CN103360386A - 一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物。所述的盐酸托烷司琼化合物的结构式如式（I）所示，

Description

一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法及含有该化合物的药物组合物。

背景技术

盐酸托烷司琼是继昂丹西酮和格拉司琼之后上市的第三个5-HT3受体拮抗剂，由瑞士Sandoz公司研制开发，1992年首次在荷兰上市，商品名为欧必亭（Navoban），是治疗恶心和呕吐的首选药物，目前临床上主要用于预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐。托烷司琼与其他5-HT3受体拮抗剂相比，具有副作用轻、耐受性好、药物间反应低和作用时间长的特点。单剂量给药，无耐受性，在每个化疗疗程可重复作用；没有锥体外系作用。采用推荐剂量，可安全用于老年人、肾功能不全病人及2岁以上的儿童。

由于确切的疗效，该药在大中型医院已得到广泛的运用。我国于1993年进口该药，行政保护期已于2001年9月到期，目前该药已国产化。

托烷司琼（Tropisetron）为外周神经元和中枢神经系统内5-HT3受体的高选择性抑制剂。抗癌药物或放疗可激发小肠粘膜的嗜铬细胞释放5-HT3，诱导呕吐反射，造成恶心和呕吐，而盐酸托烷司琼则选择性抑制这一反射中外周神经系统的突触前5-HT3受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-HT3受体。并可能对中枢神经系统5-HT3受体传递的迷走神经传入后区有直接影响，这种双重作用阻断了呕吐反射过程中神经介质的化学传递，从而对化疗及放疗引起的恶心、呕吐有治疗作用。

在治疗剂量时本品对5-HT4受体有轻微亲和力，对5-H T1、5-HT2受体无亲和力，对其它受体如组氨Hl与H2受体、烟碱、毒蕈碱、P物质与多巴胺受体等几无亲和性。

健康志愿者口服盐酸托烷司琼，血浆达峰时间约2小时，半衰期（t1/2s）约为8小时左右。

托烷司琼的代谢主要是吲哚环上5、6和7位的羟化，再进一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的结合产物，最后经尿或胆汁排出（代谢物经尿和粪便排出比例为5：1）。代谢物对5-HT3受体的作用极弱，故不呈现药理作用。代谢正常者的消除半衰期（β相）约7～10小时，在代谢不良者中，该值可能延长至45小时。本品的总体清除率约为1升/分钟，其中经肾清除的约为10%。在代谢不良的患者中，尽管经肾清除的比例不变，但总清除率却降为0.1～0.2升/分钟。这种降低可导致消除半衰期延长4～5倍、AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布容积却与正常代谢者无显著差异，在代谢不良者中，经尿液排出的药物原型比例较代谢正常者大。在剂量超过10毫克、每天二次的多天用药期间，参与本品代谢的肝酶系统的代谢能力可达饱和，并可造成本品血浓度的剂量依赖性增高。然而，即使在代谢不良者中，这种剂量所产生的血药浓度仍属可较好耐受的水平。

目前该药国产剂型有片剂、注射剂、口服溶液、胶囊剂，进口剂型有原研厂家诺华制药的注射液。进口制剂价格昂贵，对于经济困难的患者难以消费，国产制剂成本低，价格相对较为便宜，符合普通大众的消费需求。

盐酸托烷司琼有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，纯度也有所不同。

CN102351857A公开了一种盐酸托烷司琼化合物及其制备方法，该化合物具有纯度高、最大杂质小于1‰、稳定性好、即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显的优点。

药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞参数的现象，即药物的多晶型现象。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。

本发明人在对盐酸托烷司琼原料药的研究过程中，重复文献的方法，得到的盐酸托烷司琼杂质个数较多，杂质总量较高，且制得的盐酸托烷司琼在高湿条件下吸湿增重明显。虽然按照CN102351857A的方法其吸湿性和稳定性得到了显著的改善，但流动性仍然不尽如人意。而流动性不仅直接影响跟辅料混合的均匀性，还影响制剂的片重差异、含量均匀性。拥有较好的流动性利于压片机模孔的填充，这在高速压片机中的意义更为重要。

有鉴于此，本发明特提出一种稳定性较好、流动性亦得到改善的盐酸托烷司琼化合物。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸托烷司琼化合物，该盐酸托烷司琼化合物具有较好的稳定性，同时具有改善的流动性。

本发明的第二目的在于提供一种上述盐酸托烷司琼化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸托烷司琼化合物的药物组合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种式（I）所示的盐酸托烷司琼化合物，

