KR101288172B1 - 항우울제 제조에서 20(ｓ)-프로토파낙사다이올의 용도 - Google Patents

항우울제 제조에서 20(ｓ)-프로토파낙사다이올의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101288172B1
KR101288172B1 KR1020097000335A KR20097000335A KR101288172B1 KR 101288172 B1 KR101288172 B1 KR 101288172B1 KR 1020097000335 A KR1020097000335 A KR 1020097000335A KR 20097000335 A KR20097000335 A KR 20097000335A KR 101288172 B1 KR101288172 B1 KR 101288172B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
protopanaxadiol
dose
test
mice
group
Prior art date
Application number
KR1020097000335A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090029789A (ko
Inventor
용청 후이
지롱 양
지치 양
치앙 게
Original Assignee
상하이 이노베티브 리서치 센터 오브 트레디셔날 차이니스 메디슨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 이노베티브 리서치 센터 오브 트레디셔날 차이니스 메디슨 filed Critical 상하이 이노베티브 리서치 센터 오브 트레디셔날 차이니스 메디슨
Publication of KR20090029789A publication Critical patent/KR20090029789A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101288172B1 publication Critical patent/KR101288172B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 우울 정동 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 20(S)-프로토파낙사다이올(protopanaxadiol)의 용도에 관한 것이다. 약리 시험 결과는 상기 화합물이 모델 래트 뇌의 NE, 5-HT 및 HVA 함량을 현저하게 증가시키고 5-HTP-유도된 진전 및 LD-유도된 행동을 명백히 개선시키며 5-HT 및 NA의 재흡수를 억제할 수 있음을 보여주었다.

Description

항우울제 제조에서 20(Ｓ)-프로토파낙사다이올의 용도{APPLICATION OF 20(S)-PROTOPANAXADIOL IN PREPARATION OF ANTI-DEPRESSION DRUGS}
본 발명은 일반적으로 의약에 관한 것으로, 구체적으로는 항우울 약물의 제조에 있어서 20(S)-프로토파낙사다이올(protopanaxadiol)의 용도에 관한 것이다.
우울증은 인간의 건강을 위협하는 빈번하게 발생하는 질환이다. 이는 우울한 정서를 특징으로 하며, 정신 질환중에서 정동 장애 범주에 속하게 된다. 우울증 증상은 기분 저하, 사고속도 감소 및 비통감을 포함한다. 핵심 증상은 비애감, 절망감, 무가치감, 무력감, 및 일상 활동에 대한 흥미 또는 즐거움의 상실이다. 심리적으로는 불안, 자책감, 환각, 집중력과 기억력의 감퇴 및 자살 경향을 수반할 수 있다. 신체 증상은 수면 장애, 식욕 변화, 체중 감소, 성욕 감퇴, 초조 및 피로이다.
우울증의 발병은 일반적으로 매우 느리고, 수 주 또는 수 개월 동안 지속된다. 심리적 및 사회적 요인에 의해 질환이 유발된 일부 환자는 급성 증상을 가질 수 있다. 초기 단계에서 환자는 통상적으로 불면증, 식욕 부진, 기면 및 노동 효율 감소를 겪는다. 그 증상은 비통감과 절망감을 포함하며, 심지어는 자살 생각이 점차 생길 수 있다.
서구 선진국가에서 우울증은 보편적인 정신 질환이며, 일생동안 우울증 발병률이 인구의 6 내지 8%라고 보고되고 있다. 인구가 노령화될수록 60세 이상의 인구중 우울증 발병률은 20 내지 50%까지 증가한다. 통계자료에 따르면, 미국의 우울증 발병률은 심장질환에 이어 두번째이고, 연평균 치료비용이 약 440억 달러에 이른다. 우울증은 또한 빠르게 심각한 전세계적 문제가 되고 있다.
중국의 경우, 생활 속도가 빨라지고 다양한 압력 강도가 증가하기 때문에 정신 질환의 발병률이 해마다 증가해왔다. 우울증 진단 및 그 치료법이 환자뿐만 아니라 사회 및 1차 의료 기관의 관심을 끌고 있다. 현재, 우울증 환자는 정신병동의 총 병실수의 20 내지 30%를 차지한다. 전문가에 따르면, 중국에서 치료받는 우울증 환자의 비율은 현재의 25%에서 2010년에는 40%까지 증가할 것으로 추정된다. 여성이 남성보다 우울증에 많이 걸리는데, 이는 보다 광범위한 스트레스 요인때문이다. 우울증의 원인은 매우 복잡하고, 사회적 요소, 심리적 요소, 유전, 및 생리적 및 신경내분비적 변화에 의해 유발된 생화학 불균형의 조합을 들 수 있음을 주목한다. 현재 중국의 항우울제 시장 규모는 비교적 작지만 증가할 것으로 예상된다. 따라서, 신규 약물 개발자에게 있어 항우울제 시장의 잠재력이 거대하다.
현재, 우울증은 항우울 약물을 투여하여 주로 치료된다. 1950년대에 우울증을 치료하기 위해 개발된 첫번째 약물은 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)이다. 그의 심각한 부작용 때문에 이는 TCA로 대체되었다. 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 현재 주로 처방되는 약물이다. 제 1 세대 항우울제에 비해 제 2 세대 약물은 더 안전하고, 내성이 양호하다. 이미프라민(imipramine), 아미트립틸린(amitriptyline), 독세핀(doxepin), 클로르이미프라민(chlorimipramine), 데시프라민(desipramine) 및 프로트립틸린(protriptyline)과 같은 TCA가 효과적이고 치료 효험이 있으나 안전성이 덜하다. 과량 투약으로 인한 치사율이 비교적 높다. 이들 약물은 심혈관 독성, 과도한 진정 효과 및 높은 수준의 항-콜린과 같은 부작용을 종종 일으킨다. 또한, 이들은 환자가 과도하게 의존하지 않도록 느린 효능으로 작용하고 장기간 매일 섭취되어야 한다. SSRI 투여된 환자의 경우, 내성이 보다 양호하고 부작용, 특히 심혈관 독성이 더 적고 항-콜린 농도가 보다 낮지만, 위장 장애 및 성기능 장애가 발생할 수 있다. 파록세틴(paroxetine)에 의한 부작용은 과도한 진정 효과, 구강 건조 및 변비를 포함한다. 플루옥시틴(Fluoxitine)을 투여하는 경우에 환자는 불안, 초조, 거식 및 불면과 같은 증상을 나타낼 수 있다. 졸로프트(Zoloft)가 사용되는 경우, 환자는 설사를 할 수 있다. 다른 의약과 조합하여 사용되는 경우에 최소한의 부작용만을 가지며 권고 투약량보다 많이 사용될 때에도 안전한 이상적인 항우울제가 현재 존재하지 않는다.
또한, 가장 보편적으로 처방되는 약물인 SSRI를 투여한 후에 많은 환자는 거북한 위장 장애를 경험한다. 수면 장애 및 성기능 장애가 TCA 투여에 비해 더 많이 나타난다. 5-HT 증후군은 특히 관심을 끌어왔다. 이 증후군은 뇌간에서의 5-HT1A 수용체의 과-자극에 의해 유발되며, 임상 증상은 간대성근경련증, 초고열, 고 혈압 및 심지어는 사망을 포함한다. 일부 항우울제를 투여한 후에 환자가 자살하는 경향이 증가하고 있다고 보고되고 있다. 따라서, 최대 안전성 및 효능을 갖는 천연 항우울 약물의 개발이 시급하다.
프로토파낙사다이올은 파낙사다이올 사포닌의 아글리콘(aglycone)이다. 이는 20(S)-프로토파낙사다이올 및 20(R)-프로토파낙사다이올로 이루어지며, 이들은 거울상 이성체 쌍을 구성한다. 이들의 화학식이 하기에 도시되어 있다:
Figure 112009001006415-pct00001
Figure 112009001006415-pct00002
20(S)-프로토파낙사다이올은 파낙사다이올 사포닌의 중요한 아글리콘이다. 중국특허출원 제02146549.5호 및 제200410002109.5호는 이들의 항종양 활성을 청구하고 있으나, 항우울제로서의 용도에 관하여는 청구된 바가 없다.
발명의 요약
본 발명은 항우울 약물의 제조에 있어서 20(S)-프로토파낙사다이올의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 원료로 인삼과 초목 또는 잎으로부터의 전체 사포닌 추출물 또는 골드 테라그란(gold theragran) P.E. 추출물을 이용한다. 유기 용매중 산화적 알칼리성 가수분해 후, 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 고 수율 및 순도의 20(S)-프로토파낙사다이올이 수득된다. 이 방법은 중국 특허청에 의해 허여되었다(특허 제2004100180388호).
