KR20100037941A

KR20100037941A - 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20100037941A
Application number: KR1020080097295A
Authority: KR
Inventors: 이영재; 진주연
Original assignee: 제주대학교 산학협력단
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2008-10-02
Publication date: 2010-04-12
Also published as: KR101126276B1

Abstract

본 발명은 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추고 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현을 증가시켜 혈관 내피세포의 활성화를 유도할 수 있으며 NAD(P)H 옥시다제의 구성요소인 P47^phox의발현을 감소시켜 NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생을 억제할 수 있는 활성이 있다. 따라서 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 심혈관계 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

트리테르페노이드, 사포닌, 심혈관계, 질환

Description

트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 함유하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing and treating cardiovascular diseases comprising triterpenoid saponins}

본 발명은 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

사포닌은 식물의 뿌리, 줄기, 잎, 껍질, 씨 등에 존재하며 강심제나 이뇨제로서 강한 작용이 있어 옛날부터 한방약으로 사용되어 왔다. 또한 사포닌은 계면활성 작용, 콜레스테롤과 복합체 형성, 용혈작용, 항균작용, 피임, 성장억제, 거담, 항염증, 진통, 항바이러스, 효소 억제 및 항암 활성을 갖는 것으로 알려져 있다(Hostettmann K et al., Plant Biochem, 7:435-471, 1991; Lacaille-Dubois et al., Phytomedicine, 2:363-386, 1996; Price K.R. et al., CRC Crit Rev Food Sci Nutr, 26-27-135, 1987).

상기 사포닌은 구조적으로 하나 이상의 당에 아글리콘(비당부분)이 결합된 형태의 글리코시드 화합물로서 600 내지 2,000 달톤 이상의 분자량을 갖는다. 사포 닌의 당부분은 D-글루코오스, D-갈락토오스, L-아라비노스가 잘 알려져 있으며 아글리콘은 트리테르페노이드계 또는 스테로이드계로 이루어진 것으로 알려져 있다. 사포닌은 상기 아글리콘의 종류에 따라 트리테르페노이드 사포닌(Triterpenoid Saponin)과 스테로이드 사포닌(Steroid Saponin)으로 대별된다.

심혈관계 질환(cardiovascular disease)은 심장 및 혈관계의 이상이 온 것으로서, 심장질환, 대동맥과 같은 중심혈관 및 하부 기관, 조직의 말초혈관의 질환을 포함한다. 세계보건기구(WHO)의 통계에 의하면 전 세계적으로 매년 심혈관계 질환으로 인한 사망자가 가파른 증가 추세에 있으며, 특히 일본, 한국 등 아시아의 증가율이 높다고 보고하고 있다.

상기 심혈관계 질환이 발생되는 원인은 다양하지만, 현재 NAD(P)H 옥시다제(oxidase)에 의한 혈관 내 활성산소종이 증가하여 동맥경화(atherosclerosis), 고혈압 등의 심혈관 질환이 발생되는 것으로 알려져 있다(Babior, Blood 93: 1464-1476, 1999, Griendling et al., Cir. Res. 86:494-501, 2000). 또한 정상적으로 혈관의 내피세포는 NO가 분비되어 혈관을 이완시키고, 혈류를 조절하고, 혈관벽의 혈전형성으로부터 보호하는 등의 기능을 하는데, 병인적으로 내피의 기능 이상이 오게 되면 내피세포에서 NO의 분비가 감소하여 여러 심혈관 기능이상이 발생하는 것으로 알려져 있다(Albrecht et. al., J. Pathol.199: 817, 2003). 상기와 같은 원인으로 인하여 심혈관계 질환 환자에서는 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색, 뇌졸중 및 심부전 등의 질환이 복합적으로 발견되고 있다.

상기와 같은 심혈관계 질환을 치료하기 위하여 현재 작용부위와 작용기전에 따라 다양한 화합물이 사용되고 있다. 예를 들어 고혈압 치료제로써 이뇨제, 항아드레날린성 약물, 혈관 확장제, 안지오텐신(angiotensin) 전환효소억제제 등 여러 종류의 혈압 강하제가 사용되어 왔다.

그러나 두릅나무로부터 유래된 트리테르페노이드 사포닌계 화합물이 상기와 같은 심혈관계 질환이 발생되는 원인을 차단함으로써 심혈관계 질환의 예방 및 치료 효과가 있는 것으로 알려진 바는 없다.

