JP2007533632A - 疾患のグルコセレブロシド処理 - Google Patents
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Abstract
Description
本願明細書は「中間代謝物レベルの操作による免疫応答の調節(Regulation of Immune Responses by Manipulation of Intermediary Metabolite Levels)」という名称のもとで、2003年2月27日付けで出願された米国特許出願第10/375906号明細書の一部継続出願である。当該特許出願の内容は、参照により本明細書に全体にわたって援用される。
本発明は、哺乳類の対象における免疫介在性もしくは免疫関連性の疾患または障害、感染症、代謝障害および癌の処理における自然発生的な哺乳類の中間代謝物またはT細胞受容体リガンド、好ましくはグルコセレブロシドの利用に関する。
哺乳類の対象における免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患、感染症、代謝障害および種々のタイプの癌の処理において様々な方法が説明されている。これらの方法の1つは、対象における免疫応答の調節に関与する。これは選択的免疫ダウンレギュレーション(SIDR)と称される、新しく想定外の免疫調節をもたらしかつ適用するための手順または手順の組み合わせを用いた免疫応答系のダウンレギュレーションを含む。免疫学的な調節とは、試薬、手順および方法の導入に応答する対象の免疫系において人為的に誘発された変異である。これらの手順は、1997年2月28日付けで出願された米国特許出願第08/808629号明細書、2003年3月4日付けで出願された米国特許出願第10/377628号明細書、2003年3月4日付けで出願された米国特許出願第10/377603号明細書、1997年2月28日付けで出願された米国特許出願第09/447704号明細書、2001年5月9日付けで出願された米国特許出願第10/385440号明細書、ならびに1999年7月16日付けで出願された米国特許出願第09/356294号明細書において詳細に説明されている。上記特許のそれぞれは、本特許出願において参照により全体にわたって援用され、さらに本発明と関連して利用されうる。
本発明は、哺乳類の対象における免疫介在性もしくは免疫関連性の疾患または障害、感染症、代謝障害および癌の処理における自然発生的な哺乳類の中間代謝物またはT細胞受容体リガンドの利用に関する。好ましい実施形態では、かかる哺乳類の対象はヒトである。
I.コンカナバリン−A肝炎のグルコセレブロシド処理
材料および方法
試薬
コンカナバリンAをウォーシングトン・バイオケミカル・コーポレーション(Worthington biochemical corporation)、米国から購入した。
5群の雄Balb/Cマウス(n=6匹/群)を試験した。
自動の市販キット(コダック SMA(Kodak SMA))によって血清ALTおよびAST血漿活性を測定した。
肝臓障害の程度を判定するためにすべてのマウス由来の肝臓の組織学的切片を検査した。各マウスにおいて単一の肝区域を10%緩衝化ホルムアルデヒドで固定し、組織学的分析のためにパラフィン包埋した。切片をヘマトキシリン/エオシンで染色し、組織学的評価を行った。
すべての群におけるマウスから採血し、14,000rpmで遠心分離した。Genzyme Diagnosticsキット(ジェンザイム・ダイアグノスティックス(Genzyme Diagnostics)、マサチューセッツ州)を用いて「サンドイッチ」ELISAによって血清IFNγ、IL2、IL4、IL10およびIL−12レベルを測定した。
上記のように脾細胞を単離し、赤血球を採取した[ビカリ、A.P.(Vicari、A.P.)ら、Immunology Today 17(2):71頁(1996年)]。上記のように試験の最終時点ですべてのマウス群から肝内リンパ球を単離し、一部修飾を加えた[ビカリ(Vicari)ら、(1996年)同上;Bleicher、P.A.ら、Science 250:679−682頁(1990年)]。下大静脈を横隔膜の上方で切断し、肝臓を蒼白色になるまで冷却PBS5mlで洗浄した。結合組織および胆嚢を摘出し、肝臓を冷却した滅菌PBS中の10mlのディッシュ内に置いた。肝臓および脾臓をステンレスメッシュ(サイズ60、シグマ・ケミカル(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズーリ州)を介して粉砕した。細胞懸濁液を50mlの試験管内に3分間置いて、冷却PBSで2回洗浄し(10分間、1,250rpm)、そして残渣を除去した。細胞をPBSに再懸濁し、PBSに予浸したナイロンメッシュを介して細胞懸濁液を置き、結合していない細胞を収集した。PBS45mlで細胞を2回洗浄した(室温で1,250rpm)。肝臓および脾臓のリンパ球単離において、histopague 1077(シグマ・ダイアグノスティクス(Sigma Diagnostics)、セントルイス、ミズーリ州)20mlを50mlの試験管内のPBS7mlに懸濁した細胞に下からゆっくりと加えた。試験管を室温で15分間1,640rpmで遠心分離した。界面にある細胞を収集し、50mlの試験管で希釈し、そして氷冷PBSで2回洗浄した(10分間、1,250rpm)。約1×106細胞/マウスの肝臓を回収した。トリパンブルー染色によると、生存率は95%を超えた。すべての実験群におけるすべての動物から脾細胞および肝臓に関連するリンパ球の両方を単離した。
肝内および脾臓内リンパ球の単離の直後、3通りの2〜5×104細胞/PBS500μlをFalcon2052試験管内に入れて1%BSA4mlとともに10分間インキュベートし、1400rpmで5分間遠心分離した。細胞を抗−NK1.1および抗−CD3抗体(ファーミンジェン(Pharmingen)、米国)とともにFCS10μlに再懸濁し、30分間10分ごとに混合した。細胞を1%BSAで2回洗浄し、読み取るまで4℃で保存した。対照群においては1%BSAを5μlだけ添加した。蛍光活性化セルソーター(FACSTAR plus、ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson))を用いて各群由来の1×104細胞に対して分析的細胞選別(Analytical cell sorting)を行った。生細胞数のみを測定し、非抗体で処理したリンパ球からのバックグラウンド蛍光を得られたレベルから差し引いた。前方および側方散乱に対してゲートを設定することで死細胞および赤血球を除去した。データをConsort30の二色コンタープロットプログラム(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、オックスナード、カリフォルニア州)、またはCELLQuestプログラムで分析した。
NKT調節リンパ球の阻害によるコンカナバリン−A肝炎のグルコセレブロシドでの改善