본 발명은 항우울 약물의 제조에 있어서 20(S)-프로토파낙사다이올의 용도에 관한 것이다.
본원에서 언급된 20(S)-프로토파낙사다이올은 인간을 비롯한 포유동물의 우울증 치료를 위한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명이 적용될 수 있는 우울 정신 장애는 지속적인 기분 저하, 일상 활동에의 관심 상실 및 즐거움을 느낄 수 있는 능력의 감소와 같은 핵심 증상으로 나타난다. 심리적 증상은 불안, 자책감, 정신병적 증상(망상 및 환각), 인지 장애(집중력 및 기억력 감소), 자살 생각 및 실행, 정신운동적 지체 또는 발양(elation)을 포함하고, 신체적 증상은 수면 장애, 식욕 장애, 성기능 감퇴, 피로, 및 아침에 심해지고 밤에 완화되는 증상으로 이루어진다.
문헌[International Classification of Diseases (ICD-10), 10th edition]에 따르면, 우울 정신 장애는 우울 에피소드(depressive episode), 재발성 우울증, 양극성 정동 장애 및 지속성 정동 장애를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 우울 에피소드에는 경증(mild), 중등도(intermediate) 및 중증(severe) 유형이 있다. 정동 장애의 표현 측면에서 우울 정동 장애는 우울 장애 및 양극성 장애로 이루어진다.
정동 장애의 분류를 연구하는 과정에서 간주되는 일부 진단 개념은 진단을 위한 정식 분류 시스템에는 포함되지 않지만, 임상 시험에서 널리 이용된다. 이들은 주요 우울 장애, 기분 저하증, 조울병, 경증 우울 장애, 재발성 일시 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 산후 우울증, 정신분열병후 우울 장애, 계절성 정동 장애, 제 1형 양극성 장애, 제 2형 양극성 장애, 비정형 우울증, 우울성 혼미, 급속 순환성 양극성 장애, 단극성/양극성 장애, 내인성/반응성 우울증, 정신병성/신경성 우울증, 일차성/이차성 우울증, 가면(masked) 우울증, 다중 우울증, 폐경기 우울증, 지연성/초조성 우울증, 신체 질환에 수반된 정동 장애, 및 약물에 의해 유발된 정동 장애를 포함한다.
정동 장애를 수반하는 신체 질환은 신경계 질환, 심혈관 질환(심근증, 울혈성 심부전 및 심근경색증), 국소 또는 전신 종양, 감염성 질환, 내분비 장애, 염증 및 비타민 결핍 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
20(S)-프로토파낙사다이올은 약물 제조시에 다른 의약 성분과 혼합하여 증가될 수 있다.
약물은 액체 경구 유형, 주사 유형, 정제, 캡슐, 과립 또는 환제를 비롯한(그러나, 이에 한정되는 것은 아니다) 당업계의 임의의 형태로 사용될 수 있다.
당업계에 종사하는 숙련자들의 지식내에 있는 약용 성분이 필요한 형태에 따라 선택되고 조합될 수 있다. 예컨대, 트윈(Tween)과 같은 유화제 및 자당과 같은 감미제와 조합되어 물이 경구 복용 형태에서 용매로 사용될 수 있다.
투약량당 20(S)-프로토파낙사다이올의 농도는 약물 제조의 용도에 따라 조정될 수 있는데, 예컨대 단위 투약량중 20(S)-프로토파낙사다이올 10mg 내지 100mg이 존재할 수 있다.
생물 기원 아민은 우울 정동 장애와 밀접하게 관련되어 있다. 상기 장애를 가진 환자에 있어서 생물 기원 아민의 수준, 및 모노아민-관련된 신경의 기능과 구조가 비정상이다. 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-HT)은 정동 장애와 가장 밀접하게 관련된 것으로 보인다. 따라서, NE 및/또는 5-HT 재흡수 억제제는 항우울 약물의 주요 활성 성분이다.
일련의 약동학 실험은 본 발명의 활성 성분으로의 20(S)-프로토파낙사다이올이 항우울 작용을 가짐을 확인시켜 주었다.
항우울 동물 모델 시험은 (i) 마우스를 이용한 레세르핀-유도된 안검하수 우울 모델에 있어 복수회 투약 시험(10일 과정)에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 레세르핀에 의해 유도된 안검하수에 대해 현저한 억제 효과를 갖고; (ii) 마우스를 이용한 레세르핀-유도된 무운동 우울 모델에 있어 복수회 투약 시험(10일 과정)에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 레세르핀에 의해 유도된 무운동에 대해 현저한 억제 효과를 가지며; (iii) 마우스를 이용한 꼬리 현가(suspension) 모델에 있어 일회 투약 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 꼬리 현가 시간을 현저하게 감소시킨다(p<0.05)는 것을 보여주었다. 복수회 투약 시험(10일 과정)에서, 마우스에게 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg을 제공하면 꼬리 현가 시간이 현저하게 감소되었고; (iv) 강제 수영 우울 모델에서 마우스에게 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg 일회 투약량을 투여하면 수영 4분중 부동 상태 지속시간이 현저하게 또는 인지가능하게 감소되었다. 마우스에게 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg을 사용하는 복수회 투약(10일 과정)의 경우, 강제 수영 시험에서 4분중 부동 상태 지속시간은 현저하게 감소하였고; (v) 래트의 만성 예측불능성 스트레스 시험은 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33mg/kg 및 6.67mg/kg 투약량의 투여가 래트의 수직 활동(rearing up) 및 수평 활동(line crossing)을 현저하게 또는 인지가능하게 증가시킬 수 있음을 보여주었고; (vi) 래트의 족쇄 장치 우울 모델에서, 시험 결과는 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33mg/kg 및 6.67mg/kg 투약량이 수직 활동을 크게 증가시키고, 수평 활동을 현저하게 증가시킴을 나타내었다. 심지어 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33mg/kg 투약량이 수직 활동 횟수를 명백히 증가시켰다. 20(S)-프로토파낙사다이올 6.67mg/kg 투약량이 모델 래트 뇌의 NE 수준을 명백히 증가시켰다. 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33mg/kg 투약량이 모델 래트 뇌의 NE, 5-HT 및 호모바닐린산(HVA) 수준을 현저하게 증가시켰다.
항우울 약리 작용의 분석 시험은 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 및 7.5mg/kg 투약량이 5-HTP(5-하이드록시트립토판) 과-자극에 의해 유발된 진전(tremor)을 현저하게 감소시키고, 레보도파(levodopa)의 행동 효과를 개선시킴을 보여주었다. 5-HT 및 NA의 재흡수는 20(S)-프로토파낙사다이올 10㎍/㎖, 1㎍/㎖ 및 0.1㎍/㎖ 투약량에 의해 억제되었고; 가장 큰 억제는 가장 많은 투약량에서 수득되었고, 현저한 억제는 중간 투약량에서 수득되었으며, 명백한 억제는 가장 적은 투약량에서 수득되었다.
식물 유래의 20(S)-프로토파낙사다이올은 치료 효능 및 저비용이 드는 생산공정 단순화로 인해 항우울제로서 크게 유망하다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 더욱 상세히 설명하려는 것이지만, 본 발명 그 자체를 한정하려는 것은 아니다.
실시예 1
삼칠삼 엽 사포닌(notoginseng folium saponin) 5.0kg, n-부탄올 60kg 및 에틸레이트 나트륨 6.0kg을 반응기에 넣고, 산소 첨가하에 혼합하여서 기포계에 일정하게 발포되도록 하였다. 이어서, 온도를 상승시키고 95±5℃로 유지하였다. 72시간 후에 온도를 50℃로 낮추고, 반응기를 n-부탄올-포화된 물 70kg 및 30kg으로 순차적으로 세척하였다. 물을 제거한 후, n-부탄올 층을 건고 상태가 되도록 감압 농축시키고, n-부탄올을 재순환시켰다. 이어서, 물 50kg 추출물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 25kg, 12kg 및 12kg에 의해 3회 연속 추출하였 다. 수 층을 제거할 때, 에틸 아세테이트 층을 합하고 혼합물을 매회 15kg의 포화 염수로 2회 세척하였다. 수 층을 제거하고, 망초 건조물(natrii sulfas exsiccatus) 3kg을 상기 에틸 아세테이트 층에 첨가하였다. 건조 후에 상기 층을 건고 상태가 되도록 감압 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 재순환시켜 조질의 프로토파낙사다이올을 수득하고, 여기에 에틸 아세테이트 2.0kg을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 200ℓ의 리그로인(60 내지 90℃)-에틸 아세테이트(3:1) 및 500ℓ의 리그로인(60 내지 90℃)-에틸 아세테이트(1:1)를 8±2ℓ/h의 유속으로 용리시켰다. 분획물을 4.0±0.5ℓ의 부피로 모았다. 각 분획물의 내용물을 TLC로 검사하고, 단일 구성성분을 갖는 분획물을 감압 농축시켰다. 잔류물을 16시간동안 70℃ 진공에서 건조시켜서 20(S)-프로토파낙사다이올을 수득하였다.