其中，所述的盐酸托烷司琼化合物用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱如图1所示。

药物在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺，则药物分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，这种同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞参数的现象，即药物的多晶型现象。药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。

CN102351857A公开了一种盐酸托烷司琼的晶型，该晶型具有较好的稳定性和较小的吸湿性。

本发明提供了一种与上述晶型不同的盐酸托烷司琼化合物，与现有技术的盐酸托烷司琼相比具有相当的稳定性和吸湿性。但经过流动性试验，本发明人惊喜地发现，本发明提供的盐酸托烷司琼化合物具有非常好的流动性，从而易于提高与粉末混合均匀的程度。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括如下步骤：

1）取盐酸托烷司琼原料药，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，加热至50～60℃，保温15～30分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌下向滤液中滴加乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌20～30分钟，静置6～8小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥2～4h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。

上述制备方法中，其中，步骤1）中盐酸托烷司琼原料药与乙醇和四氢呋喃的混合溶剂的质量体积比为1:3～7g/ml；所述的混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为3～8:1。

步骤3）中所述搅拌的速度为20～30rpm；步骤3）中滴加的乙酸乙酯的体积与混合溶剂的体积比为1:5～8。

本发明同时还提供含有本发明所述的盐酸托烷司琼的药物组合物。

所述的药物组合物可以制备成药剂学上可接受的各种剂型，如液体制剂、固体制剂；优选，所述的药物组合物为片剂。

所述的片剂的组分包括盐酸托烷司琼、乳糖、羟丙纤维素、硬脂酸镁；优选，所述的片剂的组分按重量份计，盐酸托烷司琼5～30份、乳糖190～1100份、羟丙纤维素10～80份和硬脂酸镁1～6份；更优选，所述的片剂的原料组分按重量份计，盐酸托烷司琼5.64份、乳糖200份、羟丙纤维素15份和硬脂酸镁1.1份。

本发明还进一步提供所述的药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）取盐酸托烷司琼原料药，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，加热至50～60℃，保温15～30分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌下向滤液中滴加乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌20～30分钟，静置6～8小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥2～4h，得到盐酸托烷司琼化合物；

4）将所得的盐酸托烷司琼化合物与药学上可接受的辅料制成药物组合物。

进一步的，所述步骤4）为：将所得的盐酸托烷司琼化合物与药学上可接受的辅料按照药剂学常规的方法制成片剂。

更进一步的，所述的步骤4）包括如下步骤：

i）按所述用量称取各种原辅料，将原辅料分别过筛，优选过100目筛，备用；

ii）用95%乙醇配制成40%乙醇溶液作为粘合剂备用；

iii）按所述用量称取盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素混合，混合后加入步骤ii）所得的粘合剂制粒，制粒后出料得湿料；

iv）将湿料进行干燥，干燥温度50℃±3℃，水分＜1.5%，得到干颗粒；

v）将干颗粒整粒、优选20目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，称重，压片即得。

其中，步骤iii）具体为：按所述用量称取盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素，投入湿法混合机制粒机内低速搅拌混合8～12分钟、优选10分钟后，加入步骤ii）所得的粘合剂低速搅拌，以低速制粒2～4分钟、优选3分钟后出料得湿料。

本发明中，步骤iii）中所涉及的“低速”，如低速搅拌混合、低速搅拌、低速制粒为本领域技术人员所公知，可根据不同的情况进行调整。本发明中，这里的“低速”其速度为30～60r/min。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明所提供的盐酸托烷司琼化合物与现有技术具有不同的晶型，该晶型不仅具有较好的稳定性，同时还具有改善的流动性，从而提高了制剂的质量。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼化合物的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

【实施例1】盐酸托烷司琼化合物的制备

1）取盐酸托烷司琼原料药50g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂150ml（其中乙醇和四氢呋喃的体积比为3：1），加热至50℃，保温30分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌速度为20rpm的条件下向滤液中滴加30ml乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌30分钟，静置8小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥2h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。收率71.2%，HPLC含量99.95%。

所得的盐酸托烷司琼化合物的X-射线粉末衍射图谱见图1所示。其是采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定的，测定条件：Cu-Kα靶，管电压40KV，管电流100mA，2θ扫描范围：0-50°。

【实施例2】盐酸托烷司琼化合物的制备

1）取盐酸托烷司琼原料药50g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂350ml（其中乙醇和四氢呋喃的体积比为8：1），加热至60℃，保温15分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌速度为30rpm的条件下向滤液中滴加43.75ml乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌20分钟，静置6小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥4h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。收率71.6%，HPLC含量99.98%。

