CN104814939A - 一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口服制剂，具体地说，本发明涉及一种含索利那新或其盐和特定药用辅料的制剂，该制剂稳定性好，能有效的保障产品的纯度，而且生物利用度高，药物的毒副作用小。

Description

一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂

      技术领域    

本发明涉及一种用于口服的药物制剂，具体说涉及一种索利那新琥珀酸盐的口服固体制剂。

背景技术

琥珀酸索利那新(solifenacin succinate)由日本安斯泰来制药株式会社开发，是一种竞争性毒蕈碱M₃受体拮抗剂，可以用作泌尿疾病(例如神经性尿频、神经源性膀胱、夜尿症、不稳定膀胱、膀胱挛缩和慢性膀胱炎)的预防或治疗剂，临床上主要用于膀胱过度活动症(overactive bladder，OAB)患者伴有的尿失禁和/或尿频、尿急症状的治疗。

依据安斯泰来公司申请的WO2006070735专利中对于制剂的相关研究记载，索利那新在制剂成品中易发生降解反应，从而导致产品的有效率降低，故其在制剂成品中加入具有稳定作用的粘合剂，从而有效避免上述情况的发生。但是，其需要湿法制备微颗粒后，再进行薄膜包衣制成口腔崩解片，其制备工艺复杂，对生产设备要求高。

CN201310463801.7中公开了一种琥珀酸索利那新的口腔崩解片，其采用湿法制粒，其制粒过程中往往需要引入液体溶剂，制粒过程复杂，而且，其在制粒过程中，药物活性成分就易发生降解反应，从而导致成品杂质含量增加。

CN201410812530.6中公开了琥珀酸索利那新的普通片剂，其采用干法制粒，制备方法简单，但是，其生物利用度达不到原研的标准。

为了解决上述问题，本发明旨在提供一种制备工艺简单、生物利用度高，获得预期疗效，减少毒副作用的制剂。

发明内容

本发明旨在提供一种适于口服稳定的索利那新药物制剂，其特征在于，以磷酸氢钙做为稳定剂，其具体处方如下：

组分重量比例 

      

      

其中速释辅料为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，优选乳糖；

缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯酯-聚维酮中的一种或几种，优选聚乙酸乙烯酯-聚维酮；

润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或几种物质的混合，优选二氧化硅和硬脂酸镁。

优选在本发明的制剂中，琥珀酸索利那新与速释辅料的重量比约为1∶7.17或14.34，琥珀酸索利那新与缓释辅料的重量比约为1∶1.02或1∶2.04最优选的，当琥珀酸索利那新与速释辅料的重量比约为1∶14.34时，与缓释辅料的重量比约为1∶1.02，其中速释辅料优选乳糖，缓释辅料优选聚乙酸乙烯酯-聚维酮。

本发明提供的制剂，通过选择合适的稳定剂保证了产品的纯度，然后控制琥珀酸索利那新与特定药用辅料的比例，不仅可使主药先行释放达到快速起效的目的，避免了由于一定时间内释放度太小而达不到治疗浓度从而起效时间延长的不足，而且可以继续通过缓释作用，极大的提高生物利用度，从而减少药物的不良反应，更好的发挥了索利那新的药理作用。

具体实施例

通过下述实施例将有助于理解本发明，但是并不限制本发明的内容。

实施例1

      

琥珀酸索利那新过100目筛，磷酸氢钙、乳糖、聚氧乙烯-聚氧丙烯过80目 筛，备用。称取处方量琥珀酸索利那新与磷酸氢钙、乳糖混合均匀，然后再聚氧乙烯-聚氧丙烯，混合均匀，最后取处方量硬脂酸镁加入以上粉末，混匀。使用φ8mm浅凹冲，调节片重和压力，压片。

实施例2

      

制备方法同实施例1

实施例3

      

制备方法同实施例1

实施例4(按照CN201310463801.7中公开的处方和制备方法进行制备)

      

制备工艺：将处方中活性成分琥珀酸索利那新，微晶纤维素PH102，交联聚维酮XL-10混合，过80目筛3次，混合均匀后，加水，用研钵研磨混合均匀后， 用24目筛制粒。于50℃烘箱烘干2h，30目整粒后，计算收率，折算微晶纤维素PH102，交联聚维酮XL-10的用量，混合3min，另再折算二氧化硅和硬脂酸镁的用量，混合1min。于旋转压片机压片。

