UA125938C2 - Кристалічна форма n-бутилдеоксигалактоноджириміцину - Google Patents
Кристалічна форма n-бутилдеоксигалактоноджириміцину Download PDFInfo
- Publication number
- UA125938C2 UA125938C2 UAA201912130A UAA201912130A UA125938C2 UA 125938 C2 UA125938 C2 UA 125938C2 UA A201912130 A UAA201912130 A UA A201912130A UA A201912130 A UAA201912130 A UA A201912130A UA 125938 C2 UA125938 C2 UA 125938C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- piperidine
- butyl
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- UQRORFVVSGFNRO-XFWSIPNHSA-N (2r,3s,4r,5s)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-XFWSIPNHSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims abstract description 27
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 47
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 25
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 10
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000905 isomalt Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Chemical group CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011860 particles by size Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 15
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 5
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 5
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 201000007769 mucolipidosis Diseases 0.000 description 5
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 208000029602 Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000010577 Niemann-Pick disease type C Diseases 0.000 description 4
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 4
- 208000001163 Tangier disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 101000804821 Homo sapiens WD repeat and SOCS box-containing protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100027814 Non-lysosomal glucosylceramidase Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RLCVJYKAOMJMNT-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound OCN1CC(O)C(O)C(O)C1 RLCVJYKAOMJMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000037326 Gaucher disease type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 101000859679 Homo sapiens Non-lysosomal glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 101710083785 Non-lysosomal glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 108700001567 Type I Schindler Disease Proteins 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035329 WD repeat and SOCS box-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- -1 inter alia Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Винахід належить до кристалічної форми [(2R, 3S, 4R, 5S)-1-бутил-2-(гідроксиметил)-піперидин-3,4,5-тріолу, до способів її одержання, до фармацевтичних композицій, які містять таку кристалічну форму, та до її застосування як лікарського засобу, зокрема, як інгібітора біосинтезу гліколіпідів.
Description
Кристалічна форма М-бутилдеоксигалактоноджириміцину
Винахід відноситься до кристалічної форми М-бутилдеоксигалактоно-джириміцину, (2, 35, 48, 55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5--риол, який далі також називають "СПОЛУКА": вач реа нщ З рРчЧанни 830
Н ва дн Шо ще
ОМ до способів її одержання, до фармацевтичних композицій, що містять зазначену кристалічну форму, до фармацевтичних композицій, виготовлених з такої кристалічної форми, та до її застосування як інгібітор біосинтезу гліколіпідів у субстрат-редукуючому методі для зменшення кількості гліколіпідів у пацієнта, що страждає на захворювання накопичення гліколіпідів або пов'язаний з ним розлад; зокрема, при лікуванні або профілактиці хвороби Німанна-Піка типу С, хвороби Гоше 1, 2 та З типів, ЗОМ2-гангліозидозу (хвороба Тея-Сакса, хвороба Сандхоффа, АБ варіант ОМ2 гангліозидозу), ЗМІ гангліозидозу, хвороби Фабрі, хвороби Шиндлера, синдрому
Сміта-Лемлі-Опітца, танжерської хвороби, муколіпідозу ІМ, мукополісахаридозів, ОБА1- синуклеопатій та їх синдромів, хвороби Гантінгтона, полікістозної хвороби нирок, хвороби Дар'є, та синдрому Гійєна-Барре.
На додаток до перерахованих вище захворювань накопичення гліколіпідів або зв'язаних з ними розладів, була виказана потенційна корисність іміносахарів при лікуванні запальних компонентів злоякісних новоутворень людини; інфекційних захворювань, таких як інфекція сечовивідних шляхів; нейрональних розладів та нейродегенеративних процесів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Паркінсона та їх синдроми, інсульт, ушкодження спинного мозку, захворювання мотонейрону (А! 5), множинний склероз, та деменція з тільцями
Леві; запальних захворювань та інших розладів, пов'язаних з накопиченням та активацією макрофагів, включаючи ревматоїдний артрит, хворобу Крона, астму та сепсис; хвороби Краббе; та кістозного фіброзу (дивись, наприклад, УМО 1999/062517, УМО 2002/055498, МО 2006/037069,
МО 2006/125141, МО 2007/014327, МО 2007/1123403, МО 2009/0010971.
М-бутилдеоксигалактоноджириміцин відомий як інгібітор глюкозилцерамідсинтази (5С5; церамідглюкозилтрансфераза, ОЮР-глюкоза: церамідглюкозилтрансфераза, ООР-глюкоза:М-
Зо ацилефінгозин О-глюкозилтрансфераза, ЕС 2.4.1.80) А) 1994/026714). М- бутилдеоксигалактоноджириміцин також відомий як інгібітор нелізосомальної глюкозилцерамідази (СБА2, глюкозилцерамідаза бета 2).
Інгібітори ССЗ можуть знайти застосування при лікуванні захворювань накопичення гліколіпідів, захворювань, пов'язаних з накопиченням гліколіпідів, злоякісних новоутворень, де синтез гліколіпіду є анормальним, інфекційних захворювань, викликаних мікроорганізмами, які використовують гліколіпіди клітинної поверхні як рецептори, інфекційних захворювань, у яких синтез глюкозилцераміду є суттєвим або має важливе значення, захворювань, при яких відбувається надлишковий синтез гліколіпідів, нейронального розладу та нейронального ушкодження.
ОС5 є внутрішньоклітинним ферментом, який каталізує складання уридиндифосфатглюкози та цераміду у гліколіпід, глюкозилцерамід. Була досліджена роль ЗС5 у регуляції рівня церамідів, оскільки ця молекула може індукувати апоптичну загибель клітин. Також була досліджена роль 5С5 у підтримці холестеринових/гліколіпідних "рафтів", доменів поверхневої мембрани клітин зі специфічною проникністю та функціональністю, які, очевидно, беруть участь у різних елементах передачі сигналу.
ОС5 вважається мішенню для лікування певних захворювань людини. Глюкозилцерамід та структурно родинні гліколіпіди накопичуються у лізосомах пацієнтів з генетично наслідуваними захворюваннями, які виникають у результаті мутації у одному з основних гліколіпід-руйнуючих ферментів, наприклад, хвороба Гоше, сОМ2-гангліозидоз (хвороба Тея-Сакса, хвороба
Сандхоффа, АБ варіант СМ2 гангліозидозу), ОМІ1 гангліозидоз та хвороба Фабрі. Накопичення гліколіпідів також відбувається у певних тканинах у випадку спадкових хвороб накопичення, таких як хвороба Німанна-Піка тип С, мукополісахаридози, та муколіпідоз типу ІМ (наприклад, нейрональна тканина), або у випадку генетичних структурних захворювань органів, таких як полікістозна хвороба нирок (наприклад, ниркова тканина). Інгібітори С5 можуть застосовуватися для зниження швидкості синтезу гліколіпідів в уражених клітинах, таким чином, що залишається менше гліколіпідів, які підлягають накопиченню, при цьому підхід до лікування називають субстрат-редукуючою терапією. Дослідження показали, що інгібітори 5С5 можуть застосовуватися для зменшення накопичення гліколіпідів, що спостерігається у клітинах та на тваринних моделях накопичення гліколіпідів. Інгібітор 505 М-бутилдеоксиноджириміцин (МВ- рМу)) показаний у ЄС та США для лікування хвороби Гоше 1 типу, а у ЄС також для лікування хвороби Німанна-Піка типу С.
СрА2 вважається мішенню для лікування певних захворювань людини. Делеція гену СБА2 у мишей із хворобою Гоше |Р.К. Мівігу та ін.; Ргос Май Асай Зсі ОБА 2014;111(13):4934-9| та мишей із хворобою Німанна-Піка типу С помітно відновлює їх клінічний фенотип, що дає підстави вважати, що інгібітори СОБА2 можуть застосовуватися для лікування хвороби Гоше або інших хвороб накопичення гліколіпідів. Делеція гену СБА2 у мишей із хворобою Гоше, що зазнають впливу декстрансульфату натрію, який викликав коліт, або фармакологічне інгібування СрА2 у епітеліальних клітинах бронхів з кістозним фіброзом, які зазнали впливу інфекції Рзендотопа5 аєгидіпоза, у обох випадках зменшувало запальну відповідь, що дає підстави вважати, що інгібітори -рА?2 можуть застосовуватися для лікування запальних захворювань або запалення, характерного для інших захворювань.
МО 1994/026714 розкриває СПОЛУКУ, спосіб її одержання, та її застосування як інгібітор біосинтезу гліколіпідів. МО 2004/054975 розкриває альтернативний спосіб одержання
СПОЛУКИ, де описана СПОЛУКА, яку одержують у вигляді порошку від білого кольору до білого з жовтуватим відтінком.
На фазі ІБ дослідження пацієнтів, що страждають на хворобу Фабрі, лікування за допомогою застосування СПОЛУКИ відразу ж після ферментозамісної терапії показало помітне зменшення у плазмі крові рівнів метаболічних субстратів, які, як вважається, пов'язані з розвитком хвороби.
У цей час було виявлено, що за певних умов може виявлятися якась кристалічна форма
Зо СПОЛУКИ. Крім того, були знайдені деякі способи одержання зазначеної кристалічної форми
СПОЛУКИ. Зазначена кристалічна форма СПОЛУКИ є новою, та може мати переважні властивості, з погляду потенційного застосування СПОЛУКИ у якості активного фармацевтичного інгредієнту. Такі переважні властивості СПОЛУКИ можуть включати більш низьку кількість домішок; фармакологічно більш сприятливий склад домішок; кращу хімічну та/або фізичну стабільність; гарні властивості сипучості; гарні властивості крихкості; меншу схильність до грудкування або до утворення агломератів у результаті зберігання, менше фарбування, низьку гігроскопічність; кращу відтворюваність при виробництві (наприклад, кращі параметри фільтрування, кращу відтворюваність формування, та/або краще осадження); та/або структуру, що задається, та/або розмір часток, зокрема, наприклад, спеціально пристосований розподіл часток за розмірами, що підходить для безпосереднього змішування, наприклад, з фармацевтично прийнятним ексципієнтом лактозою (такою як, зокрема, безводна лактоза).
Таке безпосереднє змішування СПОЛУКИ та одного або більшої кількості розріджувачів, таких як, зокрема лактоза, може приводити до зменшення ризиків та/або до більш високого виходу у промисловому масштабі, та може демонструвати низьку схильність до сегрегації та гарні галенові властивості (наприклад, кращі властивості сипучості талабо менша схильність до прилипання, та/або краща насипна щільність після ущільнення та/або насипна щільність до ущільнення), та може підходити для виготовлення твердих фармацевтичних складів (наприклад, зокрема, призначених для наповнення капсул). Така кристалічна форма СПОЛУКИ може бути особливо підходящою для застосування у способі виготовлення певних фармацевтичних композицій, у випадку, коли потрібний високий вміст лікарського засобу.
Зокрема, залежно від цільового показання до застосування, може знадобитися високе дозування СПОЛУКИ, що становить приблизно 2 г на день. Крім того, іміноцукри, такі як
СПОЛУКИ, відомі своїм неприємним присмаком, що довго зберігається, у зв'язку із чим потрібне ефективне маскування смаку та/або поміщення активного інгредієнту у капсулу при пероральному застосуванні. Способи одержання такої кристалічної форми можуть бути особливо простими, економічно ефективними, масштабованими та переміщуваними.
Опис Фігури
Фігура показує діаграму порошкової рентгенівської дифракції СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, отриманої у Прикладі 1. Діаграма рентгенівської дифракції показує піки, які мають бо відносну інтенсивність, у порівнянні з найбільш інтенсивним піком на діаграмі, яка виражена у наступних процентних співвідношеннях (відносні інтенсивності піків представлені у дужках) при зазначених кутах заломлення 2тета (представлені обрані піки з діапазону 3-30? 2тета): 5,67 (100 95), 12,47 (11 95), 13,47 (9 95), 14,87 (11 95), 16,87 (16 в), 17,77 (11 95), 19,47 (7 95), 21,57 (25 90), 22,17 (9 95) та 24,27 (11 Ор).
Для більшої ясності уточнимо, що перераховані вище піки описують експериментальні результати порошкової рентгенівської дифракції, показаної на Фігурі. Зрозуміло, що на відміну від зазначеного вище переліку піків, для того щоб повною мірою та однозначно охарактеризувати СПОЛУКУ у відповідній кристалічній формі відповідно до даного винаходу потрібен тільки вибір характеристичних піків.
На діаграмах рентгенівської дифракції Фіг. кут заломлення 2 тета (29) наноситься на горизонтальній осі, а імпульси на вертикальній осі.
Детальний опис винаходу 1) Перший варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ; що характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 26: 5,6, 17,7 та 21,57.
Зрозуміло, що кристалічна форма відповідно до варіанту здійснення 1) містить СПОЛУКУ у кристалічній формі у вигляді вільної основи (тобто не у вигляді солі). Крім того, зазначена кристалічна форма може містити некоординаційний та/або координаційний розчинник. Термін координаційний розчинник використовують у цій заявці у якості терміну для позначення кристалічного сольвату. Подібним чином, термін некоординаційний розчинник використовують у цій заявці у якості терміну для позначення адсорбованого або фізично захопленого розчиннику
Івизначення відповідно до Роїутогрпізт іп (Ше РІагтасешіса! Іпаивігу (ЕЯ. К. НійКег, УСН, 2006), розділ 8: Ш.9). Сгіезбзег: Те Ітропапсе ої Зоїмасе5|. Зокрема, кристалічна форма 1 не містить координаційного або некоординаційного розчиннику / води. 2) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ відповідно до варіанту здійснення 1); що характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 29: 5,6" 12,4, 14,8, 17,7 та 21,57. 3) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ відповідно до варіанту здійснення 1); що характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 5,6" 12,4, 13,4, 14,8, 16,8, 17,7, 19,4, 21,5, 221 та 24,27. 4) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ відповідно до варіанту здійснення 1), яка по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на фігурі 1.
