TW201902876A - N-丁基脫氧半乳糖野尻黴素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)之結晶型 - Google Patents

N-丁基脫氧半乳糖野尻黴素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)之結晶型 Download PDF

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Abstract

本發明係關於[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羥基甲基)-六氫吡啶-3,4,5-三醇之結晶型、其製備方法、含有此結晶型之醫藥組合物、及其作為藥劑，尤指作為醣酯生物合成抑制劑之用途。

Description

N-丁基脫氧半乳糖野尻黴素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)之結晶型
本發明係關於N -丁基脫氧半乳糖野尻黴素(N -butyldeoxygalactonojirimycin) [(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羥基甲基)六氫吡啶-3,4,5-三醇，下文中亦稱為「化合物」]之結晶型：其製備製程、包含該結晶型之醫藥組合物、自此結晶型製備之醫藥組合物及其作為醣酯生物合成抑制劑之用途，其用於基質減量療法中以減少患有醣酯貯積疾病或相關病症之患者中醣酯之量；特別用於治療或預防C型尼曼匹克氏病(Niemann-Pick type C disease)、1型、2型及3型高歇氏病(Gaucher disease types 1, 2 and 3)、GM2神經節苷脂累積病(戴氏-薩克斯氏病(Tay-Sachs disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、GM2神經節苷脂貯積病AB變體)、GM1神經節苷脂貯積病、法布瑞氏病(Fabry disease)、辛德勒疾病(Schindler disease)、史密斯-藍利-歐比司症候群(Smith-Lemly-Opitz syndrome)、丹吉爾病(Tangier disease)、IV型黏脂貯積病、黏多醣貯積病、GbA1-共核蛋白病及其症候群、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、多囊性腎病、達裡埃氏病(Darier's disease)及格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)。
除上文所列示之醣酯貯積疾病或相關病症以外，亦已提出亞胺糖在以下治療中之潛在用途：人類惡性腫瘤之發炎性組分；傳染病，例如尿路感染；神經元病症及神經退化過程，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇、帕金森氏病(Parkinson's disease)及其症候群、中風、脊髓損傷、運動神經元疾病(ALS)、多發性硬化及路易氏體失智症(Lewy-Body dementia)；發炎性疾病及與巨噬細胞招募及活化相關之其他病症，包括類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、氣喘及敗血症；克拉培氏病(Krabbe disease)；及囊性纖維化(例如，參見WO1999/062517、WO2002/055498、WO2006/037069、WO2006/125141、WO2007/014327、WO2007/123403、WO2009/001097)。
已知N-丁基脫氧半乳糖野尻黴素為葡萄糖神經醯胺合酶(GCS；神經醯胺葡萄糖基轉移酶、UDP-葡萄糖:神經醯胺葡萄糖基轉移酶、UDP-葡萄糖:N-醯基鞘胺醇D-葡萄糖基轉移酶，EC 2.4.1.80)之抑制劑(WO1994/026714)。另外已知N-丁基脫氧半乳糖野尻黴素為非溶酶體葡糖苷醯鞘氨醇酶(GbA2，葡糖苷醯鞘氨醇酶β2)之抑制劑。
GCS抑制劑可用於治療醣酯貯積疾病、與醣酯累積相關之疾病、醣酯合成異常之癌症、由使用細胞表面醣酯作為受體之微生物引起之傳染病、合成葡萄糖神經醯胺必需或重要之傳染病、發生過度醣酯合成之疾病、神經元病症及神經元損傷。
GCS係將尿苷二磷酸-葡萄糖及神經醯胺之組裝體催化為醣酯、葡萄糖神經醯胺之細胞內酶。已開發GCS在調節神經醯胺含量方面之作用，此乃因此分子可誘導凋亡性細胞死亡。亦已研究GCS在維持膽固醇/醣酯「筏(raft)」(似乎參與多種信號轉導事件之具有特定滲透率及功能之細胞表面膜結構域)方面之作用。
人們認為GCS係治療某些人類疾病之靶標。葡萄糖神經醯胺及結構相關醣酯貯積在患有遺傳性疾病之患者之溶酶體中，該等遺傳性疾病起因於一種必需醣酯-降解酶之突變，例如高歇氏病、GM2神經節苷脂累積病(戴氏-薩克斯氏病、山多夫氏病、GM2神經節苷脂貯積病AB變體)、GM1神經節苷脂貯積病及法布瑞氏病。醣酯貯積亦發生在患有遺傳性貯積疾病(例如C型尼曼匹克氏病、黏多醣貯積病及IV型黏脂貯積病)之一些組織(例如神經元組織)中或患有遺傳性器官結構疾病(例如多囊性腎病)之一些組織(例如腎組織)中。可施用GCS抑制劑以降低病變細胞中之醣酯合成速率，使得存在較少醣酯以供貯積，此一治療方式稱為受質減少療法。研究已證實，GCS抑制劑可用於減少在醣酯貯積之細胞及動物模型中所見之醣酯累積。GCS抑制劑N-丁基脫氧野尻黴素(NB-DNJ)在EU及US經指定用於治療1型高歇氏病，且在EU經指定亦用於治療C型尼曼匹克氏病。
人們認為GbA2係治療某些人類疾病之靶標。高歇氏病小鼠(P.K. Mistry等人；Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(13):4934-9)及C型尼曼匹克小鼠中GbA2基因之缺失顯著挽救其臨床表型，此表明GbA2抑制劑可用於治療高歇氏病或其他醣酯貯積疾病。經受聚葡萄糖硫酸鈉誘導之結腸炎之高歇氏病小鼠中GbA2基因之缺失或經受綠膿桿菌感染之囊性纖維化上皮支氣管細胞中GbA2之藥理學抑制二者皆減少發炎性反應，此表明GbA2抑制劑可用於治療發炎性疾病或其他疾病固有之發炎。
WO1994/026714揭示化合物、其產生製程及其作為醣酯生物合成抑制劑之用途。WO2004/054975揭示製備化合物之替代製程，其中化合物經揭示係以白色至灰白色粉末形式獲得。
在患有法布瑞氏病之患者之Ib期研究中，除酶替代療法以外用化合物治療展示認為與疾病發展有關之代謝受質之血漿含量明顯下降。
現已發現可在某些條件下發現化合物之特定結晶型。此外，已發現化合物之該結晶型之某些製造製程。鑒於化合物作為活性醫藥成分之潛在用途，化合物之該結晶型係新穎的且可具有有利的性質。化合物之此等有利性質可包括較少量之雜質；藥理學上更有利的雜質概況；較佳的化學及/或物理穩定性；良好的流動性質；良好的易碎性質；在貯積時較小的結塊或聚結傾向、較少著色、低吸濕性；較佳的製造再現性(例如較佳過濾參數、較佳形成再現性及/或較佳沉降)；及/或界定之形態及/或粒徑，例如特定言之適於(例如)與醫藥上可接受之賦形劑乳糖(例如特定言之無水乳糖)直接摻和之特別調適之粒徑分佈。化合物與一或多種稀釋劑(例如特定言之乳糖)之此一直接摻和在擴大規模時可導致較低之風險及/或較高之產率，且可展現低的分離傾向及良好的蓋倫(galenical)性質(例如較佳流動性質、及/或較小黏附傾向、及/或較佳振實密度、及/或容積密度)，且可適用於製備固體醫藥調配物(例如特定言之用於填充膠囊)。化合物之此結晶型可特定言之適用於在需要高藥物負載之情形下製造某些醫藥組合物之製程中。具體而言，端視目標適應症，可需要約2 g化合物/天之高劑量。另外，已知諸如化合物之亞胺糖具有令人不悅且持久的味道，此需要在經口投與時對活性成分進行有效的掩味及/或囊封。此結晶型之製造製程可特別簡單、成本有效、可擴展且可轉移。