实施例5(按照CN201410812530.6中公开的处方和制备方法进行制备)

      

制备方法：(1)按比例取各原料，将辅料混合均匀过80目筛；(2)按照“等量递增法”混合均匀主药和辅料，取全部主药和等量的辅料，置于混合机械中混合均匀，再加入同混合物等量的辅料混合均匀，如此倍量增加至加完辅料为止，每次混合时间10min；(3)将混合均匀的主药和辅料混合物于ZP1100高速旋转压片机中直接压片。

实施例6体外释放度的测定

实施例1-3和实施例5照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)来测定其体外释放度。采用溶出度测定法(附录中国药典2010版二部附录XC)第一法的装置，释放介质为水900ml，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时、8小时、24小时分别取溶液5ml，用微孔滤膜滤过，续滤液作为供试溶液。精密称取琥珀酸索利那新对照品约10mg，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

分别量取供试品溶液、对照品溶液各20gl，用HPLC法测定。十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水适量溶解，加三乙胺2.5ml，加水至1000ml，摇匀，用磷酸调pH值至3.6，即得)(55∶45)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按琥珀酸索利那新计峰不低于2000；琥珀酸索利那新与相邻杂质峰的分离度应符合要求。按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的释放度。体外释放度的结果如下：

      

1小时释放度(％)

8小时释放度(％)

24小时释放度(％)

            

实施例1	15.1	54.1	85.9
				实施例2	16.9	58.7	92.0
实施例3	15.9	55.6	88.7
				实施例5	5.9	38.0	83.2

结果表明，本发明的1小时的释放度显著大于对比实施例1、2在1小时的释放度，从而起效较快，而且可以继续通过缓释作用来发挥索利那新的药理作用。

实施例7临床前药代动力学试验

试验动物

Beagle狗6只，雄性，9-10月龄，健康一级，由军事医学科学院动物中心提供，购进后进行两周预饲养。

试验采取双周期双交叉随机试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。6只Beagle狗随机分成2组，每组3只，禁食12小时，于早晨一组给与实施例1的片剂1片，于给药钱取空白血，药后0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h和24h取静脉血3ml于抗凝管中，分离血浆，置-20℃放置备测，给药后2小时可喂食；另一组给与实施例4的片剂1片，给药前取空白血，于服后15min、30min、45min、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h取静脉血3ml于抗凝管中，分离血浆，置-20℃放置备测，给药后2小时可喂食。10天洗净期后，二组动物交叉试验，按上述方法收集血样。

实施例1的片剂(T)与实施例4的片剂(R)AUC的比较如下： 

      

数据表明，本发明的提供的制剂与对比实施例1口崩片的制剂相比，生物利用度显著提高。

实施例8长期稳定性试验

比较自制实施例1-5长期稳定性考察结果。

稳定性考察方法：模拟上市包装在温度：25℃±2℃、湿度：60％±5％条件下放置12个月，分别于第0月、3月、6月、9月以及12月取样检测样品杂质增加情况。

      

备注：单杂限度不大于0.2％，总杂限度不大于1.0％

从表上数据可以看出，对比实施例1与对比实施例2在长期稳定性试验中表现不佳，其杂质限度达不到药用标准。

综上，本发明所公开的方法，在简化生产工艺的前提下，既保证了产品的生物利用度，又提高了产品纯度的稳定性，保障了用药安全。

Claims (8)

1.一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于该制剂由以下组分构成：

2.如权利要求1所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述速释辅料为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种，缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素羧甲基纤维素钠、聚乙酸乙烯酯-聚维酮中的一种或几种，润滑剂为润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或几种物质的混合。

3.如权利要求1所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述速释辅料为乳糖。

4.如权利要求1所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述缓释辅料为聚乙酸乙烯酯-聚维酮。

5.如权利要求1所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述润滑剂为二氧化硅或硬脂酸镁中的一种。

6.如权利要求1所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述琥珀酸索利那新与速释辅料的重量比为1∶7.17或14.34，琥珀酸索利那新与缓释辅料的重量比为1∶1.02或1∶2.04。

7.如权利要求6所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述琥珀酸索利那新与速释辅料的重量比为1∶14.34，与缓释辅料的重量比为1∶1.02。

8.如权利要求6、7所述的一种适用于口服给药的琥珀酸索利那新制剂，其特征在于，所述速释辅料为乳糖，缓释辅料为聚乙酸乙烯酯-聚维酮。