CN110799497A - N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及[(2R,3S,4R,5S)‑1‑丁基‑2‑(羟基甲基)‑哌啶‑3,4,5‑三醇的结晶型、其制备方法、含有此结晶型的医药组合物、及其作为药剂，尤指作为糖脂生物合成抑制剂的用途。

Description

N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素的结晶型
技术领域
本发明涉及N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素(N-butyldeoxygalactonojirimycin)[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，下文中亦称为“化合物”]的结晶型：
其制备方法、包含该结晶型的医药组合物、自此结晶型制备的医药组合物及其作为糖脂生物合成抑制剂的用途，其用于底物减量疗法中以减少患有糖脂贮积疾病或相关病症的患者中糖脂的量；特别用于治疗或预防C型尼曼匹克氏病(Niemann-Pick type Cdisease)、1型、2型及3型高歇氏病(Gaucher disease types 1,2and 3)、GM2神经节苷脂累积病(泰-萨氏病(Tay-Sachs disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)、GM1神经节苷脂贮积病、法布瑞氏病(Fabry disease)、辛德勒疾病(Schindler disease)、史密斯-蓝利-欧比司症候群(Smith-Lemly-Opitz syndrome)、丹吉尔病(Tangier disease)、IV型粘脂贮积病、粘多糖贮积病、GbA1-共核蛋白病及其症候群、亨廷顿氏症(Huntington’s disease)、多囊性肾病、达里埃氏病(Darier's disease)及格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)。
除上文所列示的糖脂贮积疾病或相关病症以外，亦已提出亚胺糖在以下治疗中的潜在用途：人类恶性肿瘤的发炎性组分；传染病，例如尿路感染；神经元病症及神经退化过程，例如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)及其症候群、中风、脊髓损伤、运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化及路易体痴呆症(Lewy-Body dementia)；发炎性疾病及与巨噬细胞招募及活化相关的其他病症，包括类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、哮喘及败血症；克拉伯病(Krabbe disease)；及囊性纤维化(例如，参见WO1999/062517、WO2002/055498、WO2006/037069、WO2006/125141、WO2007/014327、WO2007/123403、WO2009/001097)。
现有技术
已知N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素为葡萄糖神经酰胺合酶(GCS；神经酰胺葡萄糖基转移酶、UDP-葡萄糖:神经酰胺葡萄糖基转移酶、UDP-葡萄糖:N-酰基鞘胺醇D-葡萄糖基转移酶，EC 2.4.1.80)的抑制剂(WO1994/026714)。另外已知N-丁基脱氧半乳糖野尻霉素为非溶酶体葡糖苷酰鞘氨醇酶(GbA2，葡糖苷酰鞘氨醇酶β2)的抑制剂。
GCS抑制剂可用于治疗糖脂贮积疾病、与糖脂累积相关的疾病、糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的微生物引起的传染病、合成葡萄糖神经酰胺必需或重要的传染病、发生过度糖脂合成的疾病、神经元病症及神经元损伤。
GCS系将尿苷二磷酸-葡萄糖及神经酰胺的组装体催化为糖脂、葡萄糖神经酰胺的细胞内酶。已开发GCS在调节神经酰胺含量方面的作用，此乃因此分子可诱导凋亡性细胞死亡。亦已研究GCS在维持胆固醇/糖脂“筏(raft)”(似乎参与多种信号转导事件的具有特定渗透率及功能的细胞表面膜结构域)方面的作用。
人们认为GCS系治疗某些人类疾病的靶标。葡萄糖神经酰胺及结构相关糖脂贮积在患有遗传性疾病的患者的溶酶体中，所述遗传性疾病起因于一种必需糖脂-降解酶的突变，例如高歇氏病、GM2神经节苷脂累积病(泰-萨氏病、山多夫氏病、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)、GM1神经节苷脂贮积病及法布瑞氏病。糖脂贮积亦发生在患有遗传性贮积疾病(例如C型尼曼匹克氏病、粘多糖贮积病及IV型粘脂贮积病)的一些组织(例如神经元组织)中或患有遗传性器官结构疾病(例如多囊性肾病)的一些组织(例如肾组织)中。可施用GCS抑制剂以降低病变细胞中的糖脂合成速率，使得存在较少糖脂以供贮积，此一治疗方式称为底物减少疗法。研究已证实，GCS抑制剂可用于减少在糖脂贮积的细胞及动物模型中所见的糖脂累积。GCS抑制剂N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ)在EU及US经指定用于治疗1型高歇氏病，且在EU经指定亦用于治疗C型尼曼匹克氏病。
人们认为GbA2系治疗某些人类疾病的靶标。高歇氏病小鼠(P.K.Mistry等人；ProcNatl Acad Sci USA 2014；111(13):4934-9)及C型尼曼匹克小鼠中GbA2基因的缺失显著挽救其临床表型，此表明GbA2抑制剂可用于治疗高歇氏病或其他糖脂贮积疾病。经受聚葡萄糖硫酸钠诱导的结肠炎的高歇氏病小鼠中GbA2基因的缺失或经受绿脓杆菌感染的囊性纤维化上皮支气管细胞中GbA2的药理学抑制二者皆减少发炎性反应，此表明GbA2抑制剂可用于治疗发炎性疾病或其他疾病固有的发炎。
WO1994/026714揭示化合物、其产生方法及其作为糖脂生物合成抑制剂的用途。WO2004/054975揭示制备化合物的替代方法，其中化合物经揭示系以白色至灰白色粉末形式获得。
在患有法布瑞氏病的患者的Ib期研究中，除酶替代疗法以外用化合物治疗展示认为与疾病发展有关的代谢底物的血浆含量明显下降。
发明内容
现已发现可在某些条件下发现化合物的特定结晶型。此外，已发现化合物的该结晶型的某些制造方法。鉴于化合物作为活性医药成分的潜在用途，化合物的该结晶型系新颖的且可具有有利的性质。化合物的此等有利性质可包括较少量的杂质；药理学上更有利的杂质概况；优选的化学及/或物理稳定性；良好的流动性质；良好的易碎性质；在贮积时较小的结块或聚结倾向、较少着色、低吸湿性；优选的制造再现性(例如优选过滤参数、优选形成再现性及/或优选沉降)；及/或界定的形态及/或粒径，例如特定言之适于(例如)与医药上可接受的赋形剂乳糖(例如特定言之无水乳糖)直接掺和的特别调适的粒径分布。化合物与一或多种稀释剂(例如特定言之乳糖)的此一直接掺和在扩大规模时可导致较低的风险及/或较高的产率，且可展现低的分离倾向及良好的盖伦(galenical)性质(例如优选流动性质、及/或较小黏附倾向、及/或优选振实密度、及/或容积密度)，且可适用于制备固体医药调配物(例如特定言之用于填充胶囊)。化合物的此结晶型可特定言之适用于在需要高药物负载的情形下制造某些医药组合物的方法中。具体而言，根据目标适应症，可需要约2g化合物/天的高剂量。另外，已知诸如化合物的亚胺糖具有令人不悦且持久的味道，此需要在经口投与时对活性成分进行有效的掩味及/或囊封。此结晶型的制造方法可特别简单、成本有效、可扩大且可转移。
附图简要说明
图1显示如自实例1获得的呈结晶型1的化合物的X-射线粉末衍射图。该X-射线衍射图显示，在所指定的衍射角2θ处具有相较于图中最强峰的以下百分比的相对强度(相对峰强度在括号中给出)的峰(报告3-30°2θ范围内的经选择峰)：5.6°(100％)、12.4°(11％)、13.4°(9％)、14.8°(11％)、16.8°(16％)、17.7°(11％)、19.4°(7％)、21.5°(25％)、22.1°(9％)及24.2°(11％)。
为避免任何疑问，上文所列示的峰阐述图1中所显示的X-射线粉末衍射的实验结果。应理解，与上文的峰清单相比，仅需要选择特征峰以充分且明确地表征本发明呈各别结晶型的化合物。
在图1的X-射线衍射图中，衍射角2theta(2θ)绘制于水平轴上且计数绘制于垂直轴上。
具体实施方式
1)本发明的第一实施例涉及化合物的结晶型；其特征在于X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、17.7°及21.5°。
应理解，如实施例1)的结晶型包含呈游离碱的结晶型(即不呈盐形式)的化合物。此外，该结晶型可包含未配位及/或配位溶剂。配位溶剂在本文中用作结晶溶剂合物的术语。同样，未配位溶剂在本文中用作物理吸附(physiosorbed)或物理包裹溶剂的术语(根据医药行业中多型性的定义(编辑：R.Hilfiker,VCH,2006)，第8章：U.J.Griesser:TheImportance of Solvates)。结晶型1特定而言不包含配位或未配位溶剂/水。
2)另一实施例涉及如实施例1)的化合物的结晶型；其特征在于X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、14.8°、17.7°及21.5°。
3)另一实施例涉及如实施例1)的化合物的结晶型；其特征在于X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、13.4°、14.8°、16.8°、17.7°、19.4°、21.5°、22.1°及24.2°。
4)另一实施例涉及如实施例1)的化合物的结晶型，其基本上显示如图1中所绘示的X射线粉末衍射图案。
为避免任何疑问，每当上述实施例中之一者提及“X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处的峰”时，该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射获得，而未扣除(stripping)Kα2；且应理解，如本文所提供的2θ值的准确度在+/-0.1°-0.2°的范围内。应注意，当指定本发明实施例及权利要求书中的峰的衍射角2theta(2θ)时，给定的2θ值应理解为自该值减0.2°至该值加0.2°(2θ+/-0.2°)；且优选地自该值减0.1°至该值加0.1°(2θ+/-0.1°)的区间。
5)另一实施例涉及如实施例1)至4)中任一者的化合物的结晶型；其显示在约130℃下出现吸热熔融峰，如藉由差示扫描量热法(例如藉由使用如本文所述的方法)所测定。
