JP7373529B2 - Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 - Google Patents
Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7373529B2 JP7373529B2 JP2021140904A JP2021140904A JP7373529B2 JP 7373529 B2 JP7373529 B2 JP 7373529B2 JP 2021140904 A JP2021140904 A JP 2021140904A JP 2021140904 A JP2021140904 A JP 2021140904A JP 7373529 B2 JP7373529 B2 JP 7373529B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- triol
- piperidine
- disease
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 28
- UQRORFVVSGFNRO-XFWSIPNHSA-N (2r,3s,4r,5s)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-XFWSIPNHSA-N 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 claims description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical group O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 15
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- RMCNETIHECSPMZ-SCDXWVJYSA-N chembl110830 Chemical compound O[C@H]1CNC[C@@H](O)[C@@H]1O RMCNETIHECSPMZ-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 208000001905 GM2 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 201000008905 GM2 gangliosidosis Diseases 0.000 description 8
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 101100282794 Caenorhabditis elegans gba-2 gene Proteins 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 208000008955 Mucolipidoses Diseases 0.000 description 5
- 206010072930 Mucolipidosis type IV Diseases 0.000 description 5
- 102100026502 Mucolipin-1 Human genes 0.000 description 5
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 5
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 5
- 208000007930 Type C Niemann-Pick Disease Diseases 0.000 description 5
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 208000029602 Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 4
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 4
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000010577 Niemann-Pick disease type C Diseases 0.000 description 4
- 208000019851 Opitz G/BBB syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 4
- 108700001567 Type I Schindler Disease Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- UQRORFVVSGFNRO-DOLQZWNJSA-N (2r,3s,4r,5r)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCN1C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-DOLQZWNJSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100027814 Non-lysosomal glucosylceramidase Human genes 0.000 description 2
- 208000001163 Tangier disease Diseases 0.000 description 2
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 2
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- GIROPFYEZJUZJW-GYSPDSEJSA-N [O-]S(=O)(=O)c1ccccc1.CCCC[NH+]1C[C@H](OCc2ccccc2)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1COCc1ccccc1 Chemical compound [O-]S(=O)(=O)c1ccccc1.CCCC[NH+]1C[C@H](OCc2ccccc2)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@@H](OCc2ccccc2)[C@H]1COCc1ccccc1 GIROPFYEZJUZJW-GYSPDSEJSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 101150073411 gba-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 2
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004375 physisorption Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- DZPAABGOOAWABR-FJFYJGPHSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1[C@H](N(C[C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)CCCC)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1[C@H](N(C[C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)CCCC)COCC1=CC=CC=C1 DZPAABGOOAWABR-FJFYJGPHSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 102100024502 Ceramide glucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000037326 Gaucher disease type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000020322 Gaucher disease type I Diseases 0.000 description 1
- 208000020916 Gaucher disease type II Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 101000859679 Homo sapiens Non-lysosomal glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 101710083785 Non-lysosomal glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125921 glucosylceramide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- -1 glycolipid glucosylceramide Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000878 neurological injury Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102220124522 rs746215581 Human genes 0.000 description 1
- 102220037952 rs79161998 Human genes 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
本発明は、Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシン［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール、以下、「化合物」とも記載する。］：
の結晶形、その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物、そのような結晶形から製造される医薬組成物、及び、糖脂質蓄積疾患（ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ）又は関連障害を有する患者の糖脂質量を減少させるための基質合成抑制法（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）における糖脂質生合成阻害剤としての；特に、ニーマン・ピック病Ｃ型（Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型（Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅｓ １， ２ ａｎｄ ３）、ＧＭ２ガングリオシドーシス（ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｏｓｅｓ）（テイ＝サックス病（Ｔａｙ－Ｓａｃｈｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆ ｄｉｓｅａｓｅ）、ＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢ異型）、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ファブリー病（Ｆａｂｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、シンドラー病（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、スミス・レムリ・オピッツ症候群（Ｓｍｉｔｈ－Ｌｅｍｌｙ－Ｏｐｉｔｚ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、タンジアー病（Ｔａｎｇｉｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、ムコリピドーシスＩＶ型（ｍｕｃｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ ＩＶ）、ムコ多糖症（ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｅｓ）、ＧｂＡ１－シヌクレイノパチー（ＧｂＡ１－ｓｙｎｕｃｌｅｏｐａｔｈｉｅｓ）及びその症候群、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性嚢胞腎、ダリエー病（Ｄａｒｉｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）並びにギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌａｉｎ－Ｂａｒｒe ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の治療又は予防における、その使用に関する。
上記の糖脂質蓄積疾患又は関連障害に加えて、ヒト悪性腫瘍の炎症相；尿路感染症等の感染性疾患；アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病及びその症候群、脳卒中、脊髄損傷、運動ニューロン病（ＡＬＳ）、多発性硬化症及びレビー小体病（Ｌｅｗｙ－Ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）等の神経障害及び神経変性の進行；関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含む、炎症性疾患及びマクロファージの動員及び活性化に関連する他の障害；クラッベ病（Ｋｒａｂｂｅ ｄｉｓｅａｓｅ）；並びに嚢胞性繊維症の治療におけるイミノ糖の潜在的有用性が提案されている（例えば、ＷＯ１９９９／０６２５１７、ＷＯ２００２／０５５４９８、ＷＯ２００６／０３７０６９、ＷＯ２００６／１２５１４１、ＷＯ２００７／０１４３２７、ＷＯ２００７／１２３４０３、ＷＯ２００９／００１０９７を参照。）。
Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンは、グルコシルセラミドシンターゼ（ＧＣＳ；セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ－グルコース：セラミドグルコシルトランスフェラーゼ、ＵＤＰ－グルコース：Ｎ－アシルスフィンゴシン Ｄ－グルコシルトランスフェラーゼ、ＥＣ ２．４．１．８０）の阻害剤として知られている（ＷＯ１９９４／０２６７１４）。Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンは、さらに非リソソーム（ｎｏｎ－ｌｙｓｏｓｏｍａｌ）グルコシルセラミダーゼ（ＧｂＡ２、グルコシルセラミダーゼ ベータ２）の阻害剤として知られている。
ＧＣＳ阻害剤は、糖脂質蓄積疾患、糖脂質の蓄積に関連する疾患、異常な糖脂質合成を有する癌、細胞表面糖脂質をレセプターとして使用する微生物により引き起こされる感染性疾患、グルコシルセラミドの合成が必須であるか又は重要である感染性疾患、過剰な糖脂質合成を生じる疾患、神経障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び神経損傷（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ）の治療に使用できるかもしれない。
ＧＣＳは細胞内酵素であり、ウリジン二リン酸－グルコースとセラミドの糖脂質、グルコシルセラミドへの構築を触媒する。この分子はアポトーシス細胞死を誘発できるため、ＧＣＳのセラミドレベルを制御する役割が調べられた。様々なシグナル伝達イベントに関与すると考えられる、特殊な透過性及び機能性を有する細胞表面膜領域である、コレステロール／糖脂質「ラフト（ｒａｆｔｓ）」を維持するＧＣＳの役割も調べられた。
ＧＣＳは、特定のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。グルコシルセラミド及び構造的に関連する糖脂質は、遺伝病（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ）を有する患者のリソソーム内に蓄積される。このような遺伝病は、必須糖脂質分解酵素の１つにおける突然変異により引き起こされ、例えば、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス（テイ＝サックス病、サンドホフ病、ＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢ異型）、ＧＭ１ガングリオシドーシス及びファブリー病である。糖脂質の蓄積は、ニーマン・ピック病Ｃ型、ムコ多糖症及びムコリピドーシスＩＶ型（例えば神経組織（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｔｉｓｓｕｅ））等の遺伝性蓄積疾患、又は、多発性嚢胞腎（例えば腎組織）等の遺伝性器官構造疾患（ｇｅｎｅｔｉｃ ｏｒｇａｎ－ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）を有するいくつかの組織においても起こる。ＧＣＳ阻害剤は、罹患細胞（ｄｉｓｅａｓｅｄ ｃｅｌｌｓ）における糖脂質合成の速度を減少させて、蓄積する糖脂質を減らすために適用してもよく、これは基質合成抑制法と呼ばれる治療アプローチである。試験により、ＧＣＳ阻害剤は、細胞及び糖脂質蓄積の動物モデルにおいて見られる糖脂質の蓄積を減少させるために使用できることが示された。ＧＣＳ阻害剤であるＮ－ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ－ＤＮＪ）は、ＥＵ及びＵＳにおいてゴーシェ病１型の治療に適応され、ＥＵにおいてはニーマン・ピック病Ｃ型の治療にも適応されている。
ＧｂＡ２は、特定のヒトの疾患を治療するための標的であると考えられている。ゴーシェ病マウス（Ｐ．Ｋ．Ｍｉｓｔｒｙら；Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ
２０１４；１１１（１３）：４９３４－９）及びニーマン・ピックＣ型マウスにおけるＧｂＡ２遺伝子の欠失は、それらの臨床表現型を顕著に救済するため、ゴーシェ病又は他の糖脂質蓄積疾患の治療にＧｂＡ２阻害剤を使用できることが示唆される。デキストラン硫酸ナトリウムにより大腸炎を誘発させたゴーシェ病マウスにおけるＧｂＡ２遺伝子の欠失、又は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを感染させた嚢胞性繊維症上皮気管支細胞におけるＧｂＡ２の薬理的阻害の双方において、炎症性応答が減少したため、炎症性疾患又は他の疾患に固有の炎症の治療にＧｂＡ２阻害剤を使用できることが示唆される。
２０１４；１１１（１３）：４９３４－９）及びニーマン・ピックＣ型マウスにおけるＧｂＡ２遺伝子の欠失は、それらの臨床表現型を顕著に救済するため、ゴーシェ病又は他の糖脂質蓄積疾患の治療にＧｂＡ２阻害剤を使用できることが示唆される。デキストラン硫酸ナトリウムにより大腸炎を誘発させたゴーシェ病マウスにおけるＧｂＡ２遺伝子の欠失、又は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを感染させた嚢胞性繊維症上皮気管支細胞におけるＧｂＡ２の薬理的阻害の双方において、炎症性応答が減少したため、炎症性疾患又は他の疾患に固有の炎症の治療にＧｂＡ２阻害剤を使用できることが示唆される。
ＷＯ１９９４／０２６７１４は、「化合物」、その製造方法及び糖脂質生合成阻害剤としてのその使用を開示する。ＷＯ２００４／０５４９７５は、「化合物」を製造するための代替法を開示し、「化合物」は白色から灰白色の粉末として得られる。