コンカナバリン−A(Con−A)に誘発される肝炎に対するグルコセレブロシドの免疫調節効果を評価するため、1群あたりマウス6匹からなる5群のBalb/Cマウスを試験した。A群およびB群を、それぞれCon−A500μgの静脈内投与の2時間前および2時間後に腹腔内においてグルコセレブロシド1μgによって処理した。C群マウスは、Con−Aを500μgだけ受け、グルコセレブロシドを全く受けなかった。D群マウスをグルコセレブロシド1μgを用い、かつCon−Aを全く用いないで処理した。群Eマウスはnaive対照であった。これを表1に要約する。
材料および方法
動物
正常な近交系2〜4週齢Balb/c雄マウスをジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson Laboratories)、米国から入手し、The Animal Core of the Hadassah−Hebrew University Medical Schoolにおいて維持した。マウスを標準飼料によって維持し、12時間の明/暗サイクルで保存した。
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)−TNBS1mg/マウスの直腸点滴注入によって大腸炎を誘発し、[コリンズ、C(Collins、C.)ら、Eur.J.Immunol.26:3114−3118頁(1996年)]に記載のように50%エタノール100ml中に溶解した。
大腸炎に対する以下のパラメータの監視によってグルコセレブロシドの効果を評価した。
試験を通じて毎日下痢を伴った。
標準パラメータを用いて大腸炎の誘発後14日目に大腸炎の評価を行った[マセン、K.L.(Madsen、K.L.)ら、Gastroenterology 113:151−159頁(1997年);トロップ、S.(Trop、S.)ら、Hepatology 27:746−755頁(1999年)]。
炎症の組織学的評価用に、遠位結腸組織(最後の10cm)を摘出し、10%ホルムアルデヒドで固定した。次いで、標準技術を用いることによって各マウス由来の5つのパラフィン切片をヘマトキシリン−エオシンで染色した。腸の顕微鏡的断面上の炎症の程度について半定量的に0から4まで類別した[マセン(Madsen)ら、(1997年)同上;トロップ(Trop)ら、Hepatology 27:746−755頁(1999年)]。グレード0:正常で炎症の兆候を全く伴わない;グレード1:極めて低レベルの白血球浸潤;グレード2:低レベルの白血球浸潤;およびグレード3:高い血管密度を伴う高レベルの浸潤、および腸管壁肥厚;グレード4:杯細胞の欠損、高い血管密度、壁肥厚、および正常な腸管構造の破裂を伴う貫壁性浸潤。2名の熟練した盲検化した試験者によって類別が行われた。
上記のように脾細胞を単離し、赤血球を採取した[ビカリ、A.P.(Vicari、A.P.)ら、Immunology Today 17(2):71頁(1996年)]。上記のように試験の最終時点ですべてのマウス群から肝内リンパ球を単離し、一部修飾を加えた[ビカリ(Vicari)ら、(1996年)同上;Bleicher、P.A.ら、Science 250:679−682頁(1990年)]。下大静脈を横隔膜の上方で切断し、肝臓を蒼白色になるまで冷却PBS5mlで洗浄した。結合組織および胆嚢を摘出し、肝臓を冷却した滅菌PBS中の10mlのディッシュ内に置いた。肝臓および脾臓をステンレスメッシュ(サイズ60、シグマ・ケミカル(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズーリ州)を介して粉砕した。細胞懸濁液を50mlの試験管内に3分間置いて、冷却PBSで2回洗浄し(10分間、1,250rpm)、そして残渣を除去した。細胞をPBSに再懸濁し、PBSに予浸したナイロンメッシュを介して細胞懸濁液を置き、結合していない細胞を収集した。PBS45mlで細胞を2回洗浄した(室温で1,250rpm)。肝臓および脾臓のリンパ球単離において、histopague 1077(シグマ・ダイアグノスティクス(Sigma Diagnostics)、セントルイス、ミズーリ州)20mlを50mlの試験管内のPBS7mlに懸濁した細胞に下からゆっくりと加えた。試験管を室温で15分間1,640rpmで遠心分離した。界面にある細胞を収集し、50mlの試験管で希釈し、そして氷冷PBSで2回洗浄した(10分間、1,250rpm)。約1×106細胞/マウスの肝臓を回収した。トリパンブルー染色によると、生存率は95%を超えた。すべての実験群におけるすべての動物から脾細胞および肝臓に関連するリンパ球の両方を単離した。
リンパ球の単離の直後、3通りの2〜5×104細胞/PBS500μlをFalcon2052試験管内に入れて1%BSA4mlとともに10分間インキュベートし、1400rpmで5分間遠心分離した。抗−NK1.1、抗−CD3、抗−CD4および抗−CD−8抗体を用いてリンパ球亜群の分析を行った。細胞を1%BSAで2回洗浄し、読み取るまで4℃で保存した。対照群においては1%BSAを5μlだけ添加した。蛍光活性化セルソーター(FACSTAR plus、ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson))を用いて各群由来の1×104細胞に対して分析的細胞選別を行った。生細胞数のみを測定し、非抗体で処理したリンパ球からのバックグラウンド蛍光を得られたレベルから差し引いた。前方および側方散乱に対してゲートを設定することで死細胞および赤血球を除去した。データをConsort30の二色コンタープロットプログラム(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)、オックスナード、カリフォルニア州)、またはCELLQuestプログラムで分析した。
すべての群におけるマウスから採血し、14,000rpmで遠心分離した。Genzyme Diagnosticsキット(ジェンザイム・ダイアグノスティックス(Genzyme Diagnostics)、マサチューセッツ州)を用いて「サンドイッチ」ELISAによって血清IFNγ、IL2、IL4、IL10およびIL−12レベルを測定した。
グルコセレブロシドによる実験的大腸炎の改善
実験的大腸炎のマウスモデルにおけるグルコセレブロシドの免疫調節効果を評価するため、1群あたりマウス10匹からなる4群のBalb/cマウスを試験した。A群およびB群マウスに直腸TNBSを負荷し、C群およびD群に正常生理食塩水を与えた。B群およびD群マウスに1日にグルコセレブロシド1.5μgを9日間にわたって腹腔内に投与した。これを表3にまとめる。
材料および方法
動物
10週齢の雄でレプチンが不足したC57BL/6Jマウスおよび脂肪のないC57BL/6マウスをハーラン・ラボラトリーズ(Harlan laboratories)から購入し、The Animal Core of the Hadassah−Hebrew University Medical Schoolにおいて維持した。マウスに標準飼料を給餌し、12時間明/暗サイクルで保存した。
グルコースの経口投与によって耐糖能を評価した(1g/kg体重)。尾部から採血した血液に対して0'、15'、30'、60'、90'、120'および180'でのグルコースを測定した。Eliteグルコース・テストストリップ(glucose test strip)および血糖計を用いて血糖値を測定した。