6)另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中D50等于或大于50μm(主要地等于或大于60μm；尤指等于或大于70μm)。子实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中D50为约50μm至约300μm(主要地约60μm至约280μm；尤指约70μm至约250μm)。
7)另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中D50为约50μm至约120μm(主要地约60μm至约120μm；尤指约70μm至约120μm)。
8)另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中D50为约50μm至约150μm(主要地约70μm至约150μm，尤指约80μm至约150μm，特定言之约100μm至150μm)。
9)另一实施例涉及如实施例1)至8)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中D10为约3μm至约12μm(尤指约4μm至约10μm)。
10)另一实施例涉及如实施例1)至9)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中D90为约100μm至约400μm(主要地约150μm至约350μm，尤指约200μm至约350μm)。
11)另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中
·D50为约50μm至约120μm(主要地约60μm至约120μm；尤指约70μm至约120μm)；且
·D90为约100μm至约400μm(主要地约150μm至约350μm，尤指约200μm至约350μm)；
·且优选地D10为约3μm至约12μm(尤指约4μm至约10μm)。
12)另一实施例涉及如实施例1)至5)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有如下粒径分布的颗粒组成，其中
·D50为约50μm至约150μm(主要地约70μm至约150μm，尤指约80μm至约150μm，特定言之约100μm至约150μm)；且
·D90为约100μm至约400μm(主要地约150μm至约350μm，尤指约200μm至约350μm)；
·且优选地D10为约3μm至约12μm(尤指约4μm至约10μm)。
粒径分布在本文中定义为D10、D50及D90。D10、D50及D90代表低于指定直径的对应于给定试样各别体积百分比(即10％、50％、90％)的颗粒直径。举例而言，约70μm至约150μm的D50意指，50％体积的给定试样的直径等于或低于介于约70μm与约150μm之间范围内的直径。粒径分布可使用诸如激光衍射的标准程序来测定。
13)另一实施例涉及如实施例1)至12)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型具有小于约0.5％、主要地小于约0.4％的总杂质量。
如本文所表示的总杂质量可藉由HPLC来测定，且代表基本上所有可检测杂质的量除以基本上所有可检测杂质的量与化合物的量的总和的比率，以百分比表示。基本上所有可检测杂质的所述量及化合物的量可藉由HPLC方法(特定言之藉由本文所述的HPLC方法)来测定。应注意，所述量可藉由使用基本上所有可检测杂质及化合物的洗脱峰的曲线下面积来测定。术语“基本上所有可检测杂质”意指基本上所有可使用本文所述的HPLC方法检测的杂质。
杂质的量可(例如)藉由在Dionex,Acclaim Polar Adantage 2C18 250×3mm 3μm120A上，使用洗脱液A(缓冲液/CH3CN＝100/2)及洗脱液B(缓冲液/CH3CN＝70/30)的混合物实施的标准HPLC来测定，其中缓冲液系8mM乙酸铵缓冲液，其pH为8.5，具有以下梯度(时间[min]-A[％]-B[％])：0-100-0；2-93-7；5.5-50-50；9-50-50；10-100-0；18-100-0；在25℃的管柱温度下。流速可为0.5ml/min且检测可在215nm下以4nm的带宽实施。化合物试样(2mg/ml)可在洗脱液A中制备，然后将其20μl注射至HPLC系统中。
下表1汇总一些杂质及化合物的典型滞留时间。
表1
化学名称 t<sub>R</sub>[min]
(2S,3R,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇 10.1
(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇(化合物) 10.6
(2S,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇 11.2
(2R,3S,4R,5R)-1-丁基-2-(羟基甲基)-哌啶-3,4,5-三醇(主要杂质) 11.4
14)另一实施例涉及如实施例1)至13)中任一者的化合物的结晶型，其中该结晶型含有小于0.5％、主要地小于0.4％、特定言之小于0.3％的(2R,3S,4R,5R)-1-丁基-2-(羟基甲基)-哌啶-3,4,5-三醇。
如本文所定义的(2R,3S,4R,5R)-1-丁基-2-(羟基甲基)-哌啶-3,4,5-三醇的量可藉由HPLC(例如藉由本文所述的HPLC方法)来测定，且代表如藉由该化合物的洗脱峰的曲线下面积测定的(2R,3S,4R,5R)-1-丁基-2-(羟基甲基)-哌啶-3,4,5-三醇的量除以藉由其洗脱峰的曲线下面积测定的基本上所有可检测杂质的量及化合物的量的总和的比率，以百分比表示。
15)一种制备如实施例1)至14)中任一者的化合物的结晶型的方法，其中该方法包含：
i.制备化合物于甲醇中的溶液，其中优选地使用相对于化合物的重量约50ww％至85ww％(尤指约65ww％至80ww％，特定言之约70ww％至80ww％)的甲醇；
ii.将水及丙酮添加至该溶液，其中优选地使用相对于化合物的重量约10ww％至35ww％(尤指约15ww％至30ww％，特定言之约20ww％至25ww％)的水；且其中优选地使用相对于化合物的重量约250ww％至500ww％(尤指约250ww％至400ww％，特定言之约300ww％至400ww％)的丙酮；
iii.将混合物升温至约45℃至60℃(尤指约50℃至57℃，特定言之约55℃)；
iv.再次将丙酮添加至在步骤c)中所获得的混合物，其中优选地使用相对于化合物的重量约400ww％至700ww％(尤指约450ww％至650ww％，特定言之约500ww％至600ww％)的丙酮；其中在步骤d)中优选地维持步骤c)的温度；且其中优选地在该温度下在至少约1小时期间(尤指在约2小时期间)添加丙酮；
v.视情况在约1小时期间将混合物冷却至约35℃至45℃(尤指约40℃)的温度，并在此温度下搅拌直至晶体出现为止；及/或视情况添加晶种；
vi.将混合物冷却至约-10℃至5℃(尤指冷却至约-5℃至0℃)，其中该冷却步骤优选地在约1小时至4小时期间(尤指在约1小时至3小时，特定言之约2小时期间)进行；
vii.在步骤f)的最终温度下搅动(例如搅拌)至少约0.5小时(尤指约2小时)；
viii.藉由固体-液体分离法(如：尤指过滤)分离产物；
ix.利用丙酮洗涤固体(尤指在约0℃至10℃，特定言之在约5℃的温度下洗涤约三次，其中优选地使用相对于该化合物的重量约150ww％至300ww％的丙酮)；及
x.干燥(使用诸如气流的常用条件或优选地在真空条件下且在约20℃至50℃的温度下干燥至少5小时(尤指在约40℃下干燥至少约10小时)。
16)一种制备如实施例1)至14)中任一者的化合物的结晶型的方法，其中该方法包含：
I)步骤1，其包含：
i.制备化合物在异丙醇中的溶液，其中优选地使用相对于化合物的重量约100ww％至140ww％(尤指约110ww％至130ww％，特定言之约120ww％)的异丙醇；
ii.将溶液升温至约45℃至60℃(尤指约50℃至56℃，特定言之约55℃)；
xi.添加无水丙酮，其中添加相对于化合物的重量约450ww％至550ww％(尤指约470ww％至530ww％；主要约500ww％)且其中该丙酮系在约30min期间添加；
iii.将所得的溶液以恒定速率(尤指以约0.27℃/min的速率)冷却至约-5℃至+5℃(尤指冷却至约0℃)；
iv.在约0℃下搅动(例如搅拌)1小时至3小时(尤指2小时)；
v.藉由固体-液体分离法(例如尤指过滤)分离产物；
vi.用无水丙酮洗涤固体(尤指在约0℃的温度下)，其中使用相对于化合物的重量约250ww％至300ww％(尤指约270ww％)的丙酮；及
vii.干燥(使用诸如气流的常用条件或优选地在真空条件下干燥(尤指在约30℃下干燥至少约18小时))。
II)步骤2，其包含：
i.在约45℃下，将第一结晶步骤的产物溶解于相对于化合物的重量约200ww％至250ww％(尤指约225ww％)的甲醇中；
ii.经活性碳(尤指经相对于化合物的重量约9ww％的活性碳)过滤；
iii.用相对于化合物的重量约90ww％的甲醇洗涤活性碳；
iv.在真空下(尤指在约45℃的温度下)浓缩溶液(主要地不再观察到馏出物为止)；
v.将先前步骤的蒸馏残余物溶解于相对于化合物的重量约60ww％至65ww％的甲醇及约4ww％至8ww％的水(尤指约63ww％的甲醇及约6ww％的水)中；
vi.将溶液升温至约55℃至58℃(尤指约56℃)；
vii.在约25min至45min(尤指约30min)期间添加约200ww％至220ww％(尤指约210ww％)的乙酸乙酯，同时使温度维持在约55℃至58℃之间；
viii.将所得悬浮液以恒定速率(尤指以约0.9℃/min的恒定速率)冷却至约-5℃至+5℃(尤指冷却至约0℃)；
ix.在约0℃下搅动(例如搅拌)1.5小时至3小时(尤指2小时)；
x.藉由固体-液体分离法(例如尤指过滤)分离产物；
xi.用乙酸乙酯将固体洗涤两次(尤指在约0℃的温度下)；其中尤指使用相对于化合物的重量约35ww％至55ww％的乙酸乙酯；及
xii.干燥(使用诸如气流的常用条件或优选地在真空条件下干燥(尤指在约30℃下干燥至少约20小时))。
如实施例16)的方法中所用的活性碳可为蒸汽活性碳，例如NoritTMSX1。
17)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至12)中任一者的化合物的结晶型，其可藉由如实施例15)的方法获得；或如实施例1)至14)中任一者的化合物的结晶型，其可藉由如实施例16)的方法获得。
18)本发明的另一实施例涉及医药组合物，其包含作为活性成分的如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型及至少一种医药上可接受的载剂材料。
19)本发明的另一实施例涉及医药组合物，其包含：
·约55ww％至约75ww％的如实施例1)至14)及17)中任一者的结晶化合物(尤指约55ww％至约65ww％的该结晶化合物)；及
