CN111840306A - 川续断皂苷b在制备治疗脑卒中疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了川续断皂苷B在制备治疗脑卒中疾病药物中的应用，开拓了川续断皂苷的应用范围，为提供了新的用于脑卒中疾病治疗药物及方法。川续断皂苷B通过抑制Mul1介导的线粒体分裂通路产生线粒体保护作用，最终发挥抗脑缺血/再灌注损伤的作用，可以缓解脑缺血/再灌注诱导的大鼠神经功能损伤及脑梗死现象，可用于治疗脑卒中疾病。

Description

川续断皂苷B在制备治疗脑卒中疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及属于医药领域，更具体地讲，涉及川续断皂苷B在制备治疗脑卒中疾病药物中的应用。
背景技术
脑卒中是一类具有极高致死率和致残率的脑部血液循环障碍性疾病，是全球主要致死性疾病之一，严重威胁人类健康，并给患者带来巨大的经济负担。脑卒中主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，在我国缺血性脑卒中发病率占所有脑卒中的80％左右。
缺血性脑卒中由脑内及颈部血管血流障碍引起，最终导致神经细胞死亡。缺血性脑卒中是由大脑动脉血栓、栓塞及狭窄形成引起的血流障碍性疾病，导致脑细胞受到不同程度的损伤。缺血性脑卒中可导致暂时性或永久性残疾，表现为身体麻痹，说话、思考或行走困难，情绪失控等。因此，尽早恢复血流灌注对减轻脑损伤十分重要。缺血脑组织获得血流再灌注后，会在短期内出现损伤进一步加重的矛盾现象，即再灌注损伤。
缺血性脑卒中临床治疗的常用药物具有极大的局限性，如组织型纤溶酶原激活剂作为应用最广的溶栓药，治疗窗仅4小时左右，极大限制了该药的临床使用和疗效。而抗凝药因治疗益处有限，只能在不使用组织型纤溶酶原激活剂或缺血24小时后配合组织型纤溶酶原激活剂使用。另外，通过溶栓或介入治疗恢复血流灌注时会出现脑组织损伤加重的现象，即脑缺血/再灌注损伤。因此，如何尽快恢复血流灌注并减轻再灌注损伤，是缺血性脑卒中临床治疗亟需解决的热点及难点。而在我国，中药在治疗缺血性脑卒中方面有着悠久的历史，从传统中药中寻找良好的具有神经保护作用的活性成分是防治脑缺血/再灌注损伤的有效途径。
川续断是川续断科植物，在我国植被资源丰富，以根部入药，常用于治疗曲曲骨折、跌打损伤、腰膝酸软等。现代药理学研究发现，川续断还具有抗炎、抗氧化、抗衰老和促进血管新生等多种活性。川续断皂苷B最初由川续断根部分离出，川续断皂苷B为齐墩果烯型五环三萜皂苷，目前研究较少。尚未有川续断皂苷B用于脑卒中疾病的应用报道。
川续断皂苷B的化学结构式如下所示(分子式：C53H86O22，分子量：1075.44)，
Figure BDA0002597832090000021
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种川续断皂苷B或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗脑卒中疾病的药物中的应用，能够制备得到有效治疗脑卒中疾病的药物。
根据本发明实施例的川续断皂苷B或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗脑卒中疾病的药物中的应用，其中川续断皂苷B的结构式为：
Figure BDA0002597832090000022
根据本发明实施例的川续断皂苷B或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗脑卒中疾病的药物中的应用，至少具有如下有益效果：本发明通过对川续断皂苷B进行体内和体外实验研究表明其能够改善线粒体功能从而发挥抗脑缺血/再灌注损伤的作用，对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用，即川续断皂苷B通过抑制Mul19(线粒体外膜上E3泛素连接酶)介导的线粒体分裂通路产生线粒体保护作用，最终发挥抗脑缺血/再灌注损伤作用；因此，川续断皂苷B具有治疗脑卒中的作用，可用于制备治疗脑卒中疾病的药物。
根据本发明的一些实施方式，所述脑卒中为缺血性脑卒中。
进一步地，所述药物为具有抗脑缺血/再灌注损伤作用的药物。川续断皂苷B通过抗脑缺血/再灌注损伤作用治疗缺血性脑卒中。
进一步地，所述药物为能够缓解神经功能损伤的药物。该药物在脑卒中疾病的治疗过程中具有缓解神经功能损伤的作用。
进一步地，所述药物为能够缓解脑梗死现象的药物。该药物在脑卒中疾病的治疗过程中具有缓解脑梗死现象的作用。
根据本发明的一些实施方式，所述药物还包含药学上可接受的载体或辅料。
进一步地，所述药学上可接受的载体或辅料包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药物被制成药学上可接受的制剂。