マウス肝臓内の脂肪の評価/定量において一回の処理で同相および逆相の画像を提供する二重エコー化学シフト傾斜−エコー磁気共鳴イメージング(MRI)シーケンスを用いて肝脂肪含量を測定した。T1で重み付けした逆相MRイメージング技術は、比較的少量の組織脂肪の検出において感度が良い。1.5−Tシステム(シグナ LX;GE(Signa LX;GE)、ミルウォーキー州、米国)を用いてMRIイメージングを実施した。125msecの繰返し時間(TR)、4と6.5msecの二重エコー時間(TE)、および80°のフリップ角で二重エコーMRイメージングを実施した。イメージングパラメータは、3mmの切片厚、13cmの視野、256*160マトリックス、およびニーコイル(knee coil)の使用によって得られる1つのシグナルを含んだ。3mmの切片厚があり交差ギャップを全く含まない肝臓レベルで横断像(軸方向)および冠状断像(coronal image)を取得した。前報に記載のように同相および逆相画像の間のSI変化のシグナル強度(SI)測定値の定量評価をコンピュータで算出した(ミッチェル DG(Mitchell DG)ら、Invest.Radiol 26:1041−1052頁(1991年);トモヒロ N(Tomohiro N)ら、Radiology 218:642−646頁(2001年))。SI指数を以下のように算出した。すなわち、SI指数=(SIip−SIop)/SIipで、式中Slipは同相画像上のSIであり、かつSIopは逆相画像上のSIである。SI指数は、同相画像上のSIと比較した場合の逆相画像上のSI欠損部を示す。
グルコセレブロシドの糖尿病に対する効果
NASHモデルの様々な代謝および免疫成分に対するグルコセレブロシドの効果を評価するために、1群あたりマウス12匹からなる4群のC57blマウスを試験した。表5に示すように、A群およびB群マウスがob/obマウスである一方、C群およびD群マウスは同マウスではなかった。14日間1日おきにA群およびC群マウスの腹腔内にPBS100μl中の1.5μgを注射した。B群およびD群におけるnaive ob/obマウスおよびnaive C57blマウスをそれぞれ無処理のまま放置した。
経口投与したグルコセレブロシドのNASHに対する効果
NASHモデルの様々な代謝および免疫成分に対するグルコセレブロシドの効果を評価するため、1群あたりマウス12匹からなる4群のC57blマウスを試験した。表6に示すように、A群およびB群マウスがob/obマウスである一方、C群およびD群マウスは同マウスではなかった。14日間1日おきにA群およびC群マウスの腹腔内にPBS100μl中の1.5μgを注射した。B群およびD群におけるnaieve ob/obマウスおよびnaieve C57blマウスをそれぞれ無処理のまま放置した。
グルコセレブロシドの肝脂肪含量に対する効果
NASHモデルの様々な代謝および免疫成分に対するグルコセレブロシドの効果を評価するため、1群あたりマウス12匹からなる4群のC57blマウスを試験した。表7に示すように、A群およびB群マウスがob/obマウスである一方、C群およびD群マウスは同マウスではなかった。14日間1日おきにA群およびC群マウスの腹腔内にPBS100μl中の1.5μgを注射した。B群およびD群におけるnaieve ob/obマウスおよびnaieve C57blマウスをそれぞれ無処理のまま放置した。
材料および方法
動物
4群のC57blマウスを試験した。
肺障害の程度を判定するために、マウス由来の肺の組織学的切片を検査した。組織学的分析のために各マウスにおける単一の肺区域を10%緩衝化ホルムアルデヒドで固定し、パラフィン包埋した。切片をヘマトキシリン/エオシンで染色し組織学的評価を行った。
グルコセレブロシド処理のメラノーマに対する効果
グルコセレブロシドのメラノーマに対する効果を評価するため、1群あたりマウス8匹からなる4群のC57blマウスを試験した。A群およびB群に1×106細胞のB16メラノーマ細胞系統を皮下投与し、C群およびD群を1×105細胞のB16メラノーマ細胞系統で静脈内に処理することで、メラノーマを誘発した。A群およびC群を毎日グルコセレブロシド1μgで腹腔内に処理し、毎週の最後の2日を省略し、第1週の2日目に開始した。B群およびD群マウスに生理食塩水のみを与えた。これを表9に要約する。
Claims (113)
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む、前記対象における疾患の治療方法。
- 哺乳類の対象に有効量のT細胞リガンドを投与する工程を含む、前記対象における疾患の治療方法。
- その結果が、前記対象の代謝特性の変化を含む、請求項1または2に記載の方法。
- その結果が、耐糖能の増大を含む、請求項1または2に記載の方法。
- その結果が、肝脂肪含量の低下を含む、請求項1または2に記載の方法。
- その結果が、サイトカイン応答の変化を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 疾患を治療するために哺乳類の対象に投与される中間代謝物の類似体または誘導体のin vitroのスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
(i)前記対象または別の対象由来の調節性、免疫調節性またはNKT細胞と;
(ii)抗原提示細胞と;
(iii)前記中間代謝物の類似体または誘導体と、を供給する工程と、
b)前記調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の増殖の低下を同定する工程と、を含むスクリーニングアッセイ。 - 疾患を治療するために哺乳類の対象に投与される中間代謝物の類似体または誘導体のin vitroのスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
i)第1試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と、BSAと;
ii)第2試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と、前記中間代謝物の類似体もしくは誘導体と;
iii)第3試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と、抗原提示細胞と、BSAと;
iv)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と、抗原提示細胞と、前記中間代謝物の類似体もしくは誘導体と、を供給する工程と;
b)前記試験管のそれぞれにおいて調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖量を判定する工程と;
c)前記第4試験管において、調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖の最小量を同定する工程と、を含むスクリーニングアッセイ。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象または別の対象から得る工程と;