Для більшої ясності уточнимо, що щоразу, коли один із зазначених вище варіантів здійснення відноситься до "піку на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28", зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції одержують за допомогою застосування комбінованого випромінювання Си Ка! та Каг, без видалення Каг; та при цьому необхідно розуміти, що точність значень 29, наведених у цій заявці, знаходиться у діапазоні, що становить х/- 0,1-0,27. Зокрема, при вказівці у варіантах здійснення відповідно до винаходу та у формулі винаходу кута заломлення 2тета (28) для конкретного піку, наведене значення 29 повинне розумітися як інтервал від зазначеного значення мінус 0,27" до зазначеного значення плюс 0,27 (28 -/- 0,27); та переважно від зазначеного значення мінус 0,17 до зазначеного значення плюс 0,17 (28 ж/- 0,17). 5) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 4); яка показує ендотермічне плавлення з піком приблизно при 130 "С, як визначено диференційною скануючою калориметрією (наприклад, застосовуючи метод, який описаний у цій заявці). 6) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де зазначена кристалічна форма по суті складається із часток, що мають розподіл часток за розмірами, де 050 рівний або перевищує 50 мкм (зокрема, рівний або перевищує 60 мкм; зокрема, рівний або перевищує 70 мкм). Підваріант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де зазначена кристалічна форма по суті складається із часток, що мають розподіл часток за розмірами, де 050 становить від приблизно 50 мкм до приблизно 300 мкм (зокрема, від приблизно 60 мкм до приблизно 280 мкм; зокрема, від приблизно 70 мкм до приблизно 250
МКМ). 7) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де зазначена кристалічна форма по суті складається з 60 частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де Ю50 складає від приблизно 50 мкм до приблизно 120 мкм (зокрема, від приблизно 60 мкм до приблизно 120 мкм; зокрема, від приблизно 70 мкм до приблизно 120 мкм). 8) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де Ю50 складає від приблизно 50 мкм до приблизно 150 мкм (зокрема, від приблизно 70 мкм до приблизно 150 мкм, зокрема, від приблизно 80 мкм до приблизно 150 мкм, зокрема, від приблизно 100 мкм до 150 мкм); 9) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 8), де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де 010 складає від приблизно З мкм до приблизно 12 мкм (зокрема, від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм). 10) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 9), де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де 090 складає від приблизно 100 мкм до приблизно 400 мкм (зокрема, від приблизно 150 мкм до приблизно 350 мкм, зокрема, від приблизно 200 мкм до приблизно 350 мкм). 11) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де - 950 складає від приблизно 50 мкм до приблизно 120 мкм (зокрема, від приблизно 60 мкм до приблизно 120 мкм; зокрема, від приблизно 70 мкм до приблизно 120 мкм); та - 590 складає від приблизно 100 мкм до приблизно 400 мкм (зокрема, від приблизно 150 мкм до приблизно 350 мкм, зокрема, від приблизно 200 мкм до приблизно 350 мкм); - та переважно 010 складає від приблизно З мкм до приблизно 12 мкм (зокрема, від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм). 12) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 5), де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де - 950 складає від приблизно 50 мкм до приблизно 150 мкм (зокрема, від приблизно 70 мкм
Ко) до приблизно 150 мкм, зокрема, від приблизно 80 мкм до приблизно 150 мкм, зокрема, від приблизно 100 мкм до приблизно 150 мкм); та - 990 складає від приблизно 100 мкм до приблизно 400 мкм (зокрема від приблизно 150 мкм до приблизно 350 мкм, зокрема, від приблизно 200 мкм до приблизно 350 мкм); - та переважно 010 складає від приблизно З мкм до приблизно 12 мкм (зокрема, від приблизно 4 мкм до приблизно 10 мкм).
Розподіл часток за розмірами визначені у цій заявці як 010, 050 та 090. 010, 050 та 090 являють собою діаметр часток, що відноситься до відповідного відсоткового вмісту за об'ємом (тобто 10 Фо, 50 95, 90 95) даного зразку, який нижче зазначеного діаметру. Наприклад, 050 від приблизно 70 мкм до приблизно 150 мкм означає, що 50 95 від об'єму даного зразку має діаметр, який рівний або нижче діаметру, який знаходиться у діапазоні між приблизно 70 мкм та приблизно 150 мкм. Розподіл часток за розмірами може визначатися за допомогою застосування стандартних процедур, таких як лазерна дифракція. 13) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 12), де зазначена кристалічна форма має загальну кількість домішок менше приблизно 0,5 95, зокрема менше приблизно 0,4 95.
Загальна кількість домішок, як презентовано у цій заявці, може визначатися за допомогою
ВЕРХ, та являє собою співвідношення кількості по суті всіх визначуваних домішок, поділеної на суму кількості по суті всіх визначуваних домішок та кількості СПОЛУКИ, виражене у відсотках.
Зазначені кількості по суті всіх визначуваних домішок та кількість СПОЛУКИ може визначатися за допомогою використання методу ВЕРХ (зокрема, за допомогою методу ВЕРХ, описаного у цій заявці). Зокрема, зазначені кількості можуть визначатися за допомогою використання площі під кривою піків елюювання по суті всіх визначуваних домішок та СПОЛУКИ. Термін "по суті всі визначувані домішки" означає по суті всі домішки, які можуть визначатися за допомогою використання методу ВЕРХ, описаного у цій заявці.
Кількість домішок, наприклад, можна визначати за допомогою використання стандартної
ВЕРХ, яку проводять на колонці Оіопех, Ассіайт Роїаг Адапіаде 2 С18 250 х З мм З мкм 120А, використовуючи суміш елюенту А (буфер/СНзСМ-100/2) та елюенту Б (буфер/СНзСМ-70/30), де буфер являє собою 8 мМ амонійацетатний буфер зі значенням рн 8,5, з наступним градієнтом (час |хвил.|Ї - А (90| - Б 9оЇ): 0-100-0; 2-93-7; 5,5-50-50; 9-50-50; 10-100-0; 18-100-0; при бо температурі колонки, що становить 25 "С. Лінійна швидкість потоку може становити 0,5 мл/хвил., та детектування може проводитися при довжині хвилі 215 нм із шириною спектру 4 нм.
Зразок СПОЛУКИ (2 мг/мл) можна одержати у елюенті А перед введенням 20 мкл зразку у систему ВЕРХ.
Таблиця 1 нижче узагальнює типовий час утримання деяких домішок та СПОЛУКИ.
Таблиця 1 28, 35, 4В, 55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-триол (СПОЛУКА) (28, 35, 4В, 58)-1-бутил-2-(гідроксиметил)-піперидин-3,4,5-триол основна до домішка) й 14) Інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 13), де зазначена кристалічна форма включає менше 0,5 95, зокрема, менше 0,4 95, зокрема, менше 0,3 95 (28, 35, 48, 58)-1-бутил-2-(гідроксиметил)- піперидин-3,4,5-триолу.
Кількість (2К, 35, 4К, 5К)-1-бутил-2-(гідроксиметил)-піперидин-3,4,5-триолу, зазначена у цій заявці, може визначатися за допомогою ВЕРХ (наприклад, за допомогою методу ВЕРХ, описаного у цій заявці), та являє собою співвідношення кількості (2, 35, 4К, 5К)-1-бутил-2- (гідроксиметил)-піперидин-3,4,5-триолу, як було визначено площею під кривою піку елюювання зазначеної сполуки, поділеною на суму кількості по суті всіх визначуваних домішок та кількість
СПОЛУКИ, як було визначено площею під кривою їхніх піків елюювання, виражене у відсотках. 15) Спосіб одержання кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14), де зазначений спосіб включає:
І. Одержання розчину СПОЛУКИ у метанолі, де переважно застосовують приблизно 50 мас. бо - 85 мас. 95 метанолу, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 65 мас. 95 - 80 мас. 95, зокрема, приблизно 70 мас. 95 - 80 мас. 95);
І. Додавання до зазначеного розчину води та ацетону, де переважно застосовують приблизно 10 мас. 95 - 35 мас. 95 води, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 15 мас. о - 30 мас. 95, зокрема, приблизно 20 мас. 95 - 25 мас. 95); та де переважно застосовують приблизно 250 мас. 95 - 500 мас. 95 ацетону, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 250 мас. 95 - 400 мас. 95, зокрема, приблизно 300 мас. 95 - 400 мас. б);
І. Підігрівання суміші приблизно до 45 "С - 60 "С (зокрема, приблизно до 50 С - 57 "С, зокрема, приблизно до 55 С);
ІМ. Додавання до суміші, отриманої на стадії в) додаткового ацетону, де переважно
Зо застосовують приблизно 400 мас. - 700 мас. 95 ацетону, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 450 мас. 95 - 650 мас. 95, зокрема, приблизно 500 мас. 95 - 600 мас. 95); де на стадії г) переважно підтримують температуру стадії в); та де переважно ацетон додають при зазначеній температурі протягом щонайменше приблизно 1 години (зокрема, протягом приблизно 2 годин);
М. Необов'язково охолодження суміші до температури, яка становить приблизно 35 "С - 45 С (зокрема, приблизно 40 "С) протягом приблизно 1 години, та перемішування при цій температурі до появи кристалів; та/або необов'язково додавання зародків кристалів;
МІ. Охолодження суміші приблизно до -10 "0-5 С (зокрема, приблизно до -5 7-0 С), де зазначену стадію охолодження переважно здійснюють протягом приблизно 1-4 годин (зокрема, протягом приблизно 1-3 годин, зокрема, приблизно 2 годин);
МІ. Збовтування (наприклад, перемішування) при кінцевій температурі стадії е) протягом щонайменше приблизно 0,5 години (зокрема, протягом приблизно 2 годин);
МІ. Виділення продукту шляхом розділення твердої речовини та рідини (такого, зокрема, як фільтрування);
ЇХ. Промивання твердої речовини ацетоном (зокрема, приблизно три рази при температурі, яка становить приблизно 0 "С-10 "С, зокрема, приблизно при температурі 5 "С, де переважно застосовують приблизно 150 мас. 95 - 300 мас. 95 ацетону, з розрахунку маси СПОЛУКИ); та
Х. Сушку (шляхом застосування звичайних умов, таких як потік повітря, або переважно сушка в умовах вакууму при температурі, яка становить приблизно 20 70-50 С, протягом щонайменше 5 годин (зокрема, приблизно при температурі 40 "С протягом щонайменше приблизно 10 годин).
16) Спосіб одержання кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14), де зазначений спосіб включає:
І) Стадію 1, яка включає:
І. Одержання розчину СПОЛУКИ у ізопропанолі, де переважно застосовують приблизно 100 мас. Фо - 140 мас. 95 ізопропанолу, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 110 мас. 95 - 130 мас. 95, зокрема, приблизно 120 мас. б);
І. Підігрівання розчину приблизно до 450-607 (зокрема, приблизно до 50 "0-56 С, зокрема, приблизно до 55 С);
ХІ. Додавання безводного ацетону, де додають приблизно 450 мас. 95 - 550 мас. 95, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 470 мас. 95 - 530 мас. 95; зокрема приблизно 500 мас. 95), та де зазначений ацетон додають протягом приблизно 30 хвил.;
І. Охолодження отриманого розчину приблизно до -57С - 45 "С (зокрема, приблизно до 0 С) зі сталою швидкістю (зокрема, зі швидкістю, яка становить приблизно 0,27 "С/хвил.);
ІМ. Збовтування (наприклад, перемішування) приблизно при температурі 0 "С протягом 1-3 годин (зокрема, протягом 2 годин);
М. Виділення продукту шляхом розділення твердої речовини та рідини (такого як, зокрема, фільтрування);
МІ. Промивання твердої речовини безводним ацетоном (зокрема, при температурі, яка становить приблизно 0 "С), де застосовують приблизно 250 мас. 95 - 300 мас. 95 ацетону, з розрахунку маси СПОЛУКИ (зокрема, приблизно 270 мас. 95); та
МІ. Сушку (шляхом застосування за звичайних умов, таких як потік повітря, або переважно сушка в умовах вакууму (зокрема, приблизно при температурі 30 "С протягом щонайменше приблизно 18 годин)).
ІЇ) Стадію 2, яка включає:
Ї. Розчинення продукту першої стадії кристалізації приблизно при температурі 45 "С у приблизно 200 мас. 95 - 250 мас. 95 (зокрема, приблизно 225 мас. 95) метанолу, з розрахунку маси СПОЛУКИ;
ІІ. Фільтрування через активоване вугілля (зокрема, через приблизно 9 мас. 95 активованого вугілля, з розрахунку маси СПОЛУКИ);
Зо І. Промивання активованого вугілля приблизно 90 мас. 956 метанолу, з розрахунку маси
СПОЛУКИ;
ІМ. Упарювання розчину в умовах вакууму (зокрема, при температурі приблизно 45 "с) (зокрема до тих пір, поки дистилят більше не буде спостерігатися);
М. Розчинення залишку після перегонки попередньої стадії у приблизно 60 мас. 95 - 65 мас. 96 метанолу та приблизно 4 мас. 95 - 8 мас. 956 води (зокрема, у приблизно 63 мас. 95 метанолу та приблизно 6 мас. 95 води), з розрахунку маси СПОЛУКИ;
МІ. Підігрівання розчину приблизно до 55 "С-58 "С (зокрема, приблизно до 56 "С).
МІ. Додавання приблизно 200 мас. - 220 мабс.95 (зокрема, приблизно 210 мас. б) етилацетату протягом приблизно 25 хвил. - 45 хвил. (зокрема, приблизно 30 хвил.), під час підтримання температури між приблизно 55 "С - 58 С;
МІ. Охолодження отриманої суспензії приблизно до -5 - 45 "С (зокрема, приблизно до 0 С) зі сталою швидкістю (зокрема, зі сталою швидкістю, яка становить приблизно 0,9 "С/хвил.).
ЇХ. Збовтування (наприклад, перемішування) приблизно при температурі 0 "С протягом 1,5-3 годин (зокрема, протягом 2 годин);
Х. Виділення продукту шляхом розділення твердої речовини та рідини (такого як, зокрема, фільтрування);
ХІ. Промивання твердої речовини двічі етилацетатом (зокрема, при температурі, яка становить приблизно 0 "С); при цьому, зокрема, застосовують приблизно 35 мас. 95 - 55 мас. 95 етилацетату, з розрахунку маси СПОЛУКИ; та
ХІЇ. Сушку (шляхом застосування звичайних умов, таких як потік повітря, або переважно сушка в умовах вакууму (зокрема, приблизно при температурі 30 "С протягом щонайменше приблизно 20 годин)).
