平归一化为匀浆物中每克肝组织。
统计分析
使用双尾学生t检验(使用Excel)进行统计分析。p值小于0.05被认为是显著的。
实施例1
施用植物甾醇(CardioAid)和lunasin对HFD小鼠的作用
高脂饮食(HFD)广泛用于在实验动物中产生肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。如上所述，通过从10周龄开始用HFD喂养小鼠诱导NASH。另外，如上所述给小鼠施用CardioAid和Lunasin。
简言之，检查了三组小鼠(每组中n＝6)。如下所示，通过管饲口服喂食小鼠(除了HFD)，每周三次，共25周：A组未接受任何治疗并用作对照；B组接受CardioAid(3mg/小鼠/喂食)，C组接受Lunasin(LunaRichX，3mg/小鼠/喂食)。通过FACS分析并通过测量血清细胞因子的水平来确定治疗对全身免疫系统的作用。另外，如上所述分析肝酶水平、肝脏组织学、总的体脂肪、肝甘油三酯和葡萄糖水平。
治疗对免疫系统的作用
使用上述HDF模型，检查了口服施用测试化合物CardioAid和LunaRichX对免疫系统的免疫调节作用，并显示在图1和图2中。在所有实验组中通过FACS分析了T淋巴细胞亚群。
具体来说，两种试剂的CD4和CD8阳性细胞水平均有下降，分别如图1A和图1B所示。另外，如图1C所示，注意到CD4/CD8比值显著下降(从1.38至0.32和0.21，对照组分别与CardioAid和LunaRichX相比，p值<0.05)。
图2显示了治疗对血清细胞因子分布的作用。如图2A所示，注意到IL1α显著降低(从137.4pg/mL至24.8pg/mL和51.0pg/mL，对照分别与CardioAid和LunaRichX相比，对于CardioAid p值<0.05)，图2B中显示TGFβ血清水平显著增加(从4.4ng/mL至63.4ng/mL和79.3ng/mL，对照分别与和CardioAid和LunaRichX相比，p值<0.001)。总体而言，数据表明两种化合物对全身免疫系统的免疫调节作用。
治疗对肝损伤的作用
CardioAid和LunaRichX对免疫系统的作用也与肝脏保护作用有关。图3A和图3B显示了治疗对几种血清肝酶水平(图3A中的ALT和AST，和图3B中的GGT)的作用。两个治疗组均显示下降的血清肝酶水平、肝细胞和胆汁淤积。ALT从对照组的900U/L下降到CardioAid治疗组的264U/L和LunaRichX治疗组的417U/L(P值NS)。AST水平(分别为1021U/L、268U/L和426U/L，对于CardioAid，P值<0.05)和GGT水平(分别55U/L、22U/L和29U/L，两个p值均<0.05)观察到相似的下降。
此外，图4显示了治疗对肝脏组织学的影响，其中在LunaRichX-治疗的小鼠中看到作为NASH的量化评分的NAS评分和作为NASH的神经学标志的膨胀样的显著改善(分别如图4A和图4B所示)。
治疗对代谢参数的影响
图5显示了治疗对通过EchoMRI.mA测量的总的体脂肪(％)的影响，如上所述。如图5所示，观察到从对照组的37.2％降低至CardioAid治疗组的32.7％(p值<0.05)，和LunaRichX治疗组中的35.3％。
另外，图6显示了治疗对甘油三酯(TG)的影响。如图6所示，观察到血清TG水平显著降低，从对照组的103mg/dL至CartioAid治疗组的65mg/dL(p值<0.05)和LunaRichX治疗组的75mg/dL。
最后，图7显示了治疗对血糖水平的影响。如其中所示，从第3周开始，观察到两种治疗即CardioAid和LunaRichX的血糖水平(相对于对照小鼠中的血糖水平)显著降低。例如，在第23周时，对照组中的血糖水平为170.3mg/dL，其中CardioAid治疗组中的血糖水平仅为117mg/dL，而LunaRichX治疗组中的血糖水平仅为116.6mg/dL(两个p值均<1x10-10)。
综合考虑，上述实验表明CardioAid和Lunasin对于肝的有益的治疗效果。
实施例2
当加入高糖饮料中时，施用CardioAid可防止血糖水平升高
巧克力饮料
如上文详述，在施用高糖软饮料的小鼠中检查了CardioAid对血糖水平的作用。简言之，从Harlan Laboratories(Jerusalem,Israel)获得雄性C57Bl/6小鼠(11-12周龄)，并随意给予标准实验室食品和水。
将小鼠分成以下实验组和对照组：
表1:实验组
组 治疗 量/小鼠
A 巧克力饮料+DDW 1:1 250μl
B Choco-DDW+CardioAid 250μl+1mg
给小鼠施用如上所述制备的含或不含CardioAid的巧克力饮料，随后禁食过夜。通过在以下时间点测量血清血糖3小时对所有动物进行随访：0、15、30、60、90、120、180min。
如图8所示，CardioAid与高含糖的巧克力饮料的共施用缓解了血糖水平的增加。另外，以下表2显示了在CardioAid与高含糖巧克力饮料共施用之后不同时间点的葡萄糖血液水平(mg/dL)。
表2：CardioAid和高糖巧克力饮料共施用后的血糖水平
以上证明，将CardioAid与含糖软饮料混合，CardioAid赋予保护作用，可缓解糖负荷。
高糖苏打水
本发明人接下来检查了CardioAid对另外的含糖饮料、特别是苏打水的保护作用。与CardioAid一起测试五种佐剂：克列莫佛；糊精；OS大豆提取物；M1大豆提取物；和PEG，如表3中列出的实验组所示。向小鼠施用有或没有CardioAid的如上所述制备的可乐饮料及其不同组合，然后禁食过夜。通过在以下时间点测量血清血糖3小时对所有动物进行随访：0、15、30、60、90、120、180min。
表3实验组：
编号 CA:30ul PO 可乐溶液
A1 可乐 - 300ul
B 可乐+Cardio-Aid 6.25microgr “
C 可乐+克列莫佛 250ul，在2ml中 “
D 可乐+糊精 - “
E 可乐+CA+Crem 6.25microgr “
F 可乐+CA+糊精 6.25microgr “
G2 可乐+PEG 250ul，在2ml中 “
H 可乐+OS 1mg/小鼠 “
I 可乐+M1 1mg/小鼠 “
J 可乐+CA+PEG 6.25microgr “
K 可乐+CA+OS 6.25microgr “
L 可乐+CA+M1 6.25microgr “
如表4所示，显示了CardioAid和测试的全部五种佐剂对于降糖水平的协同作用：克列莫佛；糊精；M1大豆提取物；OS大豆提取物；和PEG。