이에 본 발명자들은 심혈관계 질환의 치료활성이 있는 천연물 유래 화합물을 찾고자 다년간 연구한 결과, 두릅나무 추출물로부터 분리 및 정제된 트리테르페노이드 사포닌계 화합물이 심혈관계 질환의 치료활성이 우수함을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 본 발명은 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

상기와 같은 과제를 해결하기 위하여,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 식에서 R1은 알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실(α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl) 또는 수소이고, R2는 메탄올(CH₃OH) 또는 수소이고, R3은 베타-D-자일로피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실(β-D-xylopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl), 베타-D-글루코피라노실(β-D-glucopyranosyl) 및 베타-D-글루코피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실(β-D-glucopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.

<화학식 1>

상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-자일로피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르, 3베타-하이드록시올레안-12-엔-28-오인산 및 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-글루코피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로 상기 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-자일로피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르(3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosyl-hederagenin 28-O-β-D-xylopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl ester)는 하기 화학식 2로 표시될 수 있으며, 3베타-하이드록시올레안-12-엔-28-오인산(3β-hydroxyolean-12-en-28-oic acid)은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있고, 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-글루코피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르(3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosyl-hederagenin 28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl ester)는 하기 화학식 4로 표시될 수 있다.

상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 식물 또는 식물의 일부로부터 분리 및 정제될 수 있다. 바람직하게는 두릅나무(Aralia elata), 할미꽃(Pulsatilla cernua)(Zhang QW et al., Yao Xue Xue Bao, Oct:35(10), 756-759, 2000)로부터 당업계에 공지된 방법을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 가장 바람직하게는 두릅나무(Aralia elata)로부터 분리 정제할 수 있다. 구체적으로 상기 식물의 전부 또는 일부(뿌리, 잎, 줄기)를 정제수 또는 유기용매로 추출하여 추출물을 수득하고 이로부터 공지의 방법에 따라 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 분리 및 정제할 수 있다. 상기 유기용매로는 이에 한정되지 않지만 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 벤젠, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 석유에테르 등의 각종 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 및 부탄올을 사용할 수 있다. 상기 식물 추출물로부터 트리테르페노이드 사포닌계 화합물의 분리 및 정제는 실리카겔이나 활성 알루미나 등의 각종 합 성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피 및 고속액체크로마토그래피 등을 단독으로 혹은 병행하여 사용함으로써 수행할 수 있다. 그러나 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물의 분리 및 정제는 상기한 방법에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에서는 두릅나무의 메탄올 추출물을 부탄올과 물로 분획하여 부탄올 추출물을 제조한 후 상기 부탄올 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 및 정제함으로써 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 수득하였다(<실시예 1> 참조).

본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 혈관이완 효과가 우수하며 혈압을 강하시키는 활성이 우수하다.

본 발명의 일실험예에서는 선천성고혈압 마우스 및 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유도된 마우스에 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 투여하여 혈압 변화를 측정한 결과, 종래 고혈압 치료제인 로자탄과 유사한 정도로 혈압 증가가 억제되었다(<실험예 1> 참조). 나아가 상기 마우스에 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 투여하여 혈관 이완 정도를 특정한 결과, 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)보다 우수하게 혈관이 이완되었음을 알 수 있었다(<실험예 2> 참조).

또한 본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현을 증가시키는 활성이 있다. 상기 산화질소합성효소는 혈관 내피세포에서 산화질소(NO)를 합성하여 이를 통해 혈관을 이완시키고, 혈류를 조절하고, 혈전형성으로부터 혈관벽을 보호하는 등의 기능을 할 수 있는 것으로 알려져 있다(Cannon RO., Clin Chem. 44: 1809-1819, 1998). 따라서 상기 산화질소합성효소의 활성이 저해되어 혈관 내피세포의 기능에 이상이 발생하면 심혈관계 질환이 유발될 수 있으며, 특히 최근 심혈관계 질환의 대표적인 예인 고혈압의 병인기전 중 혈관내피의 기능 이상(endothelial dysfunction)이 크게 대두되고 있다(Albrecht et. al., J. Pathol.199: 817, 2003).

본 발명의 일실험예에서는 고혈압이 유도된 마우스에 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 투여하여 상기 산화질소합성효소의 발현 정도를 분석한 결과, 생리 식염수를 투여한 대조군과 종래 고혈압 치료제인 로자탄을 투여한 경우에 비해 유의적으로 eNOS 발현이 증가하였음을 알 수 있었으며 이를 통하여 NO의 분비가증가하였음을 알 수 있었다(<실험예 3> 참조).