Активоване вугілля, як його застосовують у способі варіанту здійснення 16), може являти собою парове активоване вугілля, таке як Могії М 5Х1. 17) Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 12), яку можна одержати за допомогою способу у відповідності з варіантом здійснення 15); або до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14), яку можна одержати за допомогою способу у відповідності з варіантом здійснення 16). бо 18) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт кристалічну форму СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), та щонайменше один фармацевтично прийнятний матеріал носія. 19) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить: - від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 кристалічної СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), (зокрема, від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 65 мас. 95 зазначеної кристалічної СПОЛУКИ); та - від приблизно 25 мас.» до приблизно 45 мас.95 одного або більшої кількості розріджувачів, вибраних з групи, яка складається з безводної лактози, силіцифікованої мікрокристалічної целюлози, мікрокристалічної целюлози, вторинного кислого фосфату кальцію та ізомальту (зокрема, безводної лактози) (зокрема, від приблизно 35 мас. 95 до приблизно 45 мас. 90 безводної лактози). 20) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить: - від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 кристалічної СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17) (зокрема, від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 65 мас. 95 зазначеної кристалічної СПОЛУКИ); - від приблизно 24 мас.9о до приблизно 44 мас.95 одного або більшої кількості розріджувачів, вибраних з групи, яка складається з безводної лактози, силіцифікованої мікрокристалічної целюлози, мікрокристалічної целюлози, вторинного кислого фосфату кальцію та ізомальту (зокрема, безводної лактози) (зокрема, від приблизно 34 мас. 95 до приблизно 44 мас. 90 безводної лактози); та - від 0 мас. 95 до приблизно б мас. 95 компоненту, вибраного з групи, яка складається з тальку, стеарату магнію, стеарилфумарату натрію, діоксиду кремнію, або їх комбінації. 21) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить: - від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 кристалічної СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17) (зокрема, від приблизно 55 мас. 95 до приблизно
Зо 65 мас. 95 зазначеної кристалічної СПОЛУКИ); - від приблизно 24 мас. 95 до приблизно 44 мас. 95 розріджувача, який являє собою лактозу (зокрема, від приблизно 34 мас. 95 до приблизно 44 мас. 95 безводної лактози, зокрема, яка присутня на ринку ЗирегТарфт 21АМ від компанії ОРЕ Рпагта); - від 0 мас. 95 до приблизно 6 мас. 95 тальку; та - від 0 мас. 95 до приблизно 6 мас. 95 діоксиду кремнію. 22) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка складається по суті з: - від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 75 мас. 95 кристалічної СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17) (зокрема, від приблизно 55 мас. 95 до приблизно 65 мас. 95 зазначеної кристалічної СПОЛУКИ); - від приблизно 24 мас. 95 до приблизно 44 мас. 95 розріджувача, який являє собою лактозу (зокрема, від приблизно 34 мас. 95 до приблизно 44 мас. 95 безводної лактози, зокрема, яка присутня на ринку ЗирегТарфт 21АМ від компанії ОРЕ Рпагта); - від 0 мас. 95 до приблизно 6 мас. 95 тальку; та - від 0 мас. 95 до приблизно 6 мас. 95 діоксиду кремнію.
Зрозуміло, що загальний мас. фармацевтичної композиції варіанту здійснення 22) складає 100. 23) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 22), де насипна щільність після ущільнення зазначеної фармацевтичної композиції становить щонайменше 0,64 г/мл.
Насипна щільність після ущільнення твердих фармацевтичних композицій, таких як порошки, суміші, і т.д. може встановлюватися відповідно до Фармакопеї США, розділ «616», метод 2, та Європейською Фармакопеєю, розділ 2.9.34.
Ексципієнт лактоза, як його застосовують у цій заявці, відноситься до присутньої на ринку лактози фармацевтичного сорту (Галактопіраносил-О-Глюкоза; рег. Мо СА5 63-42-3).
Безводна лактоза, як її застосовують у композиціях варіантів здійснення 18) - 22), представлених вище, переважно являє собою безводну лактозу, яка відрізняється тим, що від 0 мас. 96 до приблизно 20 мас. 95 усіх часток мають розмір часток, що становить менше 45 мкм; від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 65 мас. 95 усіх часток мають розмір часток, що становить бо менше 150 мкм; та від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 усіх часток мають розмір часток, що становить менше 250 мкм, де розмір часток визначають у відповідності зі стандартною процедурою ІЗО 4610. Зокрема, може застосовуватися присутня на ринку безводна лактоза Зирегпаре 21АМ від компанії ОРЕ Ріагта. 24) Додатковий варіант здійснення відноситься до фармацевтичної композиції У відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 23), при цьому зазначена композиція містить один або більшу кількість розріджувачів (зокрема, один розріджувач, який являє собою лактозу; зокрема, безводну лактозу), де один або більша кількість розріджувачів (зокрема, лактоза; зокрема, безводна лактоза) відрізняється(-ються) тим, що має/мають такий розмір часток, що від 0 мас. 95 до приблизно 20 мас. 95 усіх часток мають розмір часток, що становить менше 45 мкм; від приблизно 40 мас. 95 до приблизно 65 мас. 95 усіх часток мають розмір часток, що становить менше 150 мкм; та від приблизно 80 мас. 95 до приблизно 100 мас. 95 усіх часток мають розмір часток, що становить менше 250 мкм (зокрема, де розмір часток визначають у відповідності зі стандартною процедурою ІБЗО 4610). 25) Капсула (зокрема, тверда желатинова капсула), що містить фармацевтичну композицію у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), при цьому, зокрема, така капсула містить СПОЛУКУ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17) у кількості, що становить приблизно 250 мг активного інгредієнту на капсулу; причому, зокрема, така капсула являє собою капсулу розміру 0, зокрема, тверду желатинову капсулу розміру 0.
Будь-який тип капсули, яку звичайно застосовують для включення фармацевтичних композицій у вигляді порошків або гранул, такий як тверді желатинові капсули, ГПМЦ капсули, і т.д., може застосовуватися у даному винаході.
У випадку використання для сполук, твердих речовин, фармацевтичних композицій, захворювань та подібного, множини, також мається на увазі і одна сполука, тверда речовина, або подібне.
Термін "що складається по суті з" у контексті даного винаходу розуміється як такий, який, зокрема, означає, що відповідна композиція складається з кількості, що становить щонайменше 90, зокрема, що становить щонайменше 95, зокрема, що становить щонайменше 99, та переважно складається з кількості, що становить 100 відсотків по масі (тобто у значенні "що складається з") відповідної композиції у кількостях, які прямо зазначені у відповідному варіанті
Зо здійснення. Термін "яка містить" переважно слід розуміти у значенні терміну "що складається по суті 3".
Термін "по суті", наприклад, у випадку використання у такому словосполученні як "по суті чиста", у контексті даного винаходу розуміється як такий, який означає, зокрема, що відповідна композиція/сполука і т.д. складається з кількості, що становить щонайменше 90, зокрема, що становить щонайменше 95, та зокрема, що становить щонайменше 99 відсотків по масі відповідної чистої композиції/сполуки/ кристалічної форми і т.д.
Термін "енантіомерно збагачений" у контексті даного винаходу розуміється як такий, який означає зокрема, що щонайменше 90, переважно щонайменше 95, та найбільш переважно щонайменше 99 відсотків по масі СПОЛУКИ присутні у вигляді одного енантіомеру СПОЛУКИ.
Зрозуміло, що СПОЛУКА присутня у енантіомерно збагаченій абсолютній (2К, 35, 4К, 55)- конфігурації.
Наприклад, при визначенні присутності піку, наприклад, на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції, загальноприйнятий підхід полягає у тому, щоб здійснювати це з урахуванням співвідношення 5/М (5 - сигнал, М - шум). Відповідно до зазначеного визначення, коли стверджується, що на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції присутній пік, тоді зрозуміло, що пік она діаграмі порошкової рентгенівської дифракції визначається співвідношенням 5/М (5 - сигнал, М - шум), яке більше х (х при цьому являє собою числове значення більше 1), як правило, більше 2, зокрема, більше 3.
Відповідно, у контексті твердження, що кристалічна форма по суті показує спектр порошкової рентгенівської дифракції, як зображено на Фіг. 1, термін "по суті" означає, що щонайменше повинні бути присутніми основні піки діаграми, показаної на зазначеній фігурі, тобто, ті піки, які мають відносну інтенсивність, що становить більше 10 95, зокрема, більше 20 95, якщо порівнювати з найбільш інтенсивним піком на діаграмі. Проте, фахівець у галузі порошкової рентгенівської дифракції прийде до висновку, що відносні інтенсивності на діаграмах порошкової рентгенівської дифракції можуть зазнати сильних змін інтенсивності внаслідок впливів кращої орієнтації.
У даній заявці термін "приблизно", розташований перед числовим значенням "Х", якщо він не використовується відносно температур, відноситься до інтервалу, який простирається від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х, та переважно до інтервалу, який простирається від Х 60 мінус 596 від Х до Х плюс 55905 від Х. У конкретному ж випадку використання відносно температур, термін "приблизно", розташований перед значенням температури "У", у даній заявці відноситься до інтервалу, який простирається від значення температури У мінус 10 С до
У плюс 10 "С, переважно до інтервалу, який простирається від У мінус 5 "С до У плюс 5 С, зокрема до інтервалу, який простирається від М мінус З "С до М плюс З "С. Кімнатна температура означає температуру, що становить приблизно 25 "С. Коли у даній заявці використовують термін п еквівалент(-ів), де п являє собою число, у межах обсягу даної заявки це означає, що п відноситься до приблизного числа п, переважно п відноситься до точного числа п.
У всіх випадках, коли для опису числового діапазону використовують слово "у межах між" або "від - до", необхідно розуміти, що граничні точки зазначеного діапазону однозначно включені у цей діапазон. Наприклад: якщо діапазон температур описаний, що як такий, що знаходиться у межах між 40 "С та 80 "С (або що становить від 40 "С до 80 г"С), це означає, що граничні точки 40 С та 80 "С знаходяться у цьому діапазоні; або якщо змінна визначена як така, що являє собою ціле число у межах між 1 та 4 (або від 1 до 4), це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.
Вираз "мас. 95 " (або 95 (мас./мас.)) відноситься до відсотків за масою, у порівнянні із загальною масою розглянутої композиції. Якщо прямо не зазначене інше, розглянута загальна маса являє собою загальну масу фармацевтичної композиції.
Зрозуміло, що загальна кількість, виражена у "мас. 90" конкретної композиції становить 100.
Вираз (мас./мас.), що відноситься до співвідношення, відноситься до співвідношення за масою відповідних компонентів.
У випадку, якщо певне значення представлене у вигляді значення у 95, за відсутності додаткової вказівки таке значення відноситься до мас. 95, або ж у контексті чистоти, відноситься до 9о площі піку, як встановлюють за допомогою ВЕРХ.
Подібним чином, вираз об./06. відноситься до співвідношення за об'ємом двох розглянутих компонентів. Вираз "об." позначає об'єми (у л, наприклад, розчиннику) на масу (у кг, наприклад, реагенту). Наприклад, 7 об. позначає 7 літрів (розчиннику) на кг (реагенту).
Термін "розділення твердої речовини та рідини" відноситься до звичайних методів розділення твердої речовини та рідини, добре відомих фахівцеві у даній галузі Ідивись, наприклад, Регту5 Спетіса! Епдіпееге" Напароок, 72 видання, Реггу, К.Н.; сгееп, О. МУ. Мсдгам/- пШ 1997Ї. Зокрема, термін включає такі методи, як фільтрування, центрифугування, та осадження під дією сили тяжіння; зокрема, фільтрування.
Кристалічні форми, зокрема, по суті чисті кристалічні форми, СПОЛУКИ відповідно у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17) та композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24) можуть застосовуватися у якості лікарських засобів, наприклад, у вигляді фармацевтичних композицій для ентерального або парентерального введення. Крім того, капсула у відповідності з варіантом здійснення 25) може застосовуватися у якості лікарського засобу, наприклад, у вигляді фармацевтичної композиції для ентерального введення.
Отже, інший варіант здійснення відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), до композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24) або до капсули у відповідності з варіантом здійснення 25), призначеної для застосування як лікарський засіб.
Кристалічна тверда речовина, зокрема, по суті чиста кристалічна тверда речовина
СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17) може застосовуватися у якості єдиного компоненту або у якості суміші з іншими кристалічними формами та/або з аморфною формою СПОЛУКИ.
Для більшої ясності уточнимо, що зрозуміло, що фармацевтична композиція, яка визначена у будь-якому з варіантів здійснення 18) - 21), може додатково містити додаткові традиційні ексципієнти та/або добавки, які можуть застосовуватися окремо або у комбінації (дчапічт заїів, тобто, причому максимальні кількості зазначених додаткових традиційних інгредієнтів та/або добавок можливо буде потрібно зменшити для того, щоб одержати загальний мас. 95, що становить 100).
У відношенні зазначених та також інших фармацевтично прийнятних ексципієнтів та процедур, згаданих у цій заявці, зроблене посилання на докладну літературу по цьому питанню, дивись, наприклад, К.С. Коме, Р.). зезКеу, 5.С. Омеп, Напароок ої Ріапгтасеціїса! Ехсірієпів, 5- е видання, Ріагтасешііса! Рге55 2006; Кептіпдїоп, Те 5бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпаптасешіса! Мапигасіигіпд" (опубліковане ІГірріпсой УМіШате 8
МЛІКіпв|.
Загальний мас. 95 фармацевтичної композиції, яка визначена у будь-якому з варіантів здійснення 18) - 24), становить 100.
Термін "фармацевтична композиція" є взаємозамінним з термінами "склад" або "композиція".
Композиція вважається фізично "стабільною", якщо протягом певного періоду часу спостерігаються зміни відносно залишкової вологи, які становлять менше 30 95, переважно менше 20 95 та найбільш переважно менше 10 95. Додатково, у якості критерію для визначення фізичної стабільності композиції може розглядатися зовнішній вигляд композиції.
Фармацевтична композиція вважається хімічно "стабільною", якщо у певних умовах та протягом певного періоду часу, щонайменше 80 905, зокрема щонайменше 95905, зокрема, щонайменше 9895, та переважно щонайменше 99595 початкового вмісту СПОЛУКИ підтримується у зазначених умовах та впродовж зазначеного періоду часу без розкладання.
Переважно, фармацевтичні композиції зазначеного винаходу будуть хімічно та фізично "стабільними" протягом щонайменше 6, переважно протягом щонайменше 12 місяців, коли вони зберігаються при температурі, що становить 5 "0-50 "С, та ВВ, що становить приблизно 75 95 або нижче. Більш переважно, вони будуть стабільними протягом щонайменше 6 або переважно протягом 12 місяців, коли зберігаються при температурі, що становить 15 "С-45 "С, та ВВ, що становить приблизно 7595 або нижче. Найбільше переважно, вони будуть стабільними протягом щонайменше б або переважно протягом 12 місяців, коли зберігаються при температурі, що становить 25 "0-40 С, та ВВ, що становить приблизно 7595 або нижче, зокрема, при температурі 40 "С та 75 95 ВВ, або зокрема, при температурі 25 "С та 60 95 ВВ.
Хімічна стабільність фармацевтичних композицій може бути досліджена традиційним способом, наприклад, за допомогою дослідження СПОЛУКИ та її продуктів розкладання. Вміст
СПОЛУКИ та її продуктів розкладання може оцінюватися за допомогою традиційної ВЕРХ.