b)i)中間代謝物;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ、の存在下でex vivoで前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育を受けた細胞を再投与する工程と、を含む方法。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象または別の対象から得る工程と;
b)i)中間代謝物;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ、の存在下でex vivoで前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育を受けた細胞を再投与する工程と;
d)i)有効量の中間代謝物;
ii)抗原提示細胞;
iii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;または
iv)上記の任意の組み合わせ
を前記対象に投与する工程と、を含む方法。 - 哺乳類の対象における疾患の治療方法であって、
a)有効量の中間代謝物;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;または
d)上記の任意の組み合わせ
を前記対象に投与する工程を含む方法。 - 哺乳類の対象における疾患の治療のための治療用組成物であって、
a)中間代謝物;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;または
d)上記の任意の組み合わせ、を含む治療用組成物。 - 前記中間代謝物が脂質または複合生体分子を含む、請求項1または3〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中間代謝物が任意の極性脂質を含む、請求項1または3〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複合生体分子が抗体、サイトカイン、またはホルモン以外の糖脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質、または糖タンパク質を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記糖脂質が単糖類セラミドを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記単糖類セラミドがグルコシルセラミドまたはガラクトシルセラミドを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシドを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシド類似体または誘導体を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記抗原が前記免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を患うドナーから得られる同種抗原、異種抗原、同系抗原、自家抗原、非自家抗原、組換えによって調製された抗原、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項9〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が樹状細胞またはCD1d受容体提示樹状細胞を含む、請求項7〜20のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞受容体リガンドの類似体または誘導体のin vitroのスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
(i)前記対象もしくは別の対象由来の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と;
(ii)抗原提示細胞と;
(iv)前記T細胞受容体リガンドの類似体または誘導体と、を供給し;
b)前記調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖の低下を同定することを含む、スクリーニングアッセイ。 - 疾患を治療するために哺乳類の対象に投与されるT細胞受容体リガンドの類似体もしくは誘導体のin vitroのスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
i)第1試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞およびBSAと;
ii)第2試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞およびT細胞受容体リガンドの前記類似体もしくは誘導体と;
iii)第3試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞、抗原提示細胞およびBSAと;
iv)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞、抗原提示細胞および前記T細胞受容体リガンドの類似体もしくは誘導体と、を供給し;
b)前記試験管のそれぞれにおいて調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖量を判定し;
c)前記第4試験管において調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖の最小量を同定することを含む、スクリーニングアッセイ。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象もしくは別の対象から得る工程と;
b)i)T細胞受容体リガンド;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ、の存在下でex vivoで前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育を受けた細胞を再投与する工程と、を含む方法。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象または別の対象から得る工程と;
b)i)T細胞受容体リガンド;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ、の存在下でex vivoで前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育された細胞を再投与する工程と;
d)i)有効量のT細胞受容体リガンド;
ii)抗原提示細胞;
iii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;または
iv)上記の任意の組み合わせ、を前記対象に投与する工程と、を含む方法。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)有効量のT細胞受容体リガンド;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;または
d)上記の任意の組み合わせ、を前記対象に投与する工程を含む方法。 - 哺乳類の対象における疾患の治療のための治療用組成物であって、