또한 본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 P47^phox발현을 감소시켜, NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생을 억제할 수 있는 활성이 있다. 상기 P47^phox는 NAD(P)H 옥시다제의 구성요소로, 이의 발현이 감소되면 NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생이 억제되어 심혈관계 질환을 예방하거나 치료될 수 있다(Boggrell SA et al., Drug NewsPerspect. 17(9):615-632, 2005; Inoguchi T., Curr Drug Targets 6(4):495-501, 2005; Muzaffar S. et al., Trends Cardiovasc Med. 15(8):278-282).

본 발명의 일실험예에서는 상기 선천성고혈압 마우스 및 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유도된 마우스에 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 투여한 결과 P47^phox의 발현 및 활성 산소의 발생이 억제됨을 알 수 있었다(<실험예 4> 참조).

상기와 같이 본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추고 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현을 증가시켜 혈관 내피세포의 활성화를 유도할 수 있으며 NAD(P)H 옥시다제의 구성요소인 P47^phox의발현을 감소시켜 NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생을 억제할 수 있는 활성이 있으므로 심혈관계 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

상기 심혈관계 질환은 심장 및 혈관계의 이상에 의해 발생하는 질환으로 심장질환, 대동맥과 같은 중심혈관 및 하부 기관, 조직의 말초혈관의 이상에서 발생하는 질환을 포함한다. 구체적으로 상기 심혈관계 질환은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색 및 심부전 등을 말한다.

상기 약학적 조성물의 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 포함하거나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.

상기에서 "약학적으로 허용되는 염" 이란 의학적 판단의 범위 내에서 과다한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 유발 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 상기 약학적으로 허용되는 염의 종류는 당 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면 문헌에 약학적으로 허용되는 염에 대해 상세히 기술되어 있다(S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1). 약학적으로 허용되는 염은 크게 산부가염과 염기성부가염으로 구별할 수 있다. 본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물의 산부가염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 제조하거나 별도의 반응계에서 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산부가염으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 우데카노에이트가 포함된다. 산부가염을 형성하는데 사용할 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 염기성부가염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일반응계에서 카르복실 산 잔기를 적합한 염기(예를 들면, 약학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트), 암모니아, 유기 일차 아민, 이차 아민 또는 삼차 아민으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나와 반응시켜 제조할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기성부가염으로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 계통 양이온, 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온(암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄을 포함)이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 포함된다.

상기 약학적 조성물을 포유동물에 투여하는 방법으로는 특별히 한정되지 않으며 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 피하 내, 정맥 내, 근육 내 또는 복강 내 투여할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.

경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성 성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.

비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화 할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 적합한 투여량은 약 0.1mg/체중kg/day∼ 2000mg/체중kg/day이며, 보다 바람직하게는 약 0.2mg/체중kg/day∼250mg/체중kg/day이다. 그러나 본 발명에 따른 조성물의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다.

이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추고 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현을 증가시켜 혈관 내피세포의 활성화를 유도할 수 있으며 NAD(P)H 옥시다제의 구성요소인 P47^phox의발현을 감소시켜 NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생을 억제할 수 있는 활성이 있다. 따라서 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 심혈관계 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

두릅나무로부터 혈압강하 활성이 있는 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물의 분리

두릅나무(Aralia elata Seemen, AE)는 제주도 한라산에서 채취하여 실험에 사용하였다. 시료를 채취하여 음지에서 건조시킨 후 미세하게 잘라서 두릅나무 1kg에 80% 메탄올 10 ℓ를 가하여 침출시켰다. 침출된 시료를 24시간 동안 초음파로 분해시키면서 추출한 후, 감압 흡입 여과기를 이용하여 여과하였다. 상기 과정을 3회 반복하여 수득한 용매 추출물을 회전 농축기로 농축하여 메탄올 추출물(100g)을 수득하였다. 상기에서 수득한 메탄올 추출물을 물로 부유 시킨 후 분별깔때기를 이용하여 부탄올을 가하여 추출함으로써 부탄올 분획물(46 g)을 수득하였다. 상기 부탄올 분획물을 실리카 겔로 충전시킨 다음 칼럼(5× 17 cm)에 로딩하여 용매 클로로포름:메탄올:물을 7:3:1에서 6:4:1로 순차적으로 변화시키면서 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 총 10개의 분획물을 수득하였다.

상기 수득한 분획물을 선천성 고혈압 마우스(SHR)에 일회 경구투여(500mg/kg)한 다음 24시간 동안 혈압(수축기 혈압; SBP)과 심박동수의 변화를 마취하지 않은 상태에서 간접법에 의해 측정하였다.