실시예 2
20(S)-프로토파낙사다이올 10g을 락토즈와 혼합하였다. 70% 순도의 에탄올을 점착제로 사용하여 상기 물질을 과립으로 가공하였다. 이어서, 상기 과립을 캡슐에 넣었고, 각각의 과립은 20(S)-프로토파낙사다이올 50mg을 함유하였다.
실시예 3
20(S)-프로토파낙사다이올 10g을 유화제(트윈, 스판(Span) 등)를 함유하는 물에 첨가하고, 상기 혼합물을 유백색 페이스트(paste)가 되도록 분쇄하였다. 이어서, 1,000㎖ 부피가 되도록 물을 첨가하여서 경구 복용액을 수득하였다.
실시예 4
실시예 3의 유화액에 사용된 물을 주사에 적합한 용액으로 변경하였다. 여과, 멸균 및 캡슐화 후에 주사액을 수득하였다.
실시예 5
20(S)-프로토파낙사다이올 10g을 일정량의 락토즈와 혼합하였다. 70% 순도의 에탄올을 점착제로 사용하여 상기 혼합물을 과립으로 만들었다. 건조 후에, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 상기 물질을 정제로 가압하였으며, 정제 각각은 20(S)-프로토파낙사다이올 50mg을 함유하였다.
실시예 6
20(S)-프로토파낙사다이올 10g을 자당과 혼합하였다. 70% 순도의 에탄올을 점착제로 사용하여 상기 혼합물을 과립으로 만들었다. 이어서, 건조 후에 환제를 생산하였다.
실험예 1
항우울 활성을 입증하는 전형적인 시험 모델을 이용하여 본 발명의 약동학를 연구하였다.
1. 레세르핀-유도된 항-안검하수에 대하여
(1) 시험 물질
(i) 약물
사용된 20(S)-프로토파낙사다이올은 상하이 이노베티브 리서치 센터 오브 트레디셔날 차이니스 메디슨(Shanghai Innovative Research Center of Traditional Chinese Medicine, SIRC/TCM)에 의해 제조되었다, 제품 번호: 050501, 순도 93.62%.
투약량 및 복용법: 임상 시험의 경우, 체중 60kg을 초과하는 성인에게 50mg을 매일 경구 복용시키고, 일일 성인 투약량은 하기 수학식 1에 의해 계산한다:
50mg/24h ÷ 60kg(체중) = 0.83mg/kg(체중)
시험을 위한 제조방법: 0.3% CMCNa/트윈-80 용액과 음속 혼합(transonic mixing)하여서 20(S)-프로토파낙사다이올을 현탁액으로 제조하였다.
플루옥세틴은 릴리(Lilly, 미국), 20mg/환, 제품 번호: A103400이었으며, 0.3% CMCNa 용액에 의해 목적하는 농도로 조정하였다. 방민 파마슈티칼 팩토리(Bangmin Pharmaceutical Factory, 중국 광동)의 1mg/㎖, 제품 번호: 050411인 주사용 레세르핀을 입수하였다.
0.3% CMCNa/트윈-80 용액을 200:1의 부피비로 혼합하였다.
20(S)-프로토파낙사다이올 투약 방법
동물 군 시약 농도
(mg/㎖)		 부피
(㎖/kg)		 투약량
(mg/kg)		 총 투약량 투여
경로
마우스 용매 대조군 0.3% CMCNa+트윈-80 - - - - i.g
모델 대조군 0.3% CMCNa+트윈-80 - - - - i.g
플루옥세틴 군 플루옥세틴 1.8 10 18 18 i.g
에스타졸람 군 에스타졸람 0.06 10 0.6 18 i.g
고-투약량 군 20(S)-프로토파낙사다이올 1.5 10 15 18 i.g
중간-투약량 군 20(S)-프로토파낙사다이올 0.75 10 7.5 9 i.g
저-투약량 군 20(S)-프로토파낙사다이올 0.375 10 3.75 4.5 i.g
래트 용매 대조군 0.3% CMCNa+트윈-80 - 10 - - i.g
모델 대조군 0.3% CMCNa+트윈-80 - 10 - - i.g
플루옥세틴 군 플루옥세틴 1.6 10 16 16 i.g
고-투약량 군 20(S)-프로토파낙사다이올 1.33 10 13.33 16 i.g
중간-투약량 군 20(S)-프로토파낙사다이올 0.67 10 6.67 8 i.g
저-투약량 군 20(S)-프로토파낙사다이올 0.33 10 3.33 4 i.g
주: 용매 대조군은 모델화없이 이루어졌고, 모델 대조군은 모델화에 의해 실시되었다.
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호 SCXK(촨)2003-06의 쿤밍(Kunming) 마우스.
(2) 방법 및 결과
8 내지 9주령된 18 내지 22g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 50마리를 5개 군으로 무작위로 나누고, 연속 10일동안 표 2에 기재된 약물중 하나의 일회 투약을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 최종 투약한지 60분 후에 마우스에게 레세르핀(2mg/kg)을 복막내(i.p.) 주사하였다. 60분 후에 마우스를 브래킷이 있는 스탠드위에 놓고 2분동안 관찰하였다. 하나 이상의 윗눈꺼풀이 감긴 동물 수를 기록하였다. 통계 분석을 위해 피셔(Fisher)의 정확한 검사를 이용하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
20(S)-프로토파낙사다이올이 마우스의 레세르핀-유도된 안검하수에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 하나 이상의 윗눈꺼풀이 감긴 동물 수
모델 - 10 10
플루옥세틴 18 x 10 10 4*
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 10 10 5*
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 7.5 x 10 10 8
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.75 x 10 10 9
주: 모델군과 비교된 투약군 : *p<0.05
표 2가 나타내는 바와 같이, 복수회 투약 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 레세르핀에 의해 마우스에 유도된 안검하수에 대해 현저한 억제 효과를 가졌다(*p<0.05).
2. 레세르핀-유도된 항-무운동에 대하여
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올, 플루옥세틴 및 주사용 레세르핀(1.(1)(i) 단락 참조).
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 쿤밍 마우스.
(2) 방법 및 결과
8 내지 9주령된 18 내지 22g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 50마리를 5개 군으로 무작위로 나누고, 연속 10일동안 표 3에 기재된 약물중 하나의 일회 투약량을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 최종 투약한지 60분 후에 마우스에게 레세르핀(2.5mg/kg)을 복막내 주사하였다. 60분 후에 마우스를 직경 7.5cm의 원형 여과지 중앙에 개별적으로 놓았다. 30초 관찰 후에, 상기 여과지 위에 여전히 남아있는 동물 수를 기록하였다. 통계 분석을 위해 피셔의 정확한 검사를 이용하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
마우스에서 20(S)-프로토파낙사다이올의 복수회 투약이 마우스의 레세르핀-유도된 무운동에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 30초동안 여과지 위에
남아있는 동물 수
모델 - 10 10
플루옥세틴 18 x 10 10 3**
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 10 10 5*
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 7.5 x 10 10 7
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.75 x 10 10 8
주: 모델군과 비교된 투약군 : *p<0.05, **p<0.01
표 3이 나타내는 바와 같이, 복수회 투약 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량은 레세르핀에 의해 마우스에 유도된 무운동에 대해 현저한 억제 효과를 가졌다(p<0.05).
3. 마우스의 꼬리 현가 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올 및 플루옥세틴(1.(1)(i) 단락 참조).
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 쿤밍 마우스.