ファブリー病を患う患者における第Ｉｂ相試験において、酵素補充療法に加えて「化合物」で治療を行うことにより、疾患の進行に関連すると考えられる代謝基質の血漿レベルが顕著に減少することが示された。
「化合物」の特定の結晶形が特定の条件下で得られることが見いだされた。さらに、「化合物」の当該結晶形の特定の製造方法が見いだされた。「化合物」の当該結晶形は、新規であり、薬学的有効成分としての「化合物」の使用可能性の観点から、有利な特性を有するであろう。「化合物」のそのような有利な特性には、より少量の不純物；薬理学的により有利な不純物プロファイル；より良好な化学的及び／若しくは物理的安定性；良好な流動特性；良好な破砕特性；貯蔵の際のより小さい凝集傾向（ｔｅｎｄｅｎｃｙ ｔｏ ｌｕｍｐ ｏｒ ｔｏ ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）、より低い着色性、低い吸湿性；製造におけるより良好な再現性（例えば、より良好なろ過パラメータ、より良好な形成再現性及び／若しくはより良好な沈降性）；並びに／又は一定したモルフォロジー及び／若しくは粒子サイズ、例えば、特に、薬学的に許容される賦形剤である例えば（特に無水ラクトース等の）ラクトースと直接混合するのにとりわけ適切な粒子サイズ分布を含むであろう。「化合物」及び１又は２種以上の希釈剤（特にラクトース）のそのような直接的な混合は、スケールアップの際のリスクを下げ及び／又は収率を上げ、分離をしにくくし、良好な製剤特性（より良好な流動特性及び／又はより低い粘着性及び／又はより良好なタップ及び／又はバルク密度等）を示し、（特にカプセル充填用等の）固体医薬製剤の製造に適切であろう。そのような「化合物」の結晶形は、高薬物含量が必要とされる場合の、特定の医薬組成物の製造方法に特に適切であろう。特に、標的とする適応症によっては、１日当たり約２ｇの高用量の「化合物」が必要とされるかもしれない。加えて、「化合物」等のイミノ糖は、不快で持続的な風味を有することが知られており、経口投与する場合には、風味を効果的にマスキングし、及び／又は、有効成分をカプセル封入することが必要となる。そのような結晶形の製造方法は、特に簡易であり、コスト効率がよく、スケールアップが可能であり、かつ移転可能であってもよい。
本発明の詳細な記述
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．６°、１７．７°及び２１．５°におけるピークの存在により特徴づけられる「化合物」の結晶形に関する。
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．６°、１７．７°及び２１．５°におけるピークの存在により特徴づけられる「化合物」の結晶形に関する。
態様１）に従う結晶形は、遊離塩基の結晶形における（すなわち塩の形態ではない）「化合物」を含むものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してもよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。結晶形１は特に、配位又は非配位溶媒／水を有さない。
２） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．６°、１２．４°、１４．８°、１７．７°及び２１．５°におけるピークの存在により特徴づけられる；態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
３） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．６°、１２．４°、１３．４°、１４．８°、１６．８°、１７．７°、１９．４°、２１．５°、２２．１°及び２４．２°におけるピークの存在により特徴づけられる；態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
４） 別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られるものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値－０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。
５） 別の態様は、（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により決定される約１３０℃におけるピークを有する吸熱融解（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍａｌ ｍｅｌｔｉｎｇ）を示す、態様１）～４）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
６） 別の態様は、態様１）～５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、Ｄ５０が５０μｍであるか又は５０μｍより大きい（特に、６０μｍであるか又は６０μｍより大きい；とりわけ、７０μｍであるか又は７０μｍより大きい）粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。副態様は、態様１）～５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、Ｄ５０が約５０μｍから約３００μｍである（特に約６０μｍから約２８０μｍである；とりわけ約７０μｍから約２５０μｍである）、粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
７） 別の態様は、態様１）～５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、Ｄ５０が約５０μｍから約１２０μｍである（特に約６０μｍから約１２０μｍである；とりわけ約７０μｍから約１２０μｍである）、粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
８） 別の態様は、態様１）～５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、Ｄ５０が約５０μｍから約１５０μｍである（特に約７０μｍから約１５０μｍである、とりわけ約８０μｍから約１５０μｍである、さらには約１００μｍから１５０μｍである）；粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
９） 別の態様は、態様１）～８）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、Ｄ１０が約３μｍから約１２μｍである（とりわけ約４μｍから約１０μｍである）、粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
１０） 別の態様は、態様１）～９）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、Ｄ９０が約１００μｍから約４００μｍである（特に約１５０μｍから約３５０μｍである、とりわけ約２００μｍから約３５０μｍである）、粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
１１） 別の態様は、態様１）～５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、
－ Ｄ５０が約５０μｍから約１２０μｍであり（特に約６０μｍから約１２０μｍであり；とりわけ約７０μｍから約１２０μｍであり）；かつ、
－ Ｄ９０が約１００μｍから約４００μｍであり（特に約１５０μｍから約３５０μｍであり、とりわけ約２００μｍから約３５０μｍであり）；
－ かつ、好ましくはＤ１０が約３μｍから約１２μｍである（特に約４μｍから約１０μｍである）；
粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
－ Ｄ５０が約５０μｍから約１２０μｍであり（特に約６０μｍから約１２０μｍであり；とりわけ約７０μｍから約１２０μｍであり）；かつ、
－ Ｄ９０が約１００μｍから約４００μｍであり（特に約１５０μｍから約３５０μｍであり、とりわけ約２００μｍから約３５０μｍであり）；
－ かつ、好ましくはＤ１０が約３μｍから約１２μｍである（特に約４μｍから約１０μｍである）；
粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
１２） 別の態様は、態様１）～５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関し、当該結晶形は、
－ Ｄ５０が約５０μｍから約１５０μｍであり（特に約７０μｍから約１５０μｍであり、とりわけ約８０μｍから約１５０μｍであり、さらには約１００μｍから約１５０μｍであり）；かつ、
－ Ｄ９０が約１００μｍから約４００μｍであり（特に約１５０μｍから約３５０μｍであり、とりわけ約２００μｍから約３５０μｍであり）；
－ かつ、好ましくはＤ１０が約３μｍから約１２μｍである（特に約４μｍから約１０μｍである）；
粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
－ Ｄ５０が約５０μｍから約１５０μｍであり（特に約７０μｍから約１５０μｍであり、とりわけ約８０μｍから約１５０μｍであり、さらには約１００μｍから約１５０μｍであり）；かつ、
－ Ｄ９０が約１００μｍから約４００μｍであり（特に約１５０μｍから約３５０μｍであり、とりわけ約２００μｍから約３５０μｍであり）；
－ かつ、好ましくはＤ１０が約３μｍから約１２μｍである（特に約４μｍから約１０μｍである）；
粒子サイズ分布を有する粒子から本質的になる。
本明細書において、粒子サイズ分布はＤ１０、Ｄ５０及びＤ９０として規定される。Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、示した直径未満である与えられたサンプルの体積におけるそれぞれの百分率（すなわち、１０％、５０％、９０％）に対応する粒子径を表す。例えば、Ｄ５０が約７０μｍから約１５０μｍであるとは、与えられたサンプルの体積の５０％が、約７０μｍから約１５０μｍの間の範囲の直径と同じであるか又は当該直径未満の直径を有することを意味する。粒子サイズ分布は、レーザー回折等の標準的な方法を用いて測定してもよい。
１３） 別の態様は、当該結晶形が、約０．５％未満、特に約０．４％未満の総不純物量を有する、態様１）～１２）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
本明細書で示す総不純物量はＨＰＬＣにより測定してもよく、本質的に検出可能なすべての不純物の量と「化合物」の量の合計で割った本質的に検出可能なすべての不純物の量のパーセントで表した比率を表す。当該本質的に検出可能なすべての不純物の量及び「化合物」の量は、ＨＰＬＣ法により（特に、本明細書に記載したＨＰＬＣ法により）測定してもよい。特に、当該量は、本質的に検出可能なすべての不純物及び「化合物」の溶出ピークの曲線下の面積を用いることにより決定することができる。「本質的に検出可能なすべての不純物」という用語は、本明細書に記載したＨＰＬＣ法を用いることにより検出できる本質的にすべての不純物を意味する。
不純物の量は、例えば、溶出液Ａ（バッファー／ＣＨ３ＣＮ＝１００／２）と溶出液Ｂ（バッファー／ＣＨ３ＣＮ＝７０／３０）の混合物を用いて、Ｄｉｏｎｅｘ、Ａｃｃｌａｉｍ Ｐｏｌａｒ Ａｄａｎｔａｇｅ ２ Ｃ１８ ２５０ｘ３ｍｍ ３μｍ １２０Ａ上で行う標準的なＨＰＬＣにより測定してもよく、バッファーはｐＨ８．５の８ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液であり、カラム温度２５℃にて、下記の勾配を用いる（時間［ｍｉｎ］－Ａ［％］－Ｂ［％］）：０－１００－０；２－９３－７；５．５－５０－５０；９－５０－５０；１０－１００－０；１８－１００－０。流速は０．５ｍｌ／ｍｉｎであってもよく、検出は、４ｎｍの帯域幅を用いて２１５ｎｍで行ってもよい。「化合物」のサンプル（２ｍｇ／ｍｌ）を溶出液Ａ中に調製した後、その２０μｌをＨＰＬＣシステム中に
注入してもよい。
注入してもよい。
いくつかの不純物及び「化合物」の典型的な保持時間を下記の表１に要約する。
本明細書に定義する（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）－ピペリジン－３，４，５－トリオールの量は、ＨＰＬＣにより（例えば、本明細書に記載したＨＰＬＣ法により）測定してもよく、本質的に検出可能なすべての不純物の量及び「化合物」の溶出ピークの曲線下の面積により決定されるこれらの量の合計で割った、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）－ピペリジン－３，４，５－トリオールの溶出ピークの曲線下の面積により決定される当該化合物の量のパーセントで表した比率を表す。
１５） 下記の工程を有する、態様１）～１４）のいずれか１つに従う、「化合物」の結晶形の製造方法：
ｉ． 「化合物」のメタノール中の溶液を調製する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約５０ｗｗ％～８５ｗｗ％（特に約６５ｗｗ％～８０ｗｗ％、とりわけ約７０ｗｗ％～８０ｗｗ％）のメタノールを使用する、工程；
ｉｉ． 当該溶液に水とアセトンを添加する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約１０ｗｗ％～３５ｗｗ％（特に約１５ｗｗ％～３０ｗｗ％、とりわけ約２０ｗｗ％～２５ｗｗ％）の水を使用し；かつ、「化合物」の重量に対して、好ましくは約２５０ｗｗ％～５００ｗｗ％（特に約２５０ｗｗ％～４００ｗｗ％、とりわけ約３００ｗｗ％～４００ｗｗ％）のアセトンを使用する、工程；
ｉｉｉ． 上記混合物を約４５℃～６０℃（特に約５０℃～５７℃、とりわけ約５５℃）に温める工程；
ｉｖ． 工程ｃ）において得られた上記混合物にさらなるアセトンを添加する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約４００ｗｗ％～７００ｗｗ％（特に約４５０ｗｗ％～６５０ｗｗ％、とりわけ約５００ｗｗ％～６００ｗｗ％）のアセトンを使用し；工程ｄ）において、好ましくは工程ｃ）の温度を維持し；かつ、好ましくは、上記アセトンを少なくとも約１時間の間に（特に約２時間の間に）当該温度にて添加する、工程；ｖ． 上記混合物を約１時間の間に約３５℃～４５℃（特に約４０℃）の温度に冷却し、かつ、結晶が現れるまでこの温度にて撹拌する任意の工程；及び／又は、結晶シードを添加する任意の工程；
ｖｉ． 上記混合物を約－１０℃～５℃（特に約－５℃～０℃）に冷却する工程であって、当該冷却工程を好ましくは約１～４時間の間に行う（特に約１～３時間、とりわけ約２時間の間に行う）、工程；
ｖｉｉ． 工程ｆ）の最終温度にて、少なくとも約０．５時間（特に約２時間）かき混ぜる（Ａｇｉｔａｔｉｎｇ）（例えば撹拌する）工程；
ｖｉｉｉ． （特にろ過等の）固－液分離により生成物を単離する工程；
ｉｘ． （特に約０℃～１０℃の温度にて、とりわけ約５℃にて、約３回、「化合物」の重量に対して、好ましくは約１５０ｗｗ％～３００ｗｗ％のアセトンを用いて）上記固体をアセトンで洗浄する工程；及び
ｘ． （空気流、又は、好ましくは約２０℃～５０℃の温度にて少なくとも５時間（特に約４０℃にて少なくとも約１０時間）の真空条件下における乾燥等の通常の条件を用いて）乾燥する工程。
ｉ． 「化合物」のメタノール中の溶液を調製する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約５０ｗｗ％～８５ｗｗ％（特に約６５ｗｗ％～８０ｗｗ％、とりわけ約７０ｗｗ％～８０ｗｗ％）のメタノールを使用する、工程；
ｉｉ． 当該溶液に水とアセトンを添加する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約１０ｗｗ％～３５ｗｗ％（特に約１５ｗｗ％～３０ｗｗ％、とりわけ約２０ｗｗ％～２５ｗｗ％）の水を使用し；かつ、「化合物」の重量に対して、好ましくは約２５０ｗｗ％～５００ｗｗ％（特に約２５０ｗｗ％～４００ｗｗ％、とりわけ約３００ｗｗ％～４００ｗｗ％）のアセトンを使用する、工程；
ｉｉｉ． 上記混合物を約４５℃～６０℃（特に約５０℃～５７℃、とりわけ約５５℃）に温める工程；
ｉｖ． 工程ｃ）において得られた上記混合物にさらなるアセトンを添加する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約４００ｗｗ％～７００ｗｗ％（特に約４５０ｗｗ％～６５０ｗｗ％、とりわけ約５００ｗｗ％～６００ｗｗ％）のアセトンを使用し；工程ｄ）において、好ましくは工程ｃ）の温度を維持し；かつ、好ましくは、上記アセトンを少なくとも約１時間の間に（特に約２時間の間に）当該温度にて添加する、工程；ｖ． 上記混合物を約１時間の間に約３５℃～４５℃（特に約４０℃）の温度に冷却し、かつ、結晶が現れるまでこの温度にて撹拌する任意の工程；及び／又は、結晶シードを添加する任意の工程；
ｖｉ． 上記混合物を約－１０℃～５℃（特に約－５℃～０℃）に冷却する工程であって、当該冷却工程を好ましくは約１～４時間の間に行う（特に約１～３時間、とりわけ約２時間の間に行う）、工程；
ｖｉｉ． 工程ｆ）の最終温度にて、少なくとも約０．５時間（特に約２時間）かき混ぜる（Ａｇｉｔａｔｉｎｇ）（例えば撹拌する）工程；
ｖｉｉｉ． （特にろ過等の）固－液分離により生成物を単離する工程；
ｉｘ． （特に約０℃～１０℃の温度にて、とりわけ約５℃にて、約３回、「化合物」の重量に対して、好ましくは約１５０ｗｗ％～３００ｗｗ％のアセトンを用いて）上記固体をアセトンで洗浄する工程；及び
ｘ． （空気流、又は、好ましくは約２０℃～５０℃の温度にて少なくとも５時間（特に約４０℃にて少なくとも約１０時間）の真空条件下における乾燥等の通常の条件を用いて）乾燥する工程。
１６） 下記の工程を有する、態様１）～１４）のいずれか１つに従う、「化合物」の結晶形の製造方法：
Ｉ） 下記の工程を有する工程１：
ｉ． 「化合物」のイソプロパノール中の溶液を調製する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約１００ｗｗ％～１４０ｗｗ％（特に約１１０ｗｗ％～１３０ｗｗ％、とりわけ約１２０ｗｗ％）のイソプロパノールを使用する、工程；
ｉｉ． 上記溶液を約４５℃～６０℃（特に約５０℃～５６℃、とりわけ約５５℃）に温める工程；
ｘｉ． 無水アセトンを添加する工程であって、「化合物」の重量に対して、約４５０ｗｗ％～５５０ｗｗ％（特に約４７０ｗｗ％～５３０ｗｗ％；とりわけ約５００ｗｗ％）を添加し、かつ、当該アセトンを約３０ｍｉｎの間添加する、工程；
ｉｉｉ． 得られた上記の溶液を一定の速度で（特に約０．２７℃／ｍｉｎの速度で）約－５℃～＋５℃に（特に約０℃に）冷却する工程；
ｉｖ． 約０℃にて１～３時間（特に２時間）かき混ぜる（例えば撹拌する）工程；
ｖ． （特にろ過等の）固－液分離により生成物を単離する工程；
ｖｉ． 上記固体を（特に約０℃の温度にて）無水アセトンで洗浄する工程であって、「化合物」の重量に対して、約２５０ｗｗ％～３００ｗｗ％（特に約２７０ｗｗ％）のアセトンを使用する、工程；
ｖｉｉ． （空気流、又は、好ましくは（特に約３０℃にて少なくとも約１８時間の）真空条件下における乾燥等の通常の条件を用いて）乾燥する工程。
Ｉ） 下記の工程を有する工程１：
ｉ． 「化合物」のイソプロパノール中の溶液を調製する工程であって、「化合物」の重量に対して、好ましくは約１００ｗｗ％～１４０ｗｗ％（特に約１１０ｗｗ％～１３０ｗｗ％、とりわけ約１２０ｗｗ％）のイソプロパノールを使用する、工程；
ｉｉ． 上記溶液を約４５℃～６０℃（特に約５０℃～５６℃、とりわけ約５５℃）に温める工程；
ｘｉ． 無水アセトンを添加する工程であって、「化合物」の重量に対して、約４５０ｗｗ％～５５０ｗｗ％（特に約４７０ｗｗ％～５３０ｗｗ％；とりわけ約５００ｗｗ％）を添加し、かつ、当該アセトンを約３０ｍｉｎの間添加する、工程；