상기 실험 결과 혈압 강하 활성이 있는 분획물을 선택하고 당업자에게 공지된 방법에 따라 NMR을 이용하여 구조 동정을 수행한 결과 하기 화학식 2 내지 4의 혈압강하 활성이 있는 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물을 분리하였다. 구체적으로 화학식 2로 표시되는 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-자일로피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르(3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosyl-hederagenin 28-O-β-D-xylopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl ester), 화학식 3으로 표시되는 3베타-하이드록시올레안-12-엔-28-오인산(3β-hydroxyolean-12-en-28-oic acid) 및 화학식 4로 표시되는 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-글루코피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르(3-O-α-L-rhamnopyranosyl(1→2)-α-L-arabinopyranosyl-hederagenin 28-O-β-D-glucopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl ester)을 분리하였으며 이하 화학식 2의 화합물을 아랄리아 사포닌 1(aralia saponin 1)로, 화학식 3을 올레아노릭산 에스테르(oleanolic acid ester) 및 화학식 4를 딥사코사이드 B(dipsacoside B)로 명명하였다.

아랄리아 사포닌 1의 NMR 결과

Carbon No.	δ_C	Carbon No.	δ_C	δ_H
1	39.02	3-Ο-Arabinose
2	26.16	C-1	104.25	5.03 (d, J=5.6 ㎐)
3	81.04	C-2	75.84
4	43.38	C-3	74.45
5	47.65	C-4	69.23
6	18.19	C-5	65.48
7	32.78	3-Ο-Rhamnose
8	39.91	C-1	101.63	6.10 (br. s)
9	48.18	C-2	72.22
10	36.87	C-3	72.48
11	23.35	C-4	73.98
12	122.95	C-5	69.74
13	144.10	C-6	18.55	1.54 (d, J=6.0 ㎐)
14	42.12	28-Ο-Glucose
15	28.26	C-1	95.58	6.15 (d, J=8.0 ㎐)
16	23.85	C-2	73.80
17	47.03	C-3	78.60
18	41.68	C-4	71.01
19	46.20	C-5	78.05
20	30.78	C-6	69.05
21	33.96	28-Ο-Xylose
22	32.56	C-1	105.47	4.81 (d, J=7.2 ㎐)
23	63.97	C-2	74.74
24	13.95	C-3	77.76
25	16.21	C-4	70.71
26	17.58	C-5	67.02
27	26.12
28	176.62
29	33.19
30	23.71

올레아노릭산 에스테르의 NMR 결과

Carbon No.	δ_C	Carbon No.	δ_C	δ_H
1	38.91	Glc-1	95.72	6.32 (d, J=8.0 ㎐)
2	26.25	2	74.10
3	74.3	3	79.33
4	39.53	4	71.05
5	55.77	5	78.86
6	18.50	6	62.17
7	33.2
8	39.94
9	48.00
10	36.96
11	23.73
12	123.2			5.41 (br. s)
13	144.0
14	42.16
15	28.28
16	23.76
17	47.04
18	41.78
19	46.21
20	30.86
21	34.12
22	32.86
23	28.26
24	17.12
25	15.66
26	17.55
27	26.24
28	176.3
29	33.24
30	23.75

딥사코사이드 B의 NMR 결과

Carbon No.	δ_C	Carbon No.	δ_C	δ_H
1	39.39	3-Ο-Arabinose
2	26.61	C-1	104.61	5.07 (d, J=6.0 ㎐)
3	81.32	C-2	76.15
4	43.86	C-3	74.96
5	48.54	C-4	69.65
6	18.57	C-5	65.97
7	33.17	3-Ο-Rhamnose
8	40.26	C-1	101.97	6.19 (br. s)
9	48.04	C-2	72.65
10	37.24	C-3	72.87
11	24.23	C-4	74.42
12	123.14	C-5	70.06
13	144.33	C-6	18.96	1.59 (d, J=6.0 ㎐)
14	42.50	28-Ο-Glucose
15	28.68	C-1	95.95	6.21 (d, J=8.4 ㎐)
16	23.76	C-2	74.20
17	47.38	C-3	79.00
18	42.03	C-4	71.17
19	46.54	C-5	78.27
20	31.11	C-6	78.27
21	34.33	28-Ο-Xylose
22	32.91	C-1	105.50	4.98 (d, J=7.6 ㎐)
23	64.28	C-2	75.46
24	14.37	C-3	78.76
25	16.61	C-4	71.78
26	17.96	C-5	78.68
27	26.43	C-6	62.90
28	176.72
29	33.48
30	24.06