·约25ww％至约45ww％的一或多种选自由以下组成的群的稀释剂：无水乳糖、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙及异麦芽酮糖醇(主要地无水乳糖)(尤指约35ww％至约45ww％的无水乳糖)。
20)本发明的另一实施例涉及医药组合物，其包含：
·约55ww％至约75ww％的如实施例1)至14)及17)中任一者的结晶化合物(尤指约55ww％至约65ww％的该结晶化合物)；
·约24ww％至约44ww％的一或多种选自由以下组成的群的稀释剂：无水乳糖、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙及异麦芽酮糖醇(主要地无水乳糖)(尤指约34ww％至约44ww％的无水乳糖)；及
·0ww％至约6ww％的选自由以下组成的群的组分：滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅或其组合。
21)本发明的另一实施例涉及医药组合物，其包含：
·约55ww％至约75ww％的如实施例1)至14)及17)中任一者的结晶化合物(尤指约55ww％至约65ww％的该结晶化合物)；
·约24ww％至约44ww％的稀释剂乳糖(尤指约34ww％至约44ww％的无水乳糖、特定言之DFE Pharma的商业
Figure GDA0002342300050000102
21AN)；
·0ww％至约6ww％的滑石；及
·0ww％至约6ww％的二氧化硅。
22)本发明的另一实施例涉及医药组合物，其基本上由以下组成：
·约55ww％至约75ww％的如实施例1)至14)及17)中任一者的结晶化合物(尤指约55ww％至约65ww％的该结晶化合物)；
·约24ww％至约44ww％的稀释剂乳糖(尤指约34ww％至约44ww％的无水乳糖、特定言之DFE Pharma的商业
Figure GDA0002342300050000101
21AN)；
·0ww％至约6ww％的滑石；及
·0ww％至约6ww％的二氧化硅。
应理解，实施例22)的医药组合物的总ww％系100。
23)本发明的另一实施例涉及如实施例18)至22)中任一者的医药组合物，其中该医药组合物的振实密度为至少0.64g/mL。
固体医药组合物(例如粉末、掺合物等)的振实密度可根据USP<616>章方法2及Ph.Eur.2.9.34章来量测。
如本文所用的赋形剂乳糖系指市售医药级乳糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖；CAS登记号63-42-3)。
如上文实施例18)至22)的组合物中所用的无水乳糖优选地系特征如下的无水乳糖：所有颗粒的0ww％至约20ww％具有小于45μm的粒径；所有颗粒的约40ww％至约65ww％具有小于150μm的粒径；且所有颗粒的约80ww％至约100ww％具有小于250μm的粒径，其中粒径系根据标准程序ISO 4610测定。具体而言，可使用DFE Pharma的无水商业乳糖
Figure GDA0002342300050000111
21AN。
24)另一实施例涉及如实施例18)至23)中任一者的医药组合物，该组合物包含一或多种稀释剂(主要地一种稀释剂乳糖；尤指无水乳糖)，其中一或多种稀释剂(主要地乳糖；尤指无水乳糖)具有如下特征的粒径：所有颗粒的0ww％至约20ww％具有小于45μm的粒径；所有颗粒的约40ww％至约65ww％具有小于150μm的粒径；且所有颗粒的约80ww％至约100ww％具有小于250μm的粒径(主要地，其中粒径系根据标准程序ISO4610测定)。
25)一种胶囊(尤指硬明胶胶囊)，其包含如实施例18)至24)中任一者的医药组合物，其中主要地此胶囊包含如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物，其量为约250mg活性成分/胶囊；其中尤指此胶囊系0号胶囊、特定言之0号硬明胶胶囊。
通常使用以含有呈粉末或丸粒形式的医药组合物的任一类型的胶囊(例如硬明胶胶囊、HPMC胶囊等)皆可用于本发明中。
在化合物、固体、医药组合物、疾病及诸如此类使用复数形式时，此欲亦意指单一化合物、固体或诸如此类。
术语“基本上由……组成”在本发明的上下文中应理解为特别意指，各别组合物以如各别实施例中明确说明的量存在于至少90重量％、显著地至少95重量％，尤指至少99重量％的量且优选地以100重量％的量的各别组合物中(即“由其组成”的含义)。术语“包含”优选应理解为术语“基本上由……组成”的含义。
术语“基本上”(例如)在用于诸如“基本上纯”的术语时在本发明的上下文中应理解为特别意指，各别组合物/化合物等以至少90重量％，尤指至少95重量％且主要地至少99重量％的各别纯组合物/化合物/晶体形式等的量组成。
术语“对映异构富集”在本发明的上下文中应理解为特别意指，至少90重量％、优选地至少95重量％且最佳地至少99重量％的化合物以化合物的一种对映异构物形式存在。应理解，化合物系以对映异构富集的绝对(2R,3S,4R,5S)-构形存在。
当定义(例如)X-射线粉末衍射图中峰的存在时，通用方式系按照S/N比率(S＝信号，N＝噪声)来进行。根据此定义，当说明峰必须在X-射线粉末衍射图中存在时，应理解X-射线粉末衍射图中的峰系藉由具有大于x(x系大于1的数值)、通常大于2，尤指大于3的S/N比率(S＝信号，N＝噪声)来定义。
在说明结晶型基本上显示如图1中所绘示的X-射线粉末衍射图案的情况下，分别地，术语“基本上”意指至少所述图中所绘示的图的主要峰，即具有相较于图中的最强峰大于10％，尤指大于20％的相对强度的彼等必须存在。然而，熟习X-射线粉末衍射的技术者将认识到，X-射线粉末衍射图中的相对强度可因优选定向效应而受到强烈的强度变化。
除非使用涉及温度，否则置于数值“X”前的术语“约”在本申请案中系指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且优选系指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度前的术语“约”在本申请案中系指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，优选地系指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间、主要地系指自Y-3℃延伸至Y+3℃的区间。室温意指约25℃的温度。当在本申请案中使用术语n当量(其中n系数字)时，此意指且在本申请案的范围内，n系指大约数字n，优选地n系指精确数字n。
每当使用词语“介于……之间”或“至”来阐述数值范围时，应理解所指定范围的端点明确地包括在该范围内。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间(或40℃至80℃)，则此意指端点40℃及80℃包含在该范围内；或若将变量定义为介于1与4之间(或1至4)的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
表述“w/w％”(或％(w/w))系指与所考虑组合物的总重量相比的重量百分比。若无另外明确说明，则所考虑的总重量系医药组合物的总重量。
应理解，某种组合物以“ww％”表示的总量是100。
关于比率的表述(wt/wt)系指以各别组分的重量计的比率。
在以值％形式给出某值的情形下，在无其他说明时此值系指ww％，或若在纯度的情况下，面积％系如藉由HPLC所量测。
同样，表述v/v系指以所考虑的两种组分的体积计的比率。表述“vol”表示体积(以(例如)溶剂的L计)/重量(以(例如)反应物的kg计)。举例而言，7vol表示7公升(溶剂)/kg(反应物)。
术语“固体-液体分离法”系指本领域普通技术人员熟知的常规固体-液体分离技术(例如，参见Perry’s Chemical Engineers’Handbook，第7版，Perry,R.H.；Green,D.W.McGraw-Hill 1997)。具体而言，术语包括诸如过滤、离心及重力沉降；尤指过滤等技术。
如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，尤指基本上纯的结晶型及如实施例18)至24)中任一者的组合物可用作(例如)呈用于经肠或非经肠投与的医药组合物形式的药剂。此外，如实施例25)的胶囊可用作(例如)呈用于经肠投与的医药组合物形式的药剂。
因此，另一实施例涉及如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，如实施例18)至24)中任一者的组合物，或如实施例25)的胶囊，其用作药剂。
如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶固体，尤指基本上纯的结晶固体可用作单一组分或用作与化合物的其他结晶型及/或非晶型的混合物。
为避免任何疑问，应充分理解如实施例18)至21)中的任一者所定义的医药组合物可另外包含可单独或组合使用的其他常规赋形剂及/或添加剂(适量，即其中可能需要减少所述其他常规成分及/或添加剂的最大量以组成100的总ww％)。
关于本文所提及的所述及其他医药上可接受的赋形剂及程序的主题参考大量文献，参见(例如)R.C.Rowe,P.J.Seskey,S.C.Owen,Handbook of PharmaceuticalExcipients，第5版，Pharmaceutical Press 2006；Remington,The Science及Practice ofPharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由LippincottWilliams&Wilkins出版]。
如实施例18)至24)中任一者所定义的医药组合物的总ww％系100。
术语“医药组合物”可与术语“调配物”或“组合物”互换。
若在某时间段内观察到关于残余水分小于30％、优选地小于20％且最佳地小于10％的变化，则将组合物视为物理上“稳定的”。另外，可将外观视为确定组合物的物理稳定性的准则。
若在某些条件下且在某时间段内，化合物的至少80％、主要地至少95％，尤指至少98％且优选地至少99％的初始含量在所述条件下且经过该时间段维持而无降解，则将医药组合物视为化学上“稳定的”。
优选地，当保持在5℃至50℃的温度下及约75％或以下的rH下时，本发明的医药组合物将保持至少6个月、优选地至少12个月为化学上及物理上“稳定的”。更佳地，当保持在15℃至45℃的温度下及约75％或以下的rH下时，其将稳定至少6个月或优选地12个月。最佳地，当保持在25℃至40℃的温度下及约75％或以下的rH下时，尤指在40℃下及75％的rH下或特定言之在25℃下及60％的rH下时，其将稳定至少6个月或优选地12个月。
医药组合物的化学稳定性可以常规方式，例如藉由量测化合物及其降解产物来测试。化合物及其降解产物的含量可经由常规HPLC来评估。
医药组合物的物理稳定性可以常规方式，例如藉由量测(例如)在某温度及相对湿度下贮积界定的时间段后的水含量；及/或组合物的外观来测试。