所得的盐酸托烷司琼化合物的X-射线粉末衍射图谱与实施例1的结果一致，其测定方法同实施例1。

【实施例3】盐酸托烷司琼化合物的制备

1）取盐酸托烷司琼原料药50g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂210ml（其中乙醇和四氢呋喃的体积比为6：1），加热至55℃，保温20分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌速度为25rpm的条件下向滤液中滴加30ml乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌25分钟，静置7小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥3h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。收率71.3%，HPLC含量99.96%。

所得的盐酸托烷司琼化合物的X-射线粉末衍射图谱与实施例1的结果一致，其测定方法同实施例1。

【实施例4】盐酸托烷司琼化合物的制备

1）取盐酸托烷司琼原料药50g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂240ml（其中乙醇和四氢呋喃的体积比为5：1），加热至58℃，保温18分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌速度为28rpm的条件下向滤液中滴加40ml乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌28分钟，静置7.5小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥2.5h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。收率71.2%，HPLC含量99.97%。

所得的盐酸托烷司琼化合物的X-射线粉末衍射图谱与实施例1的结果一致，其测定方法同实施例1。

【实施例5】盐酸托烷司琼化合物的制备

1）取盐酸托烷司琼原料药50g，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂180ml（其中乙醇和四氢呋喃的体积比为4：1），加热至52℃，保温23分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌速度为23rpm的条件下向滤液中滴加30ml乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌23分钟，静置7.5小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥3.5h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。收率71.3%，HPLC含量99.96%。

所得的盐酸托烷司琼化合物的X-射线粉末衍射图谱与实施例1的结果一致，其测定方法同实施例1。

【制剂实施例1】盐酸托烷司琼片

处方：

制备方法：

1）按处方量称取各种原辅料，将原辅料分别过100目筛，备用；

2）按处方用95%乙醇配制成40%乙醇溶液作为粘合剂备用；

3）按处方称取实施例1制得的盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素，投入湿法混合机制粒机内低速搅拌混合10分钟后，加入步骤2）所得的粘合剂低速搅拌，以低速制粒3分钟后出料得湿料；

4）将湿料放入热风循环烘箱内进行干燥，干燥温度50℃±3℃，水分＜1.5%，得到干颗粒；

5）将干颗粒20目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，称重，压片即得。

【制剂实施例2】盐酸托烷司琼片

处方：

制备方法：

1）按处方量称取各种原辅料，将原辅料分别过100目筛，备用；

2）按处方用95%乙醇配制成40%乙醇溶液作为粘合剂备用；

3）按处方称取实施例2制得的盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素，投入湿法混合机制粒机内低速搅拌混合8分钟后，加入步骤2）所得的粘合剂低速搅拌，以低速制粒4分钟后出料得湿料；

4）将湿料放入热风循环烘箱内进行干燥，干燥温度50℃±3℃，水分＜1.5%，得到干颗粒；

5）将干颗粒20目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，称重，压片即得。

【制剂实施例3】盐酸托烷司琼片

处方：

制备方法：

1）按处方量称取各种原辅料，将原辅料分别过100目筛，备用；

2）按处方用95%乙醇配制成40%乙醇溶液作为粘合剂备用；

3）按处方称取实施例3制得的盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素，投入湿法混合机制粒机内以60r/min的低速搅拌混合12分钟后，加入步骤2）所得的粘合剂以60r/min的低速搅拌，以60r/min的低速制粒2分钟后出料得湿料；

4）将湿料放入热风循环烘箱内进行干燥，干燥温度50℃±3℃，水分＜1.5%，得到干颗粒；

5）将干颗粒20目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，称重，压片即得。

【制剂实施例4】盐酸托烷司琼片

处方：

制备方法：

1）按处方量称取各种原辅料，将原辅料分别过100目筛，备用；

2）按处方用95%乙醇配制成40%乙醇溶液作为粘合剂备用；

3）按处方称取实施例4制得的盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素，投入湿法混合机制粒机内以30r/min的低速搅拌混合10分钟后，加入步骤2）所得的粘合剂以30r/min的低速搅拌，以30r/min的低速制粒3分钟后出料得湿料；