a)T細胞受容体リガンド;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;あるいは
d)上記の任意の組み合わせ
を含む、治療用組成物。 - 前記T細胞受容体リガンドが脂質または複合生体分子を含む、請求項2〜6または22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記T細胞受容体リガンドが任意の極性脂質を含む、請求項2〜6または22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複合生体分子が抗体、サイトカイン、またはホルモン以外の糖脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質、または糖タンパク質を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記糖脂質が単糖類セラミドを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記単糖類セラミドがグルコシルセラミドまたはガラクトシルセラミドを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシドを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシド類似体または誘導体を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記抗原が前記免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を患うドナーから得られる同種抗原、異種抗原、同系抗原、自家抗原、非自家抗原、組換えによって調製された抗原、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項24〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が樹状細胞、またはCD1d受容体を提示する樹状細胞を含む、請求項24〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与工程が経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、経皮、膣内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸もしくは皮下投与、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がCon−A肝炎、任意のタイプのウイルス介在性もしくは免疫薬介在性の肝炎、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症がHBV、HCVまたはHIVを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記疾患が大腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性ループス、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝炎、糖尿病、耐糖能異常、肥満、代謝症候群、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、JRA、眼疾患、ブドウ膜炎、皮膚疾患、腎臓疾患、血液疾患、ITP、PA、自己免疫肝疾患、他のリウマチ性疾患、内分泌疾患、脈管炎、強皮症、クレスト、神経疾患、肺疾患、筋炎、耳疾患、重症筋無力症、非HIV AIDS、(全身性)ループスエリテマトーデス、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、レイノー現象、混合性結合組織病、セリアック病、クレスト症候群(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能障害、手指硬化症および毛細血管拡張)あるいは任意の他の免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が高脂血症、アテローム性動脈硬化症、原発性肺高血圧症およびすべての他のタイプの高血圧、任意のタイプの虚血性心疾患、喘息、サルコイドーシス、慢性肺疾患、アルツハイマー病、任意のタイプの神経変性疾患、脳血管疾患、または任意の他の代謝障害を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がメラノーマ、任意のタイプの腫瘍性障害、任意の腫瘍成長、悪性もしくは非悪性の、固形腫瘍、非固形腫瘍、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、または任意の他のタイプの癌を含む請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類の対象における疾患の治療方法であって、前記対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含み、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の数または機能の変化を含む、方法。
- 哺乳類の対象における疾患の治療方法であって、前記対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含み、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の数または機能の減少、阻害、あるいは低下を含む、方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む前記対象における疾患の治療方法であって、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の数または機能の刺激あるいは増大を含む、方法。
- 前記調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞が肝内NKT細胞である請求項44または45に記載の方法。
- 前記阻害が、前記CD1d分子からの活性化因子の競合置換を含む、請求項44に記載の方法。
- 前記刺激が、前記CD1d分子からの活性化因子の増強された結合を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記結果が、サイトカイン応答における変化をさらに含む、請求項43、44または45に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IFNγ、IL2、IL4、IL10、またはIL12を含む請求項49に記載の方法。
- 前記サイトカイン応答が、前炎症性、抗炎症性または前炎症性および抗炎症性応答の両方を含む、請求項49に記載の方法。