26)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，其用于制造医药组合物，尤指用于制造如实施例18)至24)中任一者的医药组合物且特别用于制造如实施例25)的胶囊。
为避免任何疑问，实施例26)的态样系指如实施例1)至14)及17)中任一者的呈结晶型的化合物，其适于制造医药组合物/其用作化合物的最终分离步骤(例如以满足医药生产的纯度要求)，而如实施例18)至24)中任一者的最终医药组合物可含有或可不含有该结晶型(例如由于化合物的最初结晶型在制造方法期间进一步转变及/或溶解于医药上可接受的载剂材料中；因此，在最终医药组合物中，化合物可呈非结晶型、呈另一种结晶型、或呈溶解形式或诸如此类存在)。
如实施例1)至14)及17)的此结晶化合物、或如实施例18)至24)中任一者的此医药组合物、或如实施例25)的胶囊特别用于预防/防范或治疗糖脂贮积疾病或相关病症，例如尤指C型尼曼匹克氏病、1型、2型及3型高歇氏病、GM2神经节苷脂累积病(包括泰-萨氏病、山多夫氏病、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)、GM1神经节苷脂贮积病、法布瑞氏病、辛德勒疾病、史密斯-蓝利-欧比司症候群、丹吉尔病、IV型粘脂贮积病、粘多糖贮积病、GbA1-共核蛋白病及其症候群、亨廷顿氏症、多囊性肾病、达里埃氏病及格林-巴利症候群；以及人类恶性病的发炎性组分；传染病，例如尿路感染；神经元病症及神经退化过程，例如阿兹海默氏病、癫痫、帕金森氏病及其症候群、中风、脊髓损伤、运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化及路易体痴呆症；发炎性疾病及与巨噬细胞招募及活化相关的其他病症，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘及败血症；克拉伯病；及囊性纤维化。
27)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，或如实施例18)至24)中任一者的医药组合物，或如实施例25)的胶囊，其在底物减量疗法中用作糖脂生物合成抑制剂，以减少患有糖脂贮积疾病或相关病症的患者中糖脂的量。
28)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，或如实施例18)至24)中任一者的医药组合物，或如实施例25)的胶囊，其用于预防/防范或治疗C型尼曼匹克氏病；1型、2型及3型高歇氏病；GM2神经节苷脂累积病(包括泰-萨氏病、山多夫氏病、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)；GM1神经节苷脂贮积病；法布瑞氏病；辛德勒疾病；史密斯-蓝利-欧比司症候群；丹吉尔病；IV型粘脂贮积病；粘多糖贮积病；GbA1-共核蛋白病及其症候群；亨廷顿氏症；多囊性肾病；达里埃氏病；格林-巴利症候群；人类恶性肿瘤的发炎性组分；传染病，例如尿路感染；神经元病症及神经退化过程，例如阿兹海默氏病、癫痫、帕金森氏病及其症候群、中风、脊髓损伤、运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化及路易体痴呆症；发炎性疾病及与巨噬细胞招募及活化相关的其他病症，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘及败血症；克拉伯病；或囊性纤维化。
29)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，或如实施例18)至24)中任一者的医药组合物，或如实施例25)的胶囊，其用于预防/防范或治疗C型尼曼匹克氏病；1型、2型及3型高歇氏病；GM2神经节苷脂累积病(包括泰-萨氏病、山多夫氏病、GM2神经节苷脂贮积病AB变体)；GM1神经节苷脂贮积病；法布瑞氏病；辛德勒疾病；史密斯-蓝利-欧比司症候群；丹吉尔病；IV型粘脂贮积病；粘多糖贮积病；GbA1-共核蛋白病及其症候群；亨廷顿氏症；多囊性肾病；达里埃氏病；或格林-巴利症候群。
30)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型，或如实施例18)至24)中任一者的医药组合物，或如实施例25)的胶囊，其用于预防/防范或治疗法布瑞氏病。
为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则此等化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。
关于疾病所使用的术语“预防(prevent或prevention或preventing)”意指该疾病不在患者或动物中发生或尽管动物或患者受该疾病影响，但疾病的部分或全部症状减少或不存在。
关于疾病所使用的术语“治疗(treat或treatment或treating)”意指该疾病在患者或动物中经治愈或尽管动物或患者仍受该疾病影响，但该疾病的部分或全部症状减少或消除。
术语“预防(prevent、prevention或preventing)”可理解为意指“防范”。
本发明亦涉及预防/防范或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体(主要地哺乳动物，尤指人类)投与医药活性量的如实施例1)至14)及17)中任一者的呈结晶型的化合物，或包含向个体投与如实施例18)至24)中任一者的医药组合物，或包含向个体投与如实施例25)的胶囊。
本发明亦涉及制备呈结晶及对映异构富集形式的化合物的方法以及制备及表征如实施例1)至14)及17)中任一者的化合物的结晶型的方法。所述方法阐述于实施例15)及16)以及下文实验部分的程序中。
基于如上文中所揭示的不同实施例1)至30)的依赖性，以下实施例由此系可能的且意欲呈个别化形式且以个别化形式明确揭示于此：
1,2+1,3+1,5+1,5+2+1,5+3+1,6+1,6+2+1,6+3+1,6+5+1,6+5+2+1,6+5+3+1,7+1,7+2+1,7+3+1,7+5+1,7+5+2+1,7+5+3+1,8+1,8+2+1,8+3+1,8+5+1,8+5+2+1,8+5+3+1,9+1,9+2+1,9+3+1,9+5+1,9+5+2+1,9+5+3+1,9+6+1,9+6+2+1,9+6+3+1,9+6+5+1,9+6+5+2+1,9+6+5+3+1,9+7+1,9+7+2+1,9+7+3+1,9+7+5+1,9+7+5+2+1,9+7+5+3+1,9+8+1,9+8+2+1,9+8+3+1,9+8+5+1,9+8+5+2+1,9+8+5+3+1,10+1,10+2+1,10+3+1,10+5+1,10+5+2+1,10+5+3+1,10+6+1,10+6+2+1,10+6+3+1,10+6+5+1,10+6+5+2+1,10+6+5+3+1,10+7+1,10+7+2+1,10+7+3+1,10+7+5+1,10+7+5+2+1,10+7+5+3+1,10+8+1,10+8+2+1,10+8+3+1,10+8+5+1,10+8+5+2+1,10+8+5+3+1,10+9+1,10+9+2+1,10+9+3+1,10+9+5+1,10+9+5+2+1,10+9+5+3+1,10+9+6+1,10+9+6+2+1,10+9+6+3+1,10+9+6+5+1,10+9+6+5+2+1,10+9+6+5+3+1,10+9+7+1,10+9+7+2+1,10+9+7+3+1,10+9+7+5+1,10+9+7+5+2+1,10+9+7+5+3+1,10+9+8+1,10+9+8+2+1,10+9+8+3+1,10+9+8+5+1,10+9+8+5+2+1,10+9+8+5+3+1,11+1,11+2+1,11+3+1,11+5+1,11+5+2+1,11+5+3+1,12+1,12+2+1,12+3+1,12+5+1,12+5+2+1,12+5+3+1,13+1,13+2+1,13+3+1,13+5+1,13+5+2+1,13+5+3+1,13+6+1,13+6+2+1,13+6+3+1,13+6+5+1,13+6+5+2+1,13+6+5+3+1,13+7+1,13+7+2+1,13+7+3+1,13+7+5+1,13+7+5+2+1,13+7+5+3+1,13+8+1,13+8+2+1,13+8+3+1,13+8+5+1,13+8+5+2+1,13+8+5+3+1,13+9+1,13+9+2+1,13+9+3+1,13+9+5+1,13+9+5+2+1,13+9+5+3+1,13+9+6+1,13+9+6+2+1,13+9+6+3+1,13+9+6+5+1,13+9+6+5+2+1,13+9+6+5+3+1,13+9+7+1,13+9+7+2+1,13+9+7+3+1,13+9+7+5+1,13+9+7+5+2+1,13+9+7+5+3+1,13+9+8+1,13+9+8+2+1,13+9+8+3+1,13+9+8+5+1,13+9+8+5+2+1,13+9+8+5+3+1,13+10+1,13+10+2+1,13+10+3+1,13+10+5+1,13+10+5+2+1,13+10+5+3+1,13+10+6+1,13+10+6+2+1,13+10+6+3+1,13+10+6+5+1,13+10+6+5+2+1,13+10+6+5+3+1,13+10+7+1,13+10+7+2+1,13+10+7+3+1,13+10+7+5+1,13+10+7+5+2+1,13+10+7+5+3+1,13+10+8+1,13+10+8+2+1,13+10+8+3+1,13+10+8+5+1,13+10+8+5+2+1,13+10+8+5+3+1,13+10+9+1,13+10+9+2+1,13+10+9+3+1,13+10+9+5+1,13+10+9+5+2+1,13+10+9+5+3+1,13+10+9+6+1,13+10+9+6+2+1,13+10+9+6+3+1,13+10+9+6+5+1,13+10+9+6+5+2+1,13+10+9+6+5+3+1,13+10+9+7+1,13+10+9+7+2+1,13+10+9+7+3+1,13+10+9+7+5+1,13+10+9+7+5+2+1,13+10+9+7+5+3+1,13+10+9+8+1,13+10+9+8+2+1,13+10+9+8+3+1,13+10+9+8+5+1,13+10+9+8+5+2+1,13+10+9+8+5+3+1,13+11+1,13+11+2+1,13+11+3+1,13+11+5+1,13+11+5+2+1,13+11+5+3+1,13+12+1,13+12+2+1,13+12+3+1,13+12+5+1,13+12+5+2+1,13+12+5+3+1,14+1,14+2+1,14+3+1,14+5+1,14+5+2+1,14+5+3+1,14+6+1,14+6+2+1,14+6+3+1,14