1)本發明之第一實施例係關於化合物之結晶型；其特徵在於X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.6°、17.7°及21.5°。
應理解，如實施例1)之結晶型包含呈游離鹼之結晶型(即不呈鹽形式)之化合物。此外，該結晶型可包含未配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中用作結晶溶劑合物之術語。同樣，未配位溶劑在本文中用作物理吸附(physiosorbed)或物理包裹溶劑之術語(根據醫藥行業中多型性之定義(編輯：R. Hilfiker, VCH, 2006)，第8章：U.J. Griesser: The Importance of Solvates)。結晶型1特定而言不包含配位或未配位溶劑/水。
2)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型；其特徵在於X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.6°、12.4°、14.8°、17.7°及21.5°。
3)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型；其特徵在於X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.6°、12.4°、13.4°、14.8°、16.8°、17.7°、19.4°、21.5°、22.1°及24.2°。
4)另一實施例係關於如實施例1)之化合物之結晶型，其基本上顯示如圖1中所繪示之X射線粉末繞射圖案。
為避免任何疑問，每當上述實施例中之一者提及「X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處之峰」時，該X-射線粉末繞射圖係藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射獲得，而未扣除(stripping) Kα2；且應理解，如本文所提供之2θ值之準確度在+/- 0.1°-0.2°之範圍內。應注意，當指定本發明實施例及申請專利範圍中之峰之折射角2theta (2θ)時，給定之2θ值應理解為自該值減0.2°至該值加0.2° (2θ +/- 0.2°)；且較佳地自該值減0.1°至該值加0.1° (2θ +/- 0.1°)之區間。
5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一者之化合物之結晶型；其顯示在約130℃下出現吸熱熔融波峰，如藉由差示掃描量熱法(例如藉由使用如本文所述之方法)所測定。
6)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中D50等於或大於50 µm (主要地等於或大於60 µm；尤指等於或大於70 µm)。子實施例係關於如實施例1)至5)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中D50為約50 µm至約300 µm (主要地約60 µm至約280 µm；尤指約70 µm至約250 µm)。
7)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中D50為約50 µm至約120 µm (主要地約60 µm至約120 µm；尤指約70 µm至約120 µm)。
8)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中D50為約50 µm至約150 µm (主要地約70 µm至約150 µm，尤指約80 µm至約150 µm，特定言之約100 µm至150 µm)。
9)另一實施例係關於如實施例1)至8)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中D10為約3 µm至約12 µm (尤指約4 µm至約10 µm)。
10)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中D90為約100 µm至約400 µm (主要地約150 µm至約350 µm，尤指約200 µm至約350 µm)。
11)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中• D50為約50 µm至約120 µm (主要地約60 µm至約120 µm；尤指約70 µm至約120 µm)；且 • D90為約100 µm至約400 µm (主要地約150 µm至約350 µm，尤指約200 µm至約350 µm)； • 且較佳地D10為約3 µm至約12 µm (尤指約4 µm至約10 µm)。
12)另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有如下粒徑分佈之顆粒組成，其中• D50為約50 µm至約150 µm (主要地約70 µm至約150 µm，尤指約80 µm至約150 µm，特定言之約100 µm至約150 µm)；且 • D90為約100 µm至約400 µm (主要地約150 µm至約350 µm，尤指約200 µm至約350 µm)； • 且較佳地D10為約3 µm至約12 µm (尤指約4 µm至約10 µm)。
粒徑分佈在本文中定義為D10、D50及D90。D10、D50及D90代表低於指定直徑之對應於給定試樣各別體積百分比(即10%、50%、90%)之顆粒直徑。舉例而言，約70 µm至約150 µm之D50意指，50%體積之給定試樣之直徑等於或低於介於約70 µm與約150 µm之間範圍內之直徑。粒徑分佈可使用諸如雷射繞射之標準程序來測定。
13)另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型具有小於約0.5%、主要地小於約0.4%之總雜質量。
如本文所表示之總雜質量可藉由HPLC來測定，且代表基本上所有可檢測雜質之量除以基本上所有可檢測雜質之量與化合物之量之總和的比率，以百分比表示。基本上所有可檢測雜質之該等量及化合物之量可藉由HPLC方法(特定言之藉由本文所述之HPLC方法)來測定。應注意，該等量可藉由使用基本上所有可檢測雜質及化合物之溶析峰之曲線下面積來測定。術語「基本上所有可檢測雜質」意指基本上所有可使用本文所述之HPLC方法檢測之雜質。
雜質之量可(例如)藉由在Dionex, Acclaim Polar Adantage 2 C18 250 × 3 mm 3 μm 120A上，使用溶析液A (緩衝液/CH3CN = 100/2)及溶析液B (緩衝液/CH3CN = 70/30)之混合物實施之標準HPLC來測定，其中緩衝液係8 mM乙酸銨緩衝液，其pH為8.5，具有以下梯度(時間[min] - A [%] - B [%])：0-100-0；2-93-7；5.5-50-50；9-50-50；10-100-0；18-100-0；在25℃之管柱溫度下。流速可為0.5 ml/min且檢測可在215 nm下以4 nm之帶寬實施。化合物試樣(2 mg/ml)可在溶析液A中製備，然後將其20 μl注射至HPLC系統中。下表1匯總一些雜質及化合物之典型滯留時間。表 1
14)另一實施例係關於如實施例1)至13)中任一者之化合物之結晶型，其中該結晶型含有小於0.5%、主要地小於0.4%、特定言之小於0.3%之(2R ,3S ,4R ,5R )-1-丁基-2-(羥基甲基)-六氫吡啶-3,4,5-三醇。