Фізична стабільність фармацевтичних композицій може бути досліджена традиційним способом, наприклад, за допомогою визначення вмісту води; та/або оцінки зовнішнього вигляду композиції, наприклад, після зберігання при певній температурі та відносній вологості протягом певних періодів часу. 26) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у
Зо відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції, зокрема, призначеної для застосування при виготовленні фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24) та, зокрема, призначеної для застосування при виготовленні капсули відповідно до варіанту здійснення 25).
Для більшої ясності уточнимо, що аспекти варіанту здійснення 26) відносяться до СПОЛУКИ у кристалічній формі у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), яка є підходящою для виготовлення фармацевтичної композиції/яка застосовується у якості заключної стадії виділення СПОЛУКИ (наприклад, для того щоб відповідати вимогам щодо чистоти фармацевтичного виробництва), при тому, що готова фармацевтична композиція у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24) може містити або може не містити зазначену кристалічну форму (наприклад, внаслідок того, що початкова кристалічна форма
СПОЛУКИ надалі трансформується у процесі виробництва та/або розчиняється у фармацевтично прийнятному(-их) матеріалі(-ах) носія; отже, у готовій фармацевтичній композиції, СПОЛУКА може бути присутньою у некристалічній формі, у іншій кристалічній формі, або у розчиненому вигляді, або подібному).
Така кристалічна СПОЛУКА у відповідності з варіантами здійснення 1) - 14) та 17), або такі фармацевтичні композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), або капсула у відповідності з варіантом здійснення 25) є, зокрема, придатними для попередження/профілактики або лікування хвороб накопичення гліколіпідів або пов'язаних з ними розладів, таких як, зокрема, хвороба Німанна-Піка типу С, хвороба Гоше типів 1, 2 та 3, сМ2-гангліозидоз (включаючи хворобу Тея-Сакса, хворобу Сандхоффа, АБ варіант ОМ2 гангліозидозу), МІ гангліозидоз, хвороба Фабрі, хвороба Шиндлера, синдром Сміта-Лемлі-
Опітца, танжерська хвороба, муколіпідоз ІМ, мукополісахаридози, ЗБА1-синуклеопатії та їх синдроми, хвороба Гантінгтона, полікістозна хвороба нирок, хвороба Дар'є, та синдром Гійєна-
Барре; а також запальних компонентів злоякісних новоутворень людини; інфекційних захворювань, таких як інфекція сечовивідних шляхів; нейрональних розладів та нейродегенеративних процесів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Паркінсона та їх синдроми, інсульт, ушкодження спинного мозку, захворювання мотонейрону (АЇ 5), множинний склероз, та деменції з тільцями Леві; запальних захворювань та інших розладів,
пов'язаних з накопиченням та активацією макрофагів, включаючи ревматоїдний артрит, хворобу
Крона, астму та сепсис; хвороби Краббе; та кістозного фіброзу. 27) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), або до фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), або до капсули у відповідності з варіантом здійснення 25), призначеним для застосування як інгібітор біосинтезу гліколіпідів у субстрат-редукуючому методі для зменшення кількості гліколіпідів у пацієнта, що страждає на хворобу накопичення гліколіпідів або пов'язаний з нею розлад. 28) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), або до фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), або до капсули у відповідності з варіантом здійснення 25), призначеним для застосування під час попередження/профілактики або лікування хвороби Німанна-Піка типу С; хвороби Гоше типів 1, 2 та 3; ОМ2-гангліозидозу (включаючи хворобу Тея-Сакса, хворобу Сандхоффа, АБ варіант
ОМ2 гангліозидозу); ЗМІ гангліозидозу; хвороби Фабрі; хвороби Шиндлера; синдрому Сміта-
Лемлі-Опітца; танжерської хвороби; муколіпідозу ІМ; мукополісахаридозів; СБА1-синуклеопатій та їх синдромів; хвороби Гантінгтона; полікістозної хвороби нирок; хвороби Дар'є; синдрому
Гійєна-Барре; запальних компонентів злоякісних новоутворень людини; інфекційних захворювань, таких як інфекція сечовивідних путей; нейрональних розладів та нейродегенеративних процесів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсія, хвороба Паркінсона та їх синдроми, інсульт, ушкодження спинного мозку, захворювання мотонейрону (АЇ 5), множинний склероз, та деменція з тільцями Леві; запальних захворювань та інших розладів, пов'язаних з накопиченням та активацією макрофагів, включаючи ревматоїдний артрит, хворобу
Крона, астму та сепсис; хвороби Краббе; або кістозного фіброзу. 29) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), або до фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), або до капсули у відповідності з варіантом здійснення 25), призначеним для застосування під час попередження/профілактики або лікування хвороби Німанна-Піка типу С; хвороби Гоше типів 1,
Зо 2 та 3; ОМ2-гангліозидозу (включаючи хворобу Тея-Сакса, хворобу Сандхоффа, АБ варіант
СМаО гангліозидозу); ЗМІ гангліозидозу; хвороби Фабрі; хвороби Шиндлера; синдрому Сміта-
Лемлі-Опітца; танжерської хвороби; муколіпідозу ІМ; мукополісахаридозів; СБА1-синуклеопатій та їх синдромів; хвороби Гантінгтона; полікістозної хвороби нирок; хвороби Дар'є; або синдрому
Гійєна-Барре. 30) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до кристалічної форми СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), або до фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), або до капсули у відповідності з варіантом здійснення 25), призначеним для застосування під час попередження/профілактики або лікування хвороби Фабрі.
Щоб уникнути яких-небудь сумнівів, якщо сполуки описані як придатні для попередження або лікування певних захворювань, тоді такі сполуки є також підходящими для застосування при виготовленні лікарського засобу для попередження або лікування зазначених захворювань.
Термін "попереджати" або "попередження" або "запобігання", який використовують із посиланням на хворобу, означає або те, що зазначена хвороба у пацієнта або тварини не виникає, або те, що хоча і тварина або пацієнт зазнає дії хвороби, частина або всі симптоми хвороби або зменшуються, або відсутні.
Термін "лікувати" або "лікування", який використовують із посиланням на хворобу, означає або те, що зазначена хвороба виліковується у пацієнта або тварини, або те, що хоча і тварина або пацієнт все ще має хворобу, частина або всі симптоми хвороби або зменшуються, або усуваються.
Терміни "попереджати", "попередження" або "запобігання" можуть розумітися як такі, які означають "профілактику".
Даній винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування хвороби або розладу, згаданих у цій заявці, що включає введення суб'єктові (зокрема ссавцеві, зокрема, людині) фармацевтично активної кількості СПОЛУКИ у кристалічній формі відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 14) та 17), або суб'єктові, що включає введення, фармацевтичної композиції у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 18) - 24), або суб'єктові, що включає введення, капсули у відповідності з варіантом здійснення 25).
Даній винахід також відноситься до способу одержання СПОЛУКИ у кристалічній та бо енантіомерно збагаченій формі, та до способів одержання та визначення характеристик кристалічних форм СПОЛУКИ у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 14) та 17).
Зазначені способи описані у варіантах здійснення 15) та 16), а також у процедурах наведеної нижче експериментальної частини.
Отже, на підставі залежностей різних варіантів здійснення 1) - 30), які розкриті вище, можливі та передбачаються для застосування та при цьому спеціально розкриті у індивідуалізованій формі наступні варіанти здійснення: 1,241, 3-41, 5-41, 5-21, 53-41, 6-41, б.2-1, 6-31, 64-5-41, баба2-1, 6-5--3-41, 7-41, 742-1, 73441, 7541, 7521, 75-31, 8-41, 8241, 843-471, 85-41, 85-21, 8--5--3-41, 9-1, 92-41, 9--3-41, 9--5-41, 9542-41, 9--5--3--1, 9--6-41, 9--6--2--1, 9--6--3--1, 9-6--5-41, 9-6--5--2-41, 94-6--5--3--1, 9--7-41, У--7-241, 9-47--3-41, 9--7--5-41, 9-47-5--2-41, 9--7--5--3-41, 9--8-41, 9-8--2-41, 9--8--3--1, 9--8--5--1, 9--8--5--2--1, 9--8--5--3--1, 10-41, 1042-41, 10--3--1, 10--5-41, 10--5--2--1, 10--5--3-41, 10--6-41, 10--6--2--1, 10-6-3--1, 10-64-5-41, 10-6-5--2441, 10--645--3-41, 10-71, 10721, 107-341, 1075-41, 10--7--5--2441, 10--7--5--3-41, 10--8--1, 10-4-в-4-2--41, 10--8--3-41, 10-8--5--41, 10--8--5--2-41, 10--8--5--3-1, 10-9-44, 10-9--2--41, 10-9--3-41, 10-9--5-41, 10--9--5--2--41, 10-4-9--55-3--41, 10-9--6--41,. 10-9--6-4-2-41, 10-9--6--3--1, 10--9--6--5-41, 10--9--6--5-н2-41, 10-9--6--5--3-41, 10--9--7-41, 10--9--7--2-41, 10--9--7--3-41, 10-9--7--5--41, 10--9--7--5-н2-41, 10-9--7--5--3--1, 10-9--8-41, 10-9--8--2--41, 10-9-8--3--1, 10-9--8--5--1, 10-9--8--5--24-41, 10-9--8--5--3--1, 11-41, 11-21, 11341, 115541, 115-42-41, 11-533-1, 1241, 122441, 123-441, 124541, 1254241, 1245531, 131, 13-21, 13341, 13541, 135-42-41, 135-34-41, 13641, 13-62, 133-64-31, 13-6-5-41, 13-6-5-2-41, 13-6-5-3-1, 13741, 137-241, 13731, 137-541, 13753241, 137-53-41, 13841, 153-84-21, 138-33-41, 13--8--5--41, 13--8--5--2441, 13--8--5--3--1, 13--9--1, 13--9--2--41, 13--9--3-41, 13--9--5-41,. 13--9--5-2-41, 13-9--5--3--1, 13--9--6--1, 13--9--6--2-41, 13--9--6--3--1, 13--9--6--5-41, 13--9--6--5--2--1, 13--9--6--5--3--А1, 13--9--7-441, 1349-47-21, 13--9--7-4-3-441, 13--9--7--5-41,. 13--9-4-7--5--2441,. 13-4-9-4-7--5-3-41,. 13--9--8-41, 13--9--8--2--41, 13-49--8--3--1, 13-9--8--5--41, 13--9--8--5--2--41, 13-9--8--5--3--1, 13--10-41,. 13--10--2-1, 13--10--3--1, 13--10--5-41, 134-10--5--2--41, 13-4-10--5--3--41, 13-4-10--6--41, 13-4-10--6--2--41,. 13--10--6--3-41, 13--10-6-5--1,. 13--10--6--5--2-41, 13--10-6-5--3-41, 134-10-71, 13-10-7-241, 13410731, 13--10--7-5--41, 134-10-72, 1310-75-31, 13--10-8-41, 13-10-8-241, 13-10-8-3-1, 13--10-8-5--1,. 13--10--8--5--24-41, 134-10-8-5--3-4-1, 133-10-91, 1310-92-41, 13-10-9-3-1, 13--10--9--5--1, 13--10--9--5--2--41, 13-4-10--9--5--3-1, 13--10--9--6--1, 13--10-9--6--2-1, 13--10--9--6--3-41,