<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>

<실험예 1>

본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물의 혈압강하 효과

상기 <실시예 1>에서 분리한 아랄리아 사포닌(aralia saponin 1) 및 올레아노릭산 에스테르(oleanolic acid ester)를 각각 삼투성의 미니펌프(osmotic minipump)를 이용하여 30mg/kg/day의 용량으로 선천성고혈압 마우스의 복강 내에 7일간 주입하고 혈압 변화를 관찰하여 그 결과를 도 1A에 기재하였다. 이때 음성 대조군으로 생리 식염수를 투여한 경우를, 양성 대조군으로 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)을 상기와 동량으로 투여한 경우로 하였다

상기 도 1A에 기재된 바와 같이 상기 <실시예 1>에서 분리한 아랄리아 사포닌(aralia saponin 1) 및 올레아노릭산 에스테르(oleanolic acid ester)를 투여한 경우 투여 후 하루 만에 혈압이 유의적으로 감소하여 종래 고혈압 치료제인 로자탄(30mg/kg/day)과 비슷한 효과를 나타내었다.

한편 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스에 대해서도 상기와 동일한 방법으로 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물을 투여한 다음 혈압 변화를 관찰하여 그 결과를 도 1B에 기재하였다.

상기 도 1B에 기재된 바와 같이 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물을 투여한 경우 유의적으로 안지오텐신 Ⅱ에 의한 혈압 증가를 억제시켰고 종래 고혈압 치료제인 로자탄과 비슷한 효과를 나타내었다.

따라서 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물은 고혈압을 치료 및 예방하는데 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.

<실험예 2>

본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물의 혈관이완 효과

상기 <실험예 1>에서 본 발명의 화합물이 혈압강하 효과가 있는 것이 혈관이완 활성이 있기 때문인지 여부를 확인하기 위하여 하기와 같이 추가 실험을 진행하였다.

상기 <실험예 1>에서 사용된 선천성고혈압 마우스를 희생시켜 흉대동맥을 적출하고 크렙스 용액(NaCl 120mM, KCl 4.75mM, Glucose 6.4mM, NaHCO₃ 25mM, KH₂PO₄ 1.2mM, MgSO₄ 1.2mM, CaCl₂ 1.7mM)이 채워진 페트리 디쉬상으로 옮긴 다음, 결합조직과 지방 등 혈관 주변 조직을 제거하고 3mm의 흉대동맥 환상절편(aortic ring)을 만들었다. 산소로 포화시킨 크렙스 용액으로 채운 organ bath내에 특수 제작된 stainless tissue holder로 현수하였다. 이때 organ bath 내의 온도는 37℃로 유지하고 용액의 pH를 7.4로 유지시켰다. 상기 적출된 흉대동맥(1g)에 레스팅 텐션(resting tension)을 준 후 15분마다 bath 용액을 바꾸어 주면서 1시간동안 안정시켰다. 혈관의 수축 및 이완반응은 고정된 대동맥륜(aortic ring)의 다른 한쪽을 isometric force displacement transducer(FT03, Grass, AD instruments, 미국)에 연결시켜, physiograph recorder(PowerLab/400, AD instruments, 미국)로 기록하고 Chart5 for Windows program(AD instruments, 미국)으로 분석하였다. 이때 내피세포 의존성 혈관 이완 실험은 내피세포가 건재한 혈관에서 노르에피네프린 10^-7M 로 혈관을 전 수축시킨 후 아세틸콜린을 누적적으로 적용하여 각 군의 이완반응을 관찰하였다. 상기 실험결과 중 선천성고혈압 마우스를 이용한 결과를 도 2A에 기재하고 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스를 이용한 결과를 도 2B에 기재하였다.

상기 도 2A 및 도 2B에 기재된 바와 같이, 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물을 투여한 경우 종래 로자탄(losartan)보다 더 높은 내피세포 의존성 혈관이완 효과를 나타내었다.

<실험예 3>

본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물의 eNOS(endothelial nitric oxide synthase) 발현 촉진 및 NO 분비 증가 효과

상기 <실시예 1>의 본 발명의 화합물이 상기 <실험예 2>의 혈관 이완 효과가 있는 것이 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현 증가에 의한 것인지를 확인하기위하여 대동맥에서 eNOS 발현 정도를 관찰하였다.