- 前記結果が、前記対象の免疫系におけるTh1/Th2バランスの変化をさらに含む、請求項43、44または45に記載の方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物および抗原提示細胞を投与する工程を含む前記対象における疾患の治療方法であって、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖における低下を含む、方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物および抗原提示細胞を投与する工程を含む前記対象における疾患の治療方法であって、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖の増大を含む、方法。
- 調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞における変化をもたらす疾患を治療するために哺乳類の対象に投与される中間代謝物の類似体もしくは誘導体に対するin vitroにおけるスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
(i)前記対象または別の対象由来の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と;
(ii)抗原提示細胞と;
(iii)前記中間代謝物の類似体もしくは誘導体と、を提供し;
b)前記調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖における低下を同定することを含む、スクリーニングアッセイ。 - 調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞における変化をもたらす疾患を治療するために哺乳類の対象に投与される中間代謝物の類似体もしくは誘導体に対するin vitroにおけるスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
i)第1試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞およびBSAと;
ii)第2試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞および中間代謝物の前記類似体もしくは誘導体と;
iii)第3試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞、抗原提示細胞およびBSAと;
iv)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞、抗原提示細胞および前記中間代謝物の類似体もしくは誘導体と、を提供し;
b)前記試験管のそれぞれにおいて調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の増殖量を判定し;
c)前記第4試験管において調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖の最小量を同定することを含む、スクリーニングアッセイ。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象もしくは別の対象から得る工程と;
b)i)中間代謝物;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ
の存在下でex vivoにおいて前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育された細胞を再投与する工程と、を含み、前記投与の結果が前記細胞の数における変化を含む、方法。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象もしくは別の対象から得る工程と;
b)i)中間代謝物;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ
の存在下でex vivoにおいて前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育された細胞を再投与する工程と;
d)i)有効量のT細胞受容体リガンド;
ii)抗原提示細胞;
iii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;あるいは
iv)上記の任意の組み合わせ
を前記対象に投与する工程と、を含み、
e)前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞もしくはNKT細胞の数における変化を含む、方法。 - 哺乳類の対象における疾患の治療方法であって、
a)有効量の中間代謝物;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;あるいは
d)上記の任意の組み合わせ
を前記対象に投与する工程を含み、
e)前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞もしくはNKT細胞の数における変化を含む、方法。 - 哺乳類の対象の免疫系において少なくとも1つの成分を調節するかまたは変化させるように前記対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む、前記対象における疾患を治療するための方法。
- 哺乳類の対象における疾患の治療のための治療用組成物であって、
a)中間代謝物と;
b)抗原提示細胞と;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ;または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープと;
d)上記の任意の組み合わせと、を含む前記組成物の投与が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の数における変化をもたらす、治療用組成物。 - 前記結果が前記細胞の数もしくは機能における減少、阻害、または低下を含む請求項61に記載の組成物。
- 前記結果が前記細胞の数もしくは機能における刺激または増大を含む請求項61に記載の組成物。
- 疾患を患う哺乳類の対象において調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を操作するための組成物の製造における中間代謝物の利用。
- 前記操作が、前記細胞の数もしくは機能における変化を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記変化が、前記細胞の数もしくは機能における減少、阻害、または低下を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記変化が、前記細胞の数もしくは機能における刺激または増大を含む、請求項65に記載の方法。
- 前記中間代謝物が、脂質または複合生体分子を含む、請求項43〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中間代謝物が任意の極性脂質を含む、請求項43〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複合生体分子が、抗体、サイトカイン、またはホルモン以外の糖脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質、または糖タンパク質を含む、請求項68に記載の方法。