ｉｉｉ． 得られた上記の溶液を一定の速度で（特に約０．２７℃／ｍｉｎの速度で）約－５℃～＋５℃に（特に約０℃に）冷却する工程；
ｉｖ． 約０℃にて１～３時間（特に２時間）かき混ぜる（例えば撹拌する）工程；
ｖ． （特にろ過等の）固－液分離により生成物を単離する工程；
ｖｉ． 上記固体を（特に約０℃の温度にて）無水アセトンで洗浄する工程であって、「化合物」の重量に対して、約２５０ｗｗ％～３００ｗｗ％（特に約２７０ｗｗ％）のアセトンを使用する、工程；
ｖｉｉ． （空気流、又は、好ましくは（特に約３０℃にて少なくとも約１８時間の）真空条件下における乾燥等の通常の条件を用いて）乾燥する工程。
ＩＩ） 下記の工程を有する工程２：
ｉ． 第１結晶化工程の生成物を、約４５℃にて、「化合物」の重量に対して、約２００ｗｗ％～２５０ｗｗ％（特に約２２５ｗｗ％）のメタノールに溶解する工程；
ｉｉ． 活性炭上で（特に、「化合物」の重量に対して約９ｗｗ％の活性炭上で）ろ過する工程；
ｉｉｉ． 上記活性炭を、「化合物」の重量に対して約９０ｗｗ％のメタノールで洗浄する工程；
ｉｖ． 上記溶液を真空下で（特に、約４５℃の温度にて）（特に、さらなる蒸留物が観察されなくなるまで）濃縮する工程；
ｖ． 上記前工程の蒸留残差を、「化合物」の重量に対して、約６０ｗｗ％～６５ｗｗ％のメタノール及び約４ｗｗ％～８ｗｗ％の水（特に、約６３ｗｗ％のメタノール及び約６ｗｗ％の水）に溶解する工程；
ｖｉ． 上記溶液を約５５℃～５８℃（特に約５６℃）に温める工程。
ｉ． 第１結晶化工程の生成物を、約４５℃にて、「化合物」の重量に対して、約２００ｗｗ％～２５０ｗｗ％（特に約２２５ｗｗ％）のメタノールに溶解する工程；
ｉｉ． 活性炭上で（特に、「化合物」の重量に対して約９ｗｗ％の活性炭上で）ろ過する工程；
ｉｉｉ． 上記活性炭を、「化合物」の重量に対して約９０ｗｗ％のメタノールで洗浄する工程；
ｉｖ． 上記溶液を真空下で（特に、約４５℃の温度にて）（特に、さらなる蒸留物が観察されなくなるまで）濃縮する工程；
ｖ． 上記前工程の蒸留残差を、「化合物」の重量に対して、約６０ｗｗ％～６５ｗｗ％のメタノール及び約４ｗｗ％～８ｗｗ％の水（特に、約６３ｗｗ％のメタノール及び約６ｗｗ％の水）に溶解する工程；
ｖｉ． 上記溶液を約５５℃～５８℃（特に約５６℃）に温める工程。
ｖｉｉ． 温度を約５５℃から５８℃の間に保ちながら、約２００ｗｗ％～２２０ｗｗ％（特に約２１０ｗｗ％）の酢酸エチルを約２５ｍｉｎ～４５ｍｉｎ（特に約３０ｍｉｎ）
の間に添加する工程；
ｖｉｉｉ． 得られた上記の懸濁液を、一定の速度で（特に、約０．９℃／ｍｉｎの速度で）約－５～＋５℃に（特に約０℃に）冷却する工程。
の間に添加する工程；
ｖｉｉｉ． 得られた上記の懸濁液を、一定の速度で（特に、約０．９℃／ｍｉｎの速度で）約－５～＋５℃に（特に約０℃に）冷却する工程。
ｉｘ． 約０℃にて１．５～３時間（特に２時間）かき混ぜる（例えば撹拌する）工程；ｘ． （特にろ過等の）固－液分離により生成物を単離する工程；
ｘｉ． 上記固体を、（特に、約０℃の温度にて）酢酸エチルで２回洗浄する工程であって；「化合物」の重量に対して、特に約３５ｗｗ％～５５ｗｗ％の酢酸エチルを使用する、工程；及び
ｘｉｉ． （空気流、又は、好ましくは（特に約３０℃にて少なくとも約２０時間の）真空条件下における乾燥等の通常の条件を用いて）乾燥する工程。
ｘｉ． 上記固体を、（特に、約０℃の温度にて）酢酸エチルで２回洗浄する工程であって；「化合物」の重量に対して、特に約３５ｗｗ％～５５ｗｗ％の酢酸エチルを使用する、工程；及び
ｘｉｉ． （空気流、又は、好ましくは（特に約３０℃にて少なくとも約２０時間の）真空条件下における乾燥等の通常の条件を用いて）乾燥する工程。
態様１６）の方法において使用する活性炭は、Ｎｏｒｉｔ（登録商標） ＳＸ１等の水蒸気賦活活性炭（ｓｔｅａｍ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ）であってよい。
１７） 本発明の別の態様は、態様１５）に従う方法により得ることができる、態様１）～１２）のいずれか１つに従う、「化合物」の結晶形；又は、態様１６）に従う方法により得ることができる、態様１）～１４）のいずれか１つに従う、「化合物」の結晶形に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形を有効成分として有し、加えて、少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は：
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；及び
－ 約２５ｗｗ％～約４５ｗｗ％の１又は２種以上の希釈剤であって、無水ラクトース、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム及びイソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）からなる群より選択される、１又は２種以上の希釈剤（特に無水ラクトース）（特に、約３５ｗｗ％～約４５ｗｗ％の無水ラクトース）；
を有する医薬組成物に関する。
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；及び
－ 約２５ｗｗ％～約４５ｗｗ％の１又は２種以上の希釈剤であって、無水ラクトース、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム及びイソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）からなる群より選択される、１又は２種以上の希釈剤（特に無水ラクトース）（特に、約３５ｗｗ％～約４５ｗｗ％の無水ラクトース）；
を有する医薬組成物に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は：
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；
－ 約２４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の１又は２種以上の希釈剤であって、無水ラクトース、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム及びイソマルトからなる群より選択される、１又は２種以上の希釈剤（特に無水ラクトース）（特に、約３４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の無水ラクトース）；及び
－ タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素又はそれらの組み合わせからなる群より選択される０ｗｗ％～約６ｗｗ％の成分；
を有する医薬組成物に関する。
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；
－ 約２４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の１又は２種以上の希釈剤であって、無水ラクトース、ケイ化微結晶セルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム及びイソマルトからなる群より選択される、１又は２種以上の希釈剤（特に無水ラクトース）（特に、約３４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の無水ラクトース）；及び
－ タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素又はそれらの組み合わせからなる群より選択される０ｗｗ％～約６ｗｗ％の成分；
を有する医薬組成物に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は：
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；
－ ラクトースである、約２４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の希釈剤（特に、約３４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の無水ラクトース、とりわけＤＦＥ Ｐｈａｒｍａの市販のＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標） ２１ＡＮ）；
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％のタルク；及び
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％の二酸化ケイ素；
を有する医薬組成物に関する。
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；
－ ラクトースである、約２４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の希釈剤（特に、約３４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の無水ラクトース、とりわけＤＦＥ Ｐｈａｒｍａの市販のＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標） ２１ＡＮ）；
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％のタルク；及び
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％の二酸化ケイ素；
を有する医薬組成物に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は：
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；
－ ラクトースである、約２４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の希釈剤（特に、約３４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の無水ラクトース、とりわけＤＦＥ Ｐｈａｒｍａの市販のＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標） ２１ＡＮ）；
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％のタルク；及び
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％の二酸化ケイ素；
から本質的になる医薬組成物に関する。
－ 約５５ｗｗ％～約７５ｗｗ％の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶「化合物」（特に、約５５ｗｗ％～約６５ｗｗ％の当該結晶「化合物」）；
－ ラクトースである、約２４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の希釈剤（特に、約３４ｗｗ％～約４４ｗｗ％の無水ラクトース、とりわけＤＦＥ Ｐｈａｒｍａの市販のＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標） ２１ＡＮ）；
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％のタルク；及び
－ ０ｗｗ％～約６ｗｗ％の二酸化ケイ素；
から本質的になる医薬組成物に関する。
態様２２）の医薬組成物の合計ｗｗ％は１００であるものとする。
２３） 本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物のタップ密度が少なくとも０．６４ｇ／ｍＬである、態様１８）～２２）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
散剤（ｐｏｗｄｅｒｓ）、配合剤（ｂｌｅｎｄｓ）等の固体医薬組成物のタップ密度は、ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ＜６１６＞ Ｍｅｔｈｏｄ ２及びＰｈ．Ｅｕｒ．Ｃｈａｐｔｅｒ ２．９．３４に従って測定することができる。
本明細書で使用する賦形剤であるラクトースは、市販の医薬品グレードのラクトース（４－Ｏ－β－Ｄ－ガラクトピラノシル－Ｄ－グルコース；ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ ６３－４２－３）を意味する。
上記態様１８）～２２）の組成物において使用される無水ラクトースは、好ましくは、全粒子の０ｗｗ％～約２０ｗｗ％が４５μｍ未満の粒子サイズを有し；全粒子の約４０ｗｗ％～約６５ｗｗ％が１５０μｍ未満の粒子サイズを有し；かつ、全粒子の約８０ｗｗ％～約１００ｗｗ％が２５０μｍ未満の粒子サイズを有することを特徴とする無水ラクトースであって、上記粒子サイズが標準法であるＩＳＯ ４６１０に従って決定される、無水ラクトースである。特に、無水の市販ラクトースである、ＤＦＥ ＰｈａｒｍａのＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標） ２１ＡＮを使用してよい。
２４） さらなる態様は、態様１８）～２３）のいずれか１つに従う医薬組成物に関し、当該組成物は、１又は２種以上の希釈剤（特に、ラクトースである１種の希釈剤；とりわけ無水ラクトース）であって、全粒子の０ｗｗ％～約２０ｗｗ％が４５μｍ未満の粒子サイズを有し；全粒子の約４０ｗｗ％～約６５ｗｗ％が１５０μｍ未満の粒子サイズを有し；かつ、全粒子の約８０ｗｗ％～約１００ｗｗ％が２５０μｍ未満の粒子サイズを有する（特に、上記粒子サイズが標準法であるＩＳＯ ４６１０に従って決定される）ことにより特徴づけられる、１又は２種以上の希釈剤（特にラクトース；とりわけ無水ラクトース）を有する。
２５） 態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物を有するカプセル剤（特にハードゼラチンカプセル剤（ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅ））であって、特に、そのようなカプセル剤が、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」を、カプセル剤当たり約２５０ｍｇの有効成分量で有し、とりわけそのようなカプセル剤が０号カプセル剤（ｓｉｚｅ ０ ｃａｐｓｕｌｅ）、とりわけ０号ハードゼラチンカプセル剤である、カプセル剤（特にハードゼラチンカプセル剤）。
散剤又はペレット剤の形態の医薬組成物を含有させるために通常用いられるいかなる種類のカプセル剤（例えば、ハードゼラチンカプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤）であっても、本発明において使用してよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
「から本質的になる」という用語は、本発明に関しては特に、それぞれの組成物が、各態様に明示的に記載される量のそれぞれの組成物の少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセント、とりわけ少なくとも９９重量パーセントの量で、そして好ましくは１００重量パーセントの量で（すなわち、「からなる」の意味で）存在することを意味するものと理解される。「を有する」という用語は、好ましくは、「から本質的になる」という用語の意味で理解されるべきである。
「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの組成物／化合物等の少なくとも９０、特に少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９９重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な組成物／化合物／結晶形等であることを意味するものと理解される。
「エナンチオマーが富化された」という用語は、本発明の文脈において、特に、「化合物」の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、「化合物」の一方のエナンチオマーの形態で存在することを意味するものと理解される。「化合物」は、エナンチオマーが富化された絶対（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－配置で存在するものと理解される。
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比についてこれを行うことである（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。
結晶形が、それぞれ図１に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおける最も強いピークと比べ、１０％を超える、特に２０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、「｛Ｘ－（Ｘの１０％）｝から｛Ｘ＋（Ｘの１０％）｝の間」、好ましくは「｛Ｘ－（Ｘの５％）｝から｛Ｘ＋（Ｘの５％）｝の間」を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。
数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示
された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
「ｗｗ％」（又は、％（ｗ／ｗ））という表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。明示的な記載がない場合は、考慮している総重量は、医薬組成物の総重量である。
ある組成物の「ｗｗ％」で表される総量は１００であるものとする。
比率に関する表現（ｗｔ／ｗｔ）は、各成分の重量比を意味する。
ある値が％値で記載され、さらなる説明がない場合は、そのような値はｗｗ％を意味するか、又は、純度に関する場合には、ＨＰＬＣで測定した面積％を意味する。
同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２つの成分の体積比を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、７ｖｏｌは、（反応物の）ｋｇ当たりの７リットル（の溶媒）を意味する。
「固液分離」という用語は、当業者に周知のルーティンの固液分離技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ １９９７を参照。）。特に、この用語は、ろ過、遠心分離及び重力沈降；特に、ろ過等の技術を含む。
態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形、特に本質的に純粋な結晶形並びに態様１８）～２４）のいずれか１つに従う組成物は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。さらに、態様２５）に従うカプセル剤は、医薬として、例えば、経腸投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
従って、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形、態様１８）～２４）のいずれか１つに従う組成物又は態様２５）に従うカプセル剤に関する。
態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性固体、特に本質的に純粋な結晶性固体は、単独の成分として、又は、「化合物」の他の結晶形及び／若しくは非晶質形との混合物として使用してよい。