Зо 13-10-9-6-5-1, 13-10-9-6-5-4241, 13-10-9-6-5-3-1, 134-10-97, 13-10-9-7н2-41, 13-10-9--7-3-41, 13-10-9-7-5-1, 13-10-9-7-5-2-41, 13-109-7-5-3-1, 13-10-9-8-1, 13-10-9-8-2441,.. .13--10-9--8--3--41,. 13-10-9--8--5-41,.. 13--10-9--8--5--2441,.. 13--10-9--8--5--3-1, 13--11--41, 134-411-2441, 13--11--3--41, 13-4-11--5-41, 134-411--5-н244.1, 13--11--5-3--1, 134-12-41, 13441242-41, 13--12--3-41, 134-1245441, 13--12--5--24-1, 13--12--5--3--1, 144411, 142411, 14-3-41, 145-441, 145-42-41, 1453-34-41, 1464-41, 1463241, 14-6-3441, 146-541, 146-52-41, 1465-33-41, 14741, 147-241, 1473441, 147-54-41, 14753241, 147-55341, 14841, 1484241, 148-33-41, 1448-5541, 148-521, 1448-53-41, 14941, 1492-41, 149-34-41, 1449-5441, 149-54-21, 14-9-55-3-41, 149-64-41, 149-62-41, 144-9--64-3--1, 14--9--64-5--1, 14--9--6--5-н2-41, 14--9--6--5--3-1, 149--7441, 1497-42-41, 149-74-34, 149-75-41, 1497-5241, 1497-53-41, 1449-48-41, 1449--8--2441, 1449--8--3--41, 14-94-8-4-5--41, 14-94-8--5--2--41, 14-9--8-4-5--3--1, 144-10-41, 14-10--2-41, 14-10--3--1, 14-10--5-41, 14-4104-5-4-2--41, 14--10--5--3-41,. 14--10--6-41, 144-10--6-4-2--41, 14--10--6--3-41, 14-10-6-5--1, 1410-65-21, 1410-65-31, 144-10-71, 14-410-7-241, 144-10--7-3-41, 14-10-7-5-41, 144-10-75 а32-41, 1410-75-31, 144-10-81, 14-10-8-241, 1410-83-41, 14-10-8--5--41, 14-10--8--5--24-41, 14-10-8--5--3-4-1, 144-10-9--41, 14-10-92441, 14--10-9-3-1, 14-10-9--5--1, 144-10-9--5--2--41, 14-4-10--9--5--3--1, 14--10--9--6-41, 14--10-9--6-4-2-41, 14--10-9--6--3-1, 14-10-9-6-5-41, 14-10-9-6-5-241, 14-10-9-6-5-3-1, 14-10-9ж741, 14-10-9-72-41, 14-410-9--7-3-41, 14-10-9-7-5-1, 14-10-97-5-241, 14-10-97-5-43-41, 14-10-9-8-41, 14-10-9-8--2441, 14-10-9-8--3--41, 14-10-9-8--5-41,. 14-10-9--8--5-2441, 144-10-9-8--5--3-1, 14--411--41, 144-411 -42441, 144-11-31, 144-411--5-41, 144411--524411, 14--11-5553-41, 14--412-41, 14-4124241, 14-12-3-441, 14-124551, 14-12-5534241, 14-4124553-441, 114-13-41, 14134241, 14--13-4-3-41, 14-13--5--41, 144-13-4-5-н2-41, 144-13--5--3-41, 14--13--6--41, 14-4-13-Н6--2-41, 144-13--64-3-41, 14--13--6--5-41, 14-413--6-5--2441, 1413-65-31, 1413741, 1413721, 14-413-7-3-441, 14-413ж7ж5-41, 14-413--7-5-241, 14137531, 1413841, 1413-82-41, 1413-83-41, 14-13-8-5-1, 14-413-8--5--2441, 14413684-5--3--1, 14134941, 14139421, 14-13-9-3-441, 14-1349--5-411, 14-413--9--5--2--1, 144-13-9--5--3-1, 14-13--9--6-41, 14-13-9--6-4-2-41, 14-13-9-6--3-41, 14-13-9-6-5-41, 14-13-9-6-5-241, 14-1349-6-5-3-1, 14139741, 14-41349-7-2-1, 14-413-9--7-3-41, 14-13-97-5-1, 14-1397-54241, 14-133975-43-41, 14--13-9-8-41, 14-413-9--8--2441, 14-13-9-8--3-41, 14-13-9--8--5-41,. 14-13-9--8-4-5-2441, 144-13-9-8--5--3-1, 14-13--10--41, 144-13-4-10-4-2-41, 144-13-4-10--3-41, 14--13-4-10--5-41, 14--13--10--5-н2-4-1, 14--13--10--5--3-А1, бо 14-13-10-6-1, 14-13-10-6-2-1, 14-13-10-6-3-1, 14-13-10-6-5-1, 14-13-10-6-5-2-41,
14-13-10-6-5--3-4-1, 14-13--10-7-441, 14-13--10-7-241, 14-13-10-7-341, 14-13-10-7-5-1, 14-13--10--7--5--24-1,. 14-13--10--7--5--3-441,. 14-13-4-10-8-4-41,. 14-13--10--в8-4-2441,. 14-13--10--8--3--1, 14-13-10-8--5--41,. 14--13--10--8--5--2-4-41,. 14-13--10--8--5--3--41,. 14-13--10-9-441,.14-13-10-9-н2-41, 14-413-10-9--3--1, 14--13-10-9--5--1, 14--13--10--9--5-н2-41, 14--13--10-9--5--3--1,. 14--13--10--9--6-41, 14-13--10-9--6--2--1, 14--13--10-9--6--3--1, 14-13--10-9--6--5--1, 14-13-10-9--6--5-2-41, 14--13--10-9--6--5--3-41, 14-13--10--9--7--41, 14-13--10--9--7 2-1, 14-13--10-9--7--3-41, 14-13--10-9-47--5--1, 144-13--10--9--7--5-2-41, 14--13--10--9--7--5--3-А1, 14-13-10-9--8--1, 14-13--10-9--8--2--1, 14--13--10-9--8--3-А1, 14-13--10-9--8--5-1, 144-13-10-9-8--5-62-41, 14--13--10-9--8--5--3-А1, 14-413--11--1, 14-13--11-2-41, 144-13-11 --3--41, 14-13--11--5--1, 14-413--11-5--2-41, 14--13--11--5-3--1, 14--13--12-41, 144-413--12--2-41, 14-4-4134-12--3-41, 144-4134-12-4-5-411, 14-413--12-5--2441, 14413-41245-43--41, 19441, 19241, 193-411, 19551, 195-42-41, 1953-41, 19-61, 19-6-42-41, 196-43-41, 19-6-54-1, 19-6-5-2-1, 19-6-5-3-1, 19741, 1972-41, 197-34-41, 197-541, 1975-4241, 197-53-41, 1984-41, 1984241, 198-33-41, 19-8-5-1, 19--8--5--2--41, 19--8--5--3-41, 19--9--41, 1949-42-41, 19-9--3-41, 19-9--5-41, 19--9--5--2--41, 19-9--5--3-1, 19-9--6--41, 1949--6-4-2--41, 19-9-64-3-41, 19-9--6--5-41,. 19--9--6--5--2-441, 19-9--6--5--3--1, 19--9--7-411, 19--9--7--2-41, 19--9--7--3-41, 19-4-9--7--5-41, 19--9--7--5-н2-41, 19-9--7--5--3-1, 19--9-8-41, 19-9--8--2--1, 19-9--8--3--1, 19-9-8--5--41, 19--9-4-8--5--2--41, 1949--8--5--3--1, 119-10-41, 19--10--2--41,. 19--10--3--1, 19--10--5--1, 19--10--5-н2-41, 19--10--5--3--1, 19--10--6--1, 19--10-н6--2-41, 19--10--6--3--1, 19--10--6--5--1, 19-10-6-5--2441, 19-4-10--64-5--3--1, 19-10-7-41, 1910-72-41, 19-10-7-3-41, 19--10-ж7-5-41, 19--10--7-5--2441, 194-10--7-5--3-1, 1910-84-41, 19-10-8-42-1, 19-10-8-3-41, 19-10-8-5-1, 19-10-8-5--2441, 19-4-10--8--5--3--1, 1910-94-41, 19-10-942-41, 19-10-9-3-41, 19-10-49-5-1, 19-10-9--5--2--1, 19--10-9--5--3-1, 19-10-9--6-411, 19-10-9-6--2--1, 19-10-9--6--3--1, 19-10-9-6-5-1, 19-10-9-6-5-241, 19-10-9-6-5-3-1, 19-10-9-7-41, 19-10-9-7-2-41, 19-10-9-7-3-41, 19-10-9-7-5-1, 19-10-9-7-5-241, 19-10-9-7-5-3-1, 19-10-9-8-41, 19-10-9-8-2-441,.. .19-10-9-8--3--1,. 19--10--9--8--5-41,.. 19-10--9--8--5--241,. / 19-10-9--8--5--3--1, 19--411--41, 19411241, 19--11--3--41, 19-4-11--5-41, 19--411--5-н2-441, 19--11--5-3--41, 194-12-41, 19-41242-41, 19-412--3--41, 1912541, 19-125-42-1, 1912-5341, 194-13-41, 19134241, 19-13-3-41, 19--13--5--41, 19-4-13--5-н2-41, 19--13--5--3-41, 19--13--6-41, 19--13--6--2-41, 19--13--6--3--1, 19--13--6--5--1, 19-13--6-5--2441, 19413--6-5--3--1, 1913-7441, 1913-72-41, 1913-73-41, 19-413ж7-5-1,
Зо 19--413--7-5--2441, 19413-7-5-3-1, 1913-8441, 1913-8421, 19-13-8-3-41, 19-13-8-5-1, 19-13-8-5--2441, 19413--8--5--3--1, 1913-49-41, 1913-92-41, 19413931, 19-13-9--5-1, 19--13-9--5--2--1, 19--13-9--5--3-1, 19--13--9--6-41, 19--13-9--6--2--41, 19--13-9--6--3--1, 19-13-9-6-5-1, 19-13-9-6-5-241, 19-13-9-6-5-3-1, 19-413-9-741, 19-13-9-7-2-41, 19-13-9--7-3-41, 19-13-9--7-5-1, 19-13-9-7-5-4241, 19-13-9-7-5-3-41, 19-13-9-8-41, 19-13-9-8--2441, 19-13-9-8--3--41,. 19-13-9--8--5-41,.. 19-13--9--8--5--2-441, .. 19-4-13-9-8--5--3-1, 19--13--10--1, 19--13--10-4-2-41, 19-4-13--10--3--1, 19--13--10--5-41, 19--13--10--5-н2-41, 19--13--10--5--3-1, 19-13--10-6-1, 19--13-10-6-2-1, 19-13-10-6-3-1, 19-13-10-6-5-1, 19-13-10-6-5-2-1, 19--13--10-6-5--3-4-1, 19-13--10--7--41,. 19-13-10-7-241, 19-13-10-7-341, 19--13-10-7-5-1, 19--13--10--7--5--2-4-1,. 19--13--10--7--5--3-41,. 19--13--10-8-4-41,. 19--13--10--8--2441,. 19--13--10--8--3--1, 19--13--10-8--5--1,. 19--13--10--8--5--2--41,. 19--13--10-8--5--3--41,. 19--13--10-9-41,.19--13--10-9-н2-41, 19--13--10-9--3--1, 19--13--10-9--5-41, 19--13--10-9--5--2-41, 19-4-13--10--9--5--3--1,. 19--13--10--9--6--1, 19--13--10-9--6--2--1, 19--13--10--9--6--3-А1, 19--13--10--9--6--5-1, 19--13--10-9--6--5-2-41, 19--13--10-9--6--5--3-А1, 19--13--10--9--7--1, 19--13--10--9--7--2-41, 19--413--10-9--7--3--1, 19--13--10-9--7--5--1, 19--13--10--9--7--5-2-41, 19--13--10--9--7--5--3--1, 19-13-10-9--8-1, 19--13--10-9--8--2--1, 19--13--10-9--8--3-А1, 19--13--10--9--8--5-1, 19--13--10--9--8--5-н2-41, 19--13--10-9--8--5--3-А1, 19-13--11--1, 19--13--11--2--1, 19--13--11--3-Н1, 19--13--11--5-1, 19--13--11--5--2--41, 19--13--11--5--3--1, 19--13--12-41, 194-413--12--2-41, 19--134-12--3-41, 194413--12--5-А1, 19--13--12--5-н2-41, 19--13-4-12--5--3-41, 194-14-41, 19--14--2441, 19--14--3-41, 19--14--5-41, 19--14--542-41, 19-414-55-3441, 194-14-61, 19-14-634241, 19-14-6-3-1, 19-14-64541, 19-14-6-5-2-41, 19-14-65-5--3-441, 19414741, 19-147-241, 19147341, 19-147-5-41, 19-144745-42-41, 19-14-7-5--341, 19414841, 1914-8421, 19-14484341, 19-14-8-541, 19-14-8-45-42-1, 19-14-8--5-3--41, 19414941, 19-14-9241, 1914-9341, 19-149-5-41, 19-14-9-5-42-41, 19-14-9--5-3-1, 194-14--9--6-41, 19-14--9--64-2-41, 19-14-9-6--3--1, 19-14-9-6--5-41, 19-14-9-6-5-241, 19-14-9-6-5-341, 19149741, 19-14972-41, 19-149-7-3-1, 19-14-9-7-5-1, 19-14-97-54241, 19-149-7-5-3-1, 19-14-94841, 19-14-9--8-2-41, 19-414-9-84-3-1, 1914-98-51, 19-14985454241, 1914948543-41, 19-14-10-41, 19-414-10-2-41, 19-14--10--3--1, 19-14--10--5--1, 19-14-10-5--2-41, 19-14--10--5--3-41, 19-14-10-6-1, 19-14-10-6-2-1, 19-14-10-6-3-1, 19-14-10-6-5-1, 19-14-10-6-5-2-1, 19-14-10-6-5--3--1, 19-14-10-7-41, 19-14-10-7-241, 19-14-10-7-3-41, 19-14-10-7-5-1, бо 19-14--10--7--5--24-1, 19-14--10--7-5--3-441, 19--14-4-10-8-441,. 19-14--10--8-4-2441,. 19-14--10-8--3--1,
19-14-10-8--5--41,. 19-14-10-8--5--2-4-41,. 19-14-10-8--5--3--41, 19-14--10-9-1,. 19-14-10-9--2-411, 19-14-10-9--3-41, 19--14-10-9--5--1, 19--14--10--9--5--2-41, 19-14--10-9--5--3--1, 19-14--10--9--6-41, 19-14-10-9--6--2--1, 19-14--10-9--6--3-А1, 19-14-10-9--6--5--1, 194-14-10-9-6--5-2-41, 19-14--10-9--6--5--3-41, 19-14-10--9--7-41, 19-14-10--9--72-411, 19-14--10-9--7--3-41, 19-14--10-9-47--5--1, 194-14--10--9--7--5-2-41, 19-14--10--9--7--5--3--1, 19-414-10-9--8--1, 19-14-10-9--8--2--1, 19-14--10-9--8--3-А1, 19-14-10-9--8--5-1, 194-14-10-9-8--5-62-41, 19-14--10-9--8--5--3-А1, 19-14--11-1, 19--14--11--2-41, 194-14--11--3--41, 19--14--11--5-1, 19--14--411--5--2-41, 19--14--11--55-3--1, 19--14--12-41, 194-14--412-4-2-41, 19--144-12--3-41, 194-14--12-4-5-411, 19-414--412--5--2-41, 19--14--12--55-3--1, 19--14--13--41, 19-4-14-4-13--2-41, 19--144-13--3-41, 194-14--13--5-41, 19-414-413--5-2441, 19-14-13-553-3-441, 19--144-13-641, 19414-13-642-1, 19-14-13-6-3-1, 19-14-13--6-5--41, 19-14-13--6-5--2-441, 19-14-13-64-5--3-441, 19-144-4134-7441, 19-14-13--7--2-41, 19-14--13--7-3--41, 19-14-13--7-5-41,. 19-14-13-н7--5--241,. 19--14-13--7-5--3-441,. 19-14--13--8-41, 19-14-13--8--2--41, 19--14--13-8--3--1, 19--14--13--8--5-1, 19-4-14--13--8--5-н2-41, 19--14--13--8--5--3--1, 19-414-13--9--41, 19-14-1349--2--41, 19-14-13-9-3-1, 19-14-13-9-5-1, 19-14-13-9--5--2-41, 19-14--13--9--5--3--1, 19-14--13--9--6-41, 19-14--13--9--6-4-2-41, 19--14--13--9--6--3--А1, 19-14--13--9--6--5--1, 194-14--13-9--6--5-н2--41, 19-14--13--9--6--5--3--1, 19-14--13--9--7--41, 19-14--13--9-к7--2--1, 19--144-13--9--7--3-41, 19-14--13--9--7--5-1, 19-14--13--9--7-5-2-41, 19--14--13--9--7--5--3-41, 19-14-13-9--8--1, 19-14--13-9--8--2--1, 194-414-13--9--8--3--1, 19-14-13--9--8--5--1, 19-14-13--9--8--5-н2-41, 19-14--13--9-8--5--3--А1, 19--14--13--10--1, 19-14-13--10--2--1, 19-14--13--10--3--1, 19-14--13--10--5--1, 19-14--13--10--5--2-41, 19-14--13--10--5--3-1, 19-14-13--10--6--1, 19-14--13--10-6--2--1, 19-4-14--13--10--6--3-41, 19-14-13--10-6-5-41, 19--144134-10--645-2-41, 19-14-13-10-6-5--341, 19-144-13--10--7-41, 19-14-13--10--7-241, 194-144134-10-7--3-41, 19-14-134-10-7-5-1, 19-14-13--10--7--5--2-41, 19-14--413--10--7--5--3-41, 19--14--13--10--8-1, 19-14--13--10--8--2-41, 19-14--13--10--8--3-А1, 19-14-13--10-8--5-41, .. 19-4-144134-104-8-45-2-441, 19-14-13-10-8-5--3441, ... 19--144-13--10-49--1, 19-14-13--10-9-241, 194-144134-10-9-3-1, 19-14-13-10-9-541, 19-14-13-10-9-5-42-441, 19-14-13--10-9--5--3-41,. 19-144-13--10--9--6441,. 19-14--134-10--9--6-4-2-441,.19--14-4-13--10--9--6--3--1, 19--14--13--10-9--6--5-1, 194-14--13--10-9--6--5--2-41, 194-144-13--10--9--6--5--3--А1, 19-14--13--10--9--7441,. 194-144-134-10-4-9-н7--2441,. 19--144-13--10--9--7--3-41,. 19--14--13--10--9--7--5-41,
