CN105193737A - 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸托烷司琼、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶制成。所述的盐酸托烷司琼为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸托烷司琼，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的干混悬剂，稳定性好，非常适于临床应用。

Description

一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂。

背景技术

盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺受体拮抗剂，能选择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5-羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系不良反应。

现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。

本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的干混悬剂，稳定性好，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，所述的组合物由盐酸托烷司琼、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶制成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，以重量份计，所述组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、6-8重量份的乳糖、87.0-88.2重量份的甘露醇、9-11重量份的交联聚维酮、2.0-2.6重量份的羟丙甲纤维素、1.7-1.9重量份的阿拉伯胶、0.8-1.2重量份的三氯蔗糖、1.0-1.4重量份的微粉硅胶制成。

优选地，以重量份计，所述组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、7重量份的乳糖、87.6重量份的甘露醇、10重量份的交联聚维酮、2.3重量份的羟丙甲纤维素、1.8重量份的阿拉伯胶、1重量份的三氯蔗糖、1.2重量份的微粉硅胶制成。

优选地，所述组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤：

1）称量：根据处方工艺称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的盐酸托烷司琼和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的盐酸托烷司琼、乳糖和处方量的甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合60分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

所述的盐酸托烷司琼的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取盐酸托烷司琼原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸托烷司琼的质量的5倍；

（2）搅拌至全部溶解，调节pH至6-9；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加2℃的异丙醇，搅拌转速控制在35rmp，异丙醇的体积用量为去离子水的体积的3倍；

（5）滴加完后放压，以10℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置2h，过滤，乙醇洗涤，减压干燥，即得盐酸托烷司琼晶体。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。

本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的干混悬剂，稳定性好，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸托烷司琼晶体的制备

（1）取盐酸托烷司琼原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸托烷司琼的质量的5倍；

（2）搅拌至全部溶解，调节pH至6-9；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加2℃的异丙醇，搅拌转速控制在35rmp，异丙醇的体积用量为去离子水的体积的3倍；

（5）滴加完后放压，以10℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置2h，过滤，乙醇洗涤，减压干燥，即得盐酸托烷司琼晶体。

制备得到的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。

实施例2：盐酸托烷司琼干混悬剂的制备

处方：以重量份计如表1

表1盐酸托烷司琼组合物处方

制备方法：

1）称量：根据处方工艺称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的盐酸托烷司琼和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的盐酸托烷司琼、乳糖和处方量的甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合60分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

实施例3：盐酸托烷司琼干混悬剂的制备

处方：以重量份计如表2

表2盐酸托烷司琼组合物处方

制备方法：

1）称量：根据处方工艺称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的盐酸托烷司琼和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的盐酸托烷司琼、乳糖和处方量的甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合60分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

实施例4：盐酸托烷司琼干混悬剂的制备

处方：以重量份计如表3

表3盐酸托烷司琼组合物处方

制备方法：

1）称量：根据处方工艺称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的盐酸托烷司琼和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的盐酸托烷司琼、乳糖和处方量的甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合60分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

实验例1：流动性试验

该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。

方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表4：

表4盐酸托烷司琼的流动性试验结果

从表1的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。

实验例2：影响因素试验

1、高温试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2、高湿度试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3、强光照射试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表5。

表5影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

实验例3：加速实验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表6。

表6加速试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，总杂含量低。

实验例4：吸湿性试验

1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表7。

表7吸湿性试验结果

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。

Claims (5)

1.一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物由盐酸托烷司琼、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶制成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、6-8重量份的乳糖、87.0-88.2重量份的甘露醇、9-11重量份的交联聚维酮、2.0-2.6重量份的羟丙甲纤维素、1.7-1.9重量份的阿拉伯胶、0.8-1.2重量份的三氯蔗糖、1.0-1.4重量份的微粉硅胶制成。

3.根据权利要求2所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、7重量份的乳糖、87.6重量份的甘露醇、10重量份的交联聚维酮、2.3重量份的羟丙甲纤维素、1.8重量份的阿拉伯胶、1重量份的三氯蔗糖、1.2重量份的微粉硅胶制成。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，其特征在于，所述组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤：

1）称量：根据处方工艺称量各原辅料；

2）预混粉碎：将处方量的盐酸托烷司琼和乳糖等量递加混合均匀，混合后粉碎过100目筛；

3）总混：将预混粉碎的盐酸托烷司琼、乳糖和处方量的甘露醇、交联聚维酮、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合60分钟；

4）分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。

5.根据权利要求1所述的治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物干混悬剂，其特征在于，所述的盐酸托烷司琼的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）取盐酸托烷司琼原料药，加入去离子水中，去离子水的体积用量为盐酸托烷司琼的质量的5倍；

（2）搅拌至全部溶解，调节pH至6-9；

（3）加入活性炭脱色，过滤，得到澄清溶液；

（4）将澄清溶液移入压力容器中，在将压力容器内的压强控制在2.0Mpa并搅拌的条件下滴加2℃的异丙醇，搅拌转速控制在35rmp，异丙醇的体积用量为去离子水的体积的3倍；

（5）滴加完后放压，以10℃/min的速度将溶液降温至-5℃，静置2h，过滤，乙醇洗涤，减压干燥，即得盐酸托烷司琼晶体。