如本文所定義之(2R ,3S ,4R ,5R )-1-丁基-2-(羥基甲基)-六氫吡啶-3,4,5-三醇之量可藉由HPLC (例如藉由本文所述之HPLC方法)來測定，且代表如藉由該化合物之溶析峰之曲線下面積測定之(2R ,3S ,4R ,5R )-1-丁基-2-(羥基甲基)-六氫吡啶-3,4,5-三醇之量除以藉由其溶析峰之曲線下面積測定之基本上所有可檢測雜質之量及化合物之量之總和的比率，以百分比表示。
15)一種製備如實施例1)至14)中任一者之化合物之結晶型之製程，其中該製程包含：i. 製備化合物於甲醇中之溶液，其中較佳地使用相對於化合物之重量約50 ww%至85 ww% (尤指約65 ww%至80 ww%，特定言之約70 ww%至80 ww%)之甲醇； ii. 將水及丙酮添加至該溶液，其中較佳地使用相對於化合物之重量約10 ww%至35 ww% (尤指約15 ww%至30 ww%，特定言之約20 ww%至25 ww%)之水；且其中較佳地使用相對於化合物之重量約250 ww%至500 ww% (尤指約250 ww%至400 ww%，特定言之約300 ww%至400 ww%)之丙酮； iii. 將混合物升溫至約45℃至60℃ (尤指約50℃至57℃，特定言之約55℃)； iv. 再次將丙酮添加至在步驟c)中所獲得之混合物，其中較佳地使用相對於化合物之重量約400 ww%至700 ww% (尤指約450 ww%至650 ww%，特定言之約500 ww%至600 ww%)之丙酮；其中在步驟d)中較佳地維持步驟c)之溫度；且其中較佳地在該溫度下在至少約1小時期間(尤指在約2小時期間)添加丙酮； v. 視情況在約1小時期間將混合物冷卻至約35℃至45℃ (尤指約40℃)之溫度，並在此溫度下攪拌直至晶體出現為止；及/或視情況添加晶種； vi. 將混合物冷卻至約-10℃至5℃ (尤指冷卻至約-5℃至0℃)，其中該冷卻步驟較佳地在約1小時至4小時期間(尤指在約1小時至3小時，特定言之約2小時期間)進行； vii. 在步驟f)之最終溫度下攪動(例如攪拌)至少約0.5小時(尤指約2小時)； viii. 藉由固體-液體分離法(如：尤指過濾)分離產物； ix. 利用丙酮洗滌固體(尤指在約0℃至10℃，特定言之在約5℃之溫度下洗滌約三次，其中較佳地使用相對於該化合物之重量約150 ww%至300 ww%之丙酮)；及 x. 乾燥(使用諸如氣流之常用條件或較佳地在真空條件下且在約20℃至50℃之溫度下乾燥至少5小時(尤指在約40℃下乾燥至少約10小時)。
16)一種製備如實施例1)至14)中任一者之化合物之結晶型之製程，其中該製程包含：I)步驟1，其包含： i. 製備化合物在異丙醇中之溶液，其中較佳地使用相對於化合物之重量約100 ww%至140 ww% (尤指約110 ww%至130 ww%，特定言之約120 ww%)之異丙醇； ii. 將溶液升溫至約45℃至60℃(尤指約50℃至56℃，特定言之約55℃)； xi. 添加無水丙酮，其中添加相對於化合物之重量約450 ww%至550 ww% (尤指約470 ww%至530 ww%；主要約500 ww%)且其中該丙酮係在約30 min期間添加； iii. 將所得之溶液以恆定速率(尤指以約0.27℃/min之速率)冷卻至約- 5℃至+ 5℃ (尤指冷卻至約0℃)； iv. 在約0℃下攪動(例如攪拌) 1小時至3小時(尤指2小時)； v. 藉由固體-液體分離法(例如尤指過濾)分離產物； vi. 用無水丙酮洗滌固體(尤指在約0℃之溫度下)，其中使用相對於化合物之重量約250 ww%至300 ww% (尤指約270 ww%)之丙酮；及 vii. 乾燥(使用諸如氣流之常用條件或較佳地在真空條件下乾燥(尤指在約30℃下乾燥至少約18小時))。 II)步驟2，其包含： i. 在約45℃下，將第一結晶步驟之產物溶解於相對於化合物之重量約200 ww%至250 ww% (尤指約225 ww%)之甲醇中； ii. 經活性碳(尤指經相對於化合物之重量約9 ww%之活性碳)過濾； iii. 用相對於化合物之重量約90 ww%之甲醇洗滌活性碳； iv. 在真空下(尤指在約45℃之溫度下)濃縮溶液(主要地不再觀察到餾出物為止)； v. 將先前步驟之蒸餾殘餘物溶解於相對於化合物之重量約60 ww%至65 ww%之甲醇及約4 ww%至8 ww%之水(尤指約63 ww%之甲醇及約6 ww%之水)中； vi. 將溶液升溫至約55℃至58℃ (尤指約56℃)； vii. 在約25 min至45 min (尤指約30 min)期間添加約200 ww%至220 ww% (尤指約210 ww%)之乙酸乙酯，同時使溫度維持在約55℃至58℃之間； viii. 將所得懸浮液以恆定速率(尤指以約0.9℃/min之恆定速率)冷卻至約-5℃至+5℃ (尤指冷卻至約0℃)； ix. 在約0℃下攪動(例如攪拌) 1.5小時至3小時(尤指2小時)； x. 藉由固體-液體分離法(例如尤指過濾)分離產物； xi. 用乙酸乙酯將固體洗滌兩次(尤指在約0℃之溫度下)；其中尤指使用相對於化合物之重量約35 ww%至55 ww%之乙酸乙酯；及 xii. 乾燥(使用諸如氣流之常用條件或較佳地在真空條件下乾燥(尤指在約30℃下乾燥至少約20小時))。
如實施例16)之製程中所用之活性碳可為蒸汽活性碳，例如Norit™ SX1。
17)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至12)中任一者之化合物之結晶型，其可藉由如實施例15)之製程獲得；或如實施例1)至14)中任一者之化合物之結晶型，其可藉由如實施例16)之製程獲得。
18)本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其包含作為活性成分之如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型及至少一種醫藥上可接受之載劑材料。
19)本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其包含：• 約55 ww%至約75 ww%之如實施例1)至14)及17)中任一者之結晶化合物(尤指約55 ww%至約65 ww%之該結晶化合物)；及 • 約25 ww%至約45 ww%之一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無水乳糖、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣及異麥芽酮糖醇(主要地無水乳糖) (尤指約35 ww%至約45 ww%之無水乳糖)。
20)本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其包含：• 約55 ww%至約75 ww%之如實施例1)至14)及17)中任一者之結晶化合物(尤指約55 ww%至約65 ww%之該結晶化合物)； • 約24 ww%至約44 ww%之一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無水乳糖、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣及異麥芽酮糖醇(主要地無水乳糖) (尤指約34 ww%至約44 ww%之無水乳糖)；及 • 0 ww%至約6 ww%之選自由以下組成之群之組分：滑石、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、二氧化矽或其組合。