+6+5+1,14+6+5+2+1,14+6+5+3+1,14+7+1,14+7+2+1,14+7+3+1,14+7+5+1,14+7+5+2+1,14+7+5+3+1,14+8+1,14+8+2+1,14+8+3+1,14+8+5+1,14+8+5+2+1,14+8+5+3+1,14+9+1,14+9+2+1,14+9+3+1,14+9+5+1,14+9+5+2+1,14+9+5+3+1,14+9+6+1,14+9+6+2+1,14+9+6+3+1,14+9+6+5+1,14+9+6+5+2+1,14+9+6+5+3+1,14+9+7+1,14+9+7+2+1,14+9+7+3+1,14+9+7+5+1,14+9+7+5+2+1,14+9+7+5+3+1,14+9+8+1,14+9+8+2+1,14+9+8+3+1,14+9+8+5+1,14+9+8+5+2+1,14+9+8+5+3+1,14+10+1,14+10+2+1,14+10+3+1,14+10+5+1,14+10+5+2+1,14+10+5+3+1,14+10+6+1,14+10+6+2+1,14+10+6+3+1,14+10+6+5+1,14+10+6+5+2+1,14+10+6+5+3+1,14+10+7+1,14+10+7+2+1,14+10+7+3+1,14+10+7+5+1,14+10+7+5+2+1,14+10+7+5+3+1,14+10+8+1,14+10+8+2+1,14+10+8+3+1,14+10+8+5+1,14+10+8+5+2+1,14+10+8+5+3+1,14+10+9+1,14+10+9+2+1,14+10+9+3+1,14+10+9+5+1,14+10+9+5+2+1,14+10+9+5+3+1,14+10+9+6+1,14+10+9+6+2+1,14+10+9+6+3+1,14+10+9+6+5+1,14+10+9+6+5+2+1,14+10+9+6+5+3+1,14+10+9+7+1,14+10+9+7+2+1,14+10+9+7+3+1,14+10+9+7+5+1,14+10+9+7+5+2+1,14+10+9+7+5+3+1,14+10+9+8+1,14+10+9+8+2+1,14+10+9+8+3+1,14+10+9+8+5+1,14+10+9+8+5+2+1,14+10+9+8+5+3+1,14+11+1,14+11+2+1,14+11+3+1,14+11+5+1,14+11+5+2+1,14+11+5+3+1,14+12+1,14+12+2+1,14+12+3+1,14+12+5+1,14+12+5+2+1,14+12+5+3+1,14+13+1,14+13+2+1,14+13+3+1,14+13+5+1,14+13+5+2+1,14+13+5+3+1,14+13+6+1,14+13+6+2+1,14+13+6+3+1,14+13+6+5+1,14+13+6+5+2+1,14+13+6+5+3+1,14+13+7+1,14+13+7+2+1,14+13+7+3+1,14+13+7+5+1,14+13+7+5+2+1,14+13+7+5+3+1,14+13+8+1,14+13+8+2+1,14+13+8+3+1,14+13+8+5+1,14+13+8+5+2+1,14+13+8+5+3+1,14+13+9+1,14+13+9+2+1,14+13+9+3+1,14+13+9+5+1,14+13+9+5+2+1,14+13+9+5+3+1,14+13+9+6+1,14+13+9+6+2+1,14+13+9+6+3+1,14+13+9+6+5+1,14+13+9+6+5+2+1,14+13+9+6+5+3+1,14+13+9+7+1,14+13+9+7+2+1,14+13+9+7+3+1,14+13+9+7+5+1,14+13+9+7+5+2+1,14+13+9+7+5+3+1,14+13+9+8+1,14+13+9+8+2+1,14+13+9+8+3+1,14+13+9+8+5+1,14+13+9+8+5+2+1,14+13+9+8+5+3+1,14+13+10+1,14+13+10+2+1,14+13+10+3+1,14+13+10+5+1,14+13+10+5+2+1,14+13+10+5+3+1,14+13+10+6+1,14+13+10+6+2+1,14+13+10+6+3+1,14+13+10+6+5+1,14+13+10+6+5+2+1,14+13+10+6+5+3+1,14+13+10+7+1,14+13+10+7+2+1,14+13+10+7+3+1,14+13+10+7+5+1,14+13+10+7+5+2+1,14+13+10+7+5+3+1,14+13+10+8+1,14+13+10+8+2+1,14+13+10+8+3+1,14+13+10+8+5+1,14+13+10+8+5+2+1,14+13+10+8+5+3+1,14+13+10+9+1,14+13+10+9+2+1,14+13+10+9+3+1,14+13+10+9+5+1,14+13+10+9+5+2+1,14+13+10+9+5+3+1,14+13+10+9+6+1,14+13+10+9+6+2+1,14+13+10+9+6+3+1,14+13+10+9+6+5+1,14+13+10+9+6+5+2+1,14+13+10+9+6+5+3+1,14+13+10+9+7+1,14+13+10+9+7+2+1,14+13+10+9+7+3+1,14+13+10+9+7+5+1,14+13+10+9+7+5+2+1,14+13+10+9+7+5+3+1,14+13+10+9+8+1,14+13+10+9+8+2+1,14+13+10+9+8+3+1,14+13+10+9+8+5+1,14+13+10+9+8+5+2+1,14+13+10+9+8+5+3+1,14+13+11+1,14+13+11+2+1,14+13+11+3+1,14+13+11+5+1,14+13+11+5+2+1,14+13+11+5+3+1,14+13+12+1,14+13+12+2+1,14+13+12+3+1,14+13+12+5+1,14+13+12+5+2+1,14+13+12+5+3+1,19+1,19+2+1,19+3+1,19+5+1,19+5+2+1,19+5+3+1,19+6+1,19+6+2+1,19+6+3+1,19+6+5+1,19+6+5+2+1,19+6+5+3+1,19+7+1,19+7+2+1,19+7+3+1,19+7+5+1,19+7+5+2+1,19+7+5+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0+6+1,19+14+13+10+6+2+1,19+14+13+10+6+3+1,19+14+13+10+6+5+1,19+14+13+10+6+5+2+1,19+14+13+10+6+5+3+1,19+14+13+10+7+1,19+14+13+10+7+2+1,19+14+13+10+7+3+1,19+14+13+10+7+5+1,19+14+13+10+7+5+2+1,19+14+13+10+7+5+3+1,19+14+13+10+8+1,19+14+13+10+8+2+1,19+14+13+10+8+3+1,19+14+13+10+8+5+1,19+14+13+10+8+5+2+1,19+14+13+10+8+5+3+1,19+14+13+10+9+1,19+14+13+10+9+2+1,19+14+13+10+9+3+1,19+14+13+10+9+5+1,19+14+13+10+9+5+2+1,19+14+13+10+9+5+3+1,19+14+13+10+9+6+1,19+14+13+10+9+6+2+1,19+14+13+10+9+6+3+1,19+14+13+10+9+6+5+1,19+14+13+10+9+6+5+2+1,19+14+13+10+9+6+5+3+1,19+14+13+10+9+7+1,19+14+13+10+9+7+2+1,19+14+13+10+9+7+3+1,19+14+13+10+9+7+5+1,19+14+13+10+9+7+5+2+1,19+14+13+10+9+7+5+3+1,19+14+13+10+9+8+1,19+14+13+10+9+8+2+1,19+14+13+10+9+8+3+1,19+14+13+10+9+8+5+1,19+14+13+10+9+8+5+2+1,19+14+13+10+9+8+5+3+1,19+14+13+11+1,19+14+13+11+2+1,19+14+13+11+3+1,19+14+13+11+5+1,19+14+13+11+5+2+1,19+14+13+11+5+3+1,19+14+13+12+1,19+14+13+12+2+1,19+14+13+12+3+1,19+14+13+12+5+1,19+14+13+12+5+2+1,19+14+13+12+5+3+1,22+1,22+2+1,22+3+1,22+5+1,22+5+2+1,22+5+3+1,22+6+1,22+6+2+1,22+6+3+1,22+6+5+1,22+6+5+2+1,22+6+5+3+1,22+7+1,22+7+2+1,22+7+3+1,22+7+5+1,22+7+5+2+1,22+7+5+3+1,22+8+1,22+8+2+1,22+8+3+1,22+8+5+1,22+8+5+2+1,22+8+5+3+1,22+9+1,22+9+2+1,22+9+3+1,22+9+5+1,22+9+5+2+1,22+9+5+3+1,22+9+6+1,22+9+6+2+1,22+9+6+3+1,22+9+6+5+1,22+9+6+5+2+1,22+9+6+5+3+1,22+9+7+1,22+9+7+2+1,22+9+7+3+1,22+9+7+5+1,22+9+7+5+2+1,22+9+7+5+3+1,22+9+8+1,22+9+8+2+1,22+9+8+3+1,22+9+8+5+1,22+9+8+5+2+1,22+9+8+5+3+1,22+10+1,22+10+2+1,22+10+3+1,22+10+5+1,22+10+5+2+1,22+10+5+3+1,22+10+6+1,22+10+6+2+1,22+10+6+3+1,22+10+6+5+1,22+10+6+5+2+1,22+10+6+5+3+1,22+10+7+1,22+10+7+2+1,22+10+7+3+1,22+10+7+5+1,22+10+7+5+2+1,22+10+7+5+3+1,22+10+8+1,22+10+8+2+1,22+10+8+3+1,22+10+8+5+1,22+10+8+5+2+1,22+10+8+5+3+1,22+10+9+1,22+10+9+2+1,22+10+9+3+1,22+10+9+5+1,22+10+9+5+2+1,22+10+9+5+3+1,22+10+9+6+1,22+10+9+6+2+1,22+10+9+6+3+1,22+10+9+6+5