상기 <실험예 2>에서 적출한 흉대동맥을 균질화 버퍼(50mM Tris-HCl, pH 7.5, 150mM Sodium chloride, 1% Triton X-100, 1% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 2mM EDTA, 5㎍/㎖ aprotinin, 5㎍/㎖ leupeptin, 1mM DTT, 1mM PMSF)를 가하여 균질화하였다. 균질액을 12,000 g, 4℃에서 20 분간 원심분리하여 상등액을 취하고 그 상등액에서 eNOS의 발현을 웨스턴 블랏으로 분석하였다. 구체적으로 Bradford assay로 상기 상등액에 함유된 단백질(40㎍/sample)을 정량하고 미니-겔 시스템(Bio-Rad Laboratories, 미국)을 사용하여 8% SDS-폴리아크릴아마이드로 전기영동 하였다. 상기 전기영동이 끝난 후 45μm PVDF막(Millipore, 미국)으로 단백질을 회수하고 5% 탈지유가 함유된 TTBS(TBS+0.1% Tween 20) 용액에서 상기 막을 블로킹한 후 일차항체로는 항-마우스 eNOS 항체(1:1000 희석; BD Transduction Laboratories, 미국) 및 항-마우스 α-액틴 항체(1:5000희석; Santa Cruz Biotechnology)를 사용하였고, 이차항체는 HRP가 결합된 마우스 IgG(Horseradish peroxidase-conjugated goat anti-mouse IgG, 1:5,000 희석; Santa Cruz Biotechnology)를 사용하여 ECL 시스템(Amersham Biosciences, 미국)으로 eNOS 발현 정도를 확인하고 MCID Analysis 7.0 소프트웨어(MCID^TM, 미국)를 이용하여 분석하였다. 상기 실험결과를 도 3에 기재하였다.

상기 도 3에 기재된 바와 같이, 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물을 투여한 경우 생리 식염수를 투여한 대조군에 비해 유의적으로 대동맥에서 eNOS 발현이 증가하였고 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)을 투여한 경우에는 eNOS 발현 변화가 크지 않았다.

한편 상기 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현 증가를 통하여 산화질소(NO)의 분비를 증가시키는지 여부를 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 추가 진행하였다.

구체적으로 상기 <실험예 1>에서 사용된 마우스의 혈액을 EDTA가 포함된 시험관에 채취해 원심 분리하여 혈장을 분리하고, 채취된 혈장의 2배 양의 메탄올을 가한 다음, 10,000rpm에서 10분간 원심 분리하여 상층액을 분리하였고 NO detector-HPLC 시스템(ENO20; Eicom Co., Kyoto, 일본)으로 NOx를 정량하여 그 결과를 도 4에 기재하였다.

상기 도 4에 기재된 바와 같이 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물들은 모두 산화질소(NO)의 분비를 증가시켜 혈액내 NOx가 많이 함유되어 있음을 알 수 있었다.

따라서 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물은 eNOS 단백질 발현을 증가시킬 수 있으므로 이를 통하여 산화질소(NO)의 분비를 증가시켜 혈관을 이완시키고 혈압을 낮출 수 있으며 혈류를 조절하거나 혈관벽의 혈전형성을 저해할 수 있음을 알 수 있었다.

<실험예 4>

본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물의 p47 ^phox 발현 억제 및 활성산소 감소 효과

상기 <실험예 2>에서 적출한 흉대동맥을 상기 <실험예 3>과 동일한 웨스턴 블랏 방법을 이용하여 p47^phox발현 정도를 분석하였다. 이때 일차항체로는 항-마우스 eNOS 항체(1:1000 희석; BD Transduction Laboratories, 미국) 및 항-마우스 α-액틴 항체(1:5000희석; Santa Cruz Biotechnology)를 사용하였다. 상기 실험결과 중 선천성고혈압 마우스를 이용한 결과를 도 5A 및 5B에 기재하고 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스를 이용한 결과를 도 5C 및 5D에 기재하였다.

상기 도 5에 기재된 바와 같이 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물을 선천성고혈압 마우스에 투여한 경우 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)보다 더 효과적으로 P47^phox의 발현이 억제되는 것을 알 수 있었으며, 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스에 투여한 경우 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)과 유사하게 P47^phox의 발현이 억제되는 것을 알 수 있었다.

한편 상기 <실험예 1>에서 사용된 마우스의 복대동맥을 적출하여 고정하지 않은 채 OCT(Optimal Cutting Temperature) compound를 이용해서 frozen 블럭을 형성시키고, 이를 30um 두께로 동결절편기(CM 3050 S, LEICA, 독일)를 이용해서 절편을 만든 후 이를 37℃의 차광된 습한 실험실에서 DHE(dihydroethidium, 10μM)와 30분 동안 반응시키고 형광현미경(excitation, 515-560 nm; emission, 590 nm, LEICA, 독일)하에서 관찰하고 이때 형광의 발현 정도는 MCID Analysis 7.0 소프트웨어(MCID^TM, 미국)를 이용하여 분석하여 그 결과 중 선천성고혈압 마우스를 이용한 결과를 도 6A 및 6B에 기재하고 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스를 이용한 결과를 도 6C 및 6D에 기재하였다.

상기 도 6에 기재된 바와 같이 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물을 선천성고혈압 마우스에 투여한 경우 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)보다 더 효과적으로 활성 산소의 발생이 억제되는 것을 알 수 있었으며, 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스에 투여한 경우에서도 종래 고혈압 치료제인 로자탄(losartan)보다 효과적으로 활성 산소의 발생이 억제되는 것을 알 수 있었다.

따라서 상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물은 상기 NAD(P)H 옥시다제의 구성요소인 P47^phox발현을 감소시켜, NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생을 억제할 수 있어 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 사료되었다(Boggrell SA et al., Drug NewsPerspect. 17(9)615-632, 2005, Inoguchi T., Curr Drug Targets 6(4):495-501, 2005, Muzaffar S. et al., Trends Cardiovasc Med. 15(8):278-282).

<제조예 1>

본 발명에서 트리테르페노이드 사포닌계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제의 제조

<1-1> 정제의 제조

본 발명의 아랄리아 사포닌 1, 올레아노릭산 에스테르 또는 딥사코사이드 B 25㎎을 부형제 직타용 락토오스 26㎎과 아비셀(미결정 셀룰로오스) 3.5㎎, 붕해 보조제인 나트륨 전분 글리코네이드 1.5㎎ 및 결합제인 직타용 L-HPC(low-hydrosyprophylcellulose) 8㎎과 함께 U형 혼합기에 넣고 20분간 혼합하였다. 혼합이 완료된 후 활탁제로서 마그네슘 스테아레이트 1㎎을 추가로 첨가하고 3분간 혼합하였다. 정량 시험과 함습도 시험을 거쳐 타정하고 필름 코팅하여 정제를 제조하였다.

<1-2> 시럽제의 제조

본 발명의 아랄리아 사포닌 1, 올레아노릭산 에스테르 또는 딥사코사이드 B 의 산부가염 2g, 사카린 0.8g 및 당 25.4g를 온수 80g에 용해시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 후 글리세린 8.0g, 향미료 0.04g, 에탄올 4.0g, 소르브산 0.4g 및 적량의 증류수를 혼합하였다. 상기 혼합물에 물을 첨가하여 100㎖가 되도록 하였다.

<1-3> 캡슐제의 제조

본 발명의 아랄리아 사포닌 1, 올레아노릭산 에스테르 또는 딥사코사이드 B 50㎎, 유당 50㎎, 전분 46.5㎎, 탈크 1㎎ 및 적량의 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 이를 경질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써 캡슐제를 제조하였다.

<1-4> 주사제의 제조

본 발명의 아랄리아 사포닌 1, 올레아노릭산 에스테르 또는 딥사코사이드 B 의 염산염 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g를 증류수에 용해시켜서 최종 부피가 100㎖가 되도록 하였다. 상기 용액을 앰플에 충진하고 가열 멸균하였다.

본 발명에 따른 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 혈관을 이완시켜 혈압을 낮추고 eNOS(endothelial nitric oxide synthase, 산화질소합성효소) 발현을 증 가시켜 혈관 내피세포의 활성화를 유도할 수 있으며 NAD(P)H 옥시다제의 구성요소인 P47^phox의발현을 감소시켜 NAD(P)H 옥시다제에 의한 활성산소의 발생을 억제할 수 있는 활성이 있다. 따라서 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 심혈관계 질환을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

도 1A는 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물을 선천성 고혈압 마우스에 투여하여 상기 화합물의 혈압강하 활성을 확인한 그래프이다(SHR: 생리 식염수를 투여한 대조군, OA: 올레아노릭산 에스테르, AS: 아랄리아 사포닌 1, LOS: 고혈압 치료제인 로사탄(losartan), ^***: SHR과 비교할 때 p<0.001 ).

도 1B는 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물을 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스에 투여하여 상기 화합물의 혈압강하 활성을 확인한 그래프이다(CON: 생리 식염수를 투여한 대조군, AngⅡ: 안지오텐신 Ⅱ를 투여한 경우, AngⅡ+OA 30: 안지오텐신 Ⅱ 및 올레아노릭산 에스테르(30mg/kg/day)를 투여한 경우, AngⅡ+AS1 30: 안지오텐신 Ⅱ 및 아랄리아 사포닌 1(30mg/kg/day)을 투여한 경우, AngⅡ+LOS 30: 안지오텐신 Ⅱ 및 로사탄(30mg/kg/day)을 투여한 경우, ⁺⁺⁺: 대조군과 비교할 때 p<0.001, ^*: AngⅡ와 비교할 때 p<0.05, ^**: AngⅡ와 비교할 때 p<0.01, ^***: AngⅡ와 비교할 때 p<0.001).