いかなる疑義をも避けるために、当然ながら、態様１８）～２１）のいずれか１つに定義する医薬組成物は、従来公知の賦形剤及び／又は添加剤をさらに有してもよく、そのような賦形剤及び／又は添加剤は、単独で使用してもよく、又は、組み合わせて使用してもよい（十分量（ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ）、すなわち、当該さらなる従来公知の成分及び／又は添加剤の最大量は、合計ｗｗ％を１００とするために減らす必要があるかもしれない。）。
本明細書で言及するこれらの及び他の薬学的に許容される賦形剤並びに手順を対象とす
る広範な文献が参照され、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．Ｓｅｓｋｅｙ、Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００６；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。
る広範な文献が参照され、例えば、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．Ｓｅｓｋｅｙ、Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００６；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。
態様１８）～２４）のいずれか１つに定義する医薬組成物の合計ｗｗ％は１００である。
「医薬組成物」という用語は、「製剤」又は「組成物」という用語と交換可能である。
一定の期間の間、残留水分について、３０％未満、好ましくは２０％未満、そして最も好ましくは１０％未満の変化が観察される場合、組成物は物理的に「安定」であるとみなされる。さらに、組成物の物理的安定性を決定する基準として外観を考慮してもよい。
ある条件下で一定の期間の間、「化合物」の初期含有量の少なくとも８０％、特に少なくとも９５％、とりわけ少なくとも９８％、そして好ましくは少なくとも９９％が、当該条件下で当該期間の間、分解することなく維持される場合、医薬組成物は、化学的に「安定」であるとみなされる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、５℃～５０℃の温度にて約７５％又はそれ未満のｒＨで保持した場合、少なくとも６か月、好ましくは少なくとも１２か月の間、化学的及び物理的に「安定」であろう。より好ましくは、本発明の医薬組成物は、１５℃～４５℃の温度にて約７５％又はそれ未満のｒＨで保持した場合、少なくとも６か月、好ましくは少なくとも１２か月の間、安定であろう。最も好ましくは、本発明の医薬組成物は、２５℃～４０℃の温度にて約７５％又はそれ未満のｒＨ、特に４０℃にて７５％のｒＨで、又は、とりわけ２５℃にて６０％のｒＨで保持した場合、少なくとも６か月、好ましくは少なくとも１２か月の間、安定であろう。
医薬組成物の化学的安定性は、例えば「化合物」及びその分解生成物の測定による従来公知の方法で試験することができる。「化合物」の含有量及びその分解生成物は、従来のＨＰＬＣにより評価することができる。
医薬組成物の物理的安定性は、例えば水分含量の測定；及び／又は、例えば、ある温度及び相対湿度で規定の期間の間貯蔵した後の組成物の外観により、従来公知の方法で試験することができる。
２６） 本発明のさらなる態様は、医薬組成物の製造において使用するための、特に態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物の製造において使用するための、そしてとりわけ態様２５）に従うカプセル剤の製造において使用するための、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
いかなる疑義をも避けるために、態様２６）の側面は、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶形の「化合物」に関し、そのような「化合物」は、医薬組成物の製造に好適であり（例えば、医薬製造の純度要件に適合させるために）「化合物」の最終単離工程として使用されるが、（例えば、「化合物」の上記元の結晶形は、製造過程の間にさらに変換され、及び／又は、薬学的に許容される担体材料中に溶解されるため；すなわち、最終医薬組成物中において、「化合物」は、非結晶形、別の結晶形又は溶解形態等
で存在し得るため）態様１８）～２４）のいずれか１つに従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。
で存在し得るため）態様１８）～２４）のいずれか１つに従う最終医薬組成物は、当該結晶形を含んでもよく、含まなくてもよい。
態様１）～１４）及び１７）に従うそのような結晶「化合物」又は態様１８）～２４）のいずれか１つに従うそのような医薬組成物又は態様２５）に従うカプセル剤は、特にニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型、（テイ＝サックス病、サンドホフ病、ＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢ異型を含む）ＧＭ２ガングリオシドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ファブリー病、シンドラー病、スミス・レムリ・オピッツ症候群、タンジアー病、ムコリピドーシスＩＶ型、ムコ多糖症、ＧｂＡ１－シヌクレイノパチー及びその症候群、ハンチントン病、多発性嚢胞腎、ダリエー病及びギラン・バレー症候群等の糖脂質蓄積疾患又は関連障害；並びに、ヒト悪性腫瘍の炎症相；尿路感染症等の感染性疾患；アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病及びその症候群、脳卒中、脊髄損傷、運動ニューロン病（ＡＬＳ）、多発性硬化症及びレビー小体病等の神経障害及び神経変性の進行；関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含む、炎症性疾患及びマクロファージの動員及び活性化に関連する他の障害；クラッベ病；並びに嚢胞性繊維症等の予防又は治療に特に有用である。
２７） 本発明のさらなる態様は、糖脂質蓄積疾患又は関連障害を有する患者の糖脂質量を減少させるための基質合成抑制法における糖脂質生合成阻害剤として使用するための、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物又は態様２５）に従うカプセル剤に関する。
２８） 本発明のさらなる態様は、ニーマン・ピック病Ｃ型；ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型；（テイ＝サックス病、サンドホフ病、ＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢ異型を含む）ＧＭ２ガングリオシドーシス；ＧＭ１ガングリオシドーシス；ファブリー病；シンドラー病；スミス・レムリ・オピッツ症候群；タンジアー病；ムコリピドーシスＩＶ型；ムコ多糖症；ＧｂＡ１－シヌクレイノパチー及びその症候群；ハンチントン病；多発性嚢胞腎；ダリエー病；ギラン・バレー症候群；ヒト悪性腫瘍の炎症相；尿路感染症等の感染性疾患；アルツハイマー病、てんかん、パーキンソン病及びその症候群、脳卒中、脊髄損傷、運動ニューロン病（ＡＬＳ）、多発性硬化症及びレビー小体病等の神経障害及び神経変性の進行；関節リウマチ、クローン病、喘息及び敗血症を含む炎症性疾患並びにマクロファージの動員及び活性化に関連する他の障害；クラッベ病；又は嚢胞性繊維症の予防又は治療において使用するための、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物又は態様２５）に従うカプセル剤に関する。
２９） 本発明のさらなる態様は、ニーマン・ピック病Ｃ型；ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型及びＩＩＩ型；（テイ＝サックス病、サンドホフ病、ＧＭ２ガングリオシドーシスＡＢ異型を含む）ＧＭ２ガングリオシドーシス；ＧＭ１ガングリオシドーシス；ファブリー病；シンドラー病；スミス・レムリ・オピッツ症候群；タンジアー病；ムコリピドーシスＩＶ型；ムコ多糖症；ＧｂＡ１－シヌクレイノパチー及びその症候群；ハンチントン病；多発性嚢胞腎；ダリエー病；又はギラン・バレー症候群の予防又は治療において使用するための、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物又は態様２５）に従うカプセル剤に関する。
３０） 本発明のさらなる態様は、ファブリー病の予防又は治療において使用するための、態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形又は態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物又は態様２５）に従うカプセル剤に関する。
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用である
と記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用にも適している。
と記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用にも適している。
疾患に関連して使用される「予防する」又は「予防」又は「予防すること」、という用語は、当該疾患が患者又は動物において発症しないこと、又は、動物又は患者がその疾患により悪影響を受けているものの、その疾患の症状の一部又は全部が軽減されているか、若しくは存在しないことのいずれかを意味する。
疾患に関連して使用される「治療する」又は「治療」又は「治療すること」という用語は、当該疾患が患者又は動物において治癒されること、又は、動物又は患者が、その疾患により悪影響を受け続けているものの、その疾患の症状の一部又は全部が軽減されているか、若しくは除かれていることのいずれかを意味する。
「予防する」、「予防」又は「予防すること」という用語は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」を意味するものと解してもよい。
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う結晶形の「化合物」を対象（特に哺乳類、とりわけヒト）に投与することを有する、又は、態様１８）～２４）のいずれか１つに従う医薬組成物を対象に投与することを有する、又は、態様２５）に従うカプセル剤を対象に投与することを有する、本明細書に記載の疾患又は障害の予防又は治療のための方法に関する。
本発明はまた、結晶形態及びエナンチオマーが富化された形態の「化合物」の製造方法並びに態様１）～１４）及び１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形の製造及び特徴づけの方法に関する。当該方法は、態様１５）及び１６）並びに下記実験の項の手順に記載されている。
従って、本明細書に開示する種々の態様１）～３０）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋６＋５＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋５＋２＋１、９＋８＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋５＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋５＋３＋１、１０＋９＋６＋１、１０＋９＋６＋２＋１、１０＋９＋６＋３＋１、１０＋９＋６＋５＋１、１０＋９＋６＋５＋２＋１、１０＋９＋６＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋２＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋７＋５＋１、１０＋９＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋８＋１、１０＋９＋８＋２＋１、１０＋９＋８＋３＋１、１０＋９＋８＋５＋１、１０＋９＋８＋５＋２＋１、１０＋９＋８＋５＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５
＋３＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋５＋１、１３＋６＋５＋２＋１、１３＋６＋５＋３＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋８＋５＋２＋１、１３＋８＋５＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋２＋１、１３＋９＋５＋３＋１、１３＋９＋６＋１、１３＋９＋６＋２＋１、１３＋９＋６＋３＋１、１３＋９＋６＋５＋１、１３＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋９＋７＋２＋１、１３＋９＋７＋３＋１、１３＋９＋７＋５＋１、１３＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋９＋８＋１、１３＋９＋８＋２＋１、１３＋９＋８＋３＋１、１３＋９＋８＋５＋１、１３＋９＋８＋５＋２＋１、１３＋９＋８＋５＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋２＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１３＋１０＋６＋１、１３＋１０＋６＋２＋１、１３＋１０＋６＋３＋１、１３＋１０＋６＋５＋１、１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋２＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋５＋１、１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋８＋１、１３＋１０＋８＋２＋１、１３＋１０＋８＋３＋１、１３＋１０＋８＋５＋１、１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋１、１３＋１０＋９＋２＋１、１３＋１０＋９＋３＋１、１３＋１０＋９＋５＋１、１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋６＋１、１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋１、１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋１、１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１３＋１１＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋１、１３＋１１＋５＋１、１３＋１１＋５＋２＋１、１３＋１１＋５＋３＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋５＋１、１３＋１２＋５＋２＋１、１３＋１２＋５＋３＋１、
１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋１、１４＋６＋５＋１、１４＋６＋５＋２＋１、１４＋６＋５＋３＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋７＋５＋２＋１、１４＋７＋５＋３＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋５＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋２＋１、１４＋９＋５＋３＋１、１４＋９＋６＋１、１４＋９＋６＋２＋１、１４＋９＋６＋３＋１、１４＋９＋６＋５＋１、１４＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋９＋７＋２＋１、１４＋９＋７＋３＋１、１４＋９＋７＋５＋１、１４＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋９＋８＋１、１４＋９＋８＋２＋１、１４＋９＋８＋３＋１、１４＋９＋８＋５＋１、１４＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１０＋５＋１、１４＋１０＋５＋２＋１、１４＋１０＋５＋３＋１、１４＋１０＋６＋１、１４＋１０＋６＋２＋１、１４＋１０＋６＋３＋１、１４＋１０＋６＋５＋１、１４＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１０＋７＋１、１４＋１０＋７＋２＋１、１４＋１０＋７＋３＋１、１４＋１０＋７＋５＋１、１４＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１０＋８＋１、１４＋１０＋８＋２＋１、１４＋１０＋８＋３＋１、１４＋１
０＋８＋５＋１、１４＋１０＋８＋５＋２＋１、１４＋１０＋８＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋１、１４＋１０＋９＋２＋１、１４＋１０＋９＋３＋１、１４＋１０＋９＋５＋１、１４＋１０＋９＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋６＋１、１４＋１０＋９＋６＋２＋１、１４＋１０＋９＋６＋３＋１、１４＋１０＋９＋６＋５＋１、１４＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋７＋１、１４＋１０＋９＋７＋２＋１、１４＋１０＋９＋７＋３＋１、１４＋１０＋９＋７＋５＋１、１４＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋８＋１、１４＋１０＋９＋８＋２＋１、１４＋１０＋９＋８＋３＋１、１４＋１０＋９＋８＋５＋１、１４＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋１、１４＋１１＋５＋１、１４＋１１＋５＋２＋１、１４＋１１＋５＋３＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋２＋１、１４＋１２＋５＋３＋１、１４＋１３＋１、１４＋１３＋２＋１、１４＋１３＋３＋１、１４＋１３＋５＋１、１４＋１３＋５＋２＋１、１４＋１３＋５＋３＋１、１４＋１３＋６＋１、１４＋１３＋６＋２＋１、１４＋１３＋６＋３＋１、１４＋１３＋６＋５＋１、１４＋１３＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋７＋１、１４＋１３＋７＋２＋１、１４＋１３＋７＋３＋１、１４＋１３＋７＋５＋１、１４＋１３＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋８＋１、１４＋１３＋８＋２＋１、１４＋１３＋８＋３＋１、１４＋１３＋８＋５＋１、１４＋１３＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋１、１４＋１３＋９＋２＋１、１４＋１３＋９＋３＋１、１４＋１３＋９＋５＋１、１４＋１３＋９＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋６＋１、１４＋１３＋９＋６＋２＋１、１４＋１３＋９＋６＋３＋１、１４＋１３＋９＋６＋５＋１、１４＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋７＋１、１４＋１３＋９＋７＋２＋１、１４＋１３＋９＋７＋３＋１、１４＋１３＋９＋７＋５＋１、１４＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋８＋１、１４＋１３＋９＋８＋２＋１、１４＋１３＋９＋８＋３＋１、１４＋１３＋９＋８＋５＋１、１４＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋１、１４＋１３＋１０＋２＋１、１４＋１３＋１０＋３＋１、１４＋１３＋１０＋５＋１、１４＋１３＋１０＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋６＋１、１４＋１３＋１０＋６＋２＋１、１４＋１３＋１０＋６＋３＋１、１４＋１３＋１０＋６＋５＋１、１４＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋７＋１、１４＋１３＋１０＋７＋２＋１、１４＋１３＋１０＋７＋３＋１、１４＋１３＋１０＋７＋５＋１、１４＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋８＋１、１４＋１３＋１０＋８＋２＋１、１４＋１３＋１０＋８＋３＋１、１４＋１３＋１０＋８＋５＋１、１４＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋１、１４＋１３＋１０＋９＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋１１＋１、１４＋１３＋１１＋２＋１、１４＋１３＋１１＋３＋１、１４＋１３＋１１＋５＋１、１４＋１３＋１１＋５＋２＋１、１４＋１３＋１１＋５＋３＋１、１４＋１３＋１２＋１、１４＋１３＋１２＋２＋１、１４＋１３＋１２＋３＋１、１４＋１３＋１２＋５＋１、１４
