JPH06100466A - ストレス性脳神経細胞器質障害防御剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、ストレス性脳神経細胞器質障害防御
剤に関するものであり、詳細にはアルツハイマー病やア
ルツハイマー型老人性痴呆症等の脳機能障害において、
海馬神経細胞の脱落を予防することによる脳神経細胞器
質障害防御剤を提供することを目的とするものである。 【構成】本発明は、性腺系ホルモンを有効成分とする脳
神経細胞器質障害防御剤であり、詳細には性腺系ホルモ
ンがテストステロンまたはエストラジオールであり、脳
神経細胞器質障害がストレスによる海馬神経細胞の脱落
であるストレス性脳神経細胞器質障害防御剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ストレス性脳神経細胞
器質障害の保護方法に関するものであり、海馬神経細胞
の脱落を予防することによるアルツハイマー病やアルツ
ハイマー型老人性痴呆症等の痴呆症の発症の予防方法に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】近年、ストレスが海馬神経細
胞死を引き起こすこと、さらにこの神経細胞死には性差
があることが報告されている。

【０００３】一方、アルツハイマー病またはアルツハイ
マー型老人性痴呆症において海馬神経細胞の著しい脱落
が認められている。

【０００４】海馬は脳内において学習および記憶に密接
に関与し、さらに脳弓から辺縁系およびその遠心性投射
に重要な機能を持つと考えられている。このことから海
馬はストレス負荷によるうつ病や記銘力障害を含む高次
脳機能障害との関連で注目されている。

【０００５】現在、アルツハイマー病やアルツハイマー
型老人性痴呆症等の脳機能障害は、高齢化社会への変遷
に伴って、患者数の著しい増加、それに伴う家庭の負
担、医療機関の増設等、社会的にも深刻な問題となって
いるが、根本的に治療する薬剤の開発に至っていないの
が現状であり、予防法を含めてその治療法や治療剤の開
発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意検討を行った。

【０００７】すなわち、ストレスが海馬神経細胞死を引
き起こすのであるなら、ストレスがこれら疾病の誘因も
しくは増強因子となる。また、これらの疾病は年齢を経
た人に発症しやすいことから、発症前に精巣や卵巣の機
能低下が起こっている可能性がある。そこで、性腺機能
低下に対するストレスの影響について鋭意検討を行っ
た。

【０００８】実験例を挙げて後述するように、本発明者
らの研究によって、精巣機能が低下し、テストステロン
の分泌が低下した状態の個体において、ストレスは海馬
神経細胞の脱落を引き起こし、さらにこの細胞死はテス
トステロン投与により完全に阻止されるという知見を得
た。

【０００９】本発明は、この知見に基づくものであり、
以下に示すごとくである。

【００１０】（１）性腺系ホルモンを有効成分とする脳
神経細胞器質障害防御剤。

【００１１】（２）性腺系ホルモンが、テストステロン
またはエストラジオールである（１）記載の脳神経細胞
器質障害防御剤。

【００１２】（３）脳神経細胞器質障害がストレスによ
る海馬神経細胞の脱落である（１）記載の脳神経細胞器
質障害防御剤。

【００１３】本発明における性腺系ホルモンとは、性腺
系ホルモンを制御しうる他の薬物をも含むが、一般的に
アンドロゲンと呼ばれる男性ホルモンおよびエストロゲ
ンと呼ばれる女性ホルモンであり、具体的に例示するな
らばテストステロン、アンドロステロン、エストラジオ
ール等が挙げられる。

【００１４】次に本発明における神経細胞器質障害防御
剤について説明する。

【００１５】神経細胞器質障害とは、いわゆる神経細胞
死で不可逆的な神経細胞障害であるが、狭義には脳神経
細胞の器質障害をいい、特にストレスによって引き起こ
される海馬ＣＡ３、ＣＡ４領域の神経細胞死のことをい
う。

【００１６】防御剤とは、神経細胞死を防ぐ、例えば海
馬ＣＡ３、ＣＡ４領域の神経細胞の脱落を予防するとい
うことを意味する。

【００１７】また本発明によれば、脳神経細胞器質障害
を性腺系ホルモンの賦活化により防御する方法を提供で
き、特に性腺系ホルモンがテストステロンであり、脳神
経細胞器質障害がストレスによる海馬神経細胞の脱落で
ある脳神経細胞器質障害を防御する方法を提供できる。

【００１８】次に実験例を挙げて本発明について、さら
に詳細に説明する。

【００１９】実験例１ １．実験材料 １）実験動物：９カ月齢の雄性、雌性ウイスターラット
（雄性：５５０ 〜７００ｇ、雌性４００〜５００ｇ、
日本チャールズリバー）を使用した。

【００２０】飼育条件はＳＰＦ（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐ
ａｔｈｏｇｅｎ ｆｒｅｅ）で１ケージ１匹ずつ、照灯
時間は８：００から２０：００まで、室温は２３°Ｃと
した。なお、水および餌は自由に摂取できるようにし
た。

【００２１】２）薬物 プロピオン酸テストステロン（Ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓ
ｑｕｅ，以下ＴＥＳＴと略す）を使用した。

【００２２】プロピオン酸テストステロンはセサミ油
（Ｓｉｇｍａ）に溶解して使用した。

【００２３】２．実験方法 １）手術

【００２４】ラットをエーテル麻酔下で、精巣もしくは
卵巣摘出し、手術後回復期間として１週間おいた。対照
の動物には偽手術を行った。

【００２５】２）ストレス負荷 水中拘束ストレスは、室温の水を満たした直径２１ｃ
ｍ、高さ３０ｃｍの円型プラスチック容器中に、幅１８
ｃｍ、長さ２８ｃｍのアクリル板にビニール製ロープで
固定したラットを漬けることによって行った。

【００２６】拘束時間は１５分間とし、途中出し入れを
２０回程度行った。

【００２７】このストレスを１日１回、１カ月間行っ
た。

【００２８】なお、対照動物には手術後全くストレスを
かけなかった。

【００２９】ＴＥＳＴ投与は、２５ｍｇ／ｍｌの薬液を
６ｍｇ／ｍｌとなるようにラットに１日１回、１カ月間
皮下注射した。

【００３０】１回のＴＥＳＴの量は精巣摘出により対照
の３０％にまで減少するメラニン細胞刺激ホルモン（α
−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈ
ｏｒｍｏｎｅ）を７０％にまで回復しうる量である
（Ｔ．Ｎ．Ｓｃｉｍｏｎｅｌｌｉａｎｄ Ｍ．Ｅ．Ｃｅ
ｌｉｓ， Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，４５：
４４１−４４５，１９８７）。

【００３１】４）組織化学 ａ）固定 エーテル麻酔下のラットを、経心臓的に５００ｍｌのリ
ン酸緩衝液（ＰＢＳ）で還流し、次に１０％ホルマリン
１０００ｍｌで還流した。その後、脳を摘出し、１０％
ホルマリン液中、４°Ｃで２〜３日間固定した。

【００３２】ｂ）ヘマトキシン−エジオン染色（以下Ｈ
Ｅ染色と略す） ホルマリン固定した脳を、パラフィン包埋し、ミクロト
ーム（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、厚さ
５μｍの組織切片とし、スライドガラスにのせ、ホット
プレート上にて伸展、乾燥させた。

【００３３】キシレン、エタノールを用いて脱パラフィ
ン後、水洗した。次にマイヤー変法により作製したヘマ
トキシン溶液中で５分間染色し、１時間水洗後、エオジ
ン溶液中で１秒間染色し、水洗した。エタノールによる
脱水後キシレンを通し、封入を行った。

【００３４】５）神経細胞の観察 組織標本上でＲ．Ｊ．Ｌｏｒｅｎｔｅ ｄｅ Ｎｏ．の
方法（Ｊ．Ｐｓｙｇｈｏｌ Ｎｅｕｒｏｌ．，４６：１
１３−１１７，１９３４）に従い、海馬体を海馬と歯状
回に分け、さらに海馬をＣＡ１からＣＡ４の各部位に分
け、それぞれ０．２５ｍｍ²あたりの神経細胞数を顕微
鏡下（倍率，×５０）で算出した。

【００３５】偽手術ラット（ｎｏ−ＯＲＸ）および精巣
摘出ラット（ＯＲＸ）に対し、ストレス負荷を行ったと
きの海馬神経細胞数を計測した結果を表１に示した。

【００３６】表１

【００３７】表１より明らかなように、ストレスにより
ＯＲＸラット群の海馬ＣＡ３、ＣＡ４領域の神経細胞数
が有意に減少した。

【００３８】ＴＥＳＴをストレス負荷開始と同時にＯＲ
Ｘラット群に投与し、ストレスにより引き起こされるＯ
ＲＸラットの海馬ＣＡ３、ＣＡ４領域の神経細胞数に対
するＴＥＳＴの効果の結果を表２に示した。

【００３９】表２

【００４０】表２より明らかなように、ストレスにより
引き起こされるＯＲＸラットの海馬ＣＡ３、ＣＡ４領域
の神経細胞数の減少はＴＥＳＴ投与により完全に阻止さ
れた。

【００４１】上述したように、精巣機能が低下し、テス
トステロンの分泌が低下した状態の個体において、スト
レスは海馬神経細胞死を引き起こし、この細胞死はテス
トステロン投与により完全に阻止されたということが確
認できた。

【００４２】実験例２ １．実験材料 １）薬物 エストラジオール（Ｓｉｇｍａ）、テストステロン（Ｓ
ｉｇｍａ）、ＲＵ２８３６２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔ）、３−（４．５−ジメチルチアゾール−２−イル）
−２，５−ジフェニル テトラゾリウム−２Ｈ−ブロミ
ド（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，以下ＭＴＴと略す）を使用し
た。

【００４３】また、ステロイドを培養液に加える際に
は、それぞれのステロイドをエタノールに溶解し、生理
食塩水で希釈したものを用いた。

【００４４】なお、エタノールの濃度は培養液に加えた
時、０．１％以下になるようにした。その他の試薬は、
市販の特級品を用いた。

【００４５】２）培養液 Ｋａｍｅｇａｉらの方法（Ｍ．Ｋａｍｅｇａｉ ｅｔ
ａｌ， Ｎｅｕｒｏｎ，４：４２９−４３６，１９９
０）に従い作製した。Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉ
ｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ＭｅｄｉｕｍとＮｕｔｒｉ
ｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ−１２の１：１混合物（Ｇ
ＩＢＣＯ，ＤＭＥＭ／Ｆ−１２）を精製水で溶解し、精
製水１０００ｍｌに対して炭酸水素ナトリウムを２．７
１４ｇ加え、ｐＨを塩酸を用いて７．２に調整したもの
を基礎培養液とし、これに３０ｎＭセレン酸ナトリウ
ム、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ＧＩＢＣ
Ｏ）、１００μｇ／ｍｌヒトトランスフェリン（Ｓｉｇ
ｍａ）、２５μｇ／ｍｌ牛血清インスリン（Ｓｉｇｍ
ａ）、１０ｍＭカルニチン（Ｓｉｇｍａ）、３０ｎＭ
３，３’，５−トリヨードチロシン（Ｓｉｇｍａ）、７
ｎｇ／ｍｌトコフェロール（Ｓｉｇｍａ）、７ｎｇ／ｍ
ｌレチノール（Ｓｉｇｍａ）、１μＭチオクト酸（Ｓｉ
ｇｍａ）１μｌ／ｍｌ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｍｉｘｔｕｒ
ｅ（Ｈｕｔｃｈｉｎｇａｎｄ Ｓａｔｏｈ，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｘａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，７５（２）：
９０１−９０４，１９７８）を加えたものを培養液とし
て用いた。

【００４６】２．実験方法 １）初代培養 Ｋａｍｅｇａｉらの方法（前述）に従い、以下の操作を
行った。

【００４７】妊娠１８日目のウイスターラット（三協ラ
ボサービス）より胎児を取り出し、脳からすばやく海馬
のみを分離し、氷冷したＨａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅ
ｄｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ，ｐＨ７．
４）の中に集めた。

【００４８】この海馬組織を１ｍｍ以下に細断し、３７
°Ｃで３分間、０，０３％トリプシン処理した。処理物
をＨＢＳＳ、ｐＨ６．４で２回洗浄した後、ＤＭＥＭ／
Ｆ−１２に懸濁し、６３μＭナイロンメッシュフィルタ
ーを通すことにより細胞を回収した。その一部はトリパ
ンブルー染色による生細胞数計測に供した。

【００４９】分離した細胞を、あらかじめポリ−１−リ
ジン（ＭＷ ３０，０００−７０，０００、Ｓｉｇｍ
ａ）をコートした培養用プラスチック１２穴プレート
（Ｆａｌｃｏｎ）にまき、１５分後に上清を捨て前述し
た培養液を加えた。

【００５０】種々のステロイドは、培養２０時間目に加
え、さらに２０時間培養後、細胞を種々の測定に使用し
た。

【００５１】なお細胞数は、突起保有細胞（ｎｅｕｒｉ
ｔｅ ｂｅａｒｉｎｇ ｃｅｌｌｓ，ＮＢＣ）占有率に
対しては１×１０⁵／ｍｌに、ＭＴＴ ｃｅｌｌ ｇｒ
ｏｗｔｈ ａｓｓａｙによるミトコンドリア活性の測定
に対しては、２×１０⁵／ｍｌにして使用した。

【００５２】２）細胞の形態学的変化および細胞生存率
の測定 ａ）突起保有細胞率の測定 培養海馬神経細胞は、培養２０時間目にステロイド処理
し、さらに２０時間後の状態の全細胞数に対する突起保
有細胞数の割合を測定した。

【００５３】ｂ）ＭＴＴ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａ
ｓｓａｙによるミトコンドリア活性の測定 ステロイド処理後２０時間の細胞にＭＴＴ溶液（５ｍｇ
／ｍｌ ＰＢＳ）を各穴あたり５０μｌずつ加え、３７
°Ｃ、１時間インキュベーションし、さらにイソプロパ
ノール／０．０４Ｎ塩酸１ｍｌを加え、生成された色素
を抽出し、分光光度計（Ｂｅｃｋｍａｎ ＤＵ−６５）
によりＯＤ_570-630を測定した。

【００５４】ＲＵ２８３６２が引き起こすＮＢＣ占有率
の減少に対するＥＳＴおよびＴＥＳＴの効果を表３に示
す。

【００５５】表３

【００５６】表３よりＥＳＴおよびＴＥＳＴはＲＵ２８
３６２によるＮＢＣ占有率の減少を抑制することが明ら
かになった。

【００５７】ＲＵ２８３６２処理が引き起こすＯＤ
_570-630の減少に対するＥＳＴおよびＴＥＳＴの効果を
表４に示す。

【００５８】表４

【００５９】表４よりＥＳＴおよびＴＥＳＴはＲＵ２８
３６２処理が引き起こすＯＤ_570-630の減少を抑制する
ことが明らかになった。

【００６０】これらの結果よりＲＵ２８３６２によって
引き起こされるＮＢＣ占有率、細胞内ミトコンドリア活
性の減少は、ともにＴＥＳＴ、ＥＳＴによって抑制され
ることが明らかになった。

【００６１】本発明の脳神経細胞器質障害防御剤は、例
えばテストステロンであれば、プロピオン酸テストステ
ロン、酢酸テストステロン、ベンジル酸テストステロン
等を用いることができ、これらはＮａｃａｒａｉ ｔｅ
ｓｑｕｅ等から市販されているものを用いればよい。

【００６２】次に、本発明の脳神経細胞器質障害防御剤
の投与量および製剤化について説明する。

【００６３】本発明の脳神経細胞器質障害防御剤はその
まま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投
与することができる。投与形態としては、特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等
の非経口剤が挙げられる。

【００６４】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の脳神経細胞器質障害防御剤の重量とし
て１０ｍｇ〜５ｇを、１日数回に分けての服用が適当と
思われる。

【００６５】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００６６】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００６７】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００６８】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００６９】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００７０】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００７１】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００７２】また、本発明の脳神経細胞器質障害防御剤
は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル
剤としても投与することができ、これらの各種剤形に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。

【００７３】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の脳神経細胞器質障害防御剤の重量と
して１日１０ｍｇ〜１ｇまでの静注、点滴静注、皮下注
射、筋肉注射が適当と思われる。

【００７４】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００７５】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００７６】次に本発明について製剤例を挙げて説明す
る。

【００７７】［製剤例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ プロピオン酸テストステロン １０ｇ 計 １００ｇ

【００７８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得
た。

【００７９】この錠剤一錠には、プロピオン酸テストス
テロン２０ｍｇが含有されており、成人１日５〜２０錠
を数回にわけて服用する。

【００８０】［製剤例２］ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ エストラジオール １０ｇ 計 １００ｇ

【００８１】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００８２】この錠剤一錠には、エストラジオール２０
ｍｇが含有されており、成人１日５〜２０錠を数回にわ
けて服用する。

【００８３】［製剤例３］ 結晶セルロース ７９．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ プロピオン酸テストステロン １０ｇ 計 １４５ｇ

【００８４】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

【００８５】この錠剤一錠には、プロピオン酸テストス
テロン２０ｍｇが含有されており、成人１日５〜２０錠
を数回にわけて服用する。

【００８６】［製剤例４］ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ エストラジオール １０ｇ 計 １００ｇ

【００８７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００８８】この顆粒剤１ｇには、エストラジオール１
００ｍｇが含有されており、成人１日１〜４ｇを数回に
わけて服用する。

【００８９】［製剤例５］ 結晶セルロース ８６．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ プロピオン酸テストステロン １０ｇ 計 １３１．５ｇ

【００９０】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００９１】この顆粒剤１ｇには、プロピオン酸テスト
ステロン１００ｍｇが含有されており、成人１日１〜４
ｇを数回にわけて服用する。

【００９２】［製剤例６］ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ エストラジオール １０ｇ 計 １００ｇ

【００９３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。

【００９４】このカプセル剤１カプセルには、エストラ
ジオール２０ｍｇが含有されており、成人１日５〜２０
カプセルを数回にわけて服用する。

【００９５】［製剤例７］ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ プロピオン酸テストステロン １ｇ 全量 １００ｇ

【００９６】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 性腺系ホルモンを有効成分とする脳神経
   細胞器質障害防御剤。
2. 【請求項２】 性腺系ホルモンが、テストステロンまた
   はエストラジオールである請求項1記載の脳神経細胞器
   質障害防御剤。
3. 【請求項３】 脳神経細胞器質障害がストレスによる海
   馬神経細胞の脱落である請求項1記載の脳神経細胞器質
   障害防御剤。