CN107260750A - 人参皂苷Rb1在制备治疗免疫性复发性流产药物中的用途及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供人参皂苷Rb1在制备治疗免疫性复发性流产药物中的用途及其药物组合物。本发明通过对复发性流产动物模型进行体内和体外实验,证实人参皂苷Rb1具有对复发性流产的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种人参皂苷Rb1的新用途,具体为人参皂苷 Rb1在制备治疗免疫性复发性流产药物中的用途及相关药物组合物。
背景技术
自然流产通常是指妊娠不足28周、胎儿体重不足1000g而发生的妊娠失败。复发性流产(RSA)一般指与同一配偶发生连续2次或2次以上的自然流产。目前已经明确的复发性流产病因包括:患者生殖道畸形等解剖因素(0.5%)、内分泌因素(15%)、感染性因素(15%)、自身抗体因素(15%)、染色体因素(1%),其余约50%左右原因不明,其中相当一部分与母胎免疫耐受机制紊乱有关。目前对于这类复发性流产的治疗主要有应用配偶或供者淋巴细胞免疫、静脉输注免疫球蛋白及中医药治疗等措施,然而不同研究者的结论不一,疗效各异;且治疗机制尚未明确,探讨在妊娠失败机制并制定治疗措施,具有理论指导意义及临床应用价值。
国内外相关研究表明,妊娠早期TH1、TH2细胞因子失衡,可诱发流产。 Th1型细胞因子(TNF-α,INF-γ等)主要介导细胞免疫和局部炎症反应,参与免疫应答,与免疫损伤有关。Th2型细胞因子(IL-4、IL-10等)主要促进B细胞增殖和抗体生成、介导体液免疫,参与介导免疫耐受的形成。
人参皂苷Rb1(GRb1)为中药人参的主要活性成分,具有广泛的药理作用。多年研究显示,人参皂苷Rb1可通过调节细胞因子TNF-α、INF-γ、IL-6 等细胞因子水平,对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统以及抗肿瘤、抗肝脏热缺血再灌注损伤、降血糖等方面均有较好的作用。但目前尚未有将人参皂苷用于治疗复发性流产的。
发明内容
本发明提供一种人参皂苷Rb1的新用途,达到有效治疗复发性流产的目的。
为实现上述发明目的,本发明采用以下技术方案:
人参皂苷Rb1,英文名称Ginsenoside Rb1,缩写GRb1,分子式为 C54H92O23,分子量1109.29,为五加科植物人参的干燥根提取得到的一种活性物质,属于四环三萜皂苷,具有中枢神经抑制和安定作用。化学式如下所示:
本发明提供人参皂苷Rb1在治疗复发性流产药物制备中的用途。
母胎界面来源的炎性细胞因子导致患者的血管内皮细胞的损伤,这一结论已经得到公认。目前将Th1/Th2细胞分泌的细胞因子称Th1/Th2细胞因子。 Th1型细胞因子对着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生存是有害,而Th2 型细胞因子则抑制Th1型细胞因子,防止对滋养细胞和胎儿的继发损伤,使妊娠得以成功进行。
人参皂苷Rb1能通过抑制炎性细胞因子TNF-α、I L-6等的分泌,调节母胎界面免疫平衡状态,从而维持妊娠。本发明通过动物实验证明人参皂苷Rb1 对于复发性流产具有治疗效果。
本发明还提供一种治疗复发性流产药物组合物,所述药物组合物中包括人参皂苷Rb1和药学上可接受的载体。
本发明的治疗复发性流产药物组合物可制成适用于口服给药、皮肤给药、静脉注射给药、舌下给药等各种药物剂型。
本发明的药物组合物将人参皂苷Rb1,添加适量赋形剂实现以固体、溶液、乳化液、分散体、胶束、脂质体等形式使用,具体使用形式包括片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、含片、水悬剂或油悬剂、酊剂、可分散粉剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂及其他适宜形式。可用的药学上可接受的载体包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、蜂蜜、糊精、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、硬脂酸镁、滑石、硅胶、以及其他适用于以固体、半固体或液体形式生产制备的载体。另外可以使用辅助试剂、稳定剂、增稠剂,还可以选用一种或多种调味剂、着色剂、保鲜剂等来提供适口性好的药物制品。优选的,选择微晶纤维素、糊精、乳糖、硬脂酸镁等作为药物辅料。
与现有技术相比,本技术方案具有以下优点:
本发明通过取人参皂苷Rb1,用生理盐水稀释成不同浓度的注射液,对复发性流产动物模型进行体内和体外实验,结果证实人参皂苷Rb1具有对复发性流产具有治疗作用。人参皂苷Rb1作为一种新的可用于制备治疗复发性流产药物,给复发性流产病人带来新的希望。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1:
体内实验
本发明中使用免疫性流产小鼠模型,将CBA×DBA/2小鼠作为妊娠失败模型,CBA×BALB/小鼠作为妊娠成功模型。
将CBA×DBA/2和CBA×BAL分别分为生理盐水对照组和GRb1实验组,其中GRb1注射液的浓度分别为20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg,每组小鼠10 只。
于孕第1天注射,连续注射8天,于孕11天处死小鼠同时收集胚胎、胎盘及蜕膜,计数其胚胎吸收率,用ELISA法分析蜕膜组织匀浆Th1/Th2细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-4)。结果显示:
1、于孕早期注射GRb1对正常妊娠模型存活胎鼠及其胎盘重量无显著影响,相反妊娠失败模型存活胎鼠及其胎盘重量有增加趋势。
2、20mg/kg,40mg/kg,80mg/kg GRb1可使CBA/J×DBA/2小鼠自然流产模型妊娠失败率从29.3%%分别降至12.86%,6.25%及5.14%,差异有显著性(P<0.01),其中40mg/kg、80mg/kgGRb1组无显著性差异。
3、与正常妊娠组蜕膜TNF-α、IFN-γ、IL-4(123±12.4、102.6±14.9、 6.8±2.4(pg/mL))相比,妊娠失败模型组TNF-α、IFN-γ(187.5±28.5、143.7 ±16.4(pg/mL))显著增加(P<0.05);IL-4(4.5±1.2(pg/mL))显著降低(P<0.05),呈明显Th1优势。连续8天注射GRb1不改变正常妊娠模型母-胎界面Th2型免疫优势(131.3±26.8、99.8±18.4、7.5±2.7(pg/mL));相反20mg/kg,40mg/kg, 80mg/kg GRb1均可使妊娠失败模型母-胎界面不利于妊娠维持的Th1型细胞因子IFN-γ、TNF-α(135.2±23.1、112.4±12.3;122.8±16.7、111.2±10.5; 119.6±19.8、109.4±10.9(pg/mL))水平降低(P<0.05),而有利于妊娠维持的Th2型细胞因子IL-4(6.9±1.3、7.5±2.4、7.1±2.1(pg/mL))水平升高(P <0.05),三种不同剂量GRb1组细胞因子无显著性差异。
结果表明本发明GRb1药物可使小鼠妊娠失败模型孕早期母-胎界面趋向于正常妊娠所特有地Th2型偏倚,差异有显著性(P<0.05)。
体外实验
本发明中使用计划生育门诊人流产蜕膜组织(经伦理委员会讨论通过、患者同意),建立原代蜕膜细胞模型,分为生理盐水对照组和GRb1实验组,其中GRb1液的作用浓度分别为25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL,培养48 小时,收集上清液,ELISA法检测TNF-α、IFN-γ、IL-4浓度。结果显示:与对照组TNF-α、IFN-γ、IL-4(15.85±2.23、13.69±2.35、1.78±0.48(pg/mL)) 相比,25、50、100μg/mLGRb1组TNF-α、IFN-γ(9.69±1.98、9.74±1.45;7.78±1.65、8.23±1.76;7.99±2.01、8.78±1.32(pg/mL))显著下降(P<0.05), IL-4(3.21±0.23、4.35±0.45、4.56±0.19(pg/mL))显著增加(P<0.05),中高剂量组无显著性差异。
本结果表明本发明GRb1药物体外可使人母胎界面蜕膜组织细胞因子分泌趋向Th2型偏倚,差异有显著性(P<0.05)。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上,但其并不是用来限定本发明,任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内,都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改,因此,凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰,均属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (3)
1.人参皂苷Rb1在治疗免疫性复发性流产药物制备中的用途。
2.一种治疗免疫性复发性流产药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中包括人参皂苷Rb1和药学上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的治疗免疫性复发性流产药物组合物,其特征在于,所述药物组合物制成适用于口服给药、静脉注射给药、舌下给药的药物剂型中的一种。
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