Зо 19-14--13--10--9--7--5-2-41, 19-4-14--13--10--9--7--5--3--1, 194-144-113--10-9--8--1, 19-14--13--10-9--8--2-41, 19-14--13--10--9--8--3--1, 19-14--13--10--9--8--5--1, 19-14-13--10-9--8--5--2--41, 19--14413--10-9--8-5--3--1,. 19--14-134411-41, 19-414413-41142-41, 19-14--13--11--3--1, 19-14--13--11--5--1, 194-14--13--411--5-2-41, 19-14--13--11--5--3-Н1, 19-14--13--12--1, 19--14--13--12--2-41, 19--14--13--12--3-41, 19--144-13--1245-41, 19--14--13--12--5--2-41, 19-14-13--12--55-3-41, 2241, 224241, 2243-4411, 224541, 2245-42-41, 22455341, 22-6-1, 2264241, 226-341, 2264541, 22-6-5-4241, 22654341, 22741, 227241, 227-341, 227-541, 227-5-4241, 227-455341, 2284-41, 22484241, 2248--3-41, 22--8--5-41, 224-8-4-5--2-41, 224-8--5--3--1, 229-441, 229-241, 2249341, 2249-4541, 2249-45-24, 229-54-34, 229-641, 22-9-6-42-1, 22-9--6--3-41, 229-65-41, 22-4-9--6--5-н2-41, 22--9--64-5--3-41, 2294-7441, 22-9--74-2-441, 22-9--7--3-411, 229-75-41, 229-75-24, 22--9--7--5--3-41, 224-98-41, 2249--8--2-41, 22--9--8--3-41, 22-49-4-8--5--1, 229-85-21, 22494845-3-41, 224-10-41, 22410241, 22410341, 22410541, 224104542-41, 2210-53-41, 22410641, 2210-6241, 2210-63-41, 22410-64541, 22410-6-5-2-41, 2210-65-34, 22410741, 22107241, 22410731, 22107541, 22-10 7-5-2-1, 22410753, 22410841, 22410821, 2210-8341, 2210-85-41, 22-10--8-5-42-41, 2210-85-31, 22410941, 22-10-9241, 2210-9341, 22-10-9-54-41, 22-10-9-5-42-41, 22-10-9--5--3-411, 22410--9-6-1, 22410-9--6-42-41, 22-10-9--6--3-41, 22-10--9-6-5-1, 22-10-9-6-5-241, 22-10-9-6-5-341, 22410971, 22109721, 22-10-9-7-3-41, 2210-97-51, 2210-97 -54241, 22109753, 22410984, 22-10-9-8-2-41, 22-10-9-8--3-41, 22--10-9-8--5-41,. 22-4-10--9--8--5-н2-4-41, 22410--9--8--5--3--1,. 22411-41, 2244114241, 22411341, 22411551, 2211-5421, 22411543-41, 22-41241, 22124241, 22-41243-1, 2212-54-41, 224123542-41, 22-12-54341, 2241341, 22413321, 2213-31, 22413541, 2213-5241, 2213-5341, 2213-64-41, 22413621, 22413631, 22413-6-5-1, 2213-65-24, 224136-5-3-1, 22134741, 22137241, 2213731, 2213-75-41, 2213-7-5-241, 224137-53-1, 2213-4841, 22413842, 22-413-8-341, 2241348-5-1, 2213-85-24, 224138-5-3-1, 22134941, 22413921, 22413931, 2241349-5-41, 22-13-9-5-2-41, 22413-9-45-3-1, 22-13-9--6-1, 22-13-9-6-2-41, 22-13-9--6-3-1, 2213-96-51, 2213-96 -5-4241, 22-139-6-5-3-41, 22413971, 22413-9-7-2-41, 22-13-9-7-341, 2213-97-51, 2213-97 -5а241, 2241339 7-5-3-41, 22-413-9-48-41, 22-13-9--8-4241, 2213-98-31, 22-13-9-8-5-41, 22-13-9-845-2-41, 2213-9--8-5-3-1, бо 22-413-4-10-1, 224-13--10--2-41, 224-134-10--3-41, 224134-10--5-41, 224-13--10--5-н2-41, 224-13--10--5--3-1,
22-13-10-6-1, 22-13-10-6-2-1, 22-13-10-6-3-1, 22-13-10-6-5-41, 22-13-10-6-5-2-1, 22-13-10-6-5--3-41, 2213-10-71, 22-13-10-7-241, 22413-10-7-341, 22-13-10-7-5-1, 22-413--10--7-5-241,. 22413--10--7-5-341, 22413410-841, 22134108 4241, 22413-4-10-8-3-1, 22-413-10-8--5-41,. 22--13--10--8--5-2441,. 22-13--10-8--5--3-441,. 22134109, 22413-10-9-2-41, 22-413-10-9-3-41, 22--13-10-9-5-41, 22--13-10-9--5--2-441, 224-13-10-9--5-3--1,. 224-13--10--9--6-41, 22-413--10-9-6-2-1, 22413410-9--6-3-1, 22-413--10-9-6-5-1, 22413--10-9--6-5-42-41, 22-13--10-9-6-5-3-1, 22-13--10-9--7-1, 22-413--10-9-7-2-41, 22-413--10-9--7--3-41, 22-413--10-9-7--5-1, 22413--10-9--7-5-42-41, 22-13--10-9--7--5--3-41, 22-13-10-9--8-1, 22-413--10-9-8-2-1, 22413--10-9--8-3-1, 22-13-10-9-8--5-1, 22-413--10-9--8--5--2--41, 22-13--10-9-8--5--3-11, 22-413-11-1, 22-413-11-2-1, 22413--11-3-41, 22-13-11-5-1, 22-413--11-5--2-4411, 224-13--11--5--3-41, 224-13--12-411, 22413--412-42-41, 2244134-12-4-3-41, 22413-4-12-45-41, 22413-12-5-2-441, 224-4134-12--5--3-41, 224-14-41, 224-14-24, 22-4-14--3-41, 22414541, 224-14-5-52-441, 22-14554341, 22414641, 22414-64241, 2214631, 2241463541, 224146 5-2-41, 22146533, 22414741, 22147241, 2241474341, 22147541, 22-147454241, 22147533, 22414841, 22-14-834241, 22-41484341, 22148541, 22-14-8-45-42-41, 2214-85-34, 22414941, 22-149241, 22414394341, 22149541, 22-149-542-1, 22-14-9--5--3-41, 22414-4946-1, 22414--9--642-41, 22-14--9-6--3-41, 22-414-9--6-5-1, 22-1496-5-4241, 22-149-6-5-4341, 22414971, 22149721, 2241497 -3-41, 2214-97-51, 221497 -54241, 22414439 7-534341, 22149841, 22414494842-41, 2214-98-31, 22149851, 22149835 3241, 22414196 353-41, 22-414--410-41, 22-14-10-2-1, 22-14--10-3-1, 22-14--10-5-1, 22-14-10-5--2-41, 22414--10--5-3-41, 22-14-10-6-1, 22-14-10-6-2-1, 22-14-10-6-3-1, 22-14-10-6-5-1, 22414-10-6-5-2-1, 22-14-10-6-5--3-41, 2214-10-74, 22-414-10-7-241, 22-414-10-7-341, 22-414--10--7-5-41, 22-414--10--7-5-4241, 22-14-10--75-4341, 22414410-841, 22414-10-84241,. 224-14-4-10--8--3--41, 22-14-10-8--5-41,. 22--14-10-8--5-н2441,. 22--14-10--8--5--34-41,. 224144-410-941,. 22-414--10-9-2-1, 22-14-10-9-3-441, 22-14-10-9-5-41, 22-14-10-9--5--2-441, 22-4-14--10-9--55-3--1,. 22-4-14--10--9--6-41, 22-14-10-9-6-2-1, 22-414--10--9--6-3-1, 22-14--10-9-6-5-1, 22-414--10-9-6--5-42-41, 22-414--10-9-6-5--3--11, 22-14-10-9--7-1, 22-14--10-9-7-2-41, 22-14-10--9--7--3-41, 22-14-10-9--7--5-1, 22414410497-5-2-1, 22-414--10--9--7--5--3-41, 22-14-10-9--8-1,
Зо 22-14-10-9--8-2-1, 22-414--10-9--8--3--11, 22-14--10-9-8--5-1, 22-14--10-9--8--5-2-41, 22-414-10-9-8--5--3--1, 22-414--411-1, 22-414--411-2-41, 224144-11-3-41, 22-414--11--54-41, 22-414--411-5--2-4411, 22-4-14--411-553-3-41, 22--14--412-41, 22414-41242-41, 224-14--4124-3-441, 22--14--12--541, 22-14-41245-4-2441, 224-14--412--553-3-41, 22-4-14--13--41, 224144-4134-2-41, 22--14413--3-41, 224144-13--5-411, 22-14-413-5-42441, 22-414-413553341, 22414413-641, 2241413-642-41, 22414413 -6-3-1, 22-414-13-6-5-41, 22-14-13--6-5--2441, 22-14-13-6-5--3441, 2241444134741, 22-14-413--7-2-41, 2214-13-73, 22-14-4137-541, 22-14-41347-5-241, 22414137 -5-341, 22-414413-8-41, 22-414--13--8--2441, 22--14--13--8--3-41, 22--14--13-8--5-41, 224-14--13--8--5-н2-441, 22-4-14--13--8--5--3-1, 2214-1391, 22-14-134924-41, 22-14-13-9-3441, 22-14-13-9-5441, 22-14-13-9-5-2-1, 22-14--13-9--5--3--1, 22-14--13-9--6-1, 22-14-13-9-6-42-41, 22414-4-13--9--6--3--1, 22-414--13-9-6--5--1, 22-4144-13-9-6--5--2-41, 22-414-4-13--9--6-5--3-41, 22-14-13-9-7-1, 22-14-13-9-7-2-1, 22-414-4-13-9--7--3-411, 22-14--13-9--7--5-41, 22-144-13-9--7--5-42-41, 22-414--13--9--7--5--3-41, 22-14--13-9-8-1, 22-14--13-9--8-2-41, 22-414-4-13-9--8--3--11, 22-414--13-9--8--5--1, 22-14--13-9-8--5--2-411, 22-414--13-9--8--5--3--41, 22-144-13-410-1, 22-14-13-10-2-1, 22-14-413--10-3-1, 22-14-413-10-5-1, 22-14-413-10-5-2-41, 22-14--13-10-5--3-411, 22-414--13--10-6-1, 22-14--13-10-6-2-1, 224144-134-10--6-3-1, 22-414-13--10-6-541, 224144134106-5-2-41, 22-14-413-10-6-5-4341, 22414413--10-7-1, 22-14-13--410-7241, 224144134410ж73-41, 22-14-4134-107-541, 224-144-13--10--7-5-42-41, 22-414--13--10--7--5--3-411, 22-414-4-13-10--8-1, 22-414--13--10-8--2--1, 22-414--13--10--8--3--1, 22-414-13-10-8--5-41, 22 414413-1048--5-2441, 22-1413--10-8--5--3-41, .22-14413--10-9-1, 22-14-13-410-9-241, 2241441341093-441, 22-14-13-10-9-55-41, 22--144-13--10--9-5-42-441, 22-414--13-10-9--5--3441,. 22--144-13--10--9--6441,. 224-144-134-10--9--6-4-2-41,. 22-4-14--13--10--9--6--3-41, 22-414--13-10-9--6--5-41, 22414--13--10-9-6-5-2-1, 22-4144-13--10--9--6--5--3--1, 22-14--13-10-9--74411,. 224144134-1049-7-241,. 224-14413-4-10-49--7--3-41,. 22-4-144-13--10--9--7--5-41, 22-414--13-10-9--7--5-2-41, 224144-134-10-49-7-5-3-1, 22414413--10-9-8-41, 22-414--13--10-9--8-2-1, 22-414-4-13--10-9-8-3-1, 224144-13-4-10-9-8-5-1, 22-414--13-10-9--8-45-2-41, 22-414--134-10-9--8-5--3441, 22414131, 22414413441142-41, 22-414--13--11--3--41, 22-144-13--11-5-1, 224144134411--5-2-41, 22-4144-13--11-5--3-411, 22-14-13-12-41, 22-14--13--12--2-41, 22-4-144-413--12--3-41, 22-4-14-413--12--54411, 2244144-134-4124-5-42-41, 224144-134-12--5--3--1.
У наведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення відповідно до їхньої нумерації, зазначеної вище, у той час як "-7 вказує залежність від іншого варіанту здійснення.
Різні індивідуалізовані варіанти здійснення відділені комами. Інакше кажучи, наприклад, "5-21" відноситься до варіанту здійснення 5), що залежить від варіанту здійснення 2), що залежить від варіанту здійснення 1), тобто, варіант здійснення "5-21" відповідає варіанту здійснення 5), що додатково характеризується ознаками варіантів здійснення 2) та 1).
Скорочення (які використовуються вище або нижче): водн. водний атм атмосфера
Ви бутил, такий як у ЇВи - трет-бутип - третинний бутил
ЕІ! 50 детектування розсіювання світла при випарюванні екв еквівалент(-и)
Е5 розпилення електронів
ЕС флеш-хроматографія на силікагелі
Фіг Фігура год. година(-и) "Н-ЯМР ядерний магнітний резонанс протону
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
РХ-МС рідинна хроматографія - мас-спектроскопія
М точний мас-спектр (як використовується для РХ-МС) месм ацетонітрил меон метанол
МГц мегагерц мкл мікролітр хвил. хвилина(-и)
Мо мас-спектроскопія
М нормальність просп. препаративна
РБО розподіл частинок за розмірами вв відносна вологість
КТ кімнатна температура насич. насичений їв час утримання
УФ ультрафіолетовий
Експериментальна частина
Усі температури зазначені у"С.
РХ-МС
Можуть застосовуватися, наприклад, наступні умови: апаратура: Адіїепі серії 1100 з мас- спектроскопічним детектуванням (МС: Ріппідап 5зіпдіе диадгироїе). Колонка: Адіепі 2ограх 5В-
Аа, (3,5 мкм, 4,6 х 50 мм). Умови: МесМ |елюент АЇ; вода ж 0,04 95 ТЕА |елюент БІ. Градієнт: 95 95 Б -» 5 90Б протягом 1,5 хвил. (потік: 4,5 мл/хвил.). Детектування: УФ ї- МС.