21)本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其包含：• 約55 ww%至約75 ww%之如實施例1)至14)及17)中任一者之結晶化合物(尤指約55 ww%至約65 ww%之該結晶化合物)； • 約24 ww%至約44 ww%之稀釋劑乳糖(尤指約34 ww%至約44 ww%之無水乳糖、特定言之DFE Pharma之商業SuperTab® 21AN)； • 0 ww%至約6 ww%之滑石；及 • 0 ww%至約6 ww%之二氧化矽。
22)本發明之另一實施例係關於醫藥組合物，其基本上由以下組成：• 約55 ww%至約75 ww%之如實施例1)至14)及17)中任一者之結晶化合物(尤指約55 ww%至約65 ww%之該結晶化合物)； • 約24 ww%至約44 ww%之稀釋劑乳糖(尤指約34 ww%至約44 ww%之無水乳糖、特定言之DFE Pharma之商業SuperTab® 21AN)； • 0 ww%至約6 ww%之滑石；及 • 0 ww%至約6 ww%之二氧化矽。
應理解，實施例22)之醫藥組合物之總ww%係100。
23)本發明之另一實施例係關於如實施例18)至22)中任一者之醫藥組合物，其中該醫藥組合物之振實密度為至少0.64 g/mL。
固體醫藥組合物(例如粉末、摻合物等)之振實密度可根據USP ＜616＞章方法2及Ph.Eur. 2.9.34章來量測。
如本文所用之賦形劑乳糖係指市售醫藥級乳糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖；CAS登記號63-42-3)。
如上文實施例18)至22)之組合物中所用之無水乳糖較佳地係特徵如下之無水乳糖：所有顆粒之0 ww%至約20 ww%具有小於45 µm之粒徑；所有顆粒之約40 ww%至約65 ww%具有小於150 µm之粒徑；且所有顆粒之約80 ww%至約100 ww%具有小於250 µm之粒徑，其中粒徑係根據標準程序ISO 4610測定。具體而言，可使用DFE Pharma之無水商業乳糖SuperTab® 21AN。
24)另一實施例係關於如實施例18)至23)中任一者之醫藥組合物，該組合物包含一或多種稀釋劑(主要地一種稀釋劑乳糖；尤指無水乳糖)，其中一或多種稀釋劑(主要地乳糖；尤指無水乳糖)具有如下特徵之粒徑：所有顆粒之0 ww%至約20 ww%具有小於45 µm之粒徑；所有顆粒之約40 ww%至約65 ww%具有小於150 µm之粒徑；且所有顆粒之約80 ww%至約100 ww%具有小於250 µm之粒徑(主要地，其中粒徑係根據標準程序ISO 4610測定)。
25)一種膠囊(尤指硬明膠膠囊)，其包含如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物，其中主要地此膠囊包含如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物，其量為約250 mg活性成分/膠囊；其中尤指此膠囊係0號膠囊、特定言之0號硬明膠膠囊。
通常使用以含有呈粉末或丸粒形式之醫藥組合物之任一類型之膠囊(例如硬明膠膠囊、HPMC膠囊等)皆可用於本發明中。
在化合物、固體、醫藥組合物、疾病及諸如此類使用複數形式時，此欲亦意指單一化合物、固體或諸如此類。
術語「基本上由……組成」在本發明之上下文中應理解為特別意指，各別組合物以如各別實施例中明確說明之量存在於至少90重量%、顯著地至少95重量%，尤指至少99重量%之量且較佳地以100重量%之量的各別組合物中(即「由其組成」之含義)。術語「包含」較佳應理解為術語「基本上由……組成」之含義。
術語「基本上」(例如)在用於諸如「基本上純」之術語時在本發明之上下文中應理解為特別意指，各別組合物/化合物等以至少90重量%，尤指至少95重量%且主要地至少99重量%之各別純組合物/化合物/晶體形式等之量組成。
術語「鏡像異構富集」在本發明之上下文中應理解為特別意指，至少90重量%、較佳地至少95重量%且最佳地至少99重量%之化合物以化合物之一種鏡像異構物形式存在。應理解，化合物係以鏡像異構富集之絕對(2R,3S,4R,5S)-構形存在。
當定義(例如) X-射線粉末繞射圖中峰之存在時，通用方式係按照S/N比率(S=信號，N=雜訊)來進行。根據此定義，當說明峰必須在X-射線粉末繞射圖中存在時，應理解X-射線粉末繞射圖中之峰係藉由具有大於x (x係大於1之數值)、通常大於2，尤指大於3之S/N比率(S=信號，N=雜訊)來定義。
在說明結晶型基本上顯示如圖1中所繪示之X-射線粉末繞射圖案之情況下，分別地，術語「基本上」意指至少該等圖中所繪示之圖之主要峰，即具有相較於圖中之最強峰大於10%，尤指大於20%之相對強度之彼等必須存在。然而，熟習X-射線粉末繞射之技術者將認識到，X-射線粉末繞射圖中之相對強度可因較佳定向效應而受到強烈的強度變化。
除非使用涉及溫度，否則置於數值「X」前之術語「約」在本申請案中係指自X-10％X延伸至X+10％X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之特定情形下，置於溫度前之術語「約」在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，較佳地係指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間、主要地係指自Y-3℃延伸至Y+3℃之區間。室溫意指約25℃之溫度。當在本申請案中使用術語n當量(其中n係數字)時，此意指且在本申請案之範圍內，n係指大約數字n，較佳地n係指精確數字n。
每當使用詞語「介於……之間」或「至」來闡述數值範圍時，應理解所指定範圍之端點明確地包括在該範圍內。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間(或40℃至80℃)，則此意指端點40℃及80℃包含在該範圍內；或若將變量定義為介於1與4之間(或1至4)之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
表述「w/w%」(或% (w/w))係指與所考慮組合物之總重量相比之重量百分比。若無另外明確說明，則所考慮之總重量係醫藥組合物之總重量。
應理解，某種組合物以「ww%」表示之總量係100。
關於比率之表述(wt/wt)係指以各別組分之重量計之比率。
在以值%形式給出某值之情形下，在無其他說明時此值係指ww%，或若在純度之情況下，面積%係如藉由HPLC所量測。
同樣，表述v/v係指以所考慮之兩種組分之體積計之比率。表述「vol」表示體積(以(例如)溶劑之L計) /重量(以(例如)反應物之kg計)。舉例而言，7 vol表示7公升(溶劑) /kg (反應物)。
術語「固體-液體分離法」係指熟習此項技術者熟知之常規固體-液體分離技術(例如，參見Perry’s Chemical Engineers’ Handbook，第7版，Perry, R.H.；Green, D. W. McGraw-Hill 1997)。具體而言，術語包括諸如過濾、離心及重力沉降；尤指過濾等技術。
如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，尤指基本上純的結晶型及如實施例18)至24)中任一者之組合物可用作(例如)呈用於經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式之藥劑。此外，如實施例25)之膠囊可用作(例如)呈用於經腸投與之醫藥組合物形式之藥劑。
因此，另一實施例係關於如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，如實施例18)至24)中任一者之組合物，或如實施例25)之膠囊，其用作藥劑。