+1,22+10+9+6+5+2+1,22+10+9+6+5+3+1,22+10+9+7+1,22+10+9+7+2+1,22+10+9+7+3+1,22+10+9+7+5+1,22+10+9+7+5+2+1,22+10+9+7+5+3+1,22+10+9+8+1,22+10+9+8+2+1,22+10+9+8+3+1,22+10+9+8+5+1,22+10+9+8+5+2+1,22+10+9+8+5+3+1,22+11+1,22+11+2+1,22+11+3+1,22+11+5+1,22+11+5+2+1,22+11+5+3+1,22+12+1,22+12+2+1,22+12+3+1,22+12+5+1,22+12+5+2+1,22+12+5+3+1,22+13+1,22+13+2+1,22+13+3+1,22+13+5+1,22+13+5+2+1,22+13+5+3+1,22+13+6+1,22+13+6+2+1,22+13+6+3+1,22+13+6+5+1,22+13+6+5+2+1,22+13+6+5+3+1,22+13+7+1,22+13+7+2+1,22+13+7+3+1,22+13+7+5+1,22+13+7+5+2+1,22+13+7+5+3+1,22+13+8+1,22+13+8+2+1,22+13+8+3+1,22+13+8+5+1,22+13+8+5+2+1,22+13+8+5+3+1,22+13+9+1,22+13+9+2+1,22+13+9+3+1,22+13+9+5+1,22+13+9+5+2+1,22+13+9+5+3+1,22+13+9+6+1,22+13+9+6+2+1,22+13+9+6+3+1,22+13+9+6+5+1,22+13+9+6+5+2+1,22+13+9+6+5+3+1,22+13+9+7+1,22+13+9+7+2+1,22+13+9+7+3+1,22+13+9+7+5+1,22+13+9+7+5+2+1,22+13+9+7+5+3+1,22+13+9+8+1,22+13+9+8+2+1,22+13+9+8+3+1,22+13+9+8+5+1,22+13+9+8+5+2+1,22+13+9+8+5+3+1,22+13+10+1,22+13+10+2+1,22+13+10+3+1,22+13+10+5+1,22+13+10+5+2+1,22+13+10+5+3+1,22+13+10+6+1,22+13+10+6+2+1,22+13+10+6+3+1,22+13+10+6+5+1,22+13+10+6+5+2+1,22+13+10+6+5+3+1,22+13+10+7+1,22+13+10+7+2+1,22+13+10+7+3+1,22+13+10+7+5+1,22+13+10+7+5+2+1,22+13+10+7+5+3+1,22+13+10+8+1,22+13+10+8+2+1,22+13+10+8+3+1,22+13+10+8+5+1,22+13+10+8+5+2+1,22+13+10+8+5+3+1,22+13+10+9+1,22+13+10+9+2+1,22+13+10+9+3+1,22+13+10+9+5+1,22+13+10+9+5+2+1,22+13+10+9+5+3+1,22+13+10+9+6+1,22+13+10+9+6+2+1,22+13+10+9+6+3+1,22+13+10+9+6+5+1,22+13+10+9+6+5+2+1,22+13+10+9+6+5+3+1,22+13+10+9+7+1,22+13+10+9+7+2+1,22+13+10+9+7+3+1,22+13+10+9+7+5+1,22+13+10+9+7+5+2+1,22+13+10+9+7+5+3+1,22+13+10+9+8+1,22+13+10+9+8+2+1,22+13+10+9+8+3+1,22+13+10+9+8+5+1,22+13+10+9+8+5+2+1,22+13+10+9+8+5+3+1,22+13+11+1,22+13+11+2+1,22+13+11+3+1,22+13+11+5+1,22+13+11+5+2+1,22+13+11+5+3+1,22+13+12+1,22+13+12+2+1,22+13+12+3+1,22+13+12+5+1,22+13+12+5+2+1,22+13+12+5+3+1,22+14+1,22+14+2+1,22+14+3+1,22+14+5+1,22+14+5+2+1,22+14+5+3+1,22+14+6+1,22+14+6+2+1,22+14+6+3+1,22+14+6+5+1,22+14+6+5+2+1,22+14+6+5+3+1,22+14+7+1,22+14+7+2+1,22+14+7+3+1,22+14+7+5+1,22+14+7+5+2+1,22+14+7+5+3+1,22+14+8+1,22+14+8+2+1,22+14+8+3+1,22+14+8+5+1,22+14+8+5+2+1,22+14+8+5+3+1,22+14+9+1,22+14+9+2+1,22+14+9+3+1,22+14+9+5+1,22+14+9+5+2+1,22+14+9+5+3+1,22+14+9+6+1,22+14+9+6+2+1,22+14+9+6+3+1,22+14+9+6+5+1,22+14+9+6+5+2+1,22+14+9+6+5+3+1,22+14+9+7+1,22+14+9+7+2+1,22+14+9+7+3+1,22+14+9+7+5+1,22+14+9+7+5+2+1,22+14+9+7+5+3+1,22+14+9+8+1,22+14+9+8+2+1,22+14+9+8+3+1,22+14+9+8+5+1,22+14+9+8+5+2+1,22+14+9+8+5+3+1,22+14+10+1,22+14+10+2+1,22+14+10+3+1,22+14+10+5+1,22+14+10+5+2+1,22+14+10+5+3+1,22+14+10+6+1,22+14+10+6+2+1,22+14+10+6+3+1,22+14+10+6+5+1,22+14+10+6+5+2+1,22+14+10+6+5+3+1,22+14+10+7+1,22+14+10+7+2+1,22+14+10+7+3+1,22+14+10+7+5+1,22+14+10+7+5+2+1,22+14+10+7+5+3+1,22+14+10+8+1,22+14+10+8+2+1,22+14+10+8+3+1,22+14+10+8+5+1,22+14+10+8+5+2+1,22+14+10+8+5+3+1,22+14+10+9+1,22+14+10+9+2+1,22+14+10+9+3+1,22+14+10+9+5+1,22+14+10+9+5+2+1,22+14+10+9+5+3+1,22+14+10+9+6+1,22+14+10+9+6+2+1,22+14+10+9+6+3+1,22+14+10+9+6+5+1,22+14+10+9+6+5+2+1,22+14+10+9+6+5+3+1,22+14+10+9+7+1,22+14+10+9+7+2+1,22+14+10+9+7+3+1,22+14+10+9+7+5+1,22+14+10+9+7+5+2+1,22+14+10+9+7+5+3+1,22+14+10+9+8+1,22+14+10+9+8+2+1,22+14+10+9+8+3+1,22+14+10+9+8+5+1,22+14+10+9+8+5+2+1,22+14+10+9+8+5+3+1,22+14+11+1,22+14+11+2+1,22+14+11+3+1,22+14+11+5+1,22+14+11+5+2+1,22+14+11+5+3+1,22+14+12+1,22+14+12+2+1,22+14+12+3+1,22+14+12+5+1,22+14+12+5+2+1,22+14+12+5+3+1,22+14+13+1,22+14+13+2+1,22+14+13+3+1,22+14+13+5+1,22+14+13+5+2+1,22+14+13+5+3+1,22+14+13+6+1,22+14+13+6+2+1,22+14+13+6+3+1,22+14+13+6+5+1,22+14+13+6+5+2+1,22+14+13+6+5+3+1,22+14+13+7+1,22+14+13+7+2+1,22+14+13+7+3+1,22+14+13+7+5+1,22+14+13+7+5+2+1,22+14+13+7+5+3+1,22+14+13+8+1,22+14+13+8+2+1,22+14+13+8+3+1,22+14+13+8+5+1,22+14+13+8+5+2+1,22+14+13+8+5+3+1,22+14+13+9+1,22+14+13+9+2+1,22+14+13+9+3+1,22+14+13+9+5+1,22+14+13+9+5+2+1,22+14+13+9+5+3+1,22+14+13+9+6+1,22+14+13+9+6+2+1,22+14+13+9+6+3+1,22+14+13+9+6+5+1,22+14+13+9+6+5+2+1,22+14+13+9+6+5+3+1,22+14+13+9+7+1,22+14+13+9+7+2+1,22+14+13+9+7+3+1,22+14+13+9+7+5+1,22+14+13+9+7+5+2+1,22+14+13+9+7+5+3+1,22+14+13+9+8+1,22+14+13+9+8+2+1,22+14+13+9+8+3+1,22+14+13+9+8+5+1,22+14+13+9+8+5+2+1,22+14+13+9+8+5+3+1,22+14+13+10+1,22+14+13+10+2+1,22+14+13+10+3+1,22+14+13+10+5+1,22+14+13+10+5+2+1,22+14+13+10+5+3+1,22+14+13+10+6+1,22+14+13+10+6+2+1,22+14+13+10+6+3+1,22+14+13+10+6+5+1,22+14+13+10+6+5+2+1,22+14+13+10+6+5+3+1,22+14+13+10+7+1,22+14+13+10+7+2+1,22+14+13+10+7+3+1,22+14+13+10+7+5+1,22+14+13+10+7+5+2+1,22+14+13+10+7+5+3+1,22+14+13+10+8+1,22+14+13+10+8+2+1,22+14+13+10+8+3+1,22+14+13+10+8+5+1,22+14+13+10+8+5+2+1,22+14+13+10+8+5+3+1,22+14+13+10+9+1,22+14+13+10+9+2+1,22+14+13+10+9+3+1,22+14+13+10+9+5+1,22+14+13+10+9+5+2+1,22+14+13+10+9+5+3+1,22+14+13+10+9+6+1,22+14+13+10+9+6+2+1,22+14+13+10+9+6+3+1,22+14+13+10+9+6+5+1,22+14+13+10+9+6+5+2+1,22+14+13+10+9+6+5+3+1,22+14+13+10+9+7+1,22+14+13+10+9+7+2+1,22+14+13+10+9+7+3+1,22+14+13+10+9+7+5+1,22+14+13+10+9+7+5+2+1,22+14+13+10+9+7+5+3+1,22+14+13+10+9+8+1,22+14+13+10+9+8+2+1,22+14+13+10+9+8+3+1,22+14+13+10+9+8+5+1,22+14+13+10+9+8+5+2+1,22+14+13+10+9+8+5+3+1,22+14+13+11+1,22+14+13+11+2+1,22+14+13+11+3+1,22+14+13+11+5+1,22+14+13+11+5+2+1,22+14+13+11+5+3+1,22+14+13+12+1,22+14+13+12+2+1,22+14+13+12+3+1,22+14+13+12+5+1,22+14+13+12+5+2+1,22+14+13+12+5+3+1。