Метод порошкової рентгенівської дифрактометрії (ПРД)
Спектри порошкової рентгенівської дифракції одержували на рентгенівському дифрактометрі ВгиКег 08 Адмапсе, обладнаному детектором Іупхеує, що працює із використанням СиКа-випромінювання у режимі відбивання (зв'язані два Тета/ТГета). Звичайно, параметри електроживлення рентгенівської трубки становили 40 кВ/40 мА. Застосовували величину кроку 0,027 (28) та тривалість кроку, що становить 76,8 сек, у межах діапазону розгортки З - 507 для 29. Щілину розхідності встановлювали на фіксоване значення 0,3.
Порошки злегка спресовували у монокристалічний кремнієвий тримач для зразків глибиною 0,5 мм, та зразки оберталися у своїй площині під час вимірювання. Дифракційні дані отримані за допомогою застосування комбінованого випромінювання Си Ка! та Ка2, без видалення Каг.
Точність значень 28, як презентовано у цій заявці, знаходиться у діапазоні, що становить ж/- 0,1- 0,2, як це звичайно має місце для спектрів порошкової рентгенівської дифракції, які традиційно реєструються.
Аналіз гравіметричної сорбції парів (ГСП)
Зо Дослідження проводили на приладі з декількома зразками 5РБ-100п (компанія Ргозекі
Мезеїесппік, Ульм, Німеччина), що працює у покроковому режимі при температурі 25 "С. Зразку давали врівноважитися при 4095 ВВ перед початком попередньо заданої програми зміни вологості (застосовували 40-0-95-0-95-40 90 ВВ, із кроком АВВ 5 95 та з максимальним часом врівноважування, що становить 24 години на крок). При цьому застосовували приблизно 20-30 мг кожного зразку. Класифікацію гігроскопічності проводили відповідно до Європейської
Фармакопеї 8.0, наприклад, злегка гігроскопічний: підвищення маси становить менше 2 95 та рівне або перевищує 0,2 95 мас/мас; гігроскопічний: підвищення маси становить менше 15 95 та рівне або перевищує 2 95 мас/мас. Враховується зміна маси у межах між 40 95 відносної вологості та 80 95 відносної вологості у першому дослідженні адсорбції.
Диференційна скануюча калориметрія (ДСК)
Дані ДСК одержували на системі МешШег ТоІїейо ЗТАКе Зу«ет (модуль 0508226, вимірювальна комірка з керамічним датчиком, та програмне забезпечення ЗТАК версії 9.20), обладнаної 34-позиційним автоматичним пробовідбірником. Прилад калібрували за енергією та температурою за допомогою застосування сертифікованого індію. Звичайно 1-5 мг кожного зразку, у автоматично перфорованому алюмінієвому тиглі, нагрівали зі швидкістю 10 "С хвил.", якщо не зазначене інше, від -20 "С до 280 "С. При цьому над зразком підтримували продувку азотом зі швидкістю 20 мл хвил.7". Для точок плавлення наведені пікові температури.
Термогравіметричний аналіз (ТГА)
Дані ТГА одержували на системі МешШег Тоіеєдо ЗТАКе Зузет (модуль ТОАВ851е та програмне забезпечення ЗТАК версії 9.20), обладнаної 34-позиційним автоматичним пробовідбірником. Звичайно, приблизно 5 мг зразку, у автоматично перфорованому алюмінієвому тиглі, нагрівали зі швидкістю 10 "С хвил.", якщо не зазначене інше, від 30 "С до 250 "С. При цьому над зразком підтримували продувку азотом зі швидкістю 10 мл хвил.7.
Розподіл часток за розмірами (РО)
Вимірювання РБЮО виконували за допомогою лазерної дифракції, використовуючи метод мокрого диспергування. Дані одержували на приладі Мабіегвігег 2000 (компанія Маїмегп), обладнаному диспергатором Нуаго 20005, у діапазоні розмірів від 0,020 мкм до 2000 000 мкм.
Як правило, приблизно 100 мг зразку у приблизно 20 мл Тедіюхап З (силіконове масло, Мо СА5 9016-00-6) диспергують в ультразвуковій ванні протягом приблизно 30 с та потім додають у диспергатор, попередньо наповнений Тедіюхап 3, поки не буде досягнуте затемнення, що становить приблизно 10 95 - приблизно 30 95. Після закінчення часу циркуляції, що становить 5
Зо хвил., виконували вимірювання зразку. Отримані у результаті значення розмірів часток (010, рБо та 090) являють собою середнє значення 3-х вимірювань.
Посилальний Приклад 1:
СПОЛУКА може бути отримана у вигляді від білого до білого з жовтуватим відтінком порошку шляхом застосування способу, розкритого у УМО 2004/054975.
Спосіб, розкритий у УУО 2004/054975, може необов'язково включать виділення сполуки формули (ІІ), як описано у МО 2004/054975, у вигляді солі бензолсульфонової кислоти.
Наприклад, (2, 35, 4, 55)-3,4,5-тріс(бензилокси)-2-(бензилокси)метил)-1-бутилпіперидин- 1- ійбензолсульфонат наступної формули ч/ 5 ва ща
МН о в (8) 0008) щ// 9 Фо су
У може бути отриманий наступним чином:
(28, 35, 48, 55)-3,4,5-тріс(бензилокси)-2-(бензилокси)метил)-1-бутил-піперидин (20,0 г) розчиняли у ТВМЕ (100 мл) та Меон (6 мл), потім охолоджували до 0 "С. Отримували розчин бензолсульфонової кислоти (4,37 г) у ТВМЕ (40 мл). Половину цього розчину (20 мл) додавали при температурі 0 "С протягом 30 хвил. Після витримування при 0 "С протягом 30 хвил, решту розчину бензолсульфонової кислоти (20 мл) додавали протягом 30 хвил. Суспензію перемішували при температурі 0 "С протягом наступних 30 хвил, відфільтровували та промивали холодним ТВМЕ (40 мл). Осад на фільтрі сушили до одержання (2, 35, 48, 55)- 3,4,5-тріс(бензилокси)-2-(бензилокси)метил)-1-бутилпіперидин-1-ійбензолсульфонату (13,15 г, вихід 52 95) у вигляді білих з жовтуватим відтінком кристалів (НН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 7,63- 7,81 (т, 2Н), 7,43-7,28 (т, 2З3Н), 4,87-4,58 (т, 6Н), 4,54-4 44 (т, ЗН), 4,02-3,97 (т, 1Н), 3,95-3,87 (т, 1), 3,81-3,73 (т, ЗН), 3,15-3,00 (т, 2Н), 1,70-1,53 (т, 2Н), 1,26-1,12 (т, 2Н), 0,85-0,81 (т,
ЗН); МС (ЕБІ): т/2-580,4 МАНІ к; т.пл. 91,5 "С, як було визначено шляхом ДСК; та при цьому діаграма порошкової рентгенівської дифракції мала піки при наступних кутах заломлення 26: 6,017(100 95), 11,17(11 95), 12,07(11 90), 12,67(5 95), 13,47(6 95), 13,97(9 905), 16,37(8 905), 16,97(12 Ор), 17,87(9 90), та 20,77(66 9).
Приклад 1: Одержання СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
Кількості розчинників для кристалізації розраховують на основі вмісту встановленого (наприклад, шляхом РХ-МС) вмісту СПОЛУКИ (маса у кг - М), у неочищеному розчині
Посилального Прикладу 1, наступним чином: - кількість метанолу (кг): 5Б1-М х 0,72 - кількість води (кг): 52-М х 0,24 - кількість ацетону, перша порція (кг): 53-М х 3,6 - кількість ацетону, друга порція (кг): 54-М х 5,4 - кількість ацетону, промивання (кг): 55-М х2
До маслянистого залишку неочищеної СПОЛУКИ, як описано у УМО 2004/054975 (стор. 9, рядок 22), при кімнатній температурі додають відповідну кількість метанолу (- 51), відповідну кількість води (- 52), відповідну кількість сухого ацетону (- 53), для того, щоб одержати суспензію. Суспензію нагрівають до появи конденсату (55 "0-57 "С), для того, щоб розчинити неочищений продукт. При підтриманні температури при 55 "С, повільно додають (протягом 2
Зо годин) відповідну кількість ацетону (- 54). Суспензію охолоджують до 40 "С протягом 60 хвил., перемішують при температурі 40 "С протягом 15 хвил. Якщо кристали не утворюються, додають зародки кристалів, потім починають охолодження до 0 "С протягом 2 год., та підтримують перемішування протягом 2 год. при 0 "С. Продукт збирають шляхом фільтрування, та осад на фільтрі промивають З рази відповідною кількістю ацетону (- 55) при 5 "С. Сушать у вакуумі при температурі 40 "С протягом 20 год.
Приклад 2: Одержання СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
Кількості розчинників для кристалізації розраховували на основі вмісту встановленого (наприклад, шляхом РХ-МС) вмісту СПОЛУКИ (маса у кг - М), у неочищеному розчині
Посилального Прикладу 1, наступним чином: - кількість ізопропанолу (кг): 51-М х 1,18 - кількість безводного ацетону (кг): 52-М х 4,95 - кількість безводного ацетону (кг): 5З-М х 2,67 - кількість метанолу (кг): 54-М х 2,24 - кількість метанолу (кг): 55-М х 0,88 - кількість води (кг): 56-М х 0,06 - кількість етилацетату (кг) 57-М х 2,13 - кількість етилацетату (кг) 58-М х 0,23 - активоване вугілля (кг) - Мх 0,13
Стадія 1: Маслянистий залишок неочищеної СПОЛУКИ, як описано у УМО 2004/054975 (стор. 9, рядок 22), розчиняють у ізопропанолі (51) та нагрівають до 55 "С. Під час підтримання температури у діапазоні 50 "0-56 С, протягом 30 хвил. додають безводний ацетон (-52).
Отриманий розчин охолоджують до 0 "С зі сталою швидкістю, що становить 0,27 "С/хвил., та отриману суспензію перемішують протягом 2 годин. Продукт збирають за допомогою фільтрування. Осад на фільтрі промивають безводним ацетоном (-53) при 0 "С, та потім сушать при зниженому тиску, що становить менше 40 мбар, при 30 "С протягом 18 год.
Стадія 2: Продукт стадії 1 розчиняють у метанолі (54) при температурі 45 "С та фільтрують через активоване вугілля (Могй"мМ 5Х1). Отриманий розчин випарюють шляхом вакуумної дистиляції при температурі 45 "С або нижче, до тих пір, поки дистилят не буде спостерігатися.
Залишок після перегонки розчиняють у метанолі (-55) та воді (-56), та отриманий розчин бо нагрівають до 56 "С. Підтримуючи температуру, протягом 30 хвил. додають етилацетат (5-57).
Отриману суспензію охолоджують до 0 "С зі сталою швидкістю, що становить 0,9 "С/хвил., та перемішують протягом 2 годин при 0 "С. Білий кристалічний матеріал СПОЛУКИ збирають шляхом фільтрування, промивають двічі етилацетатом (-58) при 0 "С та сушать при зниженому тиску, що становить менше 40 мбар, при 30 "С.
Посилальний Приклад 3: Одержання СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
Кількості розчинників для кристалізації розраховують на основі вмісту встановленого (наприклад, шляхом РХ-МС) вмісту СПОЛУКИ (маса у кг - М), у неочищеному розчині
Посилального Прикладу 1, наступним чином: - кількість безводного ацетону (кг): 51-М х 3,14 - вода (кг): Х2-М х 0,05 - кількість безводного ацетону (кг): 5З-М х 3,14 - кількість безводного ацетону (кг): 54-М х 3,14 - метанол (кг): 55-М х 0,54 - вода (ку): 56-М х 0,13 - активоване вугілля (кг): 5/-М х 0,05 - безводний ацетон (кг): 58-М х 1,28 - безводний ацетон (кг): 59-М х 0,85 - безводний ацетон (кг): 510-М х 2,96 - безводний ацетон (кг): 511-М х 0,85
Стадія 1: До маслянистого залишку неочищеної СПОЛУКИ, як описано у МО 2004/054975 (стор. 9, рядок 22), при кімнатній температурі додають відповідну кількість безводного ацетону (-51), для того щоб отримати суспензію. Суспензію нагрівають до появи конденсату (57 "С), для того щоб розчинити неочищений продукт, та обережно додають воду (-52), до тих пір, поки не отримають прозорий розчин. Додають додатковий безводний ацетон (-53) та охолоджують до 40 "С протягом 60 хвил., та далі перемішують при температурі 40 "С протягом 15 хвил. Якщо кристали не утворюються, додають зародки кристалів, потім починають охолодження до 0 "С протягом 2 год., в умовах перемішування, протягом додаткових 2 год. при 0 "С. Продукт збирають за допомогою фільтрування, та осад на фільтрі промивають безводним ацетоном (-54).
Стадія 2: Продукт стадії 1 розчиняють у метанолі (-55) та воді (56), нагрівають до 60 "С, для того, щоб отримати розчин. Необов'язково цей розчин обробляють активованим вугіллям (-57) протягом 30 хвилин, та фільтрують. До теплого розчину протягом 30 хвил. додають безводний ацетон (-58). Підтримують нагрівання із зворотним холодильником протягом 2 30 хвил. (прибл. 57 "С). До цієї суміші додають ацетон (-59), а потім зародки кристалів (тільки у тому випадку, коли утворення кристалів не спостерігається). Потім перемішують та протягом 2 2 год. додають безводний ацетон (510). Суспензію охолоджують до -5 "С протягом 4 год., потім збовтують протягом 2 год. при -5 "С. Продукт збирають за допомогою фільтрування, та осад на фільтрі двічі промивають безводним ацетоном (-511) при -5 С. Сушать в умовах вакууму до одержання сталої маси.
Таблиця 2:
Дані визначення характеристик СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
СЯЯМРО 000 Однорідна.///////7777777777777777111111111111111111111111|Ї1111
Ендотермічне плавлення з піком при температурі до 000 НИ о пи ти
ГА 0 Втратамаси«О 9будіапазонівідЗ1,5 до 140С. |і (Гігроскопічність 0 |Нетгіроскопічнаїд /-/-:777777111111111111111Ї1111сї1
Дані відносно розміру частинок СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
Встановлення розміру частинок СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, яку отримували у
Прикладах 1, 2 та Посилальному Прикладі З, виконували шляхом використання методу, описаного у цій заявці. Кожне значення у Таблиці З являє собою середнє значення, отримане щонайменше з п'яти окремих партій кристалізації, кожна з яких вимірюється у трьох повторах.