更具体地，结果显示饮用可乐后0-15分钟和0-30分钟的血糖水平增加，显示出CardioAid和所有五种佐剂之间的协同作用。
·对于CardioAid与克列莫佛或糊精的组合，在前15分钟和前30分钟显示协同作用
·对于CardioAid与PEG或OS的组合，显示30分钟的协同作用。
·对于CaridoAid和M1的组合，前15分钟显示出协同作用。
表4：在施用软饮料后，CardioAid和佐剂在降低血糖水平方面的协同作用。
组 治疗 0至15分钟血糖的增加 0至30分钟血糖的增加
A 可乐 138 80.5
B 可乐+Cardio-Aid 100 58.5
C 可乐+克列莫佛 45.5 19.5
D 可乐+糊精 102 67
E 可乐+CA+Crem 81.5 29
F 可乐+CA+Dextrin 90.5 19.5
G 可乐+PEG 76 -38.5
H 可乐+OS 76 -34
I 可乐+M1 128.5 -63
J 可乐+CA+PEG 122 -46
K 可乐+CA+OS 103 -39.5
L 可乐+CA+M1 103 -37
如上所示，将CardioAid添加到软饮料中，单独使用或与不同的其他化合物和佐剂结合使用，可显著降低由消耗SSB引起的血糖水平升高。此外，如表4所示，当使用不同的CardioAid组合时，协同增强了CardioAid的保护作用。
这些结果清楚地证明了在软饮料中使用CardioAid及其不同组合的可行性以及降低有需要患者的血糖水平的可行性。
实施例3
辣木属植物及其与大豆提取物组合对肝脏的作用
辣木属植物是原产于印度、巴基斯坦、孟加拉国和阿富汗亚喜马拉雅地区的植物，也在世界其他许多地区种植。如前所述、叶、树皮、花、果实、种子和根用于制备适用于治疗不同病症的不同提取物。发明人之前已证明大豆提取物发挥肝保护作用。因此，发明人检查了辣木属植物的保肝作用，以及其与不同大豆提取物的组合的潜在作用。为了检查辣木属植物制剂对肝脏的保肝作用，本发明人使用通过注射Concavalin A(ConA)诱导的自身免疫性肝炎小鼠模型。
小鼠在第1天和第2天用辣木属植物和大豆提取物处理，如表5所示。
表5：实验组和对照组：
组 治疗:PO 处死
A 对照:40μl克列莫佛 ConA后14h
B 3mg OS ConA后14h
C 3mg M1 ConA后14h
D 辣木属植物3mg ConA后14h
E 3mg OS+辣木属植物3mg ConA后14h
F 3mg M1+辣木属植物3mg ConA后14h
在ConA施用后24小时通过血清丙氨酸转氨酶(ALT)测试肝保护作用。通过自动分析仪测量血清ALT水平。
从下表6以及图9中呈现的结果可以看出，观察到辣木属植物和OS或M1之间用于缓解免疫介导的肝炎的协同作用。
表6：用辣木属植物组合处理的Con A小鼠的ALT水平平均ALT血清水平
对照 17965
OS 16990
M1 20475
辣木属植物 18975
辣木属植物+OS 12764
辣木属植物+M1 13440
以上结果表明辣木属植物与OS或M1大豆提取物联合施用对血清ALT水平的有益作用。
序列表
<110> 以色列2016天然防护有限公司
<120> 用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症的组合的组合
<130> 2410945
<150> US 62/213.718
<151> 2015-09-03
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 43
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽1-43
<400> 1
Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Lys Gln Gly
1 5 10 15
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly
20 25 30
Arg Gly Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp
35 40
<210> 2
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽1-42
<400> 2
Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Lys Gln Gly
1 5 10 15
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly
20 25 30
Arg Gly Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp
35 40
<210> 3
<211> 41
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽1-41
<400> 3
Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Lys Gln Gly
1 5 10 15
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly
20 25 30
Arg Gly Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp
35 40
<210> 4
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽1-40
<400> 4
Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Lys Gln Gly
1 5 10 15
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly
20 25 30
Arg Gly Asp Asp Asp Asp Asp Asp
35 40
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽1-39
<400> 5
Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Lys Gln Gly
1 5 10 15
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly
20 25 30
Arg Gly Asp Asp Asp Asp Asp
35
<210> 6
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽1-38
<400> 6
Ser Lys Trp Gln His Gln Gln Asp Ser Cys Arg Lys Gln Lys Gln Gly
1 5 10 15
Val Asn Leu Thr Pro Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly
20 25 30
Arg Gly Asp Asp Asp Asp
35
<210> 7
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽22至43
<400> 7
Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg Gly Asp Asp Asp
1 5 10 15
Asp Asp Asp Asp Asp Asp
20
<210> 8
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽22-42
<400> 8
Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg Gly Asp Asp Asp
1 5 10 15
Asp Asp Asp Asp Asp
20
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽22-41
<400> 9
Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg Gly Asp Asp Asp
1 5 10 15
Asp Asp Asp Asp
20
<210> 10
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽22-40
<400> 10
Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg Gly Asp Asp Asp
1 5 10 15
Asp Asp Asp
<210> 11
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽22-39
<400> 11
Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg Gly Asp Asp Asp
1 5 10 15
Asp Asp
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Lunasin肽22-38
<400> 12
Cys Glu Lys His Ile Met Glu Lys Ile Gln Gly Arg Gly Asp Asp Asp
1 5 10 15
Asp

Claims (72)

1.一种组合物，其用于以下方法中的至少一种：在受试者中控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能中的方法，治疗免疫相关障碍的方法，治疗肝损伤和恢复肝功能的方法，治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用发作的方法，和在用治疗剂治疗的受试者中增强和增加所述治疗剂的治疗效果的方法，所述组合物包含作为活性成分的：
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(b)至少一种来自辣木属(Moringa)植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述甾醇或其衍生物或混合物是至少一种植物甾烷醇和甾醇及其任何酯或混合物。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述植物甾烷醇和甾醇是CardioaidTM，其包含CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF中的至少一种。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述lunasin肽或其衍生物是包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的肽或其任何衍生物或功能片段。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述lunasin肽的衍生物是Lunasin Reliv、LunaRichX和Relive中的任何一种。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述来自辣木属植物的提取物是辣木(Moringaoleifera)提取物。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述SE或其任何级分是大豆衍生的极性级分和/或非极性级分。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述大豆衍生的极性级分包含磷脂质、磷脂中的至少一种或其组合。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)中的任何一种或其组合，所述极性级分被称为M1。
10.根据权利要求7的组合物，其中所述大豆衍生的非极性级分包含甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种是磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)中的任一种，所述非极性级分被称为OS。
12.根据权利要求1的组合物，其中所述天然或合成的β-糖脂是葡糖神经酰胺、糖鞘脂、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺、乳糖基神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂、红细胞糖苷酯或任何大豆衍生物中的任一种或其组合。