进一步地，所述药学上可接受的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂或膏剂。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例2中各组中大鼠神经行为学评分图(n＝12)；
图2为本发明实施例2中各组中大鼠脑组织TTC染色代表图；
图3为本发明实施例2中各组中大鼠梗死体积的变化图(n＝6)；
图4为本发明实施例2中川续断皂苷B对脑缺血/再灌注大鼠脑组织中ATP含量和线粒体相关蛋白表达的影响；其中，图4中A为不同处理组中大鼠脑组织中ATP含量检测情况；图4中B为不同处理组中大鼠脑组织中Mul1(线粒体外膜上的E3泛素连接酶)蛋白表达变化；图4中C为不同处理组中大鼠脑组织中Drp1(线粒体动力相关蛋白1)蛋白表达变化；图4中D为不同处理组中大鼠脑组织中Mfn2(线粒体融合蛋白2)蛋白表达变化。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1川续断皂苷B的制备
取山银花原料1000g，用3倍量70％乙醇溶液超声提取3次，提取液浓缩后加入大孔树脂中吸附，乙醇溶液梯度洗脱，洗脱液减压浓缩，再用饱和正丁醇溶液萃取，浓缩萃取液，得粗提物；再把上述粗提物采用高速逆流色谱纯化，紫外检测器在线监测，收集目标成分，回收试剂，减压干燥即得川续断皂苷B。
实施例2川续断皂苷B抗大鼠脑缺血/再灌注损伤的实验
1、实验动物
雄性Sprague-Dawley大鼠，重约250～280g；购自中南大学实验动物学部。
2、实验方法
本动物实验采用大鼠线栓法大脑中动脉阻断(MCAO)模型模拟大鼠在体缺血性脑卒中，随机将实验大鼠分组:
第一组动物实验旨在研究本发明所述的川续断皂苷B对大鼠脑缺血/再灌注损伤的影响及其有效剂量，具体按下述方法分组(每组8只)：
正常对照组(Control组)：和模型组保持同步饲养，不做任何手术处理；
假手术组(Sham组)：分离CCA(颈总动脉)、ECA(颈外动脉)、ICA(颈内动脉)后不做缺血/再灌注处理；
脑缺血/再灌注组(I/R组)：缺血2h，再灌注24h；
干预组(给药组)：脑缺血术前15min灌胃给予本发明溶液，给药剂量分别为低剂量组(I/R+Dip b(L)组)(10mg/kg)、中剂量组(I/R+Dip b(M)组)(30mg/kg)和高剂量组(I/R+Dip b(H)组)(60mg/kg)。
第二组动物实验旨在研究本发明所述的川续断皂苷B对大鼠脑缺血/再灌注损伤的机制，具体分组如下(每组8只)：
正常对照组(Control组)：和模型组保持同步饲养，不做任何手术处理；
假手术组(Sham组)：分离CCA(颈总动脉)、ECA(颈外动脉)、ICA(颈内动脉)后不做缺血/再灌注处理；
脑缺血/再灌注组(I/R组)：缺血2h，再灌注24h；
干预组(给药组)：脑缺血术前15min灌胃给予本发明溶液，给药剂量30mg/kg。
3、实验结果判定方法及相关实验结果分析
第一组动物实验进行大鼠神经行为学评分和大鼠脑组织TTC(2，3，5-氯化三苯基四氮唑)染色及梗死体积测定；第二组动物实验进行川续断皂苷B对脑缺血/再灌注大鼠脑组织中ATP含量和线粒体相关蛋白表达的影响的测试试验。
3.1大鼠神经行为学评分
各实验组实验动物均以恢复血流灌注24h为基准时间进行神经行为学评分(Neurological score)，评分参照Longa评分进行，具体如下：
0分：大鼠可自主行动，无神经功能损伤；
1分：大鼠右侧前肢不能充分伸展，有轻度局部性神经功能损伤；
2分：大鼠行走时有向瘫痪侧转圈、追尾现象，有中度局部性神经功能损伤；
3分：大鼠行走时出现向瘫痪侧倾倒现象，有严重局部性神经功能损伤；
4分：大鼠丧失行走能力及意识。
各组实验结果为下表1所示：
表1.神经行为学评分结果
Figure BDA0002597832090000051
注：表中数字代表每组每个评分下的实验动物只数，“-”代表无。
图1为根据上表1绘制的各组中大鼠神经行为学评分图(n＝12)，数据用中位数表示。正常对照组与假手术组大鼠神经行为学评分；与假手术组相比，脑缺血/再灌注组大鼠神经行为学评分显著增高，即出现中度及至重度神经损伤；与脑缺血/再灌注组相比，给予本发明中剂量和高剂量组均可显著降低大鼠神经行为学评分。
3.2大鼠脑组织TTC(2，3，5-氯化三苯基四氮唑)染色及梗死体积测定
经神经行为学评分，纳入评分为-3分的脑缺血/再灌注组大鼠，舍弃评分为0分及4分的动物，每组保证动物数达到6只及以上，动物数不足者，及时重复实验补齐。
腹腔注射10％水合氯醛麻醉符合纳入标准的实验动物，剥离出大鼠脑组织速冻定型后切片(厚度约2mm)置于2％TTC溶液中染色均匀后，去除TTC溶液，加入4％多聚甲醛固定液固定24h，将脑片排列整齐进行拍照，检测各个脑片正及反面梗死面积：脑梗死面积＝(各个脑片正面梗死面积之和+各个脑片反面梗死面积之和)*每片厚度/2。