- 前記糖脂質が単糖類セラミドを含む、請求項70に記載の方法。
- 前記単糖類セラミドがグルコシルセラミドまたはガラクトシルセラミドを含む、請求項71に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシドを含む、請求項72に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシド類似体もしくは誘導体を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記抗原が前記免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を患うドナーから得られる同種抗原、異種抗原、同系抗原、自家抗原、非自家抗原、組換えによって調製された抗原、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項57、58、59、61あるいは62に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が樹状細胞またはCD1受容体を提示する樹状細胞を含む、請求項55〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がCon−A肝炎である、請求項43〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がウイルス介在性もしくは免疫薬介在性の肝炎、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症の任意のタイプを含む請求項43〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症がHBV、HCVまたはHIVを含む、請求項78に記載の方法。
- 前記投与工程が経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、経皮、膣内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸もしくは皮下投与、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項43〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む、前記対象における免疫介在性もしくは免疫関連性の障害または疾患の治療方法であって、前記投与の結果が前記対象における調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化を含む、方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む、前記対象における免疫介在性もしくは免疫関連性の障害または疾患の治療方法であって、前記投与の結果が前記対象における調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化および/または末梢/肝内のT細胞比における変化を含む、方法。
- 前記末梢/肝内のT細胞比における前記変化が前記比における上昇を含む請求項82に記載の方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む、前記対象における免疫介在性もしくは免疫関連性の障害または疾患の治療方法であって、前記投与の結果が前記対象における調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化および/または肝内CD8+T細胞捕捉における変化を含む、方法。
- 肝内CD8+T細胞捕捉における前記変化が前記捕捉の増大を含む請求項84に記載の方法。
- 前記調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞が肝内または脾臓内NKT細胞を含む請求項81〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記結果がサイトカイン応答における変化をさらに含む請求項81〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインがIFNγ、TNFa、IL4、またはIL10を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記サイトカイン応答が前炎症性、抗炎症性または前炎症性および抗炎症応答の両方を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記結果が前記対象の免疫系におけるTh1/Th2バランスの変化をさらに含む、請求項81〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物および/または抗原提示細胞を投与する工程を含む、前記対象における免疫介在性もしくは免疫調節性の障害または疾患の治療方法であって、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化を含む、方法。
- 哺乳類の対象に有効量の中間代謝物および/または抗原提示細胞を投与する工程を含む、前記対象における免疫介在性もしくは免疫調節性の障害または疾患の治療方法であって、前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の機能の変化を含む、方法。
- 調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化をもたらす疾患を治療するために哺乳類の対象に投与される中間代謝物の類似体もしくは誘導体に対するin vitroにおけるスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
(i)前記対象または別の対象由来の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞と;
(ii)抗原提示細胞と;
(iii)前記中間代謝物の類似体もしくは誘導体と、を提供し;
b)前記調節性、免疫調節性およびNKT細胞増殖における低下を同定することを含む、スクリーニングアッセイ。 - 調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化をもたらす疾患を治療するために哺乳類の対象に投与される中間代謝物の類似体もしくは誘導体に対するin vitroにおけるスクリーニングアッセイであって、
a)in vitroにおいて、
i)第1試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞およびBSAと;
ii)第2試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞および中間代謝物の前記類似体もしくは誘導体と;
iii)第3試験管内の調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞、抗原提示細胞およびBSAと;