도 2A는 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물을 선천성 고혈압 마우스에 투여하여 상기 화합물의 혈관이완 활성을 확인한 그래프이다(CON: 생리 식염수를 투여한 대조군, OA: 올레아노릭산 에스테르, AS: 아랄리아 사포닌 1, LOS: 고혈압 치료제인 로사탄(losartan), ^*: SHR과 비교할 때 p<0.05, ^**: SHR과 비교할 때 p<0.01 ).

도 2B는 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물을 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스에 투여하여 상기 화합물의 혈관이완 활성을 확인한 그래프이다(CON: 생리 식염수를 투여한 대조군, AngⅡ: 안지오텐신 Ⅱ를 투여한 경우, AngⅡ+OA 30: 안지오텐신 Ⅱ 및 올레아노릭산 에스테르(30mg/kg/day)를 투여한 경우, AngⅡ+AS1 30: 안지오텐신 Ⅱ 및 아랄리아 사포닌 1(30mg/kg/day)을 투여한 경우, AngⅡ+LOS 30: 안지오텐신 Ⅱ 및 로사탄(30mg/kg/day)을 투여한 경우, ⁺⁺⁺: 대조군과 비교할 때 p<0.001, ^*: AngⅡ와 비교할 때 p<0.05, ^**: AngⅡ와 비교할 때 p<0.01, ^***: AngⅡ와 비교할 때 p<0.001).

도 3은 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물이 혈관내 eNOS(endothelial nitric oxide synthase) 발현에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다(SHR: 생리 식염수를 투여한 대조군, OA: 올레아노릭산 에스테르, AS: 아랄리아 사포닌 1, LOS: 고혈압 치료제인 로사탄(losartan), ^*: SHR과 비교할 때 p<0.05, ^**: SHR과 비교할 때 p<0.01)

도 4는 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물이 NO 분비에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다(OAE: 올레아노릭산 에스테르, AS1: 아랄리아 사포닌 1, LOS: 고혈압 치료제인 로사탄(losartan), DSB: 딥사코사이드 B)

도 5는 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물이 p47^phox 발현에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다(SHR: 생리 식염수를 투여한 대조군, OA: 올레아노릭산 에스테르, AS: 아랄리아 사포닌 1, LOS: 고혈압 치료제인 로사탄(losartan), AngⅡ: 안지오텐신 Ⅱ, SD: 생리 식염수를 투여한 대조군).

A, B: 선천성 고혈압 마우스(^**: SHR과 비교할 때 p<0.01, ^***: SHR과 비교할 때 p<0.001)

C, D: 안지오텐신 Ⅱ에 의해 고혈압이 유발된 마우스(⁺⁺: 대조군과 비교할 때 p<0.01, ^***: Ang Ⅱ와 비교할 때 p<0.001)

도 6은 본 발명의 트리테르페노이드 사포닌계(triterpenoid saponins) 화합물이 활성 산소 발생량에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다(SHR: 생리 식염수를 투여한 대조군, OA: 올레아노릭산 에스테르, AS: 아랄리아 사포닌 1, LOS: 고혈압 치료제인 로사탄(losartan), AngⅡ: 안지오텐신 Ⅱ, SD: 생리 식염수를 투여한 대조군).

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 트리테르페노이드 사포닌계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물;

<화학식 1>

상기 식에서 R1은 알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실(α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl) 또는 수소이고, R2는 메탄올(CH₃OH) 또는 수소이고, R3은 베타-D-자일로피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실(β-D-xylopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl), 베타-D-글루코피라노실(β-D-glucopyranosyl) 및 베타-D-글루코피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실(β-D-glucopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranosyl)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
제1항에 있어서, 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물이 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-자일로피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르, 3베타-하이드록시올레안-12-엔-28-오인산 및 3-O-알파-L-람노피라노실(1→2)-알파-L-아라비노피라노실-헤데라게닌 28-O-베타-D-글루코피라노실(1→6)-베타-D-글루코피라노실 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 트리테르페노이드 사포닌계 화합물은 두릅나무에서 추출된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색, 뇌졸중 및 심부전으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.