＋１３＋１２＋５＋２＋１、１４＋１３＋１２＋５＋３＋１、
１９＋１、１９＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋５＋３＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋２＋１、１９＋６＋３＋１、１９＋６＋５＋１、１９＋６＋５＋２＋１、１９＋６＋５＋３＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋２＋１、１９＋７＋３＋１、１９＋７＋５＋１、１９＋７＋５＋２＋１、１９＋７＋５＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋２＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋８＋５＋１、１９＋８＋５＋２＋１、１９＋８＋５＋３＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋９＋３＋１、１９＋９＋５＋１、１９＋９＋５＋２＋１、１９＋９＋５＋３＋１、１９＋９＋６＋１、１９＋９＋６＋２＋１、１９＋９＋６＋３＋１、１９＋９＋６＋５＋１、１９＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋９＋７＋１、１９＋９＋７＋２＋１、１９＋９＋７＋３＋１、１９＋９＋７＋５＋１、１９＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋９＋８＋１、１９＋９＋８＋２＋１、１９＋９＋８＋３＋１、１９＋９＋８＋５＋１、１９＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１０＋１、１９＋１０＋２＋１、１９＋１０＋３＋１、１９＋１０＋５＋１、１９＋１０＋５＋２＋１、１９＋１０＋５＋３＋１、１９＋１０＋６＋１、１９＋１０＋６＋２＋１、１９＋１０＋６＋３＋１、１９＋１０＋６＋５＋１、１９＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１０＋７＋１、１９＋１０＋７＋２＋１、１９＋１０＋７＋３＋１、１９＋１０＋７＋５＋１、１９＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１０＋８＋１、１９＋１０＋８＋２＋１、１９＋１０＋８＋３＋１、１９＋１０＋８＋５＋１、１９＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋１、１９＋１０＋９＋２＋１、１９＋１０＋９＋３＋１、１９＋１０＋９＋５＋１、１９＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋６＋１、１９＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋７＋１、１９＋１０＋９＋７＋２＋１、１９＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋８＋１、１９＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１１＋１、１９＋１１＋２＋１、１９＋１１＋３＋１、１９＋１１＋５＋１、１９＋１１＋５＋２＋１、１９＋１１＋５＋３＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋２＋１、１９＋１２＋３＋１、１９＋１２＋５＋１、１９＋１２＋５＋２＋１、１９＋１２＋５＋３＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋３＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋５＋２＋１、１９＋１３＋５＋３＋１、１９＋１３＋６＋１、１９＋１３＋６＋２＋１、１９＋１３＋６＋３＋１、１９＋１３＋６＋５＋１、１９＋１３＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋７＋１、１９＋１３＋７＋２＋１、１９＋１３＋７＋３＋１、１９＋１３＋７＋５＋１、１９＋１３＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋８＋２＋１、１９＋１３＋８＋３＋１、１９＋１３＋８＋５＋１、１９＋１３＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋１、１９＋１３＋９＋２＋１、１９＋１３＋９＋３＋１、１９＋１３＋９＋５＋１、１９＋１３＋９＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋６＋１、１９＋１３＋９＋６＋２＋１、１９＋１３＋９＋６＋３＋１、１９＋１３＋９＋６＋５＋１、１９＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋７＋１、１９＋１３＋９＋７＋２＋１、１９＋１３＋９＋７＋３＋１、１９＋１３＋９＋７＋５＋１、１９＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋８＋１、１９＋１３＋９＋８＋２＋１、１９＋１３＋９＋８＋３＋１、１９＋１３＋９＋８＋５＋１、１９＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋１、１９＋１３＋１０＋２＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１３＋１０＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１３＋１０＋６＋２＋１、１９＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋
６＋５＋１、１９＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１３＋１０＋７＋２＋１、１９＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋５＋１、１９＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１０＋８＋２＋１、１９＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋１、１９＋１３＋１０＋９＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１１＋１、１９＋１３＋１１＋２＋１、１９＋１３＋１１＋３＋１、１９＋１３＋１１＋５＋１、１９＋１３＋１１＋５＋２＋１、１９＋１３＋１１＋５＋３＋１、１９＋１３＋１２＋１、１９＋１３＋１２＋２＋１、１９＋１３＋１２＋３＋１、１９＋１３＋１２＋５＋１、１９＋１３＋１２＋５＋２＋１、１９＋１３＋１２＋５＋３＋１、
１９＋１４＋１、１９＋１４＋２＋１、１９＋１４＋３＋１、１９＋１４＋５＋１、１９＋１４＋５＋２＋１、１９＋１４＋５＋３＋１、１９＋１４＋６＋１、１９＋１４＋６＋２＋１、１９＋１４＋６＋３＋１、１９＋１４＋６＋５＋１、１９＋１４＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋７＋１、１９＋１４＋７＋２＋１、１９＋１４＋７＋３＋１、１９＋１４＋７＋５＋１、１９＋１４＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋８＋１、１９＋１４＋８＋２＋１、１９＋１４＋８＋３＋１、１９＋１４＋８＋５＋１、１９＋１４＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋１、１９＋１４＋９＋２＋１、１９＋１４＋９＋３＋１、１９＋１４＋９＋５＋１、１９＋１４＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋６＋１、１９＋１４＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋７＋１、１９＋１４＋９＋７＋２＋１、１９＋１４＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋８＋１、１９＋１４＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋１、１９＋１４＋１０＋２＋１、１９＋１４＋１０＋３＋１、１９＋１４＋１０＋５＋１、１９＋１４＋１０＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋６＋１、１９＋１４＋１０＋６＋２＋１、１９＋１４＋１０＋６＋３＋１、１９＋１４＋１０＋６＋５＋１、１９＋１４＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋７＋１、１９＋１４＋１０＋７＋２＋１、１９＋１４＋１０＋７＋３＋１、１９＋１４＋１０＋７＋５＋１、１９＋１４＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋８＋１、１９＋１４＋１０＋８＋２＋１、１９＋１４＋１０＋８＋３＋１、１９＋１４＋１０＋８＋５＋１、１９＋１４＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋１、１９＋１４＋１０＋９＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋２＋１、
１９＋１４＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１１＋１、１９＋１４＋１１＋２＋１、１９＋１４＋１１＋３＋１、１９＋１４＋１１＋５＋１、１９＋１４＋１１＋５＋２＋１、１９＋１４＋１１＋５＋３＋１、１９＋１４＋１２＋１、１９＋１４＋１２＋２＋１、１９＋１４＋１２＋３＋１、１９＋１４＋１２＋５＋１、１９＋１４＋１２＋５＋２＋１、１９＋１４＋１２＋５＋３＋１、
１９＋１４＋１３＋１、１９＋１４＋１３＋２＋１、１９＋１４＋１３＋３＋１、１９＋１４＋１３＋５＋１、１９＋１４＋１３＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋６＋１、１９＋１４＋１３＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋７＋１、１９＋１４＋１３＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋８＋１、１９＋１４＋１３＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋１、１９＋１４＋１３＋９＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋
１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋５＋３＋１、
２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋５＋１、２２＋５＋２＋１、２２＋５＋３＋１、２２＋６＋１、２２＋６＋２＋１、２２＋６＋３＋１、２２＋６＋５＋１、２２＋６＋５＋２＋１、２２＋６＋５＋３＋１、２２＋７＋１、２２＋７＋２＋１、２２＋７＋３＋１、２２＋７＋５＋１、２２＋７＋５＋２＋１、２２＋７＋５＋３＋１、２２＋８＋１、２２＋８＋２＋１、２２＋８＋３＋１、２２＋８＋５＋１、２２＋８＋５＋２＋１、２２＋８＋５＋３＋１、２２＋９＋１、２２＋９＋２＋１、２２＋９＋３＋１、２２＋９＋５＋１、２２＋９＋５＋２＋１、２２＋９＋５＋３＋１、２２＋９＋６＋１、２２＋９＋６＋２＋１、２２＋９＋６＋３＋１、２２＋９＋６＋５＋１、２２＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋９＋７＋１、２２＋９＋７＋２＋１、２２＋９＋７＋３＋１、２２＋９＋７＋５＋１、２２＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋９＋８＋１、２２＋９＋８＋２＋１、２２＋９＋８＋３＋１、２２＋９＋８＋５＋１、２２＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１０＋１、２２＋１０＋２＋１、２２＋１０＋３＋１、２２＋１０＋５＋１、２２＋１０＋５＋２＋１、２２＋１０＋５＋３＋１、２２＋１０＋６＋１、２２＋１０＋６＋２＋１、２２＋１０＋６＋３＋１、２２＋１０＋６＋５＋１、２２＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１０＋７＋１、２２＋１０＋７＋２＋１、２２＋１０＋７＋３＋１、２２＋１０＋７＋５＋１、２２＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１０＋８＋１、２２＋１０＋８＋２＋１、２２＋１０＋８＋３＋１、２２＋１０＋８＋５＋１、２２＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋１、２２＋１０＋９＋２＋１、２２＋１０＋９＋３＋１、２２＋１０＋９＋５＋１、２２＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋６＋１、２２＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋７＋１、２２＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋８＋１、２２＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１１＋１、２２＋１１＋２＋１、２２＋１１＋３＋１、２２＋１１＋５＋１、２２＋１１＋５＋２＋１、２２＋１１＋５＋３＋１、２２＋１２＋１、２２＋１２＋２＋１、２２＋１２＋３＋１、２２＋１２＋５＋１、２２＋１２＋５＋２＋１、２２＋１２＋５＋３＋１、
２２＋１３＋１、２２＋１３＋２＋１、２２＋１３＋３＋１、２２＋１３＋５＋１、２２＋１３＋５＋２＋１、２２＋１３＋５＋３＋１、２２＋１３＋６＋１、２２＋１３＋６＋２＋１、２２＋１３＋６＋３＋１、２２＋１３＋６＋５＋１、２２＋１３＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋７＋１、２２＋１３＋７＋２＋１、２２＋１３＋７＋３＋１、２２＋１３＋７＋５＋１、２２＋１３＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋８＋１、２２＋１３＋８＋２＋１、２２＋１３＋８＋３＋１、２２＋１３＋８＋５＋１、２２＋１３＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋１、２２＋１３＋９＋２＋１、２２＋１３＋９＋３＋１、２２＋１３＋９＋５＋１、２２＋１３＋９＋５＋２＋１、２２＋１３＋９＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋６＋１、２２＋１３＋９＋６＋２＋１、２２＋１３＋９＋６＋３＋１、２２＋１３＋９＋６＋５＋１、２２＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋７＋１、２２＋１３＋９＋７＋２＋１、２２＋１３＋９＋７＋３＋１、２２＋１３＋９＋７＋５＋１、２２＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋
９＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋８＋１、２２＋１３＋９＋８＋２＋１、２２＋１３＋９＋８＋３＋１、２２＋１３＋９＋８＋５＋１、２２＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋１、２２＋１３＋１０＋２＋１、２２＋１３＋１０＋３＋１、２２＋１３＋１０＋５＋１、２２＋１３＋１０＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋６＋１、２２＋１３＋１０＋６＋２＋１、２２＋１３＋１０＋６＋３＋１、２２＋１３＋１０＋６＋５＋１、２２＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋７＋１、２２＋１３＋１０＋７＋２＋１、２２＋１３＋１０＋７＋３＋１、２２＋１３＋１０＋７＋５＋１、２２＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋８＋１、２２＋１３＋１０＋８＋２＋１、２２＋１３＋１０＋８＋３＋１、２２＋１３＋１０＋８＋５＋１、２２＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋１、２２＋１３＋１０＋９＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋１１＋１、２２＋１３＋１１＋２＋１、２２＋１３＋１１＋３＋１、２２＋１３＋１１＋５＋１、２２＋１３＋１１＋５＋２＋１、２２＋１３＋１１＋５＋３＋１、２２＋１３＋１２＋１、２２＋１３＋１２＋２＋１、２２＋１３＋１２＋３＋１、２２＋１３＋１２＋５＋１、２２＋１３＋１２＋５＋２＋１、２２＋１３＋１２＋５＋３＋１、