iv)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞、抗原提示細胞および前記中間代謝物の類似体もしくは誘導体と、を提供し;
b)前記試験管のそれぞれにおいて調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の増殖量を判定し;
c)前記第4試験管において調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞増殖の最小量を同定することを含む、スクリーニングアッセイ。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象もしくは別の対象から得る工程と;
b)i)中間代謝物;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ
の存在下でex vivoにおいて前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育された細胞を再投与する工程と、を含み、前記投与の結果が前記細胞分布における変化を含む、方法。 - 哺乳類の対象における疾患を治療するための方法であって、
a)調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞を含む細胞を前記対象もしくは別の対象から得る工程と;
b)i)中間代謝物;
ii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;および
iii)抗原提示細胞;または
iv)上記の任意の組み合わせ
の存在下でex vivoにおいて前記細胞を処理または教育する工程と;
c)前記対象に前記処理または教育された細胞を再投与する工程と;
d)i)有効量の中間代謝物;
ii)抗原提示細胞;
iii)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;あるいは
iv)上記の任意の組み合わせ
を前記対象に投与する工程と、を含み、
e)前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化を含む、方法。 - 哺乳類の対象における疾患の治療方法であって、前記対象に
a)有効量の中間代謝物;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ、または免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;あるいは
d)上記の任意の組み合わせ
を投与する工程を含み、
e)前記投与の結果が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化を含む、方法。 - 哺乳類の対象の免疫系における少なくとも1つの成分を調節するかまたは変化させるように前記対象に有効量の中間代謝物を投与する工程を含む、前記対象における疾患を治療するための方法。
- 哺乳類の対象における疾患の治療のための治療用組成物であって、前記組成物の投与が調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞分布の変化をもたらし、前記組成物が
a)中間代謝物;
b)抗原提示細胞;
c)前記疾患に関連する抗原もしくはエピトープ;または前記免疫介在性の炎症応答に関連する抗原もしくはエピトープ;あるいは
d)上記の任意の組み合わせ
を含む、組成物。 - 免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を患う哺乳類の対象における調節性細胞、免疫調節性細胞またはNKT細胞の操作のための組成物の製造における中間代謝物の利用。
- 前記操作が前記対象における前記細胞の分布の変化を含む請求項100に記載の方法。
- 前記中間代謝物が脂質または複合生体分子を含む請求項81〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中間代謝物が極性脂質を含む請求項81〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複合生体分子が抗体、サイトカイン、またはホルモン以外の糖脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質、または糖タンパク質を含む請求項102に記載の方法。
- 前記糖脂質が単糖類セラミドを含む請求項104に記載の方法。
- 前記単糖類セラミドがグルコシルセラミドまたはガラクトシルセラミドを含む請求項105に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシドを含む請求項106に記載の方法。
- 前記グルコシルセラミドがグルコセレブロシド類似体もしくは誘導体を含む請求項106に記載の方法。
- 前記抗原が前記免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を患うドナーから得られる同種抗原、異種抗原、同系抗原、自家抗原、非自家抗原、組換えによって調製された抗原、あるいはこれらの任意の組み合わせを含む請求項95、96、97または99に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が樹状細胞またはCD1d受容体を提示する樹状細胞を含む請求項93、94、95、96、97または99に記載の方法。
- 前記免疫介在性または免疫関連性の疾患または障害が大腸炎を含む請求項81〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性ループス、骨粗鬆症、非アルコール性脂肪肝炎、糖尿病、耐糖能異常、肥満、代謝症候群、移植片対宿主疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、JRA、眼疾患、ブドウ膜炎、皮膚疾患、腎臓疾患、血液疾患、ITP、PA、自己免疫肝疾患、他のリウマチ性疾患、内分泌疾患、脈管炎、強皮症、クレスト、神経疾患、肺疾患、筋炎、耳疾患、重症筋無力症、非HIV AIDS、(全身性)ループスエリテマトーデス、若年性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、レイノー現象、混合性結合組織病、セリアック病、クレスト症候群(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能障害、手指硬化症および毛細血管拡張)あるいは任意の他の免疫関連性もしくは免疫介在性の障害または疾患を含む請求項81〜110のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与工程が経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、非経口、経皮、膣内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸もしくは皮下投与、またはこれらの任意の組み合わせを含む請求項81〜110のいずれか一項に記載の方法。
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