Таблиця З нн ши т О5О|мкм! | робімкм
Приклад 1
Приклад 2
Посилальний Приклад З
Приклад 4: Виготовлення капсул, які містять СПОЛУКУ у кристалічній формі 1
СПОЛУКУ у відповідності з даним винаходом та безводну лактозу змішують, просіюють на ударно-відбивній дробарці (наприклад, із гладким ситом у 1 мм), та змішують, використовуючи дифузійний змішувач (наприклад, 100 оборотів). На окремій стадії просівають (наприклад, із гладким ситом у 1 мм) тальк, та додають у суміш. Отриману суміш змішують ще раз (наприклад, 100 оборотів). Готову суміш переносять у капсулонаповнювальну машину, зокрема у машину типу дозатору, та наповнюють тверді желатинові капсули. Таблиця 4 узагальнює типові кількості виробничого процесу.
Таблиця 4
Додаткова інформація Кількість (партія 80 кг) стандавтна даним винаходом
Розріджувач 30,55 кг
Тверді желатинові капсули 180 000 капсул
Фармацевтичні препарати, що містять кристалічну СПОЛУКУ відповідно до даного винаходу, такі як порошкові суміші (зокрема, капсули, що містять такі порошкові суміші) можуть бути виготовлені за різними способами. Однак, певні фізичні/хімічні властивості СПОЛУКИ відповідно до даного винаходу та/або певні фізичні/хімічні властивості готової суміші та/або певні фізичні/хімічні властивості капсули можуть приводити до одержання корисних властивостей, таких, які визначені вище. Наприклад, щільність (насипна щільність після ущільнення та/або насипна щільність до ущільнення) фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу може бути особливо переважною, зокрема, для виготовлення капсул.
Чистота СПОЛУКИ у кристалічній формі 1
Визначення чистоти СПОЛУКИ у кристалічній формі 1, яку одержували у Прикладах 1 та 2, виконували за допомогою використання методу ВЕРХ, описаного у цій заявці. Кожне значення у
Таблиці 5 являє собою середнє значення, отримане щонайменше з п'яти окремих партій кристалізації.
Таблиця 5
Загальний вміст Основна домішка - (28, 35, 48, 58)-1-бутил-2- домішок (о (гідроксиметил)-піперидин-3,4,5-триол (о
Приклад 1
Приклад 2
Claims (21)
1. Кристалічна форма сполуки (2Е,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу:
ва ОД КО, 7/, но (В) "он он , яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 5,6", 17,77 та 21,57; причому зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКаї1 та Ка2, без видалення Ка2; та точність значень 29 знаходиться у діапазоні, що становить 29--/-0,27.
2. Кристалічна форма сполуки (2К,35,4Н8,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за п. 1, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 5,6", 12,47, 14,87, 17,77 та 21,57; причому зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКа! та Ка2, без видалення Ка2; та точність значень 289 знаходиться у діапазоні, що становить 29--/-0,27.
3. Кристалічна форма сполуки (2Е,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за п. 1, яка характеризується присутністю піків на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції при наступних кутах заломлення 28: 5,6", 12,47, 13,4", 14,87, 16,87, 17,77, 19,47, 21,57, 22,17 та 24,27; причому зазначену діаграму порошкової рентгенівської дифракції отримують шляхом застосування комбінованого випромінювання СиКа! та Ка2, без видалення Каг; та точність значень 28 знаходиться у діапазоні, що становить 29--/-0,27.
4. Кристалічна форма сполуки (2К,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-3, причому зазначена кристалічна форма показує ендотермічне плавлення з піком при температурі 130--/-3 "С, як визначено диференційною скануючою калориметрією.
5. Кристалічна форма сполуки (2Е,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за п. 4, де зазначена кристалічна форма має загальний вміст домішок менше ніж 0,5--/-10 Об.
6. Кристалічна форма сполуки (2К,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-5, де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де О50 дорівнює або перевищує 50 мкм.
7. Кристалічна форма сполуки (2Е,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-5, де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де 050 становить від 50 мкм ж/-10 95 до 300 мкм ч/-10 95. Зо
8. Кристалічна форма сполуки (2Е,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-5, де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де 050 становить від 70 мкм ж/-10 95 до 250 мкм ж/-1095.
9. Кристалічна форма сполуки (2Е,35,4К,55)-1-бутил-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-5, де зазначена кристалічна форма по суті складається з частинок, які мають розподіл частинок за розмірами, де - 950 становить від 50 мкм я-/-10 95 до 150 мкм 7-10 95; і - 990 становить від 100 мкм /-10 905 до 400 мкм /-10 95.
10. Фармацевтична композиція, яка містить: - від 55 мас. 905 ж/-10 95 до 75 мас. 905 /-10 95 кристалічної форми сполуки (2К,35,4К,55)-1-бутил- 2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-9; та - від 24 мас. 95 ж/-10 95 до 44 мас. 95 ж/-10 95 одного або більшої кількості розріджувачів, вибраних з групи, яка складається з безводної лактози, силіцифікованої мікрокристалічної целюлози, мікрокристалічної целюлози, вторинного кислого фосфату кальцію та ізомальту; та - від О до 6 мас. 95 ж/-10 95 компонента, вибраного з групи, яка складається з тальку, стеарату магнію, стеарилфумарату натрію, діоксиду кремнію або їх комбінації; де загальний мас. 95 зазначеної композиції становить 100.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка містить: - від 55 мас. 95 -/-10 95 до 75 мас. 95 /-10 95 кристалічної форми сполуки (2К,35,4К,55)-1-бутил- 2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-9; та
- від 24 мас. 95 ж/-10 95 до 44 мас. 95 /-10 95 безводної лактози; та - від 0 мас. 95 до 6 мас. 95 /-10 95 компонента, вибраного з групи, яка складається з тальку, стеарату магнію, стеарилфумарату натрію, діоксиду кремнію або їх комбінації; де загальний мас. 95 зазначеної композиції становить 100.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, де насипна щільність після ущільнення зазначеної фармацевтичної композиції становить щонайменше 0,64 г/мл.
13. Капсула, яка містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 10-12.
14. Капсула, яка містить фармацевтичну композицію за п. 13, де зазначена капсула містить кількість 250 мг /-10 95 активного інгредієнта.
15. Капсула за п. 14, де зазначена капсула являє собою капсулу розміру 0.
16. Застосування кристалічної форми сполуки (2К,35,4К,55)-1-бутил-2- (гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-12, або капсули за будь-яким з пп. 13-15 як лікарського засобу.
17. Застосування кристалічної форми сполуки (2К,35,4К,55)-1-бутил-2- (гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-12 для виготовлення лікарського засобу для попередження/профілактики або лікування хвороби Фабрі.
18. Застосування за п. 17, де зазначений лікарський засіб представлений у формі капсули, як визначено у будь-якому з пп. 13-15.
19. Застосування кристалічної форми сполуки (2К,35,42,55)-1-бутил-2- (гідроксиметил)піперидин-3,4,5-тріолу за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 10-12 для виготовлення лікарського засобу, де зазначений лікарський засіб діє як інгібітор біосинтезу гліколіпідів у субстрат-редукуючому методі для зменшення кількості гліколіпідів у пацієнта, що страждає на захворювання накопичення гліколіпідів або пов'язаний з ним розлад.
20. Застосування за п. 19, де зазначений лікарський засіб представлений у формі капсули, як визначено у будь-якому з пп. 13-15.
21. Спосіб лікування або профілактики хвороби Фабрі, який включає введення пацієнту ефективної кількості кристалічної форми сполуки за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтичної Зо композиції за будь-яким з пп. 10-12, або капсули за будь-яким з пп. 13-15. і ядово 4 і з Ж 13 ї5 23 28 з.
Фіг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2017063287 | 2017-06-01 | ||
| PCT/EP2018/064365 WO2018220131A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Crystalline form of n-butyldeoxygalactonojirimycin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125938C2 true UA125938C2 (uk) | 2022-07-13 |
Family
ID=62492649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201912130A UA125938C2 (uk) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Кристалічна форма n-бутилдеоксигалактоноджириміцину |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11306058B2 (uk) |
| EP (1) | EP3630725A1 (uk) |
| JP (2) | JP6937850B2 (uk) |
| KR (1) | KR102612650B1 (uk) |
| CN (1) | CN110799497A (uk) |
| AU (1) | AU2018278247B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019025125A2 (uk) |
| CA (1) | CA3065147A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019003478A1 (uk) |
| EA (1) | EA201992807A1 (uk) |
| IL (1) | IL270961A (uk) |
| MA (1) | MA48944A (uk) |
| MX (1) | MX2019014427A (uk) |
| MY (1) | MY201196A (uk) |
| PH (1) | PH12019502635A1 (uk) |
| TW (1) | TWI770184B (uk) |
| UA (1) | UA125938C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018220131A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11306058B2 (en) * | 2017-06-01 | 2022-04-19 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of N-butyldeoxygalactonojirimycin |
| WO2021061701A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of lucerastat salts and process for preparation thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000277A1 (fr) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive de piperidine |
| US6291657B1 (en) * | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
| US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
| GB0100889D0 (en) | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
| GB0229476D0 (en) * | 2002-12-17 | 2003-01-22 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Novel process |
| FR2861991B1 (fr) * | 2003-11-07 | 2008-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose |
| WO2006037069A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions |
| EP3441090A1 (en) | 2005-05-17 | 2019-02-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
| KR20080033463A (ko) | 2005-07-27 | 2008-04-16 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨. | 단백질 미스폴딩을 보정하는 작은 화합물 및 그의 용도 |
| CA2650311A1 (en) | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Academisch Medisch Centrum | Improved treatment of cystic fibrosis |
| GB0712494D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Isis Innovation | Substrate reduction therapy |
| ITMI20122090A1 (it) * | 2012-12-06 | 2014-06-07 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi |
| US11306058B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-04-19 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of N-butyldeoxygalactonojirimycin |
-
2018
- 2018-05-31 US US16/618,036 patent/US11306058B2/en active Active
- 2018-05-31 TW TW107118696A patent/TWI770184B/zh active
- 2018-05-31 CA CA3065147A patent/CA3065147A1/en active Pending
- 2018-05-31 AU AU2018278247A patent/AU2018278247B2/en active Active
- 2018-05-31 MX MX2019014427A patent/MX2019014427A/es unknown
- 2018-05-31 WO PCT/EP2018/064365 patent/WO2018220131A1/en active Application Filing
- 2018-05-31 JP JP2019566190A patent/JP6937850B2/ja active Active
- 2018-05-31 MY MYPI2019007035A patent/MY201196A/en unknown
- 2018-05-31 CN CN201880035373.9A patent/CN110799497A/zh active Pending
- 2018-05-31 EP EP18728624.0A patent/EP3630725A1/en active Pending
- 2018-05-31 KR KR1020197038894A patent/KR102612650B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-31 MA MA048944A patent/MA48944A/fr unknown
- 2018-05-31 EA EA201992807A patent/EA201992807A1/ru unknown
- 2018-05-31 BR BR112019025125-1A patent/BR112019025125A2/pt active Search and Examination
- 2018-05-31 UA UAA201912130A patent/UA125938C2/uk unknown
-
2019
- 2019-11-22 PH PH12019502635A patent/PH12019502635A1/en unknown
- 2019-11-27 IL IL270961A patent/IL270961A/en unknown
- 2019-11-28 CL CL2019003478A patent/CL2019003478A1/es unknown
-
2021
- 2021-08-31 JP JP2021140904A patent/JP7373529B2/ja active Active
- 2021-09-20 US US17/479,341 patent/US11713297B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018278247A1 (en) | 2020-01-16 |
| JP2020521796A (ja) | 2020-07-27 |
| PH12019502635A1 (en) | 2020-07-13 |
| TW201902876A (zh) | 2019-01-16 |
| CA3065147A1 (en) | 2018-12-06 |
| EA201992807A1 (ru) | 2020-05-20 |
| BR112019025125A2 (pt) | 2020-07-21 |
| AU2018278247B2 (en) | 2022-07-28 |
| MA48944A (fr) | 2020-04-08 |
| TWI770184B (zh) | 2022-07-11 |
| MY201196A (en) | 2024-02-09 |
| WO2018220131A1 (en) | 2018-12-06 |
| IL270961A (en) | 2020-01-30 |
| US11713297B2 (en) | 2023-08-01 |
| US11306058B2 (en) | 2022-04-19 |
| US20220002245A1 (en) | 2022-01-06 |
| CN110799497A (zh) | 2020-02-14 |
| JP2021185184A (ja) | 2021-12-09 |
| JP7373529B2 (ja) | 2023-11-02 |
| KR102612650B1 (ko) | 2023-12-11 |
| MX2019014427A (es) | 2020-02-05 |
| US20200140385A1 (en) | 2020-05-07 |
| KR20200011992A (ko) | 2020-02-04 |
| CL2019003478A1 (es) | 2020-06-05 |
| EP3630725A1 (en) | 2020-04-08 |
| JP6937850B2 (ja) | 2021-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10280173B2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| JP6514680B2 (ja) | クマリン誘導体、ならびに嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、及びミスフォールドタンパク質障害の治療における使用方法 | |
| CN108349978A (zh) | (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂 | |
| EP3845221B1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| US10961192B2 (en) | (R)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide crystal form, preparation method therefor, and application thereof | |
| EP2880019B1 (en) | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof | |
| UA125938C2 (uk) | Кристалічна форма n-бутилдеоксигалактоноджириміцину | |
| WO2021129465A1 (zh) | 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途 | |
| KR20200003791A (ko) | 듀테트라베나진의 유사체, 이의 제조 및 용도 | |
| JP7212958B2 (ja) | バルベナジントシル酸塩の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| CN104159584A (zh) | 阿瑞吡坦l-脯氨酸溶剂化物-组合物和共晶体 | |
| WO2022052822A1 (zh) | Resmetirom的晶型及其制备方法和用途 | |
| EA046462B1 (ru) | Кристаллическая форма n-бутилдеоксигалактоноджиримицина | |
| KR20240063930A (ko) | 3-{[5-(아제티딘-1-일카르보닐)피라진-2-일]옥시}-5-{[(1s)-1-메틸-2-(메틸옥시)에틸]옥시)-n-(5-메틸피라진-2-일)벤즈아미드의치료 공결정 | |
| CN105106155A (zh) | 一种改善脑血管痉挛的药物盐酸法舒地尔组合物片剂 | |
| CN105125496A (zh) | 一种治疗缺血性脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物 | |
| CN105125500A (zh) | 治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
| CN105012302A (zh) | 一种止吐药物盐酸托烷司琼组合物 | |
| CN105213404A (zh) | 一种治疗脑血管疾病的药物盐酸法舒地尔组合物 | |
| CN105125543A (zh) | 一种术后止吐药物盐酸托烷司琼组合物 | |
| CN104997779A (zh) | 一种治疗化疗引起的恶心和呕吐药物盐酸托烷司琼组合物 |