如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶固體，尤指基本上純的結晶固體可用作單一組分或用作與化合物之其他結晶型及/或非晶型之混合物。
為避免任何疑問，應充分理解如實施例18)至21)中之任一者所定義之醫藥組合物可另外包含可單獨或組合使用之其他習用賦形劑及/或添加劑(適量，即其中可能需要減少該等其他習用成分及/或添加劑之最大量以組成100之總ww%)。
關於本文所提及之該等及其他醫藥上可接受之賦形劑及程序之主題參考大量文獻，參見(例如) R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press 2006；Remington,The Science 及Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版]。
如實施例18)至24)中任一者所定義之醫藥組合物之總ww%係100。
術語「醫藥組合物」可與術語「調配物」或「組合物」互換。
若在某時間段內觀察到關於殘餘水分小於30%、較佳地小於20%且最佳地小於10%之變化，則將組合物視為物理上「穩定的」。另外，可將外觀視為確定組合物之物理穩定性之準則。
若在某些條件下且在某時間段內，化合物之至少80%、主要地至少95%，尤指至少98%且較佳地至少99%之初始含量在該等條件下且經過該時間段維持而無降解，則將醫藥組合物視為化學上「穩定的」。
較佳地，當保持在5℃至50℃之溫度下及約75%或以下之rH下時，本發明之醫藥組合物將保持至少6個月、較佳地至少12個月為化學上及物理上「穩定的」。更佳地，當保持在15℃至45℃之溫度下及約75%或以下之rH下時，其將穩定至少6個月或較佳地12個月。最佳地，當保持在25℃至40℃之溫度下及約75%或以下之rH下時，尤指在40℃下及75%之rH下或特定言之在25℃下及60%之rH下時，其將穩定至少6個月或較佳地12個月。
醫藥組合物之化學穩定性可以習用方式，例如藉由量測化合物及其降解產物來測試。化合物及其降解產物之含量可經由習用HPLC來評估。
醫藥組合物之物理穩定性可以習用方式，例如藉由量測(例如)在某溫度及相對濕度下貯積界定之時間段後之水含量；及/或組合物之外觀來測試。
26)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，其用於製造醫藥組合物，尤指用於製造如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物且特別用於製造如實施例25)之膠囊。
為避免任何疑問，實施例26)之態樣係指如實施例1)至14)及17)中任一者之呈結晶型之化合物，其適於製造醫藥組合物/其用作化合物之最終分離步驟(例如以滿足醫藥生產之純度要求)，而如實施例18)至24)中任一者之最終醫藥組合物可含有或可不含有該結晶型(例如由於化合物之最初結晶型在製造製程期間進一步轉變及/或溶解於醫藥上可接受之載劑材料中；因此，在最終醫藥組合物中，化合物可呈非結晶型、呈另一種結晶型、或呈溶解形式或諸如此類存在)。
如實施例1)至14)及17)之此結晶化合物、或如實施例18)至24)中任一者之此醫藥組合物、或如實施例25)之膠囊特別用於預防/防範或治療醣酯貯積疾病或相關病症，例如尤指C型尼曼匹克氏病、1型、2型及3型高歇氏病、GM2神經節苷脂累積病(包括戴氏-薩克斯氏病、山多夫氏病、GM2神經節苷脂貯積病AB變體)、GM1神經節苷脂貯積病、法布瑞氏病、辛德勒疾病、史密斯-藍利-歐比司症候群、丹吉爾病、IV型黏脂貯積病、黏多醣貯積病、GbA1-共核蛋白病及其症候群、杭丁頓氏症、多囊性腎病、達裡埃氏病及格林-巴利症候群；以及人類惡性病之發炎性組分；傳染病，例如尿路感染；神經元病症及神經退化過程，例如阿茲海默氏病、癲癇、帕金森氏病及其症候群、中風、脊髓損傷、運動神經元疾病(ALS)、多發性硬化及路易氏體失智症；發炎性疾病及與巨噬細胞招募及活化相關之其他病症，包括類風濕性關節炎、克隆氏病、氣喘及敗血症；克拉培氏病；及囊性纖維化。
27)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，或如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物，或如實施例25)之膠囊，其在基質減量療法中用作醣酯生物合成抑制劑，以減少患有醣酯貯積疾病或相關病症之患者中醣酯之量。
28)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，或如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物，或如實施例25)之膠囊，其用於預防/防範或治療C型尼曼匹克氏病；1型、2型及3型高歇氏病；GM2神經節苷脂累積病(包括戴氏-薩克斯氏病、山多夫氏病、GM2神經節苷脂貯積病AB變體)；GM1神經節苷脂貯積病；法布瑞氏病；辛德勒疾病；史密斯-藍利-歐比司症候群；丹吉爾病；IV型黏脂貯積病；黏多醣貯積病；GbA1-共核蛋白病及其症候群；杭丁頓氏症；多囊性腎病；達裡埃氏病；格林-巴利症候群；人類惡性腫瘤之發炎性組分；傳染病，例如尿路感染；神經元病症及神經退化過程，例如阿茲海默氏病、癲癇、帕金森氏病及其症候群、中風、脊髓損傷、運動神經元疾病(ALS)、多發性硬化及路易氏體失智症；發炎性疾病及與巨噬細胞招募及活化相關之其他病症，包括類風濕性關節炎、克隆氏病、氣喘及敗血症；克拉培氏病；或囊性纖維化。
29)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，或如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物，或如實施例25)之膠囊，其用於預防/防範或治療C型尼曼匹克氏病；1型、2型及3型高歇氏病；GM2神經節苷脂累積病(包括戴氏-薩克斯氏病、山多夫氏病、GM2神經節苷脂貯積病AB變體)；GM1神經節苷脂貯積病；法布瑞氏病；辛德勒疾病；史密斯-藍利-歐比司症候群；丹吉爾病；IV型黏脂貯積病；黏多醣貯積病；GbA1-共核蛋白病及其症候群；杭丁頓氏症；多囊性腎病；達裡埃氏病；或格林-巴利症候群。
30)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型，或如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物，或如實施例25)之膠囊，其用於預防/防範或治療法布瑞氏病。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則此等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
關於疾病所使用之術語「預防(prevent或prevention或preventing)」意指該疾病不在患者或動物中發生或儘管動物或患者受該疾病影響，但疾病之部分或全部症狀減少或不存在。
關於疾病所使用之術語「治療(treat或treatment或treating)」意指該疾病在患者或動物中經治癒或儘管動物或患者仍受該疾病影響，但該疾病之部分或全部症狀減少或消除。
術語「預防(prevent、prevention或preventing)」可理解為意指「防範」。
本發明亦係關於預防/防範或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體(主要地哺乳動物，尤指人類)投與醫藥活性量之如實施例1)至14)及17)中任一者之呈結晶型之化合物，或包含向個體投與如實施例18)至24)中任一者之醫藥組合物，或包含向個體投與如實施例25)之膠囊。
