CN105055334A - 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，属于医药技术领域。该组合物由盐酸托烷司琼、甘露醇、山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素、纯化水制成。所述的盐酸托烷司琼为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的盐酸托烷司琼，经试验发现，该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的颗粒剂，稳定性好，非常适于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂。
背景技术
盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺受体拮抗剂，能选择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5-羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系不良反应。
现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的颗粒剂，稳定性好，非常适于临床应用。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，所述的组合物由盐酸托烷司琼、甘露醇、山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素、纯化水制成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，以重量份计，所述组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、10-14重量份的甘露醇、8.5-9.0重量份的山梨醇、1.4-1.6重量份的黄原胶、0.6-0.7重量份的十二烷基硫酸钠、0.3-0.6重量份的甜菊素、6-8重量份的纯化水制成。
优选地，以重量份计，所述组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、12重量份的甘露醇、8.75重量份的山梨醇、1.5重量份的黄原胶、0.65重量份的十二烷基硫酸钠、0.45重量份的甜菊素、7重量份的纯化水制成。
该盐酸托烷司琼组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
1）根据工艺处方量称量；
2）原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目；
3）预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合；
4）混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后将颗粒用振动筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒；
6）总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合7分钟；
7）将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。
所述的盐酸托烷司琼的晶体的制备方法包括以下步骤：
将盐酸托烷司琼溶解于35℃体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1.5；先以40ml/min的速度加入体积为盐酸托烷司琼重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2:2,边加边搅拌，控制温度35℃，养晶3小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为盐酸托烷司琼重量的7倍的二氯甲烷,养晶1小时后，以10℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度90转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到盐酸托烷司琼晶体化合物。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。
本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的颗粒剂，稳定性好，非常适于临床应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸托烷司琼晶体的制备
将盐酸托烷司琼溶解于35℃体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1.5；先以40ml/min的速度加入体积为盐酸托烷司琼重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，乙醇、乙醚的体积比为2:2,边加边搅拌，控制温度35℃，养晶3小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为盐酸托烷司琼重量的7倍的二氯甲烷,养晶1小时后，以10℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度90转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到盐酸托烷司琼晶体化合物。
制备得到的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。
实施例2：盐酸托烷司琼颗粒剂的制备
处方：以重量份计如表1
表1盐酸托烷司琼组合物处方
制备方法：
1）根据工艺处方量称量；
2）原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目；
3）预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合；
4）混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后将颗粒用振动筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒；
6）总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合7分钟；
7）将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。
实施例3：盐酸托烷司琼颗粒剂的制备
处方：以重量份计如表2
表2盐酸托烷司琼组合物处方
制备方法：
1）根据工艺处方量称量；
2）原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目；
3）预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合；
4）混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后将颗粒用振动筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒；
6）总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合7分钟；
7）将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。
实施例4：盐酸托烷司琼颗粒剂的制备
处方：以重量份计如表3
表3盐酸托烷司琼组合物处方
制备方法：
1）根据工艺处方量称量；
2）原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目；
3）预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合；
4）混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后将颗粒用振动筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒；
6）总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合7分钟；
7）将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。
实验例1：流动性试验
该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。
方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表4：
表4盐酸托烷司琼的流动性试验结果
从表4的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。
实验例2：影响因素试验
1、高温试验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2、高湿度试验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3、强光照射试验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表5：
表5影响因素试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
实验例3：加速实验
取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表6。
表6加速试验结果
结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，总杂含量低。
实验例4：吸湿性试验
1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
2方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表7：
表7吸湿性试验结果
根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。
Claims (5)
1.一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于：所述组合物由盐酸托烷司琼、甘露醇、山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素、纯化水制成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、10-14重量份的甘露醇、8.5-9.0重量份的山梨醇、1.4-1.6重量份的黄原胶、0.6-0.7重量份的十二烷基硫酸钠、0.3-0.6重量份的甜菊素、6-8重量份的纯化水制成。
3.根据权利要求2所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于：以重量份计，所述组合物由0.5重量份的盐酸托烷司琼、12重量份的甘露醇、8.75重量份的山梨醇、1.5重量份的黄原胶、0.65重量份的十二烷基硫酸钠、0.45重量份的甜菊素、7重量份的纯化水制成。
4.根据权利要求1-3任一所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于，所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
1）根据工艺处方量称量；
2）原辅料处理：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇过筛100目；
3）预混合：将处方量的盐酸托烷司琼和甘露醇以等量递增法混合；
4）混合制粒：将预混合完成的物料和处方量的山梨醇、黄原胶、十二烷基硫酸钠、甜菊素加到湿法混合制粒机中，开启搅拌电机干混5分钟，加入纯化水，湿混180-210秒制软材，18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；
5）干燥：设置沸腾干燥机进风温度为55℃，干燥至水分＜3.5%，干燥后将颗粒用振动筛分机过筛，筛取16-30目之间颗粒；
6）总混：将过筛后的干颗粒加入到混合机中，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合7分钟；
7）将混好的物料加入到颗粒包装机中，控制装量差异符合内控标准，包装。
5.根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物颗粒剂，其特征在于，所述的盐酸托烷司琼的晶体的制备方法包括以下步骤：
将盐酸托烷司琼溶解于35℃体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的甲醇、二甲亚砜的混合溶剂中，所述甲醇与二甲亚砜的体积比为5:1.5；先以40ml/min的速度加入体积为盐酸托烷司琼重量的9倍的乙醇与乙醚的混合溶剂，所述乙醇、乙醚的体积比为2:2,边加边搅拌，控制温度35℃，养晶3小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为盐酸托烷司琼重量的7倍的二氯甲烷,养晶1小时后，以10℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度90转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，洗涤，减压干燥得到盐酸托烷司琼晶体化合物。
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