在上述列表中，数字系指根据上文所提供其编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同的个别化实施例由逗号分开。换言之，例如，“5+2+1”系指实施例5)依赖于实施例2)，该实施例2)依赖于实施例1)，即，实施例“5+2+1”对应于特征进一步在于实施例2)及1)的特征的实施例5)。
缩写(如上文或下文所使用)：
aq. 水性
atm 大气压
Bu 丁基，例如tBu＝叔丁基(tert-butyl)＝叔丁基(tertiary butyl)
ELSD 蒸发光散射检测
eq 当量
ES 电喷雾
FC 硅胶上快速层析
Fig 图
h 小时
1H-NMR 质子的核磁共振
HPLC 高效液相层析
LC-MS 液相层析-质谱术
M 精密质量(如LC-MS所用)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫(Megahertz)
μl 微升
min 分钟
MS 质谱术
N 当量浓度
prep. 制备型
PSD 粒径分布
RH 相对湿度
RT 室温
sat. 饱和
tR 滞留时间
UV 紫外线
实验部分
所有温度皆以℃陈述。
LC-MS
举例而言，可使用以下条件：装置：Agilent 1100系列，其具有质谱术检测(MS：Finnigan单四极)。管柱：Agilent Zorbax SB-Aq,(3.5um,4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.04％TFA[洗脱液B]。梯度：95％B→5％B，经1.5min.(流速：4.5ml/min.)。检测：UV+MS。
X-射线粉末衍射分析(XRPD)
X-射线粉末衍射图案系于配备有使用CuKa辐射以反射模式(偶合2θ/θ)操作的Lynxeye检测器的Bruker D8 Advance X-射线衍射仪上收集。通常，X-射线管系以40kV/40mA运行。施加在3°2θ-50°2θ的扫描范围内的0.02°(2θ)的步长及76.8sec的步时。发散狭缝设定为固定的0.3。以0.5mm的深度将粉末轻微压至硅单晶样品架中且在量测期间使试样在其自身平面上旋转。使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射来报告衍射数据，而不扣除Kα2。如本文所提供2θ值的准确度在+/-0.1°-0.2°的范围内，如以常规方式记录的X射线粉末衍射图案通常存在的情形。
重量蒸气吸附(GVS)分析
在于25℃下以步进模式操作的多试样仪器SPS-100n(Projekt Messtechnik,Ulm,Germany)上实施量测。使试样在40％RH下平衡，然后开始施加预定的湿度程序(40-0-95-0-95-40％RH，步进为5％ΔRH且每步最大平衡时间为24小时)。使用约20mg至30mg每种试样。根据欧洲药典8.0(European Pharmacopeia 8.0)进行吸湿性分类，例如轻微吸湿：质量增加小于2％且等于或大于0.2％质量/质量；吸湿：质量增加小于15％且等于或大于2％质量/质量。虑及在首次吸附扫描中介于40％相对湿度与80％相对湿度之间的质量变化。
差示扫描量热法(DSC)
于配备有34位自动取样器的Mettler Toledo STARe系统(DSC822e模块，具有陶瓷传感器及9.20版STAR软件的量测单元)上收集DSC数据。使用标准铟对仪器的能量及温度进行校准。通常将1mg-5mg的各试样在自动穿刺的铝盘中以10℃ min-1(除非另外说明)自-20℃加热至280℃。在试样上方维持20ml min-1的氮吹扫。峰温度系针对熔点报告。
热重分析(TGA)
于配备有34位自动取样器的Mettler Toledo STARe系统(TGA851e模块及STAR软件9.20版)上收集TGA数据。通常，将约5mg的试样在自动穿刺的铝盘中以10℃ min-1(除非另外说明)自30℃加热至250℃。在试样上方维持10ml min-1的氮吹扫。
粒径分布(PSD)
藉由激光衍射使用湿分散方法实施PSD量测。于配备有0.020μm至2000.000μm的大小范围内的分散单元Hydro 2000S的Mastersizer 2000(Malvern)上收集数据。通常，将于约20ml Tegiloxan 3(硅油，CAS Nr.9016-00-6)中的约100mg试样于超声波床中分散约30s，且随后将其添加至预填充有Tegiloxan 3的分散单元中直至达成约10％至约30％的遮蔽为止。5min的循环时间后，实施试样量测。所报告的粒径值(D10、D50及D90)代表3次量测的平均值。
参考实例1:
可使用WO2004/054975中所揭示的方法将化合物制备为白色至灰白色粉末。
WO2004/054975中所揭示的方法可视情况包含以苯磺酸盐的形式分离式如WO2004/054975中所述的(III)化合物。举例而言，具有下式的苯磺酸(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-参(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-1-丁基哌啶-1-鎓可如下制备：
Figure GDA0002342300050000311
将(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-参(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-1-丁基哌啶(20.0g)溶解于TBME(100mL)及MeOH(6mL)中，然后冷却至0℃。制备苯磺酸(4.37g)于TBME(40mL)中的溶液。经30min在0℃下添加一半此溶液(20mL)。在0℃下保持30min后，经30min添加剩余的苯磺酸溶液(20mL)。将悬浮液在0℃下再搅拌30min，过滤并用冷TBME(40mL)冲洗。干燥滤饼以提供呈灰白色晶体形式的苯磺酸(2R,3S,4R,5S)-3,4,5-参(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-1-丁基哌啶-1-鎓(13.15g,52％产率)(1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.63-7.61(m,2H),7.43-7.28(m,23H),4.87-4.58(m,6H),4.54-4.44(m,3H),4.02-3.97(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.81-3.73(m,3H),3.15-3.00(m,2H),1.70-1.53(m,2H),1.26-1.12(m,2H),0.85-0.81(m,3H)；MS(ESI):m/z＝580.4[M+H]+；m.p.91.5℃，如藉由DSC所测定；及X-射线粉末衍射图，其在以下衍射角2θ处具有峰：6.01°(100％)、11.1°(11％)、12.0°(11％)、12.6°(5％)、13.4°(6％)、13.9°(9％)、16.3°(8％)、16.9°(12％)、17.8°(9％)及20.7°(66％)。
实例1：呈结晶型1的化合物的制备
基于所量测(例如藉由LC-MS)的化合物含量(重量以kg＝M计)于参考实例1的粗溶液中的含量如下计算结晶的溶剂量：
·甲醇的量(kg)：S1＝M×0.72
·水的量(kg)：S2＝M×0.24
·丙酮第一部分的量(kg)：S3＝M×3.6
·丙酮第二部分的量(kg)：S4＝M×5.4
·洗涤的丙酮的量(kg)：S5＝M×2
在室温下，向如WO2004/054975(p.9,l.22)中所揭示的粗化合物的油状残余物中添加适当量的甲醇(＝S1)、适当量的水(＝S2)、适当量的干丙酮(＝S3)以得到悬浮液。将悬浮液加热至回流(55℃-57℃)以使粗产物溶解。在使温度维持在55℃下的同时，缓慢投用(经2小时)适当量的丙酮(＝S4)。在60min内将悬浮液冷却至40℃，在40℃下搅拌15min。若未形成晶体，则添加晶种，然后开始在2h内冷却至0℃并在0℃下保持搅拌2h。藉由过滤收集产物并在5℃下用3倍适当量的丙酮(＝S5)洗涤滤饼。在真空下且在40℃下干燥20h。
实例2：呈结晶型1的化合物的制备
基于所量测(例如藉由LC-MS)的化合物含量(重量以kg＝M计)于参考实例1的粗溶液中的含量如下计算结晶的溶剂量：
·异丙醇的量(kg)：S1＝M×1.18
·无水丙酮的量(kg)：S2＝M×4.95
·无水丙酮的量(kg)：S3＝M×2.67
·甲醇的量(kg)：S4＝M×2.24
·甲醇的量(kg)：S5＝M×0.88
·水的量(kg)：S6＝M×0.06
·乙酸乙酯的量(kg)S7＝M×2.13
·乙酸乙酯的量(kg)S8＝M×0.23
·活性炭(kg)＝M×0.13
步骤1：将如WO2004/054975(p.9,l.22)中所揭示的粗化合物的油状残余物溶解于异丙醇(＝S1)中并加热至55℃。将温度维持在50℃-56℃的范围内的同时，在30min期间添加无水丙酮(＝S2)。将所得溶液以0.27℃/min的恒定速率冷却至0℃并将所得的悬浮液搅拌2小时。藉由过滤收集产物。在0℃下用无水丙酮(＝S3)洗涤滤饼并然后在小于40毫巴(mbar)的减压下且在30℃下干燥18h。
步骤2：在45℃下将步骤1的产物溶解于甲醇(＝S4)中并经活性炭(NoritTM SX1)过滤。藉由真空蒸馏在低于或等于45℃的温度下浓缩所得溶液，直至观察不到蒸馏物为止。将蒸馏残余物溶解于甲醇(＝S5)及水(＝S6)中并将所得溶液升温至56℃。在维持温度的同时，在30min期间添加乙酸乙酯(＝S7)。将所得悬浮液以0.9℃/min的恒定速率冷却至0℃并在0℃下搅拌2小时。藉由过滤收集化合物的白色结晶材料，利用乙酸乙酯(＝S8)在0℃下洗涤两次并在小于40毫巴的减压下且在30℃下干燥。