本發明亦係關於製備呈結晶及鏡像異構富集形式之化合物之製程以及製備及表徵如實施例1)至14)及17)中任一者之化合物之結晶型之製程。該等製程闡述於實施例15)及16)以及下文實驗部分之程序中。
基於如上文中所揭示之不同實施例1)至30)之依賴性，以下實施例由此係可能的且意欲呈個別化形式且以個別化形式明確揭示於此：
在上述清單中，數字係指根據上文所提供其編號之實施例，而「+」指示與另一實施例之依賴性。不同的個別化實施例由逗號分開。換言之，例如，「5+2+1」係指實施例5)依賴於實施例2)，該實施例2)依賴於實施例1)，即，實施例「5+2+1」對應於特徵進一步在於實施例2)及1)之特徵之實施例5)。
縮寫 ( 如上文或下文所使用 ) ： aq. 水性 atm 大氣壓 Bu 丁基，例如tBu=第三丁基(tert -butyl)=第三丁基(tertiary butyl) ELSD 蒸發光散射檢測 eq 當量 ES 電噴霧 FC 矽膠上急速層析 Fig 圖 h 小時1 H-NMR 質子之核磁共振 HPLC 高效液相層析 LC-MS 液相層析-質譜術 M 精密質量(如LC-MS所用) MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MHz 兆赫(Megahertz) µl 微升 min 分鐘 MS 質譜術 N 當量濃度 prep. 製備型 PSD 粒徑分佈 RH 相對濕度 RT 室溫 sat. 飽和 tR 滯留時間 UV 紫外線
實驗部分 所有溫度皆以℃陳述。
LC-MS 舉例而言，可使用以下條件：裝置：Agilent 1100系列，其具有質譜術檢測(MS：Finnigan單四極)。管柱：Agilent Zorbax SB-Aq, (3.5 um, 4.6 × 50mm)。條件：MeCN [溶析液A]；水+0.04% TFA [溶析液B]。梯度：95% B ® 5% B，經1.5 min. (流速：4.5 ml/min.)。檢測：UV + MS。
X- 射線粉末繞射分析 (XRPD) X-射線粉末繞射圖案係於配備有使用CuKa 輻射以反射模式(偶合2θ/θ)操作之Lynxeye檢測器之Bruker D8 Advance X-射線繞射儀上收集。通常，X-射線管係以40 kV/40 mA運行。施加在3° 2θ- 50° 2θ之掃描範圍內之0.02° (2θ)之步長及76.8 sec之步時。發散狹縫設定為固定的0.3。以0.5 mm之深度將粉末輕微壓至矽單晶樣品架中且在量測期間使試樣在其自身平面上旋轉。使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射來報告繞射數據，而不剝離Kα2。如本文所提供2θ值之準確度在+/- 0.1°-0.2°之範圍內，如以習用方式記錄之X射線粉末繞射圖案通常存在之情形。
重量蒸氣吸附 (GVS) 分析 在於25℃下以步進模式操作之多試樣儀器SPS-100n (Projekt Messtechnik, Ulm, Germany)上實施量測。使試樣在40% RH下平衡，然後開始施加預定之濕度程式(40-0-95-0-95-40% RH，步進為5% ΔRH且每步最大平衡時間為24小時)。使用約20 mg至30 mg每種試樣。根據歐洲藥典8.0 (European Pharmacopeia 8.0)進行吸濕性分類，例如輕微吸濕：質量增加小於2%且等於或大於0.2%質量/質量；吸濕：質量增加小於15%且等於或大於2%質量/質量。慮及在首次吸附掃描中介於40%相對濕度與80%相對濕度之間之質量變化。
差示掃描量熱法 (DSC) 於配備有34位自動取樣器之Mettler Toledo STARe系統(DSC822e模組，具有陶瓷感測器及9.20版STAR軟體之量測單元)上收集DSC數據。使用標準銦對儀器之能量及溫度進行校準。通常將1 mg -5 mg之各試樣在自動穿刺之鋁盤中以10˚C min-1 (除非另外說明)自-20℃加熱至280℃。在試樣上方維持20 ml min-1 之氮吹掃。峰溫度係針對熔點報告。
熱重分析 (TGA) 於配備有34位自動取樣器之Mettler Toledo STARe系統(TGA851e模組及STAR軟體9.20版)上收集TGA數據。通常，將約5 mg之試樣在自動穿刺之鋁盤中以10˚C min-1 (除非另外說明)自30℃加熱至250℃。在試樣上方維持10 ml min-1 之氮吹掃。
粒徑分佈 (PSD) 藉由雷射繞射使用濕分散方法實施PSD量測。於配備有0.020 µm至2000.000 µm之大小範圍內之分散單元Hydro 2000S之Mastersizer 2000 (Malvern)上收集數據。通常，將於約20 ml Tegiloxan 3 (矽油，CAS Nr. 9016-00-6)中之約100 mg試樣於超音波床中分散約30 s，且隨後將其添加至預填充有Tegiloxan 3之分散單元中直至達成約10%至約30%之遮蔽為止。5 min之循環時間後，實施試樣量測。所報告之粒徑值(D10、D50及D90)代表3次量測之平均值。
參考實例 1: 可使用WO2004/054975中所揭示之製程將化合物製備為白色至灰白色粉末。
WO2004/054975中所揭示之製程可視情況包含以苯磺酸鹽之形式分離式如WO2004/054975中所述之(III)化合物。舉例而言，具有下式之苯磺酸(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-參(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-1-丁基六氫吡啶-1-鎓可如下製備：將(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-參(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-1-丁基六氫吡啶(20.0 g)溶解於TBME (100 mL)及MeOH(6 mL)中，然後冷卻至0℃。製備苯磺酸(4.37 g)於TBME (40 mL)中之溶液。經30 min在0℃下添加一半此溶液(20 mL)。在0℃下保持30 min後，經30 min添加剩餘之苯磺酸溶液(20 mL)。將懸浮液在0℃下再攪拌30 min，過濾並用冷TBME (40 mL)沖洗。乾燥濾餅以提供呈灰白色晶體形式之苯磺酸(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-參(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-1-丁基六氫吡啶-1-鎓(13.15 g, 52%產率) (1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)：7.63-7.61 (m, 2H), 7.43-7.28 (m, 23H), 4.87-4.58 (m, 6H), 4.54-4.44 (m, 3H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 3H)；MS (ESI): m/z = 580.4 [M + H]+；m.p. 91.5℃，如藉由DSC所測定；及X-射線粉末繞射圖，其在以下折射角2θ處具有峰：6.01°(100%)、11.1°(11%)、12.0°(11%)、12.6°(5%)、13.4°(6%)、13.9°(9%)、16.3°(8%)、16.9°(12%)、17.8°(9%)及20.7°(66%)。
實例 1 ：呈結晶型 1 之化合物之製備 基於所量測(例如藉由LC-MS)之化合物含量(重量以kg = M計)於參考實例1之粗溶液中之含量如下計算結晶之溶劑量： • 甲醇之量(kg)：S1 = M × 0.72 • 水之量(kg)：S2 = M × 0.24 • 丙酮第一部分之量(kg)：S3 = M × 3.6 • 丙酮第二部分之量(kg)：S4 = M × 5.4 • 洗滌之丙酮之量(kg)：S5 = M × 2