２２＋１４＋１、２２＋１４＋２＋１、２２＋１４＋３＋１、２２＋１４＋５＋１、２２＋１４＋５＋２＋１、２２＋１４＋５＋３＋１、２２＋１４＋６＋１、２２＋１４＋６＋２＋１、２２＋１４＋６＋３＋１、２２＋１４＋６＋５＋１、２２＋１４＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋７＋１、２２＋１４＋７＋２＋１、２２＋１４＋７＋３＋１、２２＋１４＋７＋５＋１、２２＋１４＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋８＋１、２２＋１４＋８＋２＋１、２２＋１４＋８＋３＋１、２２＋１４＋８＋５＋１、２２＋１４＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋１、２２＋１４＋９＋２＋１、２２＋１４＋９＋３＋１、２２＋１４＋９＋５＋１、２２＋１４＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋６＋１、２２＋１４＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋７＋１、２２＋１４＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋８＋１、２２＋１４＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋１、２２＋１４＋１０＋２＋１、２２＋１４＋１０＋３＋１、２２＋１４＋１０＋５＋１、２２＋１４＋１０＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋６＋１、２２＋１４＋１０＋６＋２＋１、２２＋１４＋１０＋６＋３＋１、２２＋１４＋１０＋６＋５＋１、２２＋１４＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋７＋１、２２＋１４＋１０＋７＋２＋１、２２＋１４＋１０＋７＋３＋１、２２＋１４＋１０＋７＋５＋１、２２＋１４＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋８＋１、２２＋１４＋１０＋８＋２＋１、２２＋１４＋１０＋８＋３＋１、２２＋１４＋１０＋８＋５＋１、２２＋１４＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１４
＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋１、２２＋１４＋１０＋９＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１１＋１、２２＋１４＋１１＋２＋１、２２＋１４＋１１＋３＋１、２２＋１４＋１１＋５＋１、２２＋１４＋１１＋５＋２＋１、２２＋１４＋１１＋５＋３＋１、
２２＋１４＋１２＋１、２２＋１４＋１２＋２＋１、２２＋１４＋１２＋３＋１、２２＋１４＋１２＋５＋１、２２＋１４＋１２＋５＋２＋１、２２＋１４＋１２＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１、２２＋１４＋１３＋２＋１、２２＋１４＋１３＋３＋１、２２＋１４＋１３＋５＋１、２２＋１４＋１３＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋６＋１、２２＋１４＋１３＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋７＋１、２２＋１４＋１３＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋８＋１、２２＋１４＋１３＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋１、２２＋１４＋１３＋９＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２
＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋５＋３＋１。
１、２＋１、３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋６＋５＋３＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋８＋１、９＋８＋２＋１、９＋８＋３＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋５＋２＋１、９＋８＋５＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋５＋３＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋８＋１、１０＋８＋２＋１、１０＋８＋３＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋９＋１、１０＋９＋２＋１、１０＋９＋３＋１、１０＋９＋５＋１、１０＋９＋５＋２＋１、１０＋９＋５＋３＋１、１０＋９＋６＋１、１０＋９＋６＋２＋１、１０＋９＋６＋３＋１、１０＋９＋６＋５＋１、１０＋９＋６＋５＋２＋１、１０＋９＋６＋５＋３＋１、１０＋９＋７＋１、１０＋９＋７＋２＋１、１０＋９＋７＋３＋１、１０＋９＋７＋５＋１、１０＋９＋７＋５＋２＋１、１０＋９＋７＋５＋３＋１、１０＋９＋８＋１、１０＋９＋８＋２＋１、１０＋９＋８＋３＋１、１０＋９＋８＋５＋１、１０＋９＋８＋５＋２＋１、１０＋９＋８＋５＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５
＋３＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋５＋１、１３＋６＋５＋２＋１、１３＋６＋５＋３＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋８＋５＋１、１３＋８＋５＋２＋１、１３＋８＋５＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋９＋５＋１、１３＋９＋５＋２＋１、１３＋９＋５＋３＋１、１３＋９＋６＋１、１３＋９＋６＋２＋１、１３＋９＋６＋３＋１、１３＋９＋６＋５＋１、１３＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋９＋７＋１、１３＋９＋７＋２＋１、１３＋９＋７＋３＋１、１３＋９＋７＋５＋１、１３＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋９＋８＋１、１３＋９＋８＋２＋１、１３＋９＋８＋３＋１、１３＋９＋８＋５＋１、１３＋９＋８＋５＋２＋１、１３＋９＋８＋５＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１０＋５＋１、１３＋１０＋５＋２＋１、１３＋１０＋５＋３＋１、１３＋１０＋６＋１、１３＋１０＋６＋２＋１、１３＋１０＋６＋３＋１、１３＋１０＋６＋５＋１、１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋７＋１、１３＋１０＋７＋２＋１、１３＋１０＋７＋３＋１、１３＋１０＋７＋５＋１、１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋８＋１、１３＋１０＋８＋２＋１、１３＋１０＋８＋３＋１、１３＋１０＋８＋５＋１、１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋１、１３＋１０＋９＋２＋１、１３＋１０＋９＋３＋１、１３＋１０＋９＋５＋１、１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋６＋１、１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋１、１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋１、１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１３＋１１＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋１、１３＋１１＋５＋１、１３＋１１＋５＋２＋１、１３＋１１＋５＋３＋１、１３＋１２＋１、１３＋１２＋２＋１、１３＋１２＋３＋１、１３＋１２＋５＋１、１３＋１２＋５＋２＋１、１３＋１２＋５＋３＋１、
１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋１、１４＋６＋５＋１、１４＋６＋５＋２＋１、１４＋６＋５＋３＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋７＋５＋１、１４＋７＋５＋２＋１、１４＋７＋５＋３＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋８＋５＋１、１４＋８＋５＋２＋１、１４＋８＋５＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋９＋５＋１、１４＋９＋５＋２＋１、１４＋９＋５＋３＋１、１４＋９＋６＋１、１４＋９＋６＋２＋１、１４＋９＋６＋３＋１、１４＋９＋６＋５＋１、１４＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋９＋７＋１、１４＋９＋７＋２＋１、１４＋９＋７＋３＋１、１４＋９＋７＋５＋１、１４＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋９＋８＋１、１４＋９＋８＋２＋１、１４＋９＋８＋３＋１、１４＋９＋８＋５＋１、１４＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１０＋５＋１、１４＋１０＋５＋２＋１、１４＋１０＋５＋３＋１、１４＋１０＋６＋１、１４＋１０＋６＋２＋１、１４＋１０＋６＋３＋１、１４＋１０＋６＋５＋１、１４＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１０＋７＋１、１４＋１０＋７＋２＋１、１４＋１０＋７＋３＋１、１４＋１０＋７＋５＋１、１４＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１０＋８＋１、１４＋１０＋８＋２＋１、１４＋１０＋８＋３＋１、１４＋１
０＋８＋５＋１、１４＋１０＋８＋５＋２＋１、１４＋１０＋８＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋１、１４＋１０＋９＋２＋１、１４＋１０＋９＋３＋１、１４＋１０＋９＋５＋１、１４＋１０＋９＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋６＋１、１４＋１０＋９＋６＋２＋１、１４＋１０＋９＋６＋３＋１、１４＋１０＋９＋６＋５＋１、１４＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋７＋１、１４＋１０＋９＋７＋２＋１、１４＋１０＋９＋７＋３＋１、１４＋１０＋９＋７＋５＋１、１４＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１０＋９＋８＋１、１４＋１０＋９＋８＋２＋１、１４＋１０＋９＋８＋３＋１、１４＋１０＋９＋８＋５＋１、１４＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋１、１４＋１１＋５＋１、１４＋１１＋５＋２＋１、１４＋１１＋５＋３＋１、１４＋１２＋１、１４＋１２＋２＋１、１４＋１２＋３＋１、１４＋１２＋５＋１、１４＋１２＋５＋２＋１、１４＋１２＋５＋３＋１、１４＋１３＋１、１４＋１３＋２＋１、１４＋１３＋３＋１、１４＋１３＋５＋１、１４＋１３＋５＋２＋１、１４＋１３＋５＋３＋１、１４＋１３＋６＋１、１４＋１３＋６＋２＋１、１４＋１３＋６＋３＋１、１４＋１３＋６＋５＋１、１４＋１３＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋７＋１、１４＋１３＋７＋２＋１、１４＋１３＋７＋３＋１、１４＋１３＋７＋５＋１、１４＋１３＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋８＋１、１４＋１３＋８＋２＋１、１４＋１３＋８＋３＋１、１４＋１３＋８＋５＋１、１４＋１３＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋１、１４＋１３＋９＋２＋１、１４＋１３＋９＋３＋１、１４＋１３＋９＋５＋１、１４＋１３＋９＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋６＋１、１４＋１３＋９＋６＋２＋１、１４＋１３＋９＋６＋３＋１、１４＋１３＋９＋６＋５＋１、１４＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋７＋１、１４＋１３＋９＋７＋２＋１、１４＋１３＋９＋７＋３＋１、１４＋１３＋９＋７＋５＋１、１４＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋９＋８＋１、１４＋１３＋９＋８＋２＋１、１４＋１３＋９＋８＋３＋１、１４＋１３＋９＋８＋５＋１、１４＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋１、１４＋１３＋１０＋２＋１、１４＋１３＋１０＋３＋１、１４＋１３＋１０＋５＋１、１４＋１３＋１０＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋６＋１、１４＋１３＋１０＋６＋２＋１、１４＋１３＋１０＋６＋３＋１、１４＋１３＋１０＋６＋５＋１、１４＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋７＋１、１４＋１３＋１０＋７＋２＋１、１４＋１３＋１０＋７＋３＋１、１４＋１３＋１０＋７＋５＋１、１４＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋８＋１、１４＋１３＋１０＋８＋２＋１、１４＋１３＋１０＋８＋３＋１、１４＋１３＋１０＋８＋５＋１、１４＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋１、１４＋１３＋１０＋９＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１４＋１３＋１１＋１、１４＋１３＋１１＋２＋１、１４＋１３＋１１＋３＋１、１４＋１３＋１１＋５＋１、１４＋１３＋１１＋５＋２＋１、１４＋１３＋１１＋５＋３＋１、１４＋１３＋１２＋１、１４＋１３＋１２＋２＋１、１４＋１３＋１２＋３＋１、１４＋１３＋１２＋５＋１、１４
＋１３＋１２＋５＋２＋１、１４＋１３＋１２＋５＋３＋１、
１９＋１、１９＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋５＋３＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋２＋１、１９＋６＋３＋１、１９＋６＋５＋１、１９＋６＋５＋２＋１、１９＋６＋５＋３＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋２＋１、１９＋７＋３＋１、１９＋７＋５＋１、１９＋７＋５＋２＋１、１９＋７＋５＋３＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋２＋１、１９＋８＋３＋１、１９＋８＋５＋１、１９＋８＋５＋２＋１、１９＋８＋５＋３＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋９＋３＋１、１９＋９＋５＋１、１９＋９＋５＋２＋１、１９＋９＋５＋３＋１、１９＋９＋６＋１、１９＋９＋６＋２＋１、１９＋９＋６＋３＋１、１９＋９＋６＋５＋１、１９＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋９＋７＋１、１９＋９＋７＋２＋１、１９＋９＋７＋３＋１、１９＋９＋７＋５＋１、１９＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋９＋８＋１、１９＋９＋８＋２＋１、１９＋９＋８＋３＋１、１９＋９＋８＋５＋１、１９＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１０＋１、１９＋１０＋２＋１、１９＋１０＋３＋１、１９＋１０＋５＋１、１９＋１０＋５＋２＋１、１９＋１０＋５＋３＋１、１９＋１０＋６＋１、１９＋１０＋６＋２＋１、１９＋１０＋６＋３＋１、１９＋１０＋６＋５＋１、１９＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１０＋７＋１、１９＋１０＋７＋２＋１、１９＋１０＋７＋３＋１、１９＋１０＋７＋５＋１、１９＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１０＋８＋１、１９＋１０＋８＋２＋１、１９＋１０＋８＋３＋１、１９＋１０＋８＋５＋１、１９＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋１、１９＋１０＋９＋２＋１、１９＋１０＋９＋３＋１、１９＋１０＋９＋５＋１、１９＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋６＋１、１９＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋７＋１、１９＋１０＋９＋７＋２＋１、１９＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１０＋９＋８＋１、１９＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１１＋１、１９＋１１＋２＋１、１９＋１１＋３＋１、１９＋１１＋５＋１、１９＋１１＋５＋２＋１、１９＋１１＋５＋３＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋２＋１、１９＋１２＋３＋１、１９＋１２＋５＋１、１９＋１２＋５＋２＋１、１９＋１２＋５＋３＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１３＋３＋１、１９＋１３＋５＋１、１９＋１３＋５＋２＋１、１９＋１３＋５＋３＋１、１９＋１３＋６＋１、１９＋１３＋６＋２＋１、１９＋１３＋６＋３＋１、１９＋１３＋６＋５＋１、１９＋１３＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋７＋１、１９＋１３＋７＋２＋１、１９＋１３＋７＋３＋１、１９＋１３＋７＋５＋１、１９＋１３＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋８＋１、１９＋１３＋８＋２＋１、１９＋１３＋８＋３＋１、１９＋１３＋８＋５＋１、１９＋１３＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋１、１９＋１３＋９＋２＋１、１９＋１３＋９＋３＋１、１９＋１３＋９＋５＋１、１９＋１３＋９＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋６＋１、１９＋１３＋９＋６＋２＋１、１９＋１３＋９＋６＋３＋１、１９＋１３＋９＋６＋５＋１、１９＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋７＋１、１９＋１３＋９＋７＋２＋１、１９＋１３＋９＋７＋３＋１、１９＋１３＋９＋７＋５＋１、１９＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋９＋８＋１、１９＋１３＋９＋８＋２＋１、１９＋１３＋９＋８＋３＋１、１９＋１３＋９＋８＋５＋１、１９＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋１、１９＋１３＋１０＋２＋１、１９＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１３＋１０＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１３＋１０＋６＋２＋１、１９＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋
６＋５＋１、１９＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１３＋１０＋７＋２＋１、１９＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋７＋５＋１、１９＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１３＋１０＋８＋２＋１、１９＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋１、１９＋１３＋１０＋９＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１３＋１１＋１、１９＋１３＋１１＋２＋１、１９＋１３＋１１＋３＋１、１９＋１３＋１１＋５＋１、１９＋１３＋１１＋５＋２＋１、１９＋１３＋１１＋５＋３＋１、１９＋１３＋１２＋１、１９＋１３＋１２＋２＋１、１９＋１３＋１２＋３＋１、１９＋１３＋１２＋５＋１、１９＋１３＋１２＋５＋２＋１、１９＋１３＋１２＋５＋３＋１、
１９＋１４＋１、１９＋１４＋２＋１、１９＋１４＋３＋１、１９＋１４＋５＋１、１９＋１４＋５＋２＋１、１９＋１４＋５＋３＋１、１９＋１４＋６＋１、１９＋１４＋６＋２＋１、１９＋１４＋６＋３＋１、１９＋１４＋６＋５＋１、１９＋１４＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋７＋１、１９＋１４＋７＋２＋１、１９＋１４＋７＋３＋１、１９＋１４＋７＋５＋１、１９＋１４＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋８＋１、１９＋１４＋８＋２＋１、１９＋１４＋８＋３＋１、１９＋１４＋８＋５＋１、１９＋１４＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋１、１９＋１４＋９＋２＋１、１９＋１４＋９＋３＋１、１９＋１４＋９＋５＋１、１９＋１４＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋６＋１、１９＋１４＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋７＋１、１９＋１４＋９＋７＋２＋１、１９＋１４＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋９＋８＋１、１９＋１４＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋１、１９＋１４＋１０＋２＋１、１９＋１４＋１０＋３＋１、１９＋１４＋１０＋５＋１、１９＋１４＋１０＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋６＋１、１９＋１４＋１０＋６＋２＋１、１９＋１４＋１０＋６＋３＋１、１９＋１４＋１０＋６＋５＋１、１９＋１４＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋７＋１、１９＋１４＋１０＋７＋２＋１、１９＋１４＋１０＋７＋３＋１、１９＋１４＋１０＋７＋５＋１、１９＋１４＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋８＋１、１９＋１４＋１０＋８＋２＋１、１９＋１４＋１０＋８＋３＋１、１９＋１４＋１０＋８＋５＋１、１９＋１４＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋１、１９＋１４＋１０＋９＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋２＋１、
１９＋１４＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１１＋１、１９＋１４＋１１＋２＋１、１９＋１４＋１１＋３＋１、１９＋１４＋１１＋５＋１、１９＋１４＋１１＋５＋２＋１、１９＋１４＋１１＋５＋３＋１、１９＋１４＋１２＋１、１９＋１４＋１２＋２＋１、１９＋１４＋１２＋３＋１、１９＋１４＋１２＋５＋１、１９＋１４＋１２＋５＋２＋１、１９＋１４＋１２＋５＋３＋１、
１９＋１４＋１３＋１、１９＋１４＋１３＋２＋１、１９＋１４＋１３＋３＋１、１９＋１４＋１３＋５＋１、１９＋１４＋１３＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋６＋１、１９＋１４＋１３＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋７＋１、１９＋１４＋１３＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋８＋１、１９＋１４＋１３＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋１、１９＋１４＋１３＋９＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋
１、１９＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１１＋５＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋３＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋５＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋５＋２＋１、１９＋１４＋１３＋１２＋５＋３＋１、
２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋５＋１、２２＋５＋２＋１、２２＋５＋３＋１、２２＋６＋１、２２＋６＋２＋１、２２＋６＋３＋１、２２＋６＋５＋１、２２＋６＋５＋２＋１、２２＋６＋５＋３＋１、２２＋７＋１、２２＋７＋２＋１、２２＋７＋３＋１、２２＋７＋５＋１、２２＋７＋５＋２＋１、２２＋７＋５＋３＋１、２２＋８＋１、２２＋８＋２＋１、２２＋８＋３＋１、２２＋８＋５＋１、２２＋８＋５＋２＋１、２２＋８＋５＋３＋１、２２＋９＋１、２２＋９＋２＋１、２２＋９＋３＋１、２２＋９＋５＋１、２２＋９＋５＋２＋１、２２＋９＋５＋３＋１、２２＋９＋６＋１、２２＋９＋６＋２＋１、２２＋９＋６＋３＋１、２２＋９＋６＋５＋１、２２＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋９＋７＋１、２２＋９＋７＋２＋１、２２＋９＋７＋３＋１、２２＋９＋７＋５＋１、２２＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋９＋８＋１、２２＋９＋８＋２＋１、２２＋９＋８＋３＋１、２２＋９＋８＋５＋１、２２＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１０＋１、２２＋１０＋２＋１、２２＋１０＋３＋１、２２＋１０＋５＋１、２２＋１０＋５＋２＋１、２２＋１０＋５＋３＋１、２２＋１０＋６＋１、２２＋１０＋６＋２＋１、２２＋１０＋６＋３＋１、２２＋１０＋６＋５＋１、２２＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１０＋７＋１、２２＋１０＋７＋２＋１、２２＋１０＋７＋３＋１、２２＋１０＋７＋５＋１、２２＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１０＋８＋１、２２＋１０＋８＋２＋１、２２＋１０＋８＋３＋１、２２＋１０＋８＋５＋１、２２＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋１、２２＋１０＋９＋２＋１、２２＋１０＋９＋３＋１、２２＋１０＋９＋５＋１、２２＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋６＋１、２２＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋７＋１、２２＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１０＋９＋８＋１、２２＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１１＋１、２２＋１１＋２＋１、２２＋１１＋３＋１、２２＋１１＋５＋１、２２＋１１＋５＋２＋１、２２＋１１＋５＋３＋１、２２＋１２＋１、２２＋１２＋２＋１、２２＋１２＋３＋１、２２＋１２＋５＋１、２２＋１２＋５＋２＋１、２２＋１２＋５＋３＋１、
２２＋１３＋１、２２＋１３＋２＋１、２２＋１３＋３＋１、２２＋１３＋５＋１、２２＋１３＋５＋２＋１、２２＋１３＋５＋３＋１、２２＋１３＋６＋１、２２＋１３＋６＋２＋１、２２＋１３＋６＋３＋１、２２＋１３＋６＋５＋１、２２＋１３＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋７＋１、２２＋１３＋７＋２＋１、２２＋１３＋７＋３＋１、２２＋１３＋７＋５＋１、２２＋１３＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋８＋１、２２＋１３＋８＋２＋１、２２＋１３＋８＋３＋１、２２＋１３＋８＋５＋１、２２＋１３＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋１、２２＋１３＋９＋２＋１、２２＋１３＋９＋３＋１、２２＋１３＋９＋５＋１、２２＋１３＋９＋５＋２＋１、２２＋１３＋９＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋６＋１、２２＋１３＋９＋６＋２＋１、２２＋１３＋９＋６＋３＋１、２２＋１３＋９＋６＋５＋１、２２＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋７＋１、２２＋１３＋９＋７＋２＋１、２２＋１３＋９＋７＋３＋１、２２＋１３＋９＋７＋５＋１、２２＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋
９＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋９＋８＋１、２２＋１３＋９＋８＋２＋１、２２＋１３＋９＋８＋３＋１、２２＋１３＋９＋８＋５＋１、２２＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋１、２２＋１３＋１０＋２＋１、２２＋１３＋１０＋３＋１、２２＋１３＋１０＋５＋１、２２＋１３＋１０＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋６＋１、２２＋１３＋１０＋６＋２＋１、２２＋１３＋１０＋６＋３＋１、２２＋１３＋１０＋６＋５＋１、２２＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋７＋１、２２＋１３＋１０＋７＋２＋１、２２＋１３＋１０＋７＋３＋１、２２＋１３＋１０＋７＋５＋１、２２＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋８＋１、２２＋１３＋１０＋８＋２＋１、２２＋１３＋１０＋８＋３＋１、２２＋１３＋１０＋８＋５＋１、２２＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋１、２２＋１３＋１０＋９＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１３＋１１＋１、２２＋１３＋１１＋２＋１、２２＋１３＋１１＋３＋１、２２＋１３＋１１＋５＋１、２２＋１３＋１１＋５＋２＋１、２２＋１３＋１１＋５＋３＋１、２２＋１３＋１２＋１、２２＋１３＋１２＋２＋１、２２＋１３＋１２＋３＋１、２２＋１３＋１２＋５＋１、２２＋１３＋１２＋５＋２＋１、２２＋１３＋１２＋５＋３＋１、
２２＋１４＋１、２２＋１４＋２＋１、２２＋１４＋３＋１、２２＋１４＋５＋１、２２＋１４＋５＋２＋１、２２＋１４＋５＋３＋１、２２＋１４＋６＋１、２２＋１４＋６＋２＋１、２２＋１４＋６＋３＋１、２２＋１４＋６＋５＋１、２２＋１４＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋７＋１、２２＋１４＋７＋２＋１、２２＋１４＋７＋３＋１、２２＋１４＋７＋５＋１、２２＋１４＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋８＋１、２２＋１４＋８＋２＋１、２２＋１４＋８＋３＋１、２２＋１４＋８＋５＋１、２２＋１４＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋１、２２＋１４＋９＋２＋１、２２＋１４＋９＋３＋１、２２＋１４＋９＋５＋１、２２＋１４＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋６＋１、２２＋１４＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋７＋１、２２＋１４＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋９＋８＋１、２２＋１４＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋１、２２＋１４＋１０＋２＋１、２２＋１４＋１０＋３＋１、２２＋１４＋１０＋５＋１、２２＋１４＋１０＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋６＋１、２２＋１４＋１０＋６＋２＋１、２２＋１４＋１０＋６＋３＋１、２２＋１４＋１０＋６＋５＋１、２２＋１４＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋７＋１、２２＋１４＋１０＋７＋２＋１、２２＋１４＋１０＋７＋３＋１、２２＋１４＋１０＋７＋５＋１、２２＋１４＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋８＋１、２２＋１４＋１０＋８＋２＋１、２２＋１４＋１０＋８＋３＋１、２２＋１４＋１０＋８＋５＋１、２２＋１４＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１４
＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋１、２２＋１４＋１０＋９＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１１＋１、２２＋１４＋１１＋２＋１、２２＋１４＋１１＋３＋１、２２＋１４＋１１＋５＋１、２２＋１４＋１１＋５＋２＋１、２２＋１４＋１１＋５＋３＋１、
２２＋１４＋１２＋１、２２＋１４＋１２＋２＋１、２２＋１４＋１２＋３＋１、２２＋１４＋１２＋５＋１、２２＋１４＋１２＋５＋２＋１、２２＋１４＋１２＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１、２２＋１４＋１３＋２＋１、２２＋１４＋１３＋３＋１、２２＋１４＋１３＋５＋１、２２＋１４＋１３＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋６＋１、２２＋１４＋１３＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋７＋１、２２＋１４＋１３＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋８＋１、２２＋１４＋１３＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋１、２２＋１４＋１３＋９＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋２＋１、２２
＋１４＋１３＋１０＋９＋６＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋７＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１０＋９＋８＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１１＋５＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋３＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋５＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋５＋２＋１、２２＋１４＋１３＋１２＋５＋３＋１。
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「５＋２＋１」は、態様５）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「５＋２＋１」は、態様２）及び１）の特徴によりさらに特徴づけられた態様５）に相当する。
図１のＸ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、数値を縦軸にプロットする。
（本明細書の上記及び下記部分において使用される）略語：
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
Ｂｕ ブチル、例えばｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル＝３級ブチル
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ． 当量
ＥＳ 電子スプレー
ＦＣ シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
Ｆｉｇ 図
ｈ 時間
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍ （ＬＣ－ＭＳに対して使用するような）精密質量
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
μｌ マイクロリットル
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｎ 規定度
ｐｒｅｐ 分取用
ＰＳＤ 粒子サイズ分布
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｔＲ 保持時間
ＵＶ 紫外線
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
Ｂｕ ブチル、例えばｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル＝３級ブチル
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ． 当量
ＥＳ 電子スプレー
ＦＣ シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
Ｆｉｇ 図
ｈ 時間
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍ （ＬＣ－ＭＳに対して使用するような）精密質量
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
μｌ マイクロリットル
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｎ 規定度
ｐｒｅｐ 分取用
ＰＳＤ 粒子サイズ分布
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ｔＲ 保持時間
ＵＶ 紫外線
実験の項
温度はすべて℃で示す。
温度はすべて℃で示す。
ＬＣ－ＭＳ
例えば、下記の条件を使用してもよい：装置： 質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ。（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ＋ＭＳ。
