CN105125543A - 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，属于医药技术领域。该组合物由盐酸托烷司琼和精氨酸组成；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸托烷司琼的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物。

背景技术

盐酸托烷司琼是选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺受体拮抗剂，能选择地阻断呕吐反射中枢，外周神经元突触前5-羟色胺受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-羟色胺受体，可预防及治疗由化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系不良反应。

现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。

本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，该盐酸托烷司琼化合物的纯度高，流动性好，稳定性好，不易吸湿，杂质含量低，为制剂的制备带来了方便，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，所述组合物的组成为：盐酸托烷司琼1重量份，精氨酸0.01-0.03重量份；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

优选地，所述组合物的组成为：盐酸托烷司琼1重量份，精氨酸0.02重量份。

优选地，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

所述组合物中的盐酸托烷司琼晶体的制备方法包括以下步骤：

将盐酸托烷司琼溶于35℃的体积为盐酸托烷司琼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的二氯甲烷溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0-5℃，然后，在0-5℃放置2-3小时，析出晶体，即得到盐酸托烷司琼晶体。

固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

现有技术中，针对盐酸托烷司琼的晶型，已经有不少研究，但是杂质含量、稳定性及晶型的吸湿性仍然不理想，影响了自身稳定性的同时也给制剂的制备带来了困难。

本发明经过大量的试验研究，制得了一种不同于现有技术的盐酸托烷司琼晶体化合物，通过试验验证，惊喜地发现该新晶型化合物纯度高，流动性好，稳定性好，杂质含量低，不易吸湿，临床应用安全可靠，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：盐酸托烷司琼晶体的制备

将盐酸托烷司琼溶于35℃的体积为盐酸托烷司琼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的二氯甲烷溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0-5℃，然后，在0-5℃放置2-3小时，析出晶体，即得到盐酸托烷司琼晶体。

制备得到的盐酸托烷司琼晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，高效液相色谱测定其纯度为99.9%。

实施例2：盐酸托烷司琼组合物的制备

组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，精氨酸0.01重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例3：盐酸托烷司琼组合物的制备

组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，精氨酸0.02重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实施例4：盐酸托烷司琼组合物的制备

组成为：本发明制备的盐酸托烷司琼晶体1重量份，精氨酸0.03重量份。

制备方法为：

（1）按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

实验例1：流动性试验

该实验例对本发明实施例1制得的盐酸托烷司琼晶体的流动性进行了检测。

方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸托烷司琼（批次：1、2、3、4、5和6），分别从6批制得的盐酸托烷司琼中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸托烷司琼晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸托烷司琼堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表1：

表1盐酸托烷司琼的流动性试验结果

从表1的实验结果分析，本发明的盐酸托烷司琼晶体的流动性很好。

实验例2：影响因素试验

1、高温试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2、高湿度试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

3、强光照射试验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。结果见表2

表2影响因素试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。

实验例3：加速实验

取实施例1制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物3批和市售原料，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40℃±2℃、相对湿度70%±5%条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。结果见表3。

表3加速试验结果

结果表明：本发明制备得到的盐酸托烷司琼晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性好，总杂含量低。

实验例4：吸湿性试验

1仪器

PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；

2方法

取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。

计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。结果如表4：

表4吸湿性试验结果

根据上述实验可知，本发明制备的盐酸托烷司琼晶体化合物的吸湿性低，稳定性好。

Claims (4)

1.一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于：所述组合物的组成为盐酸托烷司琼1重量份，精氨酸0.01-0.03重量份；所述的盐酸托烷司琼为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于：所述组合物的组成为盐酸托烷司琼1重量份，精氨酸0.02重量份。

3.根据权利要求1或2所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取盐酸托烷司琼晶体和精氨酸，充分混合；

（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

4.根据权利要求1所述的术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物，其特征在于，所述盐酸托烷司琼的晶体制备方法为：

将盐酸托烷司琼溶于35℃的体积为盐酸托烷司琼重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸托烷司琼重量的6倍的二氯甲烷溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至0-5℃，然后，在0-5℃放置2-3小时，析出晶体，即得到盐酸托烷司琼晶体。