在室溫下，向如WO2004/054975 (p.9, l.22)中所揭示之粗化合物之油狀殘餘物中添加適當量之甲醇(= S1)、適當量之水(= S2)、適當量之乾丙酮(=S3)以得到懸浮液。將懸浮液加熱至回流(55℃-57℃)以使粗產物溶解。在使溫度維持在55℃下的同時，緩慢投用(經2小時)適當量之丙酮(= S4)。在60 min內將懸浮液冷卻至40℃，在40℃下攪拌15 min。若未形成晶體，則添加晶種，然後開始在2 h內冷卻至0℃並在0℃下保持攪拌2 h。藉由過濾收集產物並在5℃下用3倍適當量之丙酮(= S5)洗滌濾餅。在真空下且在40℃下乾燥20 h。
實例 2 ：呈結晶型 1 之化合物之製備 基於所量測(例如藉由LC-MS)之化合物含量(重量以kg = M計)於參考實例1之粗溶液中之含量如下計算結晶之溶劑量： • 異丙醇之量(kg)：S1 = M × 1.18 • 無水丙酮之量(kg)：S2 = M × 4.95 • 無水丙酮之量(kg)：S3 = M × 2.67 • 甲醇之量(kg)：S4 = M × 2.24 • 甲醇之量(kg)：S5 = M × 0.88 • 水之量(kg)：S6 =M × 0.06 • 乙酸乙酯之量(kg) S7 = M × 2.13 • 乙酸乙酯之量(kg) S8 = M × 0.23 • 活性炭(kg)= M × 0.13
步驟1 ：將如WO2004/054975 (p.9, l.22)中所揭示之粗化合物之油狀殘餘物溶解於異丙醇(=S1)中並加熱至55℃。將溫度維持在50℃-56℃之範圍內的同時，在30 min期間添加無水丙酮(=S2)。將所得溶液以0.27℃/min之恆定速率冷卻至0℃並將所得之懸浮液攪拌2小時。藉由過濾收集產物。在0℃下用無水丙酮(= S3)洗滌濾餅並然後在小於40毫巴(mbar)之減壓下且在30℃下乾燥18 h。
步驟2 ： 在45℃下將步驟1之產物溶解於甲醇(=S4)中並經活性炭(Norit™ SX1)過濾。藉由真空蒸餾在低於或等於45℃之溫度下濃縮所得溶液，直至觀察不到蒸餾物為止。將蒸餾殘餘物溶解於甲醇(=S5)及水(=S6)中並將所得溶液升溫至56℃。在維持溫度的同時，在30 min期間添加乙酸乙酯(=S7)。將所得懸浮液以0.9℃/min之恆定速率冷卻至0℃並在0℃下攪拌2小時。藉由過濾收集化合物之白色結晶材料，利用乙酸乙酯(=S8)在0℃下洗滌兩次並在小於40毫巴之減壓下且在30℃下乾燥。
參考實例 3 ：呈結晶型 1 之化合物之製備 基於所量測(例如藉由LC-MS)之化合物含量(重量以kg = M計)於參考實例1之粗溶液中之含量如下計算結晶之溶劑量： • 無水丙酮之量(kg)：S1 = M × 3.14 • 水(kg)：S2 = M × 0.05 • 無水丙酮之量(kg)：S3 = M × 3.14 • 無水丙酮之量(kg)：S4 = M × 3.14 • 甲醇(kg)：S5 = M × 0.54 • 水(kg)：S6 = M × 0.13 • 活性碳(kg)：S7 = M × 0.05 • 無水丙酮(kg)：S8 = M × 1.28 • 無水丙酮(kg)：S9 = M × 0.85 • 無水丙酮(kg)：S10 = M × 2.96 • 無水丙酮(kg)：S11 = M × 0.85
步驟1 ：在室溫下，向如WO2004/054975 (p.9, l.22)中所揭示之粗化合物之油狀殘餘物中添加適當量之無水丙酮(=S1)以得到懸浮液。將懸浮液加熱至回流(57℃)以使粗產物溶解，並小心地添加水(=S2)直至獲得澄清溶液為止。另外添加無水丙酮(=S3)並在60 min內冷卻至40℃，且在40℃下再攪拌15 min。若未形成晶體則添加晶種，然後開始在攪拌下於2 h內冷卻至0℃，在0℃下保持額外2 h。藉由過濾收集產物並用無水丙酮(=S4)洗滌濾餅。
步驟2 ：將步驟1之產物溶解於甲醇(=S5)及水(=S6)中，加熱至60℃以獲得溶液。視情況用活性碳(=S7)處理此溶液30分鐘並過濾。在30 min期間向熱溶液添加無水丙酮(=S8)。保持回流≥ 30 min (約57℃)。向此混合物添加丙酮(=S9)，隨後添加晶種(僅在觀察不到晶體形成之情形下)。然後攪拌並經≥ 2 h投用無水丙酮(=S10)。在4 h內將懸浮液冷卻至-5℃，然後在-5℃下攪動2 h。藉由過濾收集產物，並在-5℃下用無水丙酮(=S11)將濾餅洗滌兩次。在真空下乾燥至恒重。表 2 ：呈結晶型 1 之化合物之表徵數據
呈結晶型 1 之化合物之粒徑數據 使用本文所述之方法實施如實例1、2及參考實例3中所獲得之呈結晶型1之化合物之粒徑量測。表3中之各數據點代表自各自一式三份量測之至少5個單獨結晶批次獲得之平均值。 表3
實例 4 ：包含呈結晶型 1 之化合物之膠囊之製備 將本發明之化合物及無水乳糖混合，在葉輪磨機上篩分(例如1 mm光滑篩網)並使用擴散摻和器(例如100轉)摻和。在單獨步驟中篩分(例如1 mm光滑篩網)滑石並添加至摻合物。再一次摻和所得混合物(例如100轉)。將最終摻合物轉移至囊封器、特定言之劑量器類型之機器中並填充硬明膠膠囊。表4匯總典型之生產製程量。 表4
包含本發明結晶化合物之醫藥製劑、例如粉末摻合物(特定言之包含此等粉末摻合物之膠囊)可以多種方式製備。然而，本發明化合物之某些物理/化學性質及/或最終摻合物之某些物理/化學性質及/或膠囊之某些物理/化學性質可產生有利的性質，例如上文所定義之彼等。舉例而言，本發明醫藥組合物之密度(振實密度及/或容積密度)可係特別有利的、特定言之對於製備膠囊而言。
呈結晶型 1 之化合物之純度 使用本文所述之HPLC方法實施如實例1及2中所獲得之呈結晶型1之化合物之純度測定。表5中之各數據點代表自至少5個單獨結晶批次獲得之平均值。表 5
圖1顯示如自實例1獲得之呈結晶型1之化合物之X-射線粉末繞射圖。該X-射線繞射圖顯示，在所指定之折射角2θ處具有相較於圖中最強峰之以下百分比之相對強度(相對峰強度在括號中給出)之峰(報告3-30° 2θ範圍內之經選擇峰)：5.6° (100%)、12.4° (11%)、13.4° (9%)、14.8° (11%)、16.8° (16%)、17.7° (11%)、19.4° (7%)、21.5° (25%)、22.1° (9%)及24.2° (11%)。 為避免任何疑問，上文所列示之峰闡述圖1中所顯示之X-射線粉末繞射之實驗結果。應理解，與上文之峰清單相比，僅需要選擇特徵峰以充分且明確地表徵本發明呈各別結晶型之化合物。 在圖1之X-射線繞射圖中，折射角2theta (2θ)繪製於水平軸上且計數繪製於垂直軸上。

Claims (17)

  1. 一種化合物[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羥基甲基)六氫吡啶-3,4,5-三醇之結晶型，； 其特徵在於X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.6°、17.7°及21.5°；其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射獲得，而未扣除(stripping) Kα2；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
  2. 如請求項1之化合物之結晶型，其中該X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.6°、12.4°、14.8°、17.7°及21.5°；其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射獲得，而未扣除Kα2；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