4）将湿料放入热风循环烘箱内进行干燥，干燥温度50℃±3℃，水分＜1.5%，得到干颗粒；

5）将干颗粒20目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，称重，压片即得。

【制剂实施例5】盐酸托烷司琼片

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

【制剂实施例6】盐酸托烷司琼片

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

以下通过试验例来描述本发明的有益效果。

试验例1

本试验例对实施例1～5所制备的盐酸托烷司琼化合物中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1、有关物质的检验结果

化合物	乙醇	四氢呋喃	乙酸乙酯	其它有关物质
					实施例1	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
					实施例3	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
实施例4	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
					实施例5	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

试验例2

本试验例对本发明的盐酸托烷司琼化合物的稳定性进行了考察。

考察样品：本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼化合物；考察条件：高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx）和高湿（92.5%，RH），考察指标为外观、含量及有关物质。

考察结果见表2。

表2

从上述结果可以看出，本发明所制得的盐酸托烷司琼化合物在强光、高温、高湿条件下0-10天，外观、有关物质和含量几乎没有改变，说明其化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

对本发明其它实施例所制备的盐酸托烷司琼化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例3

本试验例通过测定样品的休止角来评价本发明所制得的盐酸托烷司琼化合物和现有技术的盐酸托烷司琼的流动性。

样品1：本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼化合物；

样品2：本发明实施例2制得的盐酸托烷司琼化合物；

样品3：市售的盐酸托烷司琼原料药，购自济南伟都化工有限公司；

样品4：按照CN102351857A实施例1的方法得到的高纯度盐酸托烷司琼晶体。

休止角的测定方法：用已知半径（R）的圆盘接受由漏斗流下的颗粒，将颗粒从漏斗连续的注入，直到得到最高的圆锥体为止。测得圆锥体的高（H），按Tanα=H/R算出休止角α，重复测定5次，求取平均值。

测定结果见表3。

表3

	样品1	样品2	样品3	样品4
					休止角α	33°	32°	48°	42°

从表3的结果可以看出，与现有技术的盐酸托烷司琼相比，本发明的盐酸托烷司琼具有非常优异的流动性。

对本发明其它实施例所制备的盐酸托烷司琼化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种式（I）所示的盐酸托烷司琼化合物，

其特征在于，所述的盐酸托烷司琼化合物用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱如图1所示。

2.权利要求1所述的盐酸托烷司琼化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1）取盐酸托烷司琼原料药，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，加热至50～60℃，保温15～30分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌下向滤液中滴加乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌20～30分钟，静置6～8小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥2～4h，即得所述的盐酸托烷司琼化合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中盐酸托烷司琼原料药与乙醇和四氢呋喃的混合溶剂的质量体积比为1:3～7g/ml；所述的混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为3～8:1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述搅拌的速度为20～30rpm；步骤3）中滴加的乙酸乙酯的体积与混合溶剂的体积比为1:5～8。

5.一种含有权利要求1所述的盐酸托烷司琼的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂的组分包括盐酸托烷司琼、乳糖、羟丙纤维素和硬脂酸镁；优选，所述的片剂的组分按重量份计，盐酸托烷司琼5～30份、乳糖190～1100份、羟丙纤维素10～80份和硬脂酸镁1～6份；更优选，所述的片剂的原料组分按重量份计，盐酸托烷司琼5.64份、乳糖200份、羟丙纤维素15份和硬脂酸镁1.1份。

8.一种权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1）取盐酸托烷司琼原料药，加入乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，加热至50～60℃，保温15～30分钟，趁热过滤，所得滤液备用；

2）将备用的滤液自然降温至室温；

3）在搅拌下向滤液中滴加乙酸乙酯，滴毕，继续搅拌20～30分钟，静置6～8小时，过滤，得到滤饼，滤饼用乙醇洗涤，再减压干燥2～4h，得到盐酸托烷司琼化合物；

4）将所得的盐酸托烷司琼化合物与药学上可接受的辅料制成药物组合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）为：将所得的盐酸托烷司琼化合物与药学上可接受的辅料按照药剂学常规的方法制成片剂。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤4）包括如下步骤：

i）按所述用量称取各种原辅料，将原辅料分别过筛，优选过100目筛，备用；

ii）用95%乙醇配制成40%乙醇溶液作为粘合剂备用；

iii）按所述用量称取盐酸托烷司琼、乳糖和羟丙纤维素混合，混合后加入步骤ii）所得的粘合剂制粒，制粒后出料得湿料；

iv）将湿料进行干燥，干燥温度50℃±3℃，水分＜1.5%，得到干颗粒；

v）将干颗粒整粒、优选20目整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，称重，压片即得。

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