参考实例3：呈结晶型1的化合物的制备
基于所量测(例如藉由LC-MS)的化合物含量(重量以kg＝M计)于参考实例1的粗溶液中的含量如下计算结晶的溶剂量：
·无水丙酮的量(kg)：S1＝M×3.14
·水(kg)：S2＝M×0.05
·无水丙酮的量(kg)：S3＝M×3.14
·无水丙酮的量(kg)：S4＝M×3.14
·甲醇(kg)：S5＝M×0.54
·水(kg)：S6＝M×0.13
·活性碳(kg)：S7＝M×0.05
·无水丙酮(kg)：S8＝M×1.28
·无水丙酮(kg)：S9＝M×0.85
·无水丙酮(kg)：S10＝M×2.96
·无水丙酮(kg)：S11＝M×0.85
步骤1：在室温下，向如WO2004/054975(p.9,l.22)中所揭示的粗化合物的油状残余物中添加适当量的无水丙酮(＝S1)以得到悬浮液。将悬浮液加热至回流(57℃)以使粗产物溶解，并小心地添加水(＝S2)直至获得澄清溶液为止。另外添加无水丙酮(＝S3)并在60min内冷却至40℃，且在40℃下再搅拌15min。若未形成晶体则添加晶种，然后开始在搅拌下于2h内冷却至0℃，在0℃下保持额外2h。藉由过滤收集产物并用无水丙酮(＝S4)洗涤滤饼。
步骤2：将步骤1的产物溶解于甲醇(＝S5)及水(＝S6)中，加热至60℃以获得溶液。视情况用活性碳(＝S7)处理此溶液30分钟并过滤。在30min期间向热溶液添加无水丙酮(＝S8)。保持回流≥30min(约57℃)。向此混合物添加丙酮(＝S9)，随后添加晶种(仅在观察不到晶体形成的情形下)。然后搅拌并经≥2h投用无水丙酮(＝S10)。在4h内将悬浮液冷却至-5℃，然后在-5℃下搅动2h。藉由过滤收集产物，并在-5℃下用无水丙酮(＝S11)将滤饼洗涤两次。在真空下干燥至恒重。
表2：呈结晶型1的化合物的表征数据
Figure GDA0002342300050000341
呈结晶型1的化合物的粒径数据
使用本文所述的方法实施如实例1、2及参考实例3中所获得的呈结晶型1的化合物的粒径量测。表3中的各数据点代表自各自一式三份量测的至少5个单独结晶批次获得的平均值。
表3
D10[μm] D50[μm] D90[μm]
实例1 11 79 169
实例2 7 57 138
参考实例3 7 22 42
实例4：包含呈结晶型1的化合物的胶囊的制备
将本发明的化合物及无水乳糖混合，在叶轮磨机上筛分(例如1mm光滑筛网)并使用扩散掺和器(例如100转)掺和。在单独步骤中筛分(例如1mm光滑筛网)滑石并添加至掺合物。再一次掺和所得混合物(例如100转)。将最终掺合物转移至囊封器、特定言之剂量器类型的机器中并填充硬明胶胶囊。表4汇总典型的生产方法量。
表4
材料 额外信息 量(80kg批次) 单位剂量
本发明的化合物 活性成分 45.45kg 250mg
无水乳糖 稀释剂 30.55kg 168mg
滑石粉 润滑剂 4.00kg 22mg
硬明胶胶囊 0号 180 000粒胶囊 1粒胶囊
包含本发明结晶化合物的医药制剂、例如粉末掺合物(特定言之包含此等粉末掺合物的胶囊)可以多种方式制备。然而，本发明化合物的某些物理/化学性质及/或最终掺合物的某些物理/化学性质及/或胶囊的某些物理/化学性质可产生有利的性质，例如上文所定义的彼等。举例而言，本发明医药组合物的密度(振实密度及/或容积密度)可系特别有利的、特定言之对于制备胶囊而言。
呈结晶型1的化合物的纯度
使用本文所述的HPLC方法实施如实例1及2中所获得的呈结晶型1的化合物的纯度测定。表5中的各数据点代表自至少5个单独结晶批次获得的平均值。
表5

Claims (17)

1.一种化合物[(2R,3S,4R,5S)-1-丁基-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇的结晶型，
Figure FDA0002293161520000011
其特征在于X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、17.7°及21.5°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。
2.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其中该X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、14.8°、17.7°及21.5°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。
3.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其中该X-射线粉末衍射图中在以下衍射角2θ处出现峰：5.6°、12.4°、13.4°、14.8°、16.8°、17.7°、19.4°、21.5°、22.1°及24.2°；其中该X-射线粉末衍射图系藉由使用组合的Cu Kα1及Kα2辐射获得，而未扣除Kα2；且所述2θ值的准确度在2θ+/-0.2°的范围内。
4.如权利要求1所述的化合物的结晶型，其基本上显示如图1中所绘示的该X-射线粉末衍射图案。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型显示在约130℃下出现吸热熔融峰，如藉由差示扫描量热法所测定。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有粒径分布的颗粒组成，其中D50等于或大于50μm。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物的结晶型，其中该结晶型基本上由具有粒径分布的颗粒组成，其中
D50为约50μm至约150μm；且
D90为约100μm至约400μm。
8.一种制备如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型的方法，其中该方法包含：
I)步骤1，其包含：
i.制备化合物在异丙醇中的溶液，其中优选使用相对于化合物的重量约100ww％至140ww％的异丙醇；
ii.将该溶液升温至约45℃至60℃；
xii.添加无水丙酮，其中添加相对于化合物的重量约450ww％至550ww％且其中该丙酮系在约30min期间添加；
iii.将所获得的溶液以恒定速率冷却至约-5℃至+5℃；
iv.在约0℃下搅动1小时至3小时；
v.藉由固体-液体分离法分离产物；
vi.用无水丙酮洗涤固体，其中使用相对于化合物的重量约250ww％至300ww％的丙酮；及
vii.干燥；及
II)步骤2，其包含：
i.在约45℃下，将该第一结晶步骤的产物溶解于相对于化合物的重量约200ww％至250ww％的甲醇中；
ii.经活性碳过滤；
iii.用相对于化合物的重量约90ww％的甲醇洗涤该活性碳；
iv.在真空下浓缩溶液；
v.将前一步骤的蒸馏残余物溶解于相对于化合物的重量约60ww％至65ww％的甲醇及约4ww％至8ww％的水中；
vi.将溶液升温至约55℃至58℃；
vii.在约25min至45min期间添加约200ww％至220ww％的乙酸乙酯，同时使温度维持在约55℃至58℃之间；
viii.将所得悬浮液以恒定速率冷却至约-5℃至+5℃；
ix.在约0℃下搅动1.5小时至3小时；
x.藉由固体-液体分离法分离产物；
xi.用乙酸乙酯将固体洗涤两次；其中尤指使用相对于化合物的重量约35ww％至55ww％的乙酸乙酯；及
xii.干燥。
9.一种医药组合物，其包含：
约55ww％至约75ww％的如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型；及
约25ww％至约45ww％的一或多种选自由以下组成的群的稀释剂：无水乳糖、硅化微晶纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙及异麦芽酮糖醇。
10.如权利要求9所述的医药组合物，其包含：
约55ww％至约75ww％的如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型；
约24ww％至约44ww％的无水乳糖；及
0ww％至约6ww％的选自由以下组成的群的组分：滑石、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅或其组合。
11.一种胶囊，其包含如权利要求9或10所述的医药组合物。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型、或如权利要求9或10所述的医药组合物或如权利要求11所述的胶囊，其用作药剂。
13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型、或如权利要求9或10所述的医药组合物或如权利要求11所述的胶囊，其用于预防/防范或治疗C型尼曼匹克氏病；1型、2型及3型高歇氏病；GM2神经节苷脂累积病，包括泰-萨氏病、山多夫氏病及GM2神经节苷脂贮积病AB变体；GM1神经节苷脂贮积病；法布瑞氏病；辛德勒疾病；史密斯-蓝利-欧比司症候群；丹吉尔病；IV型粘脂贮积病；粘多糖贮积病；GbA1-共核蛋白病及其症候群；亨廷顿氏症；多囊性肾病；达里埃氏病；格林-巴利症候群；人类恶性肿瘤的发炎性组分；传染病，包括尿路感染；神经元病症及神经退化过程，包括阿兹海默氏病、癫痫、帕金森氏病及其症候群、中风、脊髓损伤、运动神经元疾病(ALS)、多发性硬化及路易体痴呆症(Lewy-Body dementia)；发炎性疾病及与巨噬细胞招募及活化相关的其他病症，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘及败血症；克拉伯病；或囊性纤维化。
14.如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型、或如权利要求9或10所述的医药组合物或如权利要求11所述的胶囊，其用于预防/防范或治疗法布瑞氏病。
15.如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型、或如权利要求9或10所述的医药组合物或如权利要求11所述的胶囊，其在底物减量疗法中用作糖脂生物合成抑制剂，以减少患有糖脂贮积疾病或相关病症的患者中糖脂的量。
16.一种如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型、或如权利要求9或10所述的医药组合物或如权利要求11所述的胶囊的用途，其用于制备供预防/防范或治疗法布瑞氏病用的药剂。
17.一种治疗或防范法布瑞氏病的方法，其包含向患者投与有效量的如权利要求1至7中任一项所述的化合物的结晶型、或如权利要求9或10所述的医药组合物或如权利要求11所述的胶囊。
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