13.根据权利要求12的组合物，其中所述葡糖神经酰胺是β葡糖神经酰胺(GC)。
14.根据权利要求1的组合物，其中所述聚乙氧基化蓖麻油的衍生物是Cremophore EL(C:E)。
15.根据权利要求1至14中的任一项的组合物，其为适于添加到饮料、固体、半固体或液体食品、食品添加剂、食品补充剂、医疗食品、植物药物、药物和/或药物化合物的制剂。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述饮料和/或食品包含增加的糖和/或酒精含量，且任选地与增加的血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能相关。
17.根据权利要求1至14中的任一项的组合物，其用于控制受试者的血糖水平，其中所述控制是抑制血糖水平升高或降低、改善葡萄糖耐量或改变胰岛素抗性状态中的至少一种。
18.根据权利要求17的组合物，其用于改变胰岛素抗性和/或肝功能。
19.根据权利要求18的组合物，其用于预防或缓解与增加的血糖水平、改变的胰岛素抗性状态和/或肝功能中的至少一种相关病症有关的症状，其中所述病症是以下任一种：前驱糖尿病、糖尿病、肥胖症、肝病、胰腺功能障碍、体重增加、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、与胰腺或肝功能或组织或器官损伤改变相关的任何病症和药物诱导的肝功能障碍。
20.根据权利要求19的组合物，其用于在有需要的受试者中预防、缓解或治疗前驱糖尿病或糖尿病或与其相关的任何症状的方法。
21.根据权利要求18的药物组合物，其用于治疗患有与改变的胰岛素抗性和/或肝功能相关的障碍的受试者的方法。
22.根据权利要求21的组合物，其中所述障碍是肝病、胰腺功能障碍、糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、胰腺、肝、肌肉或脂肪组织的炎症、炎性障碍和恶性肿瘤中的任一种。
23.根据权利要求1至14的组合物，其用于治疗、预防、改善、减轻或延缓免疫相关障碍的发作的方法，所述组合物包含治疗有效量的:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
24.根据权利要求23的组合物，其中所述免疫相关障碍是炎性障碍、自身免疫性障碍、感染性疾病和增殖性障碍中的任一种。
25.根据权利要求1至14中的任一项的组合物，其用于在有需要的受试者中治疗肝损伤和/或恢复肝功能的方法，所述组合物包含治疗有效量的:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
26.根据权利要求25的组合物，其中所述受试者患有肝病，所述肝病是病毒、细菌、真菌或寄生虫肝病、酒精性或自身免疫性肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、酒精性或非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝细胞癌、药物诱导的肝病和小儿肝病和代谢性肝病中的任一种。
27.根据权利要求25的组合物，其用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用的发作和恢复肝功能的方法。
28.根据权利要求27的组合物，其中所述药物是止痛药或退热药。
29.用于控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能中的至少一种和治疗免疫相关障碍、治疗肝损伤、恢复肝功能以及用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物对器官或组织的急性或慢性毒性作用的发作的方法，所述方法包括向受试者提供：
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
30.根据权利要求29的方法，其中所述甾醇或其衍生物或混合物是至少一种植物甾烷醇和甾醇及其任何酯或混合物。
31.根据权利要求30的方法，其中所述植物甾烷醇和甾醇是CardioaidTM，其包含CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF中的至少一种。
32.根据权利要求29的方法，其中所述lunasin肽或其衍生物是包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的肽或其任何衍生物或功能片段。
33.根据权利要求32的方法，其中所述lunasin肽的衍生物是Lunasin Reliv、LunaRichX和Relive中的任何一种。
34.根据权利要求29的方法，其中所述来自辣木属植物的提取物是辣木提取物。
35.根据权利要求29的方法，其中所述SE或其任何级分是至少一种大豆衍生的极性级分和/或非极性级分。
36.根据权利要求35的方法，其中所述大豆衍生的极性级分包含磷脂质、磷脂中的至少一种或其组合。
37.根据权利要求36的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)中的任何一种或其组合，所述极性级分被称为M1。
38.根据权利要求37的方法，其中所述大豆衍生的非极性级分包含甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种。
39.根据权利要求38的方法，其中所述甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种是磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)中的任一种，所述非极性级分被称为OS。
40.根据权利要求29的方法，其中所述天然或合成的β-糖脂是葡糖神经酰胺、糖鞘脂、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺、乳糖基神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂、红细胞糖苷酯或任何大豆衍生物中的任一种或其组合。
41.根据权利要求40的方法，其中所述葡糖神经酰胺是β葡糖神经酰胺(GC)。
42.根据权利要求29的方法，其中所述聚乙氧基化蓖麻油的衍生物是Cremophore EL(C:E)。
43.根据权利要求29的方法，其中所述组合物以适于添加到饮料、固体、半固体或液体食品、食品添加剂、食品补充剂、医疗食品、植物药物、药物和/或药物化合物的制剂提供。