图2为各组中大鼠脑组织TTC染色代表图；图3为各组中大鼠脑梗死体积(图中，梗死体积Infract Volumn(cm3))的变化图(n＝6)，数据用均数±标准误表示**P＜0.01vsSham，# P＜0.05，## P＜0.01 vs I/R。正常对照组与假手术组大鼠脑梗死体积均为零，即未出现神经损伤及脑梗死；与假手术组相比，脑缺血/再灌注组大鼠脑梗死体积显著增高，即出现中度及至重度神经损伤；与脑缺血/再灌注组相比，给予本发明低剂量、中剂量和高剂量均可降低大鼠脑梗死体积。
3.3线粒体蛋白的测定
选用组织线粒体分离试剂盒及细胞线粒体分离试剂盒进行线粒体的分离，并用BCA法测定线粒体蛋白浓度。
3.4样品中ATP的检测
取50mg新鲜缺血半影区脑组织于预冷的玻璃匀浆器内，加裂解液使组织裂解完全后，转移匀浆液离心，转移上清即得组织样品；去除处理后细胞培养板中的培基，加裂解液使细胞裂解完全后离心，转移上清即得细胞样品；用化学发光仪测定RLU值并根据标准曲线计算出样品中ATP的浓度，后采用BCA法测定样品蛋白浓度，将ATP的浓度换算成nmol/mg蛋白的形式。
图4为川续断皂苷B对脑缺血/再灌注大鼠脑组织中ATP含量和线粒体相关蛋白表达的影响；其中，图4中A为不同处理组中大鼠脑组织中ATP含量检测情况；图4中B为不同处理组中大鼠脑组织中Mul1(线粒体外膜上的E3泛素连接酶)蛋白表达变化；图4中C为不同处理组中大鼠脑组织中Drp1(线粒体动力相关蛋白1)蛋白表达变化；图4中D为不同处理组中大鼠脑组织中Mfn2(线粒体融合蛋白2)蛋白表达变化；数据用均数±标准误表示，n＝6；**P＜0.01vs Sham，##P＜0.01vs I/R。
由图4中A的ATP检测结果所示：与正常对照组相比，假手术组大鼠脑组织中ATP含量无明显变化；与假手术组相比，脑缺血/再灌注组大鼠脑组织中ATP含量显著降低，给予川续断皂苷B后显著增强ATP含量，这表明川续断皂苷B可以减轻脑缺血/再灌注对大鼠脑组织中线粒体功能的影响。
图4中B至D结果显示，假手术组大鼠脑组织中线粒体相关蛋白表达与正常对照组无明显差异，与假手术组相比，脑缺血/再灌注组大鼠脑组织中Mul1与Drp1蛋白表达明显升高，Mfn2蛋白表达显著下降；与脑缺血/再灌注组相比，给予川续断皂苷B后显著降低Mul1与Drp1蛋白表达，明显增强Mfn2蛋白表达。
发明人经研究发现Mul1在脑缺血/再灌注损伤的发生发展中起了重要作用，即Mul1通过调节Drp1苏素化和Mfn2泛素化水平促进线粒体过度分裂，进而引起线粒体动力学和功能紊乱，最终导致神经细胞死亡。
以上结果表明，川续断皂苷B能缓解脑缺血/再灌注对大鼠脑组织中Mul1、Drp1与Mfn2蛋白表达的影响。可很大程度恢复Mul1、Drp1与Mfn2蛋白水平，增加ATP的生成，改善线粒体功能及神经细胞形态，降低细胞凋亡率，即川续断皂苷B通过抑制Mul1介导的线粒体分裂通路产生线粒体保护作用，最终发挥抗脑缺血/再灌注损伤的作用，可以缓解脑缺血/再灌注诱导的大鼠神经功能损伤及脑梗死现象，可用于治疗脑卒中疾病。
综上所述，发明通过对川续断皂苷B进行体内和体外实验研究表明其能够改善线粒体功能从而发挥抗脑缺血/再灌注损伤的作用，对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用，即川续断皂苷B通过抑制Mul19(线粒体外膜上E3泛素连接酶)介导的线粒体分裂通路产生线粒体保护作用，最终发挥抗脑缺血/再灌注损伤作用；由此可见，川续断皂苷B具有治疗脑卒中的作用，尤其对缺血性脑卒中有较好的治疗作用，可用于制备脑卒中疾病的药物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.川续断皂苷B或其药学上可接受的盐或酯在制备治疗脑卒中疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脑卒中为缺血性脑卒中。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为能够缓解神经功能损伤的药物。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为能够缓解脑梗死现象的药物。
5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物还包含药学上可接受的载体或辅料。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体或辅料包括一种或多种固体、半固体或液体辅料。
7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物被制成药学上可接受的制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、散剂或膏剂。
9.一种用于辅助治疗脑卒中疾病的药物，包括川续断皂苷B或其药学上可接受的盐或酯。
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