例えば、下記の条件を使用してもよい：装置： 質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ａｑ、（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ。（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ＋ＭＳ。
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫａ－照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫａ－照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）分析
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ－１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で行った。予め規定された湿度プログラム（４０－０－９５－０－９５－４０％ＲＨ、５％のΔＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設ける。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化した。各試料を約２０～３０ｍｇ使用した。吸湿性の分類は、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ ８．０に従って行い、例えば、わずかに吸湿性：質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上；吸湿性：質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮する。
測定は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ－１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で行った。予め規定された湿度プログラム（４０－０－９５－０－９５－４０％ＲＨ、５％のΔＲＨステップを適用し、各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を設ける。）を開始する前に、試料を４０％ＲＨで平衡化した。各試料を約２０～３０ｍｇ使用した。吸湿性の分類は、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ ８．０に従って行い、例えば、わずかに吸湿性：質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上；吸湿性：質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付き
の測定用セル及びＳＴＡＲ ソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、１．５ｍｇの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、－２０℃から２８０℃に、１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍｌ ｍｉｎ－１で維持した。融点についてピーク温度をレポートする。
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付き
の測定用セル及びＳＴＡＲ ソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、１．５ｍｇの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、－２０℃から２８０℃に、１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍｌ ｍｉｎ－１で維持した。融点についてピーク温度をレポートする。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＧＡ８５１ｅモジュール及びＳＴＡＲソフトウェア
ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。典型的には、約５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、３０℃から２５０℃に、１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。サンプル上で窒素パージを１０ｍｌ ｍｉｎ－１で維持した。
ＴＧＡデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＧＡ８５１ｅモジュール及びＳＴＡＲソフトウェア
ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。典型的には、約５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、３０℃から２５０℃に、１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。サンプル上で窒素パージを１０ｍｌ ｍｉｎ－１で維持した。
粒子サイズ分布（ＰＳＤ）
ＰＳＤの測定は、湿式分散法（ｗｅｔ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いてレーザー回折により行った。データは、０．０２０μｍ～２０００．０００μｍのサイズ範囲において、分散ユニットＨｙｄｒｏ ２０００Ｓを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）上で収集した。典型的には、約２０ｍｌのＴｅｇｉｌｏｘａｎ ３（シリコンオイル、ＣＡＳ Ｎｒ．９０１６－００－６）中の約１００ｍｇの試料を、超音波浴中で約３０秒分散し、次いで、約１０％～約３０％の遮蔽（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）に達するまで、Ｔｅｇｉｌｏｘａｎ ３で充填済みの分散ユニットに添加した。５ｍｉｎの循環時間の後、試料の測定を行う。レポートした粒子サイズの値（Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０）は３回の測定の平均値を表す。
ＰＳＤの測定は、湿式分散法（ｗｅｔ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）を用いてレーザー回折により行った。データは、０．０２０μｍ～２０００．０００μｍのサイズ範囲において、分散ユニットＨｙｄｒｏ ２０００Ｓを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）上で収集した。典型的には、約２０ｍｌのＴｅｇｉｌｏｘａｎ ３（シリコンオイル、ＣＡＳ Ｎｒ．９０１６－００－６）中の約１００ｍｇの試料を、超音波浴中で約３０秒分散し、次いで、約１０％～約３０％の遮蔽（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）に達するまで、Ｔｅｇｉｌｏｘａｎ ３で充填済みの分散ユニットに添加した。５ｍｉｎの循環時間の後、試料の測定を行う。レポートした粒子サイズの値（Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０）は３回の測定の平均値を表す。
参照実施例１：
「化合物」は、ＷＯ２００４／０５４９７５に開示された方法を用いて、白色から灰白色の粉末として製造することができる。
「化合物」は、ＷＯ２００４／０５４９７５に開示された方法を用いて、白色から灰白色の粉末として製造することができる。
ＷＯ２００４／０５４９７５に開示された方法は、任意で、ベンゼンスルホン酸塩の形態のＷＯ２００４／０５４９７５に記載された式（ＩＩＩ）の化合物を単離する工程を有してもよい。例えば、下式の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－ブチルピペリジン－１－イウム ベンゼンスルホネート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－ブチルピペリジン（２０．０ｇ）を、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、次いで０℃に冷却する。ベンゼンスルホン酸（４．３７ｇ）のＴＢＭＥ（４０ｍＬ）中の溶液を調製した。この溶液の半分（２０ｍＬ）を０℃にて３０ｍｉｎにわたって添加した。０℃にて３０ｍｉｎ保持した後、ベンゼンスルホン酸の溶液の残り（２０ｍＬ）を３０ｍｉｎにわたって添加した。懸濁液を０℃にてさらに３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、冷ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）でリンスした。フィルターケークを乾燥して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－ブチルピペリジン－１－イウム ベンゼンスルホネート（１３．１５ｇ、収率５２％）を灰白色の結晶として得る。（１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．６３－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．２８（ｍ、２３Ｈ）、４．８７－４．５８（ｍ、６Ｈ）、４．５４－４．４４（ｍ、３Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９５－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８１－３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．１５－３．００（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２６－１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．８５－０．８１（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＤＳＣにより決定したｍ．ｐ．９１．５℃；及び下記の屈折角２θにピークを有する粉末Ｘ線回折ダイアグラム：６．０１°（１００％）、１１．１°（１１％）、１２．０°（１１％）、１２．６°（５％）、１３．４°（６％）、１３．９°（９％）、１６．３°（８％）、１６．９°（１２％）、１７．８°（９％）及び２０．７°（６６％）。
実施例１： 結晶形１の「化合物」の製造
結晶化のための溶媒量は、参照実施例１の粗製溶液中の「化合物」の（例えば、ＬＣ－ＭＳにより）測定した含有量の量（ｋｇ中の重量＝Ｍ）に基づいて、下記の通りに計算される：
－ メタノールの量（ｋｇ）：Ｓ１＝Ｍｘ０．７２
－ 水の量（ｋｇ）：Ｓ２＝Ｍｘ０．２４
－ アセトンの量、第１分量（ｋｇ）：Ｓ３＝Ｍｘ３．６
－ アセトンの量、第２分量（ｋｇ）：Ｓ４＝Ｍｘ５．４
－ アセトンの量、洗浄（ｋｇ）：Ｓ５＝Ｍｘ２
ＷＯ２００４／０５４９７５（ｐ．９、ｌ．２２）に開示される粗製「化合物」の油性残差に、室温にて、適切な量のメタノール（＝Ｓ１）、適切な量の水（＝Ｓ２）、適切な量の乾燥アセトン（＝Ｓ３）を添加して、懸濁液を得る。懸濁液を加熱還流して（５５℃～５７℃）、粗生成物を溶解する。温度を５５℃に維持しながら、適切な量のアセトン（＝Ｓ４）を（２時間にわたって）ゆっくりと添加する。懸濁液を６０ｍｉｎ以内に４０℃に冷却し、４０℃にて１５ｍｉｎ撹拌する。結晶が形成されない場合には、結晶シードを添加し、次いで、２ｈ以内の０℃への冷却を開始し、０℃にて２ｈ撹拌を続ける。ろ過により生成物を集め、フィルターケークを適切な量のアセトン（＝Ｓ５）で５℃にて３ｘ洗浄する。真空下で４０℃にて２０ｈ乾燥する。
結晶化のための溶媒量は、参照実施例１の粗製溶液中の「化合物」の（例えば、ＬＣ－ＭＳにより）測定した含有量の量（ｋｇ中の重量＝Ｍ）に基づいて、下記の通りに計算される：
－ メタノールの量（ｋｇ）：Ｓ１＝Ｍｘ０．７２
－ 水の量（ｋｇ）：Ｓ２＝Ｍｘ０．２４
－ アセトンの量、第１分量（ｋｇ）：Ｓ３＝Ｍｘ３．６
－ アセトンの量、第２分量（ｋｇ）：Ｓ４＝Ｍｘ５．４
－ アセトンの量、洗浄（ｋｇ）：Ｓ５＝Ｍｘ２
ＷＯ２００４／０５４９７５（ｐ．９、ｌ．２２）に開示される粗製「化合物」の油性残差に、室温にて、適切な量のメタノール（＝Ｓ１）、適切な量の水（＝Ｓ２）、適切な量の乾燥アセトン（＝Ｓ３）を添加して、懸濁液を得る。懸濁液を加熱還流して（５５℃～５７℃）、粗生成物を溶解する。温度を５５℃に維持しながら、適切な量のアセトン（＝Ｓ４）を（２時間にわたって）ゆっくりと添加する。懸濁液を６０ｍｉｎ以内に４０℃に冷却し、４０℃にて１５ｍｉｎ撹拌する。結晶が形成されない場合には、結晶シードを添加し、次いで、２ｈ以内の０℃への冷却を開始し、０℃にて２ｈ撹拌を続ける。ろ過により生成物を集め、フィルターケークを適切な量のアセトン（＝Ｓ５）で５℃にて３ｘ洗浄する。真空下で４０℃にて２０ｈ乾燥する。
実施例２： 結晶形１の「化合物」の製造
結晶化のための溶媒量は、参照実施例１の粗製溶液中の「化合物」の（例えば、ＬＣ－ＭＳにより）測定した含有量の量（ｋｇ中の重量＝Ｍ）に基づいて、下記の通りに計算される：
－ イソプロパノールの量（ｋｇ）：Ｓ１＝Ｍｘ１．１８
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ２＝Ｍｘ４．９５
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ３＝Ｍｘ２．６７
－ メタノールの量（ｋｇ）：Ｓ４＝Ｍｘ２．２４
－ メタノールの量（ｋｇ）：Ｓ５＝Ｍｘ０．８８
－ 水の量（ｋｇ）：Ｓ６＝Ｍｘ０．０６
－ 酢酸エチルの量（ｋｇ） Ｓ７＝Ｍｘ２．１３
－ 酢酸エチルの量（ｋｇ） Ｓ８＝Ｍｘ０．２３
－ 活性炭（ｋｇ）＝Ｍｘ０．１３
工程１： ＷＯ２００４／０５４９７５（ｐ．９、ｌ．２２）に開示される粗製「化合物」の油性残差を、イソプロパノール（＝Ｓ１）に溶解し、５５℃に加熱する。温度を５０℃～５６℃の範囲に維持しながら、無水アセトン（＝Ｓ２）を３０ｍｉｎの間に添加する。得られた溶液を０．２７℃／ｍｉｎの一定の速度で０℃に冷却し、得られた懸濁液を２時間撹拌する。生成物をろ過により集める。フィルターケークを無水アセトン（＝Ｓ３）で０℃にて洗浄し、次いで４０ｍｂａｒ未満の減圧下で３０℃にて１８ｈ乾燥する。
結晶化のための溶媒量は、参照実施例１の粗製溶液中の「化合物」の（例えば、ＬＣ－ＭＳにより）測定した含有量の量（ｋｇ中の重量＝Ｍ）に基づいて、下記の通りに計算される：
－ イソプロパノールの量（ｋｇ）：Ｓ１＝Ｍｘ１．１８
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ２＝Ｍｘ４．９５
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ３＝Ｍｘ２．６７
－ メタノールの量（ｋｇ）：Ｓ４＝Ｍｘ２．２４
－ メタノールの量（ｋｇ）：Ｓ５＝Ｍｘ０．８８
－ 水の量（ｋｇ）：Ｓ６＝Ｍｘ０．０６
－ 酢酸エチルの量（ｋｇ） Ｓ７＝Ｍｘ２．１３
－ 酢酸エチルの量（ｋｇ） Ｓ８＝Ｍｘ０．２３
－ 活性炭（ｋｇ）＝Ｍｘ０．１３
工程１： ＷＯ２００４／０５４９７５（ｐ．９、ｌ．２２）に開示される粗製「化合物」の油性残差を、イソプロパノール（＝Ｓ１）に溶解し、５５℃に加熱する。温度を５０℃～５６℃の範囲に維持しながら、無水アセトン（＝Ｓ２）を３０ｍｉｎの間に添加する。得られた溶液を０．２７℃／ｍｉｎの一定の速度で０℃に冷却し、得られた懸濁液を２時間撹拌する。生成物をろ過により集める。フィルターケークを無水アセトン（＝Ｓ３）で０℃にて洗浄し、次いで４０ｍｂａｒ未満の減圧下で３０℃にて１８ｈ乾燥する。
工程２： 工程１の生成物をメタノール（＝Ｓ４）中に４５℃にて溶解し、活性炭（Ｎｏｒｉｔ（登録商標） ＳＸ１）上でろ過する。得られた溶液を、蒸留物が観察されなくなるまで、４５℃又はそれ未満の温度にて真空蒸留により濃縮する。蒸留残差をメタノール（＝Ｓ５）及び水（＝Ｓ６）中に溶解し、得られた溶液を５６℃に温める。温度を維持しながら、酢酸エチル（＝Ｓ７）を３０ｍｉｎの間に添加する。得られた懸濁液を０．９℃／ｍｉｎの一定の速度で０℃に冷却し、０℃にて２時間撹拌する。「化合物」の結晶物質をろ過により集め、酢酸エチル（＝Ｓ８）で０℃にて２回洗浄し、４０ｍｂａｒ未満の減圧下で３０℃にて乾燥する。
参照実施例３： 結晶形１の「化合物」の製造
結晶化のための溶媒量は、参照実施例１の粗製溶液中の「化合物」の（例えば、ＬＣ－ＭＳにより）測定した含有量の量（ｋｇ中の重量＝Ｍ）に基づいて、下記の通りに計算される：
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ１＝Ｍｘ３．１４
－ 水（ｋｇ）：Ｓ２＝Ｍｘ０．０５
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ３＝Ｍｘ３．１４
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ４＝Ｍｘ３．１４
－ メタノール（ｋｇ）：Ｓ５＝Ｍｘ０．５４
－ 水（ｋｇ）：Ｓ６＝Ｍｘ０．１３
－ 活性炭（ｋｇ）：Ｓ７＝Ｍｘ０．０５
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ８＝Ｍｘ１．２８
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ９＝Ｍｘ０．８５
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ１０＝Ｍｘ２．９６
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ１１＝Ｍｘ０．８５
工程１： ＷＯ２００４／０５４９７５（ｐ．９、ｌ．２２）に開示される粗製「化合物」の油性残差に、室温にて、適切な量の無水アセトン（＝Ｓ１）を添加して、懸濁液を得る。懸濁液を加熱還流して（５７℃）、粗生成物を溶解し、清澄な溶液が得られるまで水（＝Ｓ２）を注意深く添加する。無水アセトン（＝Ｓ３）をさらに添加し、６０ｍｉｎ以内に４０℃に冷却し、４０℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌する。結晶が形成されない場合には、結晶シードを添加し、次いで、０℃にてさらに２ｈ撹拌しながら、２ｈ以内の０℃への冷却を開始する。ろ過により生成物を集め、フィルターケークを無水アセトン（＝Ｓ４）で洗浄する。
結晶化のための溶媒量は、参照実施例１の粗製溶液中の「化合物」の（例えば、ＬＣ－ＭＳにより）測定した含有量の量（ｋｇ中の重量＝Ｍ）に基づいて、下記の通りに計算される：
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ１＝Ｍｘ３．１４
－ 水（ｋｇ）：Ｓ２＝Ｍｘ０．０５
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ３＝Ｍｘ３．１４
－ 無水アセトンの量（ｋｇ）：Ｓ４＝Ｍｘ３．１４
－ メタノール（ｋｇ）：Ｓ５＝Ｍｘ０．５４
－ 水（ｋｇ）：Ｓ６＝Ｍｘ０．１３
－ 活性炭（ｋｇ）：Ｓ７＝Ｍｘ０．０５
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ８＝Ｍｘ１．２８
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ９＝Ｍｘ０．８５
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ１０＝Ｍｘ２．９６
－ 無水アセトン（ｋｇ）：Ｓ１１＝Ｍｘ０．８５
工程１： ＷＯ２００４／０５４９７５（ｐ．９、ｌ．２２）に開示される粗製「化合物」の油性残差に、室温にて、適切な量の無水アセトン（＝Ｓ１）を添加して、懸濁液を得る。懸濁液を加熱還流して（５７℃）、粗生成物を溶解し、清澄な溶液が得られるまで水（＝Ｓ２）を注意深く