44.根据权利要求43的方法，其中所述饮料和/或食品包含增加的糖和/或酒精含量。
45.根据权利要求44的方法，其中所述糖和/或酒精与改变的血糖水平、胰岛素抗性和/或肝功能相关。
46.根据权利要求29-42中任一项的方法，其用于控制血糖水平、改变的胰岛素抗性和/或肝功能中的至少一种。
47.根据权利要求46的方法，其用于预防或缓解与改变的血糖水平、胰岛素抗性和/或肝功能相关病症有关的症状，其中所述病症是前驱糖尿病、糖尿病、肥胖症、肝病、胰腺功能障碍、体重增加、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、与胰腺或肝功能或组织或器官损伤改变相关的任何病症,和药物诱导的肝功能障碍中的任一种。
48.根据权利要求47的方法，其用于在有需要的受试者中预防、缓解或治疗前驱糖尿病或糖尿病或与其相关的任何症状。
49.根据权利要求47的方法，其用于治疗患有与改变的胰岛素抗性和/或肝功能相关的病症的受试者。
50.根据权利要求49的方法，其中所述障碍是肝病、胰腺功能障碍、糖尿病、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征、酒精中毒、酒精戒断和眩晕、胰腺、肝、肌肉或脂肪组织的炎症、炎性障碍和恶性肿瘤中的任一种。
51.根据权利要求29-42中任一项的方法，其用于治疗、预防、改善、减轻或延缓免疫相关障碍的发作，所述方法包括施用治疗有效量的以下各项的步骤:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；
或包含其的任何组合物。
52.根据权利要求29-42中任一项的方法，其用于在有需要的受试者中治疗肝损伤和/或恢复肝功能，所述方法包括施用治疗有效量的以下各项的步骤:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；
或包含其的任何组合物。
53.根据权利要求52的方法，其中所述受试者患有肝病，所述肝病是病毒、细菌、真菌或寄生虫肝病、酒精性或自身免疫性肝炎、酒精性或自身免疫性肝硬化、酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、酒精性或非酒精性脂肪肝病(NASH)、肝细胞癌、药物诱导的肝病和小儿肝病和代谢性肝病中的任一种。
54.根据权利要求29-42中任一项的方法，其用于治疗、预防、改善、减轻或延缓药物急性或慢性毒性作用的发作和恢复肝功能。
55.根据权利要求54的方法，其中所述药物是止痛药或退热药。
56.软饮料或酒精饮料或食品，其包含:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
57.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述甾醇或其衍生物或混合物是至少一种植物甾烷醇和甾醇及其任何酯或混合物。
58.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述植物甾烷醇和甾醇是CardioaidTM，其包含CardioAid-S、CardioAid-XF、CardioAid-SWD和CardioAid-SF中的至少一种。
59.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述lunasin肽或其衍生物是包含如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列的肽或其任何衍生物或功能片段。
60.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述lunasin肽的衍生物是LunasinReliv、LunaRichX和Relive中的任何一种。
61.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述来自辣木属植物的提取物是辣木提取物。
62.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述大豆提取物或其任何级分是大豆衍生的极性级分或非极性级分。
63.根据权利要求62的软饮料或酒精饮料，其中所述级分是极性级分，所述磷脂磷是脂酰胆碱(PC)、磷脂酰肌醇(PI)中的任何一种或其组合，所述极性级分被称为M1。
64.根据权利要求62的软饮料或酒精饮料，其中所述级分是非极性级分，其包含甘油酯、磷脂质和磷脂中的至少一种，所述非极性级分被称为OS。
65.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述天然或合成的β-糖脂是葡糖神经酰胺、糖鞘脂、单糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺、乳糖基神经酰胺、半乳糖基-半乳糖基-葡糖基神经酰胺、GM2神经节苷脂、GM3神经节苷脂、红细胞糖苷酯或任何大豆衍生物中的任一种或其组合。
66.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述葡糖神经酰胺是β葡糖神经酰胺(GC)。
67.根据权利要求56的软饮料或酒精饮料，其中所述聚乙氧基化蓖麻油的衍生物是Cremophore EL(C:E)。
68.药物组合物，其用于预防暴露于诱导肝病的病症的健康受试者的肝脏脂肪变性或肝病的方法，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；
所述组合物任选地还包含药学上可接受的载体。
69.药物组合物，其用于在患有前驱糖尿病病症的受试者中预防糖尿病的方法，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；
所述组合物任选地还包含药学上可接受的载体。
70.用于增强和增加至少一种治疗剂在用所述至少一种治疗剂治疗的受试者中的治疗效果的方法，所述方法包括向受试者提供治疗有效量的：
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合。
71.根据权利要求70的方法，其中如(I)、(II)和(III)中任一项所定义的化合物或其任何组合或组合物与所述治疗剂的施用同时或平行施用。
72.用于增强和增加至少一种治疗剂在用所述至少一种治疗剂治疗的受试者中的治疗效果的组合物，所述组合物包含作为活性成分的治疗有效量的:
I.至少一种的:
(a)至少一种天然或合成甾醇或其衍生物或混合物；
(b)lunasin肽或其衍生物；和
(c)至少一种来自辣木属植物的提取物；
和任选的，至少一种的:
II.至少一种的:
(d)至少一种大豆提取物(SE)或其任何级分；
(e)至少一种天然或合成的β-糖脂或其任何衍生物；
(f)至少一种佐剂，其选自聚乙二醇、聚乙氧基化蓖麻油；β环糊精或其衍生物；和
III.(a)、(b)和(c)的任何组合以及任选的(d)、(e)和(g)的任何组合；
所述组合物任选地还包含药学上可接受的载体。
CN201680063990.0A 2015-09-03 2016-09-01 用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症的组合的组合物 Pending CN108347988A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562213718P 2015-09-03 2015-09-03
US62/213,718 2015-09-03
PCT/IL2016/050959 WO2017037712A1 (en) 2015-09-03 2016-09-01 Combined compositions for controlling blood sugar levels, hepatoprotection, and for prevention and treatment of related medical conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108347988A true CN108347988A (zh) 2018-07-31

Family

ID=58186995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680063990.0A Pending CN108347988A (zh) 2015-09-03 2016-09-01 用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症的组合的组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20180243357A1 (zh)
EP (1) EP3344071A4 (zh)
JP (1) JP2018530319A (zh)
CN (1) CN108347988A (zh)
AU (1) AU2016314373A1 (zh)
CA (1) CA2997231A1 (zh)
IL (1) IL257813A (zh)
WO (1) WO2017037712A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110897164A (zh) * 2019-12-26 2020-03-24 广州莱可福生物科技有限公司 一种含有植物甾醇的组合物及其改善血糖的用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019085773A1 (zh) * 2017-11-06 2019-05-09 中山大学 基于胃泌酸调节素类似物glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗特发性肺间质纤维化
WO2021080928A1 (en) 2019-10-20 2021-04-29 Alfredo Flores Galvez Products and methods using sonication to increase bioactivity of soy peptides

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1731158A1 (en) * 2004-03-31 2006-12-13 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Drugs, foods and drinks for ameliorating hyperglycemia
JP2011057597A (ja) * 2009-09-09 2011-03-24 Fancl Corp 血糖上昇抑制剤
WO2012017435A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Soybean extracts for the treatment of hepatic disorders
CN101378667B (zh) * 2005-11-23 2013-07-17 可口可乐公司 含有植物甾醇之高效甜味剂组成物及以该组成物甜化的组成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2334518C2 (ru) * 2002-03-14 2008-09-27 Форбз Меди-Тек Инк. Способ лечения сахарного диабета, включая состояния, ассоциированные с сахарным диабетом, и осложнения сахарного диабета
CN101123986A (zh) * 2003-09-30 2008-02-13 恩佐治疗学股份有限公司 葡糖脑苷脂治疗疾病
BRPI0514244A (pt) * 2004-08-09 2008-06-03 Enzymotec Ltd produtos alimentìcios para diabéticos
US8524303B2 (en) * 2005-11-23 2013-09-03 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with phytosterol and compositions sweetened therewith
US20160015776A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-21 Soy Labs, Llc Products and methods using lunasin enriched soy extract mixtures to reduce free fatty acid levels, increase leptin levels and increase adiponectin levels in plasma