(2) 방법 및 결과
(i) 꼬리 현가 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 단일 투약이 마우스에 미치는 영향
9 내지 10주령된 22 내지 24g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 50마리를 5개 군으로 무작위로 나누고, 표 4에 기재된 약물중 하나의 투약량을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 60분 후에, 접착 테이프를 이용하여 1cm 직경의 수평 PVC 바에 마우스의 꼬리를 각각 매달았다(꼬리 끝에서부터 1cm). 이로써 마우스의 꼬리가 꼬이지 않게 하였다. PVC 바를 머리 위쪽으로 놓아서 마우스를 거꾸로 매달고, 머리가 탁자 표면 5cm 위에 있도록 유지시켰다. 서로 간섭하지 않도록 각각의 마우스를 칸막이로 분리시켰다. 6분 기간내 각 동물의 부동 상태 지속시간을 기록하였다(부동 상태는 마우스가 호흡을 제외하고는 움직이지 않음을 의미한다). 통계 분석을 위해 T 시험을 이용하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
꼬리 현가 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 일회 투약이 마우스에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 6분내 누적 부동 상태 지속시간
(초, x±SD)
모델 - 10 108.40±27.45
플루옥세틴 18 x 1 10 70.90±23.11**
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 1 10 85.40±20.21*
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 7.5 x 1 10 92.30±32.93
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.75 x 1 10 95.00±36.21
주: 모델군과 비교된 투약군 : *p<0.05, **p<0.01
표 4가 나타내는 바와 같이, 단일 투약 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 꼬리 현가 시간을 현저하게 감소시켰다(p<0.05).
(ii) 꼬리 현가 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 복수회 투약이 마우스에 미치는 영향
8 내지 9주령된 18 내지 22g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 50마리를 5개 군으로 무작위로 나누고, 연속 10일동안 표 5에 기재된 약물중 하나의 투약량을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 최종 투약 60분 후에, 접착 테이프를 이용하여 1cm 직경의 수평 PVC 바에 마우스의 꼬리를 각각 매달았다(꼬리 끝에서부터 1cm). 이로써 마우스의 꼬리가 꼬이지 않게 하였다. PVC 바를 머리 위쪽으로 놓아서 마우스를 거꾸로 매달고, 머리가 탁자 표면 5cm 위에 있도록 유지시켰다. 서로 간섭하지 않도록 각각의 마우스를 칸막이로 분리시켰다. 6분 기간내 각 동물의 부동 상태 지속시간을 기록하였다(부동 상태는 마우스가 호흡을 위해서를 제외하고는 움직이지 않음을 의미한다). 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
꼬리 현가 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 복수회 투약이 마우스에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 6분내 누적 부동 상태 지속시간
(초, x±SD)
모델 - 10 111.60±21.93
플루옥세틴 18 x 10 10 59.10±35.40***
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 10 10 69.90±25.71**
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 7.5 x 10 10 73.90±37.53*
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.75 x 10 10 83.60±35.52*
주: 모델군과 비교된 투약군 : *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
표 5가 나타내는 바와 같이, 복수회 투약 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg 투약량이 꼬리 현가 시간을 현저하게 감소시킬 수 있었다(p<0.01, p<0.05).
4. 마우스를 이용한 강제 수영 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올, 플루옥세틴 및 레세르핀 주사(1.(1)(i) 단락 참조).
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 수컷 쿤밍 마우스.
(2) 방법 및 결과
(i) 강제 수영 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 일회 투약이 마우스에 미치는 영향
9 내지 10주령된 22 내지 24g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 50마리를 5개 군으로 무작위로 나누고, 표 6에 기재된 약물중 하나의 일회 투약량을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 60분 후에, 바닥에서부터 10cm까지 미리 물(25℃)을 채운 개별 비이커(2500㎖, 20cm x 14cm 직경)에 마우스를 배치하였다. 6분 수영 시험에서 최종 4분 중에서 부동 상태 지속시간을 기록하였다(부동 상태는 호흡을 제외하고는 움직임이 없음을 의미한다). 통계 분석을 위해 T 시험을 이용하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
강제 수영 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 일회 투약이 마우스에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 4분중 누적 부동 상태 지속시간
(초, 평균±SD)
모델 - 10 131.80±40.67
플루옥세틴 18 x 1 10 86.20±32.56*
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 1 10 86.60±33.09**
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 7.5 x 1 10 88.10±24.84**
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.75 x 1 10 97.00±30.96*
주: 모델군과 비교된 투약군 : *p<0.05, **p<0.01
표 6이 나타내는 바와 같이, 20(S)-프로토파낙사다이올은 15mg/kg, 7.5mg/kg(p<0.01) 및 3.75mg/kg(p<0.05)의 일회 투약이 4분중 수영하는 마우스의 부동 상태 지속시간을 현저하게 또는 인지가능하게 감소시켰다.
(ii) 강제 수영 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 복수회 투약이 마우스에 미치는 영향
8 내지 9주령된 18 내지 22g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 50마리를 5개 군으로 무작위로 나누고, 표 7에 기재된 바와 같이 연속 10일동안 1일 1회 위관 영양시켰다. 최종 투약한지 60분 후에, 바닥에서부터 10cm까지 미리 물(25℃)을 채운 비이커(2500㎖, 20cm x 14cm 직경)에 마우스를 각각 배치하였다. 6분의 전체 수영 기간중 최종 4분에서의 누적 부동 상태 지속시간을 기록하였다(부동 상태는 호흡을 제외하고는 움직임이 없음을 의미한다). 통계 분석을 위해 T 시험을 이용하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
강제 수영 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 복수회 투약이 마우스에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 4분중 누적 부동 상태 지속시간
(초, 평균±SD)
모델 - 10 140.50±50.15
플루옥세틴 18 x 10 10 81.50±36.77**
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 10 10 71.30±32.53**
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 7.5 x 10 10 79.30±33.70**
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.75 x 10 10 84.00±32.60**
주: 모델군과 비교된 투약군 : **p<0.01
표 7이 나타내는 바와 같이, 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg의 복수회 투약이 강제 수영 시험에서 4분중 마우스의 부동 상태 지속시간을 현저하게 감소시켰다(p<0.01).
5. 래트의 만성 예측불능성 스트레스 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올 및 플루옥세틴(1.(1)(i) 단락 참조).
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 수컷 SD 래트.
(2) 방법 및 결과
스트레스를 받은 수컷 스프래그-듈리(Sprague-Dawley) 래트를 각각 가두고, 21일동안 만성 예측불능성 스트레스 인자(빙수 수영(4℃, 5분), 꼬리 집기(pinch)(3분), 수분 제한(40시간), 금식(40시간), 번식을 위한 교배, 젖은 베딩(bedding), 속박 및 밤새 조명)에 노출시켰고, 각각의 스트레스 인자는 2회 또는 3회 적용되었다. 스트레스를 받지 않은 대조군의 동물을 우리당 5마리씩 가두었다. 동시에, 동물에게 표 8에 기재된 바와 같이 21일동안 위관 영양법에 의해 약물 투여하였다. 야외 시험장(open-field) 시험을 이용하여 행동을 관찰하였다. 백색선을 사용하여 바닥을 동일한 크기의 25개 격자무늬(grid)로 나누고 이와 동일한 크기의 격자무늬를 주변 벽에도 표시한 대형 입방형 상자(80 x 80 x 40cm)를 이용하였다. 바닥의 격자무늬를 가로지른 횟수 및 일어선(뒷다리로 일어섬) 횟수를 기록하였다. 제 22일째에 매 3분마다 각 래트를 관찰하였다. 통계 분석을 위해 T 시험을 이용하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
야외 시험장 만성 스트레스 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올이 래트에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 수평 활동
(횟수/3분,
평균±SD)		 수직 활동
(횟수/3분,
평균±SD)
대조군 - 10 55.70±16.32 11.30±3.37
모델 - 10 22.60±10.45△ 4.40±2.12△
플루옥세틴 16 x 21 10 44.40±1.45*** 11.30±3.43***
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33 x 21 10 40.80±12.93** 9.50±3.34***
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 6.67 x 21 10 38.60±21.14* 8.90±4.18**
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33 x 21 10 32.90±13.19 6.50±2.64
주: (i) 대조군과 비교된 모델군: △p<0.001;
(ii) 모델군과 비교된 투약군: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
표 8이 나타내는 바와 같이, 모델 래트의 수직 활동 및 수평 활동이 현저하게 억제되었다(p<0.001). 모델군과 비교될 때, 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33mg/kg 및 6.67mg/kg 투약량으로 처리된 군에서 래트의 수직 활동이 현저하게 증가하였다(p<0.001, p<0.01). 수평 활동의 횟수도 상기 투약량에서 두드러지게 증가하였다(p<0.01, p<0.05).
6. 족쇄를 채운 래트의 스트레스 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올 및 플루옥세틴(1.(1)(i) 단락 참조).
(ii) 시약
과염소산은 동팡 케미칼 팩토리(Dongfang Chemical Factory: 중국 톈진)의 제품 번호: 050617이었다.
Na2EDTA는 시롱 케미칼 팩토리(Xilong Chemical Factory: 중국 산터우)의 제품 번호: 040204이었다.
3,4-다이하이드록시페닐아세트산(DOPAC)은 플루카(Fluka) 제품으로, 1g/병, 순도: 98%, EC No.: 2030241, Lot & Filling Code: 48256/3 42932이었다.
3,4-다이하이드록시벤질아민 브롬산(DHBA)은 플루카 제품으로, 250mg/병, 순도: ≥ 98%, EC No.: 2403828, Lot & Filling Code: 311612/1 52832이었다.
세로토닌 하이드로클로라이드(5-HT)는 플루카 제품으로, 100mg/병, 순도: ≥ 98%, EC No.: 2444644, Lot & Filling Code: 357345/140808이었다.
5-하이드록시-3-인돌아세트산(5-HIAA)은 플루카 제품으로, 250mg/병, 순도: ≥ 99%, EC No.: 2001954, Lot & Filling Code: 403262/1 22708이었다.
HVA는 플루카 제품으로, 250mg/병, 순도: ≥ 99%, EC No.: 2061767, Lot & Filling Code: 417865/162609이었다.
노르아드레날리니 바이타르트라스(Noradrenalini Bitartras(NA))는 더 내셔날 인스티튜트 포 더 컨트롤 오브 파마슈티칼 앤드 바이올로지칼 프로덕츠(the National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products) 제품으로, 순도: ≥ 98%, 100mg/병, 제품 번호: 169-9402이었다.
아드레날린(Adr; NA)은 더 내셔날 인스티튜트 포 더 컨트롤 오브 파마슈티칼 앤드 바이올로지칼 프로덕츠 제품으로, 순도: ≥ 98%, 50mg/병, 제품 번호: 0154-9402이었다.
(iii) 장비
L-ECD-6A 전기화학 검출기를 갖춘 HPLC LC-10AT(일본 시마츠(Shimadzu)); N2000 크로마토그래피 워크스테이션(저장(Zhejiang) 대학 지식정보연구소(Intelligence Information Institute)).
(iv) 시험동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 SD 래트.
(2) 방법 및 결과
(i) 모델화 방법
8 내지 9주령된 200 내지 250g 체중의 수컷 스프래그-듈리 래트 60마리를 6개 군으로 무작위로 나누고, 표 9에 기재된 바와 같이 1일 1회 위관 영양시켰다. 제 1일에 각각 가둔 래트에 0.2cm 두께 및 4cm 직경의 적색 유기질 유리 2개 부품으로 구성된 원통형 플라스틱 족쇄형 장치를 채웠다. 상기 장치는 동물 크기에 따라 조정될 수 있으며 21일동안 채웠다.
(ii) 시험 지수
동물에게 상기 장치를 채우기 전과 후에, 수직 활동, 움켜잡고 갉기, 소리내기, 반응속도 감소, 행동 지체 및 눈의 협화(narrowing)와 같은 행동, 및 배설물과 분비물로 덮힌 털을 관찰하였다. 야외 시험장 시험을 이용하여 제 21일에 동물의 행동을 관찰하였다(만성 스트레스 래트 모델에서 사용된 동일 방법). 그 결과를 하기 표 9에 기재하였다.
(iii) 대뇌 신경전달물질의 측정
대뇌 조직의 준비:
대퇴 동맥 실혈에 의해 래트를 죽이고, 전뇌(whole brain)를 칭량하고 소뇌를 잘라낸 후에 0.1mol/ℓ 과염소산(0.05% Na2EDTA 함유) 950㎕ 및 2㎍/㎖ DHBA 50㎕에 균질화시켰다. 이어서, 상기 물질을 10분동안 11,000rpm에서 원심분리하고, 상청액 10㎕를 시험을 위해 취했다. 결과는 하기와 같았다: 각 신경전달물질의 양을 대뇌 조직의 습윤 중량(ng/g)으로 나타내었다.
크로마토그래피 조건:
L-BCD-6A 전기화학 검출기(0.1 내지 500nA), 5㎛의 크로마토그래피 컬럼, 200mm x 4.6mm ID 유리질 탄소 전극을 갖춘 시마츠 HPLC 시스템을 사용하여 크로마토그래피를 실시하였고; 이용된 유속은 1.2㎖/분이었고, 작업 전압은 +0.75V이었고, 산소화를 유지하였다. 데이터 기록 및 프로세싱을 위해 NP2000 워크스테이션을 이용하였다(저장 대학 지식정보연구소). 작업 전극과 기준 전극간 전위차는 0.75V이었다. 이동상은 탈이온수에 의해 제조되어 탈기되었으며 10% 에탄올을 갖는 pH 4.37의 0.1mmol/ℓ 시트르산-0.1mmol/ℓ 나트륨 아세테이트 완충액으로 이루어졌다. G4 유리 충전재를 탈기시킨 후에 B81.2mmol/ℓ 이온 쌍 및 1.3mmol/ℓ 다이-n-부틸아민의 혼합물을 사용하였다.
표준 용액의 제조:
원액은 DHBA의 경우 2㎍/㎖이었고, NE, DA, DOPAC, 5-HT, 5-HIAA 및 HVA의 경우 20㎍/㎖이었다. NE, DA, DOPAC, 5-HT, 5-HIAA 및 HVA 각각 20㎕를 혼합하고, 이어서 0.1mmol/ℓ HClO4 80㎕를 첨가하여서 표준 용액 6을 제조하였다. 표준 용액 6 50㎕, DHBA 50㎕ 및 0.1mmol/ℓ HClO4 900㎕를 혼합하여서 표준 용액 7(100ng/㎖)을 제조하였다. 표준 용액 7(10㎕)을 HPLC를 위해 이용하였다.
계산:
Figure 112009001006415-pct00003
그 결과를 하기 표 10에 기재하였다.
20(S)-프로토파낙사다이올이 모델 래트의 야외 시험장 행동에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 수평 활동
(횟수/3분,
평균±SD)		 수직 활동
(횟수/3분,
평균±SD)
대조군 - 10 12.90±2.92 60.00±13.96
모델 - 10 4.60±1.84
△△△		 27.60±11.34
△△△
플루옥세틴 16 x 21 10 11.20±3.08*** 49.80±20.31**
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33 x 21 10 10.10±2.60*** 46.20±10.58**
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 6.67 x 21 10 9.30±2.00*** 44.10±13.30**
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33 x 21 10 7.00±2.05* 36.20±14.26
주: (i) 대조군과 비교된 모델군: △△△p<0.001;
(ii) 모델군과 비교된 투약군: *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
표 9가 나타내는 바와 같이, 모델군의 래트의 수직 활동 및 수평 활동이 현저하게 억제되었다(p<0.001). 모델군과 비교될 때, 13.33mg/kg 및 6.67mg/kg 투약량이 제공된 군에서 래트의 수직 활동(p<0.001) 및 수평 활동(p<0.01)이 현저하게 증가하였다. 3.33mg/kg 투약량을 제공한 경우, 20(S)-프로토파낙사다이올은 수직 활동 횟수를 인지가능하게 증가시켰다(p<0.05).
20(S)-프로토파낙사다이올이 래트에서 모노아민 신경전달물질 및 그 대사물 농도에 미치는 영향(x±SD)
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 모노아민 신경전달물질 및 그 대사물의 농도
(ng/g 신경조직)
DA DOPAC NE 5-HT 5-HIAA HVA
대조군 - 386.71±87.00 22.94±2.26 13.24±2.05 147.94±39.93 12.36±2.95 58.51±9.33
모델 - 377.40±39.41 20.52△±2.31 10.30△△±1.77 99.98△△±14.95 8.13△±1.11 47.84△±8.09
플루옥세틴 16 x 21 406.97±49.91 21.53±3.15 13.67***±0.91 136.88***±14.49 8.42±1.16 62.17***±4.34
고-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33 x 21 394.41±50.27 20.68±3.36 11.04±1.49 102.81±12.56 8.62±1.52 53.19±8.76
중간-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 6.67 x 21 401.67±34.93 22.17±2.83 12.13*±1.67 113.18±18.12 9.02±2.33 56.37±10.80
저-투약량 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33 x 21 375.96±32.11 21.57±2.35 12.15*±1.31 114.98*±13.50 8.78±1.75 57.30*±7.50
주: (i) 대조군과 비교된 모델군: △p<0.05, △△p<0.01;
(ii) 모델군과 비교된 투약군: *p<0.05, ***p<0.001
표 10이 나타내는 바와 같이, DOPAC, 5-HIAA, HVA, NE 및 5-HT 수준은 대조군에 비해 모델군에서 두드러지게 감소하였다(p<0.05, p<0.01). NE 수준은 연속 21일동안 20(S)-프로토파낙사다이올 6.67mg/kg 투약량이 투여된 래트에서 현저하게 증가하였다(p<0.05). NE, 5-HT 및 HVA 수준은 연속 21일동안 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33mg/kg 투약량이 투여된 래트에서 현저하게 증가하였다(p<0.05).
7. 항우울제 약리 작용의 분석
7.1 마우스의 L-5-HTP-유도된 진전 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올 및 플루옥세틴(1.(1)(i) 단락 참조).
L-5-HTP, 시그마(Sigma), 제품 번호: 112K1258.
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 수컷 쿤밍 마우스.
(2) 방법 및 결과
8 내지 9주령된 18 내지 22g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 70마리를 7개 군으로 무작위로 나누고, 표 11에 기재된 바와 같이 일회 투약량을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 60분 후에 마우스에게 5-HTP 200mg/kg 투약량(진전이 유도되지 않는 최대 투약량)을 복막내 주사하였다. 이어서, 상기 마우스를 우리(16 x 27cm)에 각각 넣고, 20분동안 관찰하였다. 진전하는 동물 수를 기록하였다. 통계 분석을 위해 피셔의 정확한 시험을 이용하였다. 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
20(S)-프로토파낙사다이올이 마우스에서 5-HTP-유도된 진전에 미치는 영향
시험군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 진전 동물의 수
0.3% CMCNa + 트윈-80 용액 + 5-HTP - 10 0
플루옥세틴 18 x 1 10 0
플루옥세틴 군(5-HTP 포함) 18 x 1 10 8***
20(S)-프로토파낙사다이올 15 x 1 10 0
20(S)-프로토파낙사다이올(5-HTP 포함) 15 x 1 10 6*
20(S)-프로토파낙사다이올(5-HTP 포함) 7.5 x 1 10 5*
20(S)-프로토파낙사다이올(5-HTP 포함) 3.75 x 1 10 2
주: 0.3% CMCNa + 트윈-80 용액 + 5-HTP 군과 비교된 투약군:*p<0.05, ***p<0.001
표 11이 나타내는 바와 같이, L-5-HTP 또는 20(S)-프로토파낙사다이올 단독 투여된 동물에서는 진전이 나타나지 않았다. 래트에게 20(S)-프로토파낙사다이올, 이어서 5-HTP를 제공하였을 때, 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 및 7.5mg/kg 투약량에서 5-HTP-유도된 진전에 대해 현저한 상승 효과가 있었다(p<0.05).
7.2 마우스 행동의 레보도파(LD) 상승작용 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올 및 플루옥세틴(1.(1)(i) 단락 참조).
레보도파는 슈광 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Shuguang Pharmaceutical Co. Ltd., 중국 베이징), 제품 번호: 041120, 25g x 100정이었고, 증류수를 첨가하여 20mg/㎖ 용액으로 제조하였다. 20분동안 2500rpm/분 속도로 원심분리한 후에 상청액을 제거하고 보관하였다.
(ii) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 쿤밍 마우스.
(2) 방법 및 결과
8 내지 9주령된 18 내지 22g 체중의 수컷 쿤밍 마우스 70마리를 7개 군으로 무작위로 나누고, 표 12에 기재된 바와 같이 일회 투약량을 위관 영양법에 의해 투여하였다. 60분 후에 레보도파 200mg/kg 투약량(마우스의 달리기를 유도하지 않는 최대 투약량)을 복막내 투여하였다. 이어서, 상기 마우스를 개별 우리에 넣고, 30분동안 관찰하였다. 달리는 마우스의 수를 기록하였다. 통계 분석을 위해 피셔의 정확한 시험을 이용하였다. 그 결과를 하기 표 12에 기재하였다.
20(S)-프로토파낙사다이올이 마우스에서 레보도파 행동에 미치는 영향
군 투약량x횟수
(mg/kg x T)		 동물 수 달리는 동물의 수
0.3% CMCNa + 트윈-80 용액(LD 포함) - 10 0
플루옥세틴(LD 불포함) 18 x 1 10 0
플루옥세틴(LD 포함) 18 x 1 10 7**
20(S)-프로토파낙사다이올(LD 불포함) 15 x 1 10 0
20(S)-프로토파낙사다이올(LD 포함) 15 x 1 10 5*
20(S)-프로토파낙사다이올(LD 포함) 7.5 x 1 10 5*
20(S)-프로토파낙사다이올(LD 포함) 3.75 x 1 10 2
주: 0.3% CMCNa + 트윈-80 용액(LD 포함) 군과 비교된 투약군:*p<0.05, **p<0.01
표 12가 나타내는 바와 같이, LD 또는 20(S)-프로토파낙사다이올 단독 투여된 동물에서는 진전이 관찰되지 않았다. 마우스에 20(S)-프로토파낙사다이올, 이어서 LD를 제공하였을 때, 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 및 7.5mg/kg 투약량에서 현저한 상승 효과가 있었다(p<0.05).
7.3 5-HT 재흡수 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
상하이 이노베티브 리서치 센터 오브 트레디셔날 차이니스 메디슨이 연구한 제품 번호: 050501, 순도 93.62%의 20(S)-프로토파낙사다이올.
제조방법: 0.9% 농도의 염화나트륨 주사액을 첨가하여 필요한 농도를 수득하도록 20(S)-프로토파낙사다이올을 음속 혼합하였다.
0.9% 농도의 염화나트륨 주사액을 첨가하여 필요한 농도를 수득하도록 릴리(Lilly: 미국), 20mg/환, 제품 번호: A103400의 플루옥세틴을 음속 혼합하였다.
0.9% 염화나트륨 주사액: 커룬 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Kelun Pharmaceutical Co. Ltd.: 중국 쓰촨), 500㎖/병, 제품 번호: B050925.
(ii) 시약
NaHCO3: 동시 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(Dongshi Chemical Factory Co. Ltd.: 중국 충칭), 제품 번호: 20030624.
Na2CO3: 커롱 케미칼 리에이전트 팩토리(Kelong Chemical Reagent Factory, 중국 청두), 제품 번호: 20050811.
[14C]-5-HT: 듀퐁(DuPont: 미국), 250μCi/병, 제품 번호: 3167243, 방사능 비: 3.7MBq/㎖.
(iii) 장비
벡크만(Beckman)의 1s60000IC 섬광계수기.
(iv) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 SD 래트.
(2) 방법 및 결과
수컷 SD 래트 8마리의 목을 베었다. 시상하부를 신속하게 꺼내어 무게를 재고 0.32mol/ℓ 빙냉 자당 용액의 9배 부피에서 균질화시키고, 0 내지 4℃에서 10분동안 3420rpm 속도로 원심분리하였다. 이어서, 상청액 200㎕를 62.5nmol/ℓ 농도의 [14C]-5-HT 800㎕(NaHCO3/Na2CO3 완충액에 의해 제조됨) 및 20(S)-프로토파낙사다이올 용액 20㎕(대조군의 경우에는 0.9% NaCl 주사액 20㎕를 첨가함)와 혼합하였다. 각 군에 대해 시험관 10개를 준비하고, 모든 시험관을 5분동안 37℃에서 배양하였다. 추가적인 시험관을 사용하여 상청액 200㎕, 62.5nmol/ℓ 농도의 [14C]-5-HT 800㎕(NaHCO3/Na2CO3 완충액에 의해 제조됨) 및 0.9% NaCl 주사액 20㎕를 균질화하고, 5분동안 0℃ CO2 챔버에서 배양하고, 이어서 10분동안 7,480rpm 속도로 원심분리하였다. 섬광액 10㎖를 첨가한 후에 계수를 위해 상기 용액의 상청액을 섬광 바이알에 넣었다(섬광을 3회 실시하였다). 세로토닌 재흡수는 37℃ 및 0℃에서의 DMP 차이에 의해 계산하였다.
Figure 112009001006415-pct00004
20(S)-프로토파낙사다이올이 5-HT 재흡수에 미치는 영향
시험군 농도
(㎍/㎖)		 샘플수 재흡수 양(DMP) 억제율(%)
대조군 - 10 4959.7±877.1 -
플루옥세틴 1 10 3286.9±526.2*** 33.7
20(S)-프로토파낙사다이올 10 10 3696.4±392.9*** 25.5
20(S)-프로토파낙사다이올 1 10 3963.5±459.4** 20.1
20(S)-프로토파낙사다이올 0.1 10 4117.3±532.0* 17.0
20(S)-프로토파낙사다이올 0.01 10 4377.8±479.7 11.7
주: 대조군과 비교된 투약군:*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001
표 13이 나타내는 바와 같이, 10㎍/㎖, 1㎍/㎖ 또는 0.1㎍/㎖ 농도의 20(S)-프로토파낙사다이올은 5-HT의 재흡수를 크게, 현저하게 및 인지가능하게 억제할 수 있었다(p<0.05, p<0.01, p<0.001). 억제율은 각각 25.5%, 20.1% 및 17.0%이었다.
7.4 NA 재흡수 시험
(1) 시험 물질
(i) 약물
20(S)-프로토파낙사다이올, 플루옥세틴 및 0.9% NaCl 주사액(7.3(1)(i) 단락 참조).
(ii) 시약
NaHCO3: 동시 케미칼 팩토리 캄파니 리미티드(중국 충칭), 제품 번호: 20030624.
Na2CO3: 커롱 케미칼 리에이전트 팩토리(중국 청두), 제품 번호: 20050811.
[3H]-노르에피네프린: 듀퐁(미국), 250μCi/병, 제품 번호: 3242681, 방사능 비: 3.7MBq/㎖.
(iii) 장비
벡크만의 1s60000IC 섬광계수기.
(iv) 시험 동물
생산 허가 번호: SCXK(촨)2003-06의 SD 래트.
(2) 방법 및 결과
수컷 SD 래트의 목을 베어 죽였다. 줄무늬체를 신속하게 꺼내어 무게를 재고 0.32mol/ℓ 빙냉 자당 용액의 9배 부피에서 균질화시키고, 0 내지 4℃에서 10분동안 3,420rpm 속도로 원심분리하였다. 이어서, 상청액 200㎕를 62.5nmol/ℓ 농도의 [3H]-노르에피네프린 800㎕(NaHCO3/Na2CO3 완충액에 의해 제조됨) 및 20(S)-프로토파낙사다이올 용액 20㎕(대조군의 경우에는 0.9% NaCl 주사액 20㎕를 대신 사용함)와 혼합하였다. 각 군을 위해 시험관 10개를 준비하고, 5분동안 37℃의 CO2 챔버에서 배양하였다. 추가적인 시험관을 사용하여 상청액 200㎕, 62.5nmol/ℓ 농도의 [3H]-NA 800㎕(NaHCO3/Na2CO3 완충액에 의해 제조됨) 및 0.9% NaCl 주사액 20㎕를 균질화한 후에 5분동안 0℃ CO2 챔버에서 배양하고, 이어서 10분동안 7,480rpm 속도로 원심분리하였다. 섬광액 10㎖를 첨가한 후에 계수를 위해 상기 용액의 상청액을 섬광 바이알에 넣었다(섬광을 3회 실시하였다). 세로토닌의 재흡수는 37℃ 및 0℃에서의 DMP 차이에 의해 계산하였다.
수학식 3
Figure 112009001006415-pct00005
20(S)-프로토파낙사다이올이 NA 재흡수에 미치는 영향
시험군 농도
(㎍/㎖)		 샘플 수 재흡수 양(DMP) 억제율(%)
대조군 - 10 5593.7±190.0 -
플루옥세틴 1 10 4311.8±733.8*** 22.9
20(S)-프로토파낙사다이올 10 10 4690.1±332.1*** 16.2
20(S)-프로토파낙사다이올 1 10 4950.6±534.5** 11.5
20(S)-프로토파낙사다이올 0.1 10 5137.2±465.7* 8.2
20(S)-프로토파낙사다이올 0.01 10 5347.8±555.1 4.4
주: 대조군과 비교된 투약군:*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001
표 14가 나타내는 바와 같이, 10㎍/㎖, 1㎍/㎖ 또는 0.1㎍/㎖ 농도의 20(S)-프로토파낙사다이올은 NA의 재흡수를 크게, 현저하게 및 인지가능하게 억제하였다(p<0.05, p<0.01, p<0.001). 각각의 억제율은 16.2%, 11.5% 및 8.2%이었다.
결론:
(1) 항우울 동물 모델 시험
(i) 레세르핀-유도된 안검하수 우울 모델을 이용한 결과는 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 복수회 투약 시험(10일 기간)에서 안검하수를 현저하게 억제하였음을 보였다.
(ii) 레세르핀-유도된 우울 모델 시험에서 수득된 결과는 15mg/kg 투약량의 S111이 다회 투약 시험(10일의 기간 동안 수행됨)에서 레세르핀-유도된 무운동에 대한 현저한 효과를 나타냄을 입증하였다.
(iii) 마우스를 이용한 꼬리 현가 시험의 결과는 일회 투약 시험에서 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg 투약량이 부동 상태 지속시간을 현저하게 감소시켰음을 보였다. 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg 투약량은 복수회 투약 시험(10일 기간)에서 모든 투약군의 부동 상태 지속시간을 현저하게 또는 인지가능하게 감소시켰다.
(iv) 마우스를 이용한 강제 수영 시험의 결과는 20(S)-프로토파낙사다이올 15mg/kg, 7.5mg/kg 및 3.75mg/kg의 일회 투약이 4분 수영 기간중 부동 상태 지속시간을 현저하게 감소시켰음을 나타내었다. 복수회 투약 시험(10일 기간)의 결과도 동일한 경향을 보여주었다.
(v) 래트의 만성 예측불능성 스트레스 시험은 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33mg/kg 및 6.67mg/kg 투여된 동물의 수평 활동 및 수직 활동이 현저하게 증가하였음을 나타내었다.
(vi) 족쇄를 채운 래트의 스트레스 시험은 20(S)-프로토파낙사다이올 13.33mg/kg 및 6.67mg/kg 투약량이 투여된 동물의 수평 활동 및 3.33mg/kg 투약량에서의 수직 활동이 현저하게 증가하였음을 나타내었다. 20(S)-프로토파낙사다이올 6.67mg/kg 투약량이 투여된 래트의 NE 수준이 현저하게 증가하였다. 20(S)-프로토파낙사다이올 3.33mg/kg 투약량이 투여된 래트의 NE, 5-HT 및 HVA 수준이 현저하게 증가하였다.
(2) 항우울 약리 작용 분석에 따르면, 15mg/kg 및 7.5mg/kg 투약량의 20(S)-프로토파낙사다이올은 5-HTP-유도된 진전 또는 LD-유도된 행동에 대한 현저한 상승작용 효과를 나타내었고, 10㎍/㎖, 1㎍/㎖ 및 0.1㎍/㎖ 농도의 20(S)-프로토파낙사다이올은 5-HT 및 NA-재흡수에 대한 현저한 억제 효과를 나타내었다.
항우울에 대한 효과 측면에서, 항우울에 대해 효과를 갖는 20(S)-프로토파낙사다이올은 우울 에피소드, 재발성 우울증, 양극성 정동 장애 및 지속성 정동 장애와 같은 우울 정동 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 이용될 수 있다.
본 발명은 우울 정동 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 20(S)-프로토파낙사다이올의 용도를 제공한다. 약리 시험 결과는 상기 화합물이 모델 래트 뇌에서의 NE, 5-HT 및 HVA 함량을 현저하게 증가시키고 5-HTP-유도된 진전 및 LD-유도된 행동을 명확하게 개선시키며 5-HT 및 NA의 재흡수를 억제함을 명백히 보여주었다.

Claims (5)

  1. 20(S)-프로토파낙사다이올을 포함하는 우울 정동 장애 치료용 약제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    인간을 비롯한 포유동물의 우울 정동 장애 치료에 이용되는 약제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    우울 정동 장애가 우울 에피소드, 재발성 우울증, 양극성 정동 장애 및 지속성 정동 장애로 구성된 군에서 선택되는 약제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    우울 에피소드가 경증, 중등도 또는 중증인 약제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    경구 복용액, 주사액, 정제, 캡슐, 과립 또는 환제로 제조되는 약제.
KR1020097000335A 2006-06-09 2007-06-08 항우울제 제조에서 20(ｓ)-프로토파낙사다이올의 용도 KR101288172B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200610027507.1 2006-06-09
CNB2006100275071A CN100438876C (zh) 2006-06-09 2006-06-09 20(s)-原人参二醇在制备抗抑郁药物中的应用
PCT/CN2007/001816 WO2007143930A1 (fr) 2006-06-09 2007-06-08 Utilisation de 20(s)-protopanoxadiol dans la fabrication d'antidépresseurs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090029789A KR20090029789A (ko) 2009-03-23
KR101288172B1 true KR101288172B1 (ko) 2013-07-19

Family

ID=37607993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097000335A KR101288172B1 (ko) 2006-06-09 2007-06-08 항우울제 제조에서 20(ｓ)-프로토파낙사다이올의 용도

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8148354B2 (ko)
EP (1) EP2036566B1 (ko)
JP (1) JP4993523B2 (ko)
KR (1) KR101288172B1 (ko)
CN (1) CN100438876C (ko)
WO (1) WO2007143930A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008155999A1 (ja) * 2007-06-21 2008-12-24 Nagase & Co., Ltd. Ｇａｂａ作動性ニューロン賦活剤
WO2008155998A1 (ja) * 2007-06-21 2008-12-24 Nagase & Co., Ltd. 抗不安抗うつ剤
CN101612160B (zh) * 2008-06-23 2011-08-31 上海药谷药业有限公司 化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用
CN102145006A (zh) * 2010-02-09 2011-08-10 张作光 人参皂甙Ppt的抗抑郁用途
CN101890040B (zh) 2010-07-27 2011-12-21 上海中药创新研究中心 一种具有抗疲劳作用的组合物及其应用
CN102125572A (zh) * 2010-12-30 2011-07-20 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 一种药用组合物及其应用
CN103211823B (zh) * 2012-01-18 2014-11-05 上海中药创新研究中心 20(s)-原人参二醇衍生物及20(s)-原人参三醇衍生物在制备抗抑郁药物中的用途
CN102631322B (zh) * 2012-04-23 2014-08-06 上海中医药大学 一种20(s)-原人参二醇干混悬剂及其制备方法
CN103965281B (zh) 2013-01-31 2016-06-08 上海中药创新研究中心 一种原人参二醇衍生物、其制备方法及其应用
CN103961358B (zh) * 2013-01-31 2016-07-06 上海中药创新研究中心 原人参二醇衍生物、原人参三醇衍生物在制药中的应用
CN103976957B (zh) * 2013-02-08 2016-11-09 上海中医药大学 一种20(s)-原人参二醇微球及其制备方法和应用
KR101641509B1 (ko) * 2015-01-22 2016-07-21 샘표 주식회사 아글리콘인 ppd 및/또는 ppt를 유효성분으로 포함하는 항스트레스용 조성물
CN111529539A (zh) * 2020-04-29 2020-08-14 海南亚洲制药股份有限公司 一种原人参二醇在制备药物中的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100448667B1 (ko) * 2001-04-25 2004-09-13 (주) 디지탈바이오텍 진세노사이드 가수분해물을 함유하는 퇴행성 뇌질환의예방 및 치료용 조성물
US20050233984A1 (en) 2002-05-16 2005-10-20 Digital Biotech Co., Ltd. Composition for preventing or treating degenerative brain diseases comprising a hydrolysate of ginsenosides

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574806A (en) * 1976-06-03 1980-09-10 Inverni Della Beffa Spa Production of purified ginseng extracts and pharmaceutical compositions containing the extracts
US6083932A (en) * 1997-04-18 2000-07-04 Cv Technologies Inc. Pharmaceutical compositions derived from ginseng and methods of treatment using same
DE20119321U1 (de) * 2001-11-19 2002-05-29 Mediwirk Gmbh Pharmazeutisches Präparat
DE10158281A1 (de) * 2001-11-19 2003-05-28 Mediwirk Gmbh Pharmazeutisches Präparat
CN1251677C (zh) * 2002-10-22 2006-04-19 海南亚洲制药有限公司 一种以20(s)－原人参二醇为有效成分的抗癌辅助药物及应用
CN1526407A (zh) * 2003-01-06 2004-09-08 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 抗肿瘤的原人参二醇注射剂及其制备方法
KR100688425B1 (ko) * 2003-05-19 2007-03-02 홍림통산(주) 유효 성분으로 진세노시드 Ｒｈ2를 함유하는 뇌세포 보호조성물
KR100555653B1 (ko) 2003-10-09 2006-03-03 주식회사 진생사이언스 약효가 증강된 파낙스속 식물의 가공 추출물을 함유하는불안증세 예방 및 치료용 조성물
CN1252082C (zh) 2004-04-29 2006-04-19 上海中药创新研究中心 原人参二醇及原人参三醇的制备方法
KR20060000488A (ko) * 2004-06-29 2006-01-06 홍림통산(주) 인삼 또는 홍삼 추출물, 그의 유산균 발효물 및 그의장내세균 발효물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종이상의 인삼 추출물 소양증 예방 및 치료제 조성물
CN1615901A (zh) * 2004-09-21 2005-05-18 张平 一种含原人参二醇的药物组合物及其制备方法
CN100378119C (zh) * 2004-10-20 2008-04-02 吉林省中医中药研究院 人参皂苷Rg2的制备方法，其药物组合物及在制药中的应用
JP4773512B2 (ja) 2005-04-26 2011-09-14 コ，ブン−キョン 人参サポニンＲｇ２の抽出方法及びその抽出物を含む医薬組成物とその用途
CN1875975A (zh) 2006-07-06 2006-12-13 复旦大学 人参奥克梯隆醇型皂苷元及其配糖体的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100448667B1 (ko) * 2001-04-25 2004-09-13 (주) 디지탈바이오텍 진세노사이드 가수분해물을 함유하는 퇴행성 뇌질환의예방 및 치료용 조성물
US20050233984A1 (en) 2002-05-16 2005-10-20 Digital Biotech Co., Ltd. Composition for preventing or treating degenerative brain diseases comprising a hydrolysate of ginsenosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN100438876C (zh) 2008-12-03
US20120214779A1 (en) 2012-08-23
KR20090029789A (ko) 2009-03-23
CN1895256A (zh) 2007-01-17
EP2036566A4 (en) 2011-06-15
US20100234624A1 (en) 2010-09-16
EP2036566A1 (en) 2009-03-18
US8148354B2 (en) 2012-04-03
EP2036566B1 (en) 2013-11-20
JP2009539780A (ja) 2009-11-19
JP4993523B2 (ja) 2012-08-08
WO2007143930A1 (fr) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101288172B1 (ko) 항우울제 제조에서 20(ｓ)-프로토파낙사다이올의 용도
ES2455016T3 (es) Composición farmacéutica para tratar la depresión y procedimiento para la preparación de la misma
JP2011504884A (ja) うつおよび不安の治療のための医薬組成物
CN107951869A (zh) 含有大麻二酚的药物制剂及其应用
EP2644198B1 (en) Antianxiety and sleep disorder improving use of albiflorin
Kozarić-Kovačić Psychopharmacotherapy of posttraumatic stress disorder
WO2009070924A1 (en) Pharmaceutical compositions with a mechanism of multi-target receptor retroaction for treating depression
US11058740B2 (en) Composition for preventing, alleviating or treating stress diseases, containing Platycodon grandiflorum extract as active ingredient
CN111202740A (zh) 一种三叶豆紫檀苷的应用及抗抑郁药物
PT2877192T (pt) Composições para o tratamento de fadiga relacionada com o cancro
Schell Sceletium tortuosum and mesembrine: a potential alternative treatment for depression
WO2022247834A1 (zh) 一种抗抑郁和抗焦虑的取代桂皮酰胺化合物
EP1814589B1 (en) Drug combination comprising a selective serotonin reuptake inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist for the treatment of depression
Bertolín European College of Neuropsychopharmacology (ECNP)–31st Annual Meeting
Fernandez Bertolin European College of Neuropsychopharmacology (ECNP)-31st Annual Meeting. Barcelona, Spain-October 6-9, 2018
WO2019080383A1 (zh) 一种减肥降脂的组合物及其制备方法与用途
CN113453691A (zh) 芍药内酯苷在制备快速治疗抑郁症的药物中的用途
CN113181178A (zh) 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗疼痛药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
S901 Examination by remand of revocation
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160603

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170707

Year of fee payment: 5