  3. 如請求項1之化合物之結晶型，其中該X-射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現波峰：5.6°、12.4°、13.4°、14.8°、16.8°、17.7°、19.4°、21.5°、22.1°及24.2°；其中該X-射線粉末繞射圖係藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射獲得，而未扣除Kα2；且該等2θ值之準確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
  4. 如請求項1之化合物之結晶型，其基本上顯示如圖1中所繪示之該X-射線粉末繞射圖案。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物之結晶型，其中該結晶型顯示在約130℃下出現吸熱熔融波峰，如藉由差示掃描量熱法所測定。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有粒徑分佈之顆粒組成，其中D50等於或大於50 µm。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物之結晶型，其中該結晶型基本上由具有粒徑分佈之顆粒組成，其中 D50為約50 µm至約150 µm；且 D90為約100 µm至約400 µm。
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型之方法，其中該方法包含： I)步驟1，其包含： i. 製備化合物在異丙醇中之溶液，其中較佳使用相對於化合物之重量約100 ww%至140 ww%之異丙醇； ii. 將該溶液升溫至約45℃至60℃； xii. 添加無水丙酮，其中添加相對於化合物之重量約450 ww%至550 ww%且其中該丙酮係在約30 min期間添加； iii. 將所獲得之溶液以恆定速率冷卻至約-5℃至+5℃； iv. 在約0℃下攪動1小時至3小時； v. 藉由固體-液體分離法分離產物； vi. 用無水丙酮洗滌固體，其中使用相對於化合物之重量約250 ww%至300 ww%之丙酮；及 vii. 乾燥；及 II)步驟2，其包含： i. 在約45℃下，將該第一結晶步驟之產物溶解於相對於化合物之重量約200 ww%至250 ww%之甲醇中； ii. 經活性碳過濾； iii. 用相對於化合物之重量約90 ww%之甲醇洗滌該活性碳； iv. 在真空下濃縮溶液； v. 將前一步驟之蒸餾殘餘物溶解於相對於化合物之重量約60 ww%至65 ww%之甲醇及約4 ww%至8 ww%之水中； vi. 將溶液升溫至約55℃至58℃； vii. 在約25 min至45 min期間添加約200 ww%至220 ww%之乙酸乙酯，同時使溫度維持在約55℃至58℃之間； viii. 將所得懸浮液以恆定速率冷卻至約-5℃至+ 5℃； ix. 在約0℃下攪動1.5小時至3小時； x. 藉由固體-液體分離法分離產物； xi. 用乙酸乙酯將固體洗滌兩次；其中尤指使用相對於化合物之重量約35 ww%至55 ww%之乙酸乙酯；及 xii. 乾燥。
  9. 一種醫藥組合物，其包含： 約55 ww%至約75 ww%之如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型；及 約25 ww%至約45 ww%之一或多種選自由以下組成之群之稀釋劑：無水乳糖、矽化微晶纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣及異麥芽酮糖醇。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其包含： 約55 ww%至約75 ww%之如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型； 約24 ww%至約44 ww%之無水乳糖；及 0 ww%至約6 ww%之選自由以下組成之群之組分：滑石、硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉、二氧化矽或其組合。
  11. 一種膠囊，其包含如請求項9或10之醫藥組合物。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型、或如請求項9或10之醫藥組合物或如請求項11之膠囊，其用作藥劑。
  13. 如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型、或如請求項9或10之醫藥組合物或如請求項11之膠囊，其用於預防/防範或治療C型尼曼匹克氏病(Niemann-Pick type C disease)；1型、2型及3型高歇氏病(Gaucher disease types 1, 2 and 3)；GM2神經節苷脂累積病，包括戴氏-薩克斯氏病(Tay-Sachs disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)及GM2神經節苷脂貯積病AB變體；GM1神經節苷脂貯積病；法布瑞氏病(Fabry disease)；辛德勒疾病(Schindler disease)；史密斯-藍利-歐比司症候群(Smith-Lemly-Opitz syndrome)；丹吉爾病(Tangier disease)；IV型黏脂貯積病；黏多醣貯積病；GbA1-共核蛋白病及其症候群；杭丁頓氏症(Huntington’s disease)；多囊性腎病；達裡埃氏病(Darier's disease)；格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)；人類惡性腫瘤之發炎性組分；傳染病，包括尿路感染；神經元病症及神經退化過程，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇、帕金森氏病(Parkinson's disease)及其症候群、中風、脊髓損傷、運動神經元疾病(ALS)、多發性硬化及路易氏體失智症(Lewy-Body dementia)；發炎性疾病及與巨噬細胞招募及活化相關之其他病症，包括類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn’s disease)、氣喘及敗血症；克拉培氏病(Krabbe disease)；或囊性纖維化。
  14. 如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型、或如請求項9或10之醫藥組合物或如請求項11之膠囊，其用於預防/防範或治療法布瑞氏病。
  15. 如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型、或如請求項9或10之醫藥組合物或如請求項11之膠囊，其在基質減量療法中用作醣酯生物合成抑制劑，以減少患有醣酯貯積疾病或相關病症之患者中醣酯之量。
  16. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型、或如請求項9或10之醫藥組合物或如請求項11之膠囊之用途，其用於製備供預防/防範或治療法布瑞氏病用之藥劑。
  17. 一種治療或防範法布瑞氏病之方法，其包含向患者投與有效量之如請求項1至7中任一項之化合物之結晶型、或如請求項9或10之醫藥組合物或如請求項11之膠囊。
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