JP6294710B2 (ja) * 2013-03-22 2018-03-14 ライオン株式会社 糖代謝改善剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1731158A1 (en) * 2004-03-31 2006-12-13 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Drugs, foods and drinks for ameliorating hyperglycemia
CN101378667B (zh) * 2005-11-23 2013-07-17 可口可乐公司 含有植物甾醇之高效甜味剂组成物及以该组成物甜化的组成物
JP2011057597A (ja) * 2009-09-09 2011-03-24 Fancl Corp 血糖上昇抑制剤
WO2012017435A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Soybean extracts for the treatment of hepatic disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110897164A (zh) * 2019-12-26 2020-03-24 广州莱可福生物科技有限公司 一种含有植物甾醇的组合物及其改善血糖的用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017037712A1 (en) 2017-03-09
EP3344071A4 (en) 2019-10-16
JP2018530319A (ja) 2018-10-18
IL257813A (en) 2018-04-30
CA2997231A1 (en) 2017-03-09
EP3344071A1 (en) 2018-07-11
US20180243357A1 (en) 2018-08-30
AU2016314373A1 (en) 2018-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100360674B1 (ko) 치매 예방 및 치료제 조성물
US8709512B2 (en) Method for treating hyperglycemia
CN103520179B (zh) 高血脂症改善剂、贫血改善组合物、尿酸值降低组合物以及饮料食品
CN101175416A (zh) 从营养方面改善葡萄糖控制和胰岛素作用的方法和组合物
CN108347988A (zh) 用于控制血糖水平、护肝以及用于预防和治疗相关医学病症的组合的组合物
KR101695848B1 (ko) 진세노사이드 f2를 포함하는 비알코올성 간 질환 또는 인슐린 저항성의 예방 또는 치료용 조성물
EP2992933B1 (en) Ginsenoside f2 for prophylaxis and treatment of liver disease
US8101594B2 (en) Method for improving pancreatic functions
ES2398847T3 (es) Composición que comprende uno o más fitoesteroles y/o fitoestanoles y glucomanano y usos de la composición para tratar trastornos de lípidos en individuos con y sin diabetes de tipo II
CN109125315A (zh) 具有降血糖、降血脂和降血压作用的组合物及用途
JP4520089B2 (ja) ルブロフサリン配糖体含有組成物
JP2014198684A (ja) 血糖代謝改善剤
KR20200045982A (ko) 도라지 사포닌을 포함하는 표준화된 도라지 추출물 또는 막분리 도라지 사포닌 추출물을 함유하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 간기능 개선용 건강기능식품
KR20160108771A (ko) 능이버섯 추출물을 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2018084224A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患治療又は予防剤及び非アルコール性脂肪性肝疾患予防用食品
CN109381455A (zh) 具有调节血糖、血脂及血压功能的组合物
Abascal et al. Increasing vitality with adaptogens: multifaceted herbs for treating physical and mental stress
CN101816698B (zh) 用于预防和治疗代谢紊乱综合症的组合物
JP2015218145A (ja) ＴＮＦ−α産生抑制剤
JP2007008883A (ja) 血糖値低下作用を有する組成物
JP2019210278A (ja) コレステロール低減用組成物及びコレステロール低減機能性付与方法
CN101185668A (zh) 一种新的防治艾滋病及保肝解毒制剂
US20170239306A1 (en) Soybean extracts and combinations thereof with polyethoxylated castor oil and other adjuvants for controling blood sugar levels and for hepatoprotection
CN105246472B (zh) 含有鸟氨酸和/或门冬氨酸的组合物及其应用
CN110404029B (zh) 一种具有降血糖功效的组合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180731

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication