CN103656161B - 一种中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种中药组合物及制备方法和用途。该中药组合物是由下列原料药制成：乌梅、黄连、生地、麦冬/莲子心、阿胶、黄芪、山药、玄参、苍术。该中药组合物用于可用于制备预防或治疗糖尿病微血管病变和糖尿病的药物。

Description

一种中药组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法和用途，该中药组合物可以用于预防糖尿病微血管病变和/或治疗糖尿病，特别是2型糖尿病。

背景技术

当今，在全球范围内糖尿病已经成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类的“第三号杀手”。无论在发达国家或是发展中国家，糖尿病的发病率都在急剧上升。据世界卫生组织公布的资料，1985年全世界有3000万人患有糖尿病，到2012年已增加至3.46亿。据国际权威糖尿病流行病学专家预测，到2030年，全球糖尿病人数可能会增加一倍以上，预计在今后10年内，由糖尿病造成的死亡总数将增加50%以上。

糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。我国的情况也不例外。有资料显示，1979年我国成人的糖尿病发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来每年以0.1％的速度迅速增加。来自对全国11个省、市4万多人的大规模流行病学调查研究结果表明，我国目前20－74岁的人群中，糖尿病的发病率为3.21％，糖耐量减低(即糖尿病前期)的发病率更高达4.76％，这意味着我国现在20－74岁年龄段人群的糖尿病患者已超过2000万，“后备军”则多达3000万人。且90%为2型糖尿病，为此，对于业内人士而言，研究和开发安全有效的抗糖尿病药物已成为当务之急。

目前，治疗糖尿病的药物较多，主要为西药如二甲双胍等，但其治疗效果不理想，同时存在许多副作用，如刺激胃等，不仅影响着治疗效果而且影响人们的生活，甚至危及生命。

本发明的目的就是针对现有技术存在的缺陷，提供一种预防糖尿病微血管病变和治疗糖尿病的中药组合物及制备方法和用途。

发明内容

本发明的第一方面提供一种中药组合物，其由下列原料药制成：乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、阿胶、黄芪、山药、玄参、苍术。

上述所有原料药的拉丁文名称如下：

乌梅拉丁文：Fructus Mume

黄连拉丁文：Coptis chinensis Franch

生地拉丁文:Radix Rehmanniae

麦冬拉丁文：Radix Ophiopogonis

莲子心拉丁文：Plumula Nelumbinis

阿胶拉丁文：Colla Corii Asini

黄芪拉丁文：Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bunge

山药拉丁文：Dioscorea opposite

玄参拉丁文：RADIX SCROPHULARIAE

苍术拉丁文：Atractylodes lancea

上述中药组合物中原料药的重量比为：

乌梅8-16份、黄连3-10份、生地6-15份、麦冬或莲子心6-16份、阿胶0.5-9份、黄芪6-16份、山药6-18份、玄参5-13份、苍术2-9份。

优选地，所述的原料药的重量比为：

乌梅10-14份、黄连5-8份、生地8-13份、麦冬或莲子心9-14份、阿胶4-7份、黄芪7-15份、山药14-16份、玄参8-12份、苍术3-7份。

在一个具体的实施方案中，本发明的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅11份、黄连5份、生地9份、麦冬或莲子心9份、阿胶5份、黄芪10份、山药15份、玄参10份、苍术5份。

在一个具体的实施方案中，本发明的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅12份、黄连6份、生地10份、麦冬或莲子心10份、阿胶6份、黄芪10份、山药15份、玄参10份、苍术6份。

在一个具体的实施方案中，本发明的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅12份、黄连7份、生地11份、麦冬或莲子心11份、阿胶7份、黄芪11份、山药16份、玄参11份、苍术7份。

在一个具体的实施方案中，本发明的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅9份、黄连6份、生地9份、麦冬或莲子心9份、阿胶6份、黄芪15份、山药15份、玄参11份、苍术6份。

在一个具体的实施方案中，本发明的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅10份、黄连6份、生地8份、麦冬或莲子心6份、阿胶0.5份、黄芪6份、山药6份、玄参6份、苍术6份。

在一个具体的实施方案中，本发明的中药组合物，其中还包含可药用辅料。所述的各种可药用辅料是本领域技术人员公知的。

本发明中药组合物可以按本领域技术人员公知的技术制成各种常用剂型，优选制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或糖浆剂。

本发明的第二方面提供一种制备本发明的中药组合物的方法，其特征是：将乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术，用常规方法水提、过滤后，在滤液中加入阿胶，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀；任选地按本技术人员公知的技术制成制剂。

优选地，所述的水提条件是：加6-10倍体积的水提取1-3次，每次提1-3小时。更优选地，所述的水提条件是：加6倍或8倍体积水浸泡半小时，提取2小时，共提取二次。

本发明的第三方面提供一种本发明的中药组合物在用于制备预防或治疗糖尿病微血管病变、糖尿病的药物中的用途；优选地，所述的糖尿病为2型糖尿病；优选地，所述的糖尿病微血管病变的症状为口渴多饮，多尿易饥，体瘦乏力，自汗盗汗，面色晦暗，肢体麻木，舌暗有瘀斑；优选地，所述的2型糖尿病的症状为口渴喜饮，易饥多食，气短乏力。

本发明中所述的稠膏，其相对密度是颗粒剂半成品质量控制指标，可依据产品的质量控制标准进行调整。

按成人体重60kg计，本发明组合物临床拟用剂量为50-150g生药/人/天，优选的剂量为70-120g生药/人/天，最优选的剂量为85g生药/人/天。按成人体重60kg计，最优选的剂量为1.42g生药·kg^-1·天^-1。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

本发明组合物由：乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、阿胶、黄芪、山药、玄参、苍术为原料药组成。其原料药的重量比可以为:乌梅8-16份、黄连3-10份、生地6-15份、麦冬或莲子心6-16份、阿胶0.5-9份、黄芪6-16份、山药6-18份、玄参5-13份、苍术2-9份。

制备方法：

按照上述组成和/或配比，加7-10倍体积水提取1-3次，每次提1-3小时，合并滤液，加入阿胶，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，得到本发明组合物。可以按本领域技术人员公知的技术将所得组合物制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或汤剂等。

实施例1

乌梅120g、黄连70g、生地110g、麦冬110g、黄芪110、山药160g、玄参110g、苍术70g，加7倍量水提取2次，每次提1小时，合并滤液，加入阿胶70g，浓缩成稠膏，加适量辅料，一步制粒，分包装，制成颗粒剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成颗粒剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为12︰7︰11︰11︰11︰16︰11︰7︰7的制剂也包含在本发明中。

实施例2

乌梅110g、黄连50g、生地90g、麦冬90g、黄芪100g、山药150g、玄参100g、苍术50g，加8倍量水提取2次，第一次提1小时，第二次提1.5小时，合并滤液，加入阿胶50g，浓缩成稠膏，加适量辅料，一步制粒，制成胶囊剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成胶囊剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为11︰5︰9︰9︰10︰15︰10︰5︰5的制剂也包含在本发明中。

实施例3

乌梅120g、黄连60g、生地100g、莲子心100g、黄芪100g、山药150g、玄参100g、苍术60g，加8倍量水提取2次，每次提1.5小时，合并滤液，加入阿胶60g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，一步制粒，分包装，制成颗粒剂。

也可以用麦冬替换上述原料药中的莲子心，其他成分和重量比不变，制成颗粒剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为12︰6︰10︰10︰10︰15︰10︰6︰6的制剂也包含在本发明中。

实施例4

乌梅120g、黄连60g、生地100g、莲子心110g、黄芪110g、山药160g、玄参110g、苍术70g，加8倍量水提取3次，每次提1小时，合并滤液，加入阿胶60g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成片剂。

也可以用麦冬替换上述原料药中的莲子心，其他成分和重量比不变，制成片剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为12︰6︰10︰11︰11︰16︰11︰7︰6的制剂也包含在本发明中。

实施例5

乌梅100g、黄连70g、生地130g、麦冬90g、黄芪100g、山药150g、玄参100g、苍术50g，加7倍量水提取2次，每次提1.5小时，合并滤液，加入阿胶40g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成丸剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成丸剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为10︰7︰13︰9︰10︰15︰10︰5︰4的制剂也包含在本发明中。

实施例6

乌梅130g、黄连80g、生地120g、莲子心140g、黄芪90g、山药140g、玄参120g、苍术40g，加6倍量水提取3次，每次提1小时，合并滤液，加入阿胶70g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成片剂。

也可以用麦冬替换上述原料药中的莲子心，其他成分和重量比不变，制成片剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为13︰8︰12︰14︰9︰14︰12︰4︰7的制剂也包含在本发明中。

实施例7

乌梅140g、黄连70g、生地100g、莲子心120g、黄芪80g、山药140g、玄参90g、苍术60g，加9倍量水提取1次，提3小时，合并滤液，加入阿胶50g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成一步制粒，制成胶囊剂。

也可以用麦冬替换上述原料药中的莲子心，其他成分和重量比不变，制成胶囊剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为14︰7︰10︰12︰8︰14︰9︰6︰5的制剂也包含在本发明中。

实施例8

乌梅130g、黄连50g、生地90g、麦冬90g、黄芪110g、山药140g、玄参90g、苍术60g，加7倍量水提取2次，每次提2小时，合并滤液，加入阿胶50g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，一步制粒，分包装，制成颗粒剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成颗粒剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为13︰5︰9︰9︰11︰14︰9︰6︰5的制剂也包含在本发明中。

实施例9

乌梅110g、黄连70g、生地100g、麦冬100g、黄芪100g、山药150g、玄参100g、苍术60g，加10倍量水提取1次，提3小时，合并滤液，加入阿胶60g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成片剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成片剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为11︰7︰10︰10︰10︰15︰10︰6︰6的制剂也包含在本发明中。

实施例10

乌梅120g、黄连70g、生地110g、麦冬110g、黄芪110g、山药160g、玄参110g、苍术70g，加7倍量水提取2次，每次提1.5小时，合并滤液，加入阿胶50g，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成胶囊剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成胶囊剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为12︰7︰11︰11︰11︰16︰11︰7︰5的制剂也包含在本发明中。

实施例11

乌梅90g、黄连60g、生地90g、麦冬90g、黄芪150g、山药150g、玄参100g、苍术60g，加6倍量水提取2次，每次提1.5小时，合并滤液，加入阿胶60g、浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成颗粒剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成颗粒剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为9︰6︰9︰9︰15︰15︰10︰6︰6的制剂也包含在本发明中。

实施例12

乌梅100g、黄连60g、生地80g、麦冬60g、黄芪60g、山药60g、玄参60g、苍术60g，加8倍量水提取2次，每次提1.5小时，合并滤液，加入阿胶0.5g、浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀，制成颗粒剂。

也可以用莲子心替换上述原料药中的麦冬，其他成分和重量比不变，制成颗粒剂。

本领域技术人员还可以预料，乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术、阿胶的重量比为10︰6︰8︰6︰6︰6︰6︰6︰0.5的制剂也包含在本发明中。

实验例1：本发明中药组合物对2型糖尿病大鼠空腹血糖及糖耐量的影响

本发明人采用上述制备的本发明组合物进行对实验性2型糖尿病大鼠空腹血糖及糖耐量的影响的主要药效学试验研究，证明本发明组合物可使2型糖尿病大鼠血糖明显降低。

1、实验药物与仪器

1.1药物

应用本发明实施例11的配方进行降糖实验研究。按照实施例11的配方和制备方法将原料药制备成稠膏，用于降糖实验研究。最优选的临床剂量为85g生药/人/天。按成人体重60kg计，临床剂量为1.42g生药·kg^-1·天^-1。

阳性对照药：盐酸二甲双胍片，北京京丰制药有限公司，批号：110640，规格：0.25g/片。盐酸二甲双胍片临床剂量为2g/人/天，剂量为0.033g·kg^-1·天^-1。

链脲佐菌素：美国Sigma S0130，批号：BM201109，规格：1g/瓶。

柠檬酸钠：天津市福晨化学试剂厂，批号：20100410，规格：500g/瓶。

柠檬酸：天津市福晨化学试剂厂，批号：20090720，规格：500g/瓶。

无水葡萄糖：广州市齐云生物技术有限公司，批号：ALD201104，规格：500g/瓶。

血糖测定试剂盒：上海执诚生物技术有限公司，批号：UCTJ007。

1.2仪器

百分之一电子天平：TP-1102，北京赛多利斯仪器系统有限公司。

十万分之一分析天平：BP121S，Sartorius（赛多利斯）。

血糖仪：ACCU-Chek Integra（Roche）。

全自动生化分析仪：日立7080，HITACHI公司。

1.3实验动物

SD大鼠（Sprague-Dawley大鼠）：SPF级，由中山大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK（粤）2011-0029，实验动物质量合格证号：0096156。

识别方法：以二色涂染法对大鼠进行编号，用苦味酸（黄色）染色标记作为个位数，用硝酸银溶液（咖啡色）染色标记作为十位数，以大鼠皮肤染色和笼具双重编号标记识别。

饲养管理：大鼠饲养于公司动物房D区D₀房；实验动物使用许可证号：SYXK（粤）2008-0014。大鼠每笼4～6只，单一性别。正常对照组及造模前的各组大鼠饲喂全价营养颗粒饲料（由广东省医学实验动物中心提供，批号：20100915，生产许可证号为SCXK（粤）2008-0002）；除正常对照组外的造模大鼠饲喂高脂高糖饲料。

高脂高糖饲料由以下重量份的组分配制而成：15份蔗糖，4份胆固醇，0.3份胆酸钠，10份猪油，10份蛋黄粉，61份基础饲料，委托广东省医学实验动物中心加工，批号：0101248，生产许可证号为SCXK（粤）2008-0002。

饲养环境：温度20℃～25℃，湿度40％～70％，照明12h/12h昼夜明暗交替，自由饮水，（饮用水为纯净水，来自实验动物室纯净水系统，试验期间，本中心对纯净水每月取样送生殖及遗传毒理室进行1次微生物检测，每年送纯净水水样到相关检测机构进行水质检测2次），自由摄食。适应性饲养3d，在此时间内，每天观察大鼠的体形、精神状态、行为活动、被毛、摄食、眼睛、粪便、会阴部等；选取健康动物用于实验。

2、实验方法

2.1造模

SPF级SD雄性大鼠，适应性喂养1周后，按体重随机选取10只为正常对照组，剩余大鼠给予高脂高糖饲料，30天后禁食不禁水12小时，高糖高脂饲料组一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）溶液35mg·kg-1（STZ临用前用0.1mol·L-1柠檬酸-檬酸钠缓冲液配制成1%浓度，调pH值至4.21，操作均在冰浴中进行）建立2型糖尿病大鼠模型；正常对照组腹腔注射同剂量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。注射STZ两周后，大鼠禁食不禁水12小时，并按2g·kg-1体重灌胃20%葡萄糖溶液，做口服糖耐量试验。用刀片划破大鼠尾部，用血糖仪检测空腹血糖，凡0min和20min血糖分别大于7.0mmol·L-1和11.0mmol·L-1的大鼠视造模成功。

2.2给药剂量和给药方法

将造模成功的大鼠随机分组(每组10只)：模型组、阳性对照组、高剂量组、低剂量组。

大鼠低剂量组的给药剂量为7.1g生药·kg^-1·天^-1（相当于临床剂量的5.0倍），大鼠高剂量组的给药剂量为28.4g生药·kg^-1·天^-1（相当于临床剂量的20.0倍）。将按照实施例11的配方和制备方法制备的稠膏用纯净水溶解后，每日灌胃给药1次，连续给药35天。

阳性对照组给药剂量：大鼠实验用药剂量0.033g·kg-1·d-1（相当于临床用药剂量的10.0倍），将二甲双胍片用纯净水溶解后，每日灌胃给药1次，连续给药35d。

正常对照组和模型组给等体积纯净水。

2.3空腹血糖（FBG）

给药后第17天和第35天(禁食12h)，自眼眶静脉丛取血，于2000r·min-1离心15min分离血清，取血于505nm处检测空腹血糖值。采用葡萄糖氧化酶法测定血糖值。

2.4糖耐量(OGTT)

给药后第35天禁食12h后，取血作为0时血糖，然后灌胃4g·kg-1葡萄糖溶液，分别在30min，60min和120min时取血检测血糖，测定方法同上。

2.5统计方法

用SPSS13.0软件进行方差分析，结果以均值±标准差 表示。

3、实验结果

3.1对实验性2型糖尿病大鼠空腹血糖的影响

本发明组合物高、低剂量组及阳性对照组给药17天可使2型糖尿病大鼠血糖明显降低，与模型组比较，差异显著（P﹤0.05，P﹤0.01）；本发明组合物高、低剂量组与阳性对照组比较，差异显著（P﹤0.05，P﹤0.01），表明本发明组合物降糖作用强于二甲双胍片。阳性对照组给药35天可使2型糖尿病大鼠血糖明显降低，与模型组比较，差异显著（P﹤0.05）；本发明组合物高、低剂量组给药35天可使2型糖尿病大鼠血糖明显降低，与模型对照组比较，无显著差异（P﹥0.05）；阳性对照组与本发明组合物高、低剂量组比较无显著差异（P﹥0.05）。具体的实验结果见表1。

表1本发明组合物对2型糖尿病大鼠血糖的影响( n=10)

注：与模型对照组比较：＊P﹤0.05，＊＊P﹤0.01；

与阳性对照组比较：■■P﹤0.01。

2、对实验性2型糖尿病大鼠OGTT的影响

给2型糖尿病大鼠灌服葡萄糖后60min血糖升至高峰，120min时段本发明组合物高剂量组及二甲双胍片组血糖值均低于模型对照组。本发明组合物高、低剂量组各时段的血糖值与模型对照组比较均无显著差异（P﹥0.05）；30min及60min时段二甲双胍片组血糖值与模型对照组比较均无显著差异（P﹥0.05），其中120min时段二甲双胍片组血糖值降低明显，与模型对照组比较，差异显著（P﹤0.05）。在各时段内，本发明组合物高、低剂量组及二甲双胍片组比较均无显著差异（P﹥0.05）。具体的实验结果见表2。

表2本发明组合物对2型糖尿病大鼠糖耐量(OGTT)的影响( n=10)

注：与模型对照组比较，＊P﹤0.05，＊＊P﹤0.01。

实验例2：本发明中药组合物对2型糖尿病大鼠降糖及降脂作用的影响

本发明人采用上述制备的本发明组合物进行对实验性2型糖尿病大鼠降糖及降脂作用影响的主要药效学试验研究，证明本发明组合物可使2型糖尿病大鼠血糖及脂肪明显降低。具体如下：

1、实验药物与仪器

1.1药物剂量

应用本发明实施例11的配方进行降糖实验研究。按照实施例11的配方和制备方法将原料药制备成稠膏，用于降糖实验研究。

阳性对照药：阿托伐他汀钙片：立普妥 辉瑞制药有限公司进口分装，批号：076811k，规格：20mg/片。

链脲佐菌素：美国Sigma S0130，批号：BM201109，规格：1g/瓶。

柠檬酸钠：天津市福晨化学试剂厂，批号：20100410，规格：500g/瓶。

柠檬酸：天津市福晨化学试剂厂，批号：20090720，规格：500g/瓶。

Nω-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐（L-NAME）：广州市齐云生物技术有限公司，批号：ALD238654，规格：1g/瓶。

血糖测定试剂盒：上海执诚生物技术有限公司，批号：UCTJ007。

甘油三酯（TG)测定试剂盒：上海执诚生物技术有限公司，批号：JUNK014。

胆固醇测定试剂盒：上海执诚生物技术有限公司，批号：NOVJ010。

1.2仪器

百分之一电子天平：TP-1102，北京赛多利斯仪器系统有限公司。

十万分之一分析天平：BP121S，Sartorius（赛多利斯）。

血糖仪：ACCU-Chek Integra（Roche）。

全自动生化分析仪：日立7080，HITACHI公司。

1.3实验动物

Wistar大鼠：SPF级，雌雄各半，由中山大学实验动物中心提供，实验动物生产许可证号：SCXK（粤）2011-0029，实验动物质量合格证号：0096156。

识别方法：以二色涂染法对大鼠进行编号，用苦味酸（黄色）染色标记作为个位数，用硝酸银溶液（咖啡色）染色标记作为十位数，以大鼠皮肤染色和笼具双重编号标记识别。

饲养管理：大鼠每笼4～6只，单一性别。正常对照组及造模前的各组大鼠饲喂全价营养颗粒饲料，营养颗粒饲料由广东省医学实验动物中心提供，批号：20100915，生产许可证号为SCXK（粤）2008-0002；除正常对照组外的造模大鼠饲喂高脂高糖饲料。

高脂高糖饲料由以下重量份的组分配制而成：15份蔗糖，4份胆固醇，0.3份胆酸钠，10份猪油，10份蛋黄粉，61份基础饲料，委托广东省医学实验动物中心加工，批号：0094660，生产许可证号为SCXK（粤）2008-0002。

饲养环境：温度20℃～25℃，湿度40％～70％，照明12h/12h昼夜明暗交替，自由饮水，（饮用水为纯净水，来自实验动物室纯净水系统，试验期间，本中心对纯净水每月取样送生殖及遗传毒理室进行1次微生物检测，每年送纯净水水样到相关检测机构进行水质检测2次），自由摄食。适应性饲养3天，在此时间内，每天观察大鼠的体形、精神状态、行为活动、被毛、摄食、眼睛、粪便、会阴部等；选取健康动物用于实验。

2、实验方法

2.1造模

SPF级Wistar大鼠，适应性喂养1周后，按体重随机选取10只为正常对照组，剩余大鼠给予高脂高糖饲料，60天后禁食不禁水12小时，高糖高脂饲料组一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）溶液35mg·kg-1（STZ临用前用0.1mol·L-1柠檬酸-檬酸钠缓冲液配制成1%浓度，调pH值至4.21，操作均在冰浴中进行）建立2型糖尿病大鼠模型；正常对照组腹腔注射同剂量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。注射STZ 72h后大鼠禁食12h，用刀片划破大鼠尾部，用血糖仪检测空腹血糖，空腹血糖大于或等于11.1mmol·L-1的动物为造模成功的大鼠。

2.2分组及给药方法

SPF级Wistar大鼠，按体重随机选取10只为正常对照组。取造模成功的大鼠按血糖值分层后随机分为模型对照组、阳性对照组、本发明组合物高剂量组、本发明组合物低剂量组，每组10只。除正常对照组外，各组腹腔注射一氧化氮合酶（NOS）抑制剂Nω-硝基L-精氨酸甲酯（L-NAME）10mg·kg^-1·天^-1，连续2周，诱导早期动脉粥样硬化。造模同时，正常对照组喂饲普通饲料，其余各组喂饲高脂饲料。

本发明组合物高、低剂量组灌服降糖中药混悬液。

大鼠低剂量组的给药剂量为7.1g生药·kg^-1·天^-1（相当于临床剂量的5.0倍），大鼠高剂量组的给药剂量为28.4g生药·kg^-1·天^-1（相当于临床剂量的20.0倍）。将按照实施例11的配方和制备方法制备的稠膏用纯净水溶解后，每日灌胃给药1次。

阳性对照组：将阿托伐他汀钙用纯净水溶解后制成悬浮液，灌服，每日一次，剂量13.3mg·kg^-1·天^-1（相当于临床用药剂量的10.0倍）。

正常对照组、模型对照组灌服等体积生理盐水。

L-NAME注射2周后开始给药，连续28天。动物给药28天后禁食不禁水12小时，按2mL·kg－1体重腹腔注射3%戊巴比妥钠麻醉动物，腹主动脉取血，分离血清，采用葡萄糖氧化酶法测定血糖值，总胆固醇和甘油三酯按试剂盒方法检测。

2.3统计方法

用SPSS13.0软件进行方差分析，结果以均值±标准差 表示。

3、实验结果

阳性对照组、本发明组合物高、低剂量组给药28d后可使2型糖尿病大鼠血糖、总胆固醇及甘油三酯浓度明显降低，与模型组比较，差异显著（P﹤0.01），表明阿托伐他汀钙片、本发明组合物有降低血糖、总胆固醇及甘油三酯的作用；本发明组合物高、低剂量组与阳性对照组对2型糖尿病大鼠血糖、甘油三酯的影响作用比较，差异不显著（P﹥0.05），表明阿托伐他汀钙片对2型糖尿病大鼠血糖、甘油三酯的降低程度与本发明组合物相当。本发明组合物高、低剂量组与阿托伐他汀钙片组对2型糖尿病大鼠总胆固醇的影响作用中，差异显著（P﹤0.05，P﹤0.01），表明阿托伐他汀钙片对2型糖尿病大鼠总胆固醇的降低程度强于本发明组合物。具体的实验结果见表3。

表3本发明组合物对实验性2型糖尿病大鼠血糖、

总胆固醇及甘油三酯的影响( n=10)

注：与模型对照组比较，＊＊P﹤0.01，

与阳性对照组比较，■P﹤0.05，■■P﹤0.01。

实验例3：临床实验

按上述实施例3的配方：乌梅120g、黄连60g、生地100g、莲子心100g、黄芪100g、山药150g、玄参100g、苍术60g、阿胶60g，该配方的量为10剂量，将上述药物水煎，均分为10剂，每日1剂，分2次服用，口服。

治疗女，54岁，2型糖尿病，空腹血糖15.1mmol/L，症见：口渴欲冷饮，量多，易饥饿，易出汗，易疲劳，常头晕，睡眠较差，小便淡黄，大便偏干，经停4年，但无潮热盗汗，发病以来体重尚无明显减轻，苔少舌红，脉细弦。2个月内连服42剂，空腹血糖5.4mmol/L，症状基本消失，舌苔薄白，舌质稍红，脉稍弦。坚持用实施例3的配方研末冲服或水煎后口服，巩固疗效，每日1剂，分2次服用。随访1年，血糖控制。

治疗女，44岁，2型糖尿病，空腹血糖为19.6mmol/L，尿糖++，症见口渴欲饮，饮不解渴，日饮量达3000ml以上，消谷善饥，每日主食量近1000g，小便频多，形体日益消瘦，易疲劳，舌苔黄，脉象弦稍数。连服42剂，诸症大减，日饮量降为1000ml，消谷善饥消除，疲劳症状消失，复查尿糖阴性，空腹血糖5.6mmol/L。原方（实施例3的配方）再进50剂，以资巩固。一年后随访，病情稳定，未见复发。

本发明与现有技术相比具有良好功效，治疗糖尿病效果甚佳且无不良反应。

Claims (16)

1.一种用于预防或治疗糖尿病或糖尿病微血管病变的中药组合物，其由下列原料药制成：乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、阿胶、黄芪、山药、玄参、苍术，其中原料药的重量比为：乌梅8-16份、黄连3-10份、生地6-15份、麦冬或莲子心6-16份、阿胶0.5-9份、黄芪6-16份、山药6-18份、玄参5-13份、苍术2-9份。

2.权利要求1的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅10-14份、黄连5-8份、生地8-13份、麦冬或莲子心9-14份、阿胶4-7份、黄芪7-15份、山药14-16份、玄参8-12份、苍术3-7份。

3.权利要求1的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅12份、黄连6份、生地10份、麦冬或莲子心10份、阿胶6份、黄芪10份、山药15份、玄参10份、苍术6份。

4.权利要求1的中药组合物，其中原料药的重量比为：乌梅11份、黄连5份、生地9份、麦冬或莲子心9份、阿胶5份、黄芪10份、山药15份、玄参10份、苍术5份。

5.权利要求1的中药组合物，其中原料药的重量比为：

乌梅12份、黄连7份、生地11份、麦冬或莲子心11份、阿胶7份、黄芪11份、山药16份、玄参11份、苍术7份。

6.权利要求1的中药组合物，其中原料药的重量比为：

乌梅9份、黄连6份、生地9份、麦冬或莲子心9份、阿胶6份、黄芪15份、山药15份、玄参10份、苍术6份。

7.权利要求1的中药组合物，其中原料药的重量比为：

乌梅10份、黄连6份、生地8份、麦冬或莲子心6份、阿胶0.5份、黄芪6份、山药6份、玄参6份、苍术6份。

8.权利要求1的中药组合物，其中还包含可药用辅料。

9.权利要求1的中药组合物，该中药组合物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或汤剂。

10.一种制备权利要求1-9任一项的中药组合物的方法，其特征是：将乌梅、黄连、生地、麦冬或莲子心、黄芪、山药、玄参、苍术，用常规方法水提、过滤后，在滤液中加入阿胶，浓缩成稠膏，加适量辅料，混匀；任选地按本技术人员公知的技术制成制剂。

11.权利要求10的制备方法，其中水提条件是：加6-10倍体积的水提取1-3次，每次提1-3小时。

12.权利要求10的制备方法，其中水提条件是：加6倍或8倍体积水浸泡半小时，提取2小时，共提取二次。

13.权利要求1-9任一项的中药组合物在用于制备预防或治疗糖尿病微血管病变、糖尿病的药物中的用途。

14.权利要求13的用途，其中所述的糖尿病为2型糖尿病。

15.权利要求13的用途，其中所述的糖尿病微血管病变的症状为口渴多饮，多尿易饥，体瘦乏力，自汗盗汗，面色晦暗，肢体麻木，舌暗有瘀斑。

16.权利要求14的用途，其中所述的2型糖尿病的症状为口渴喜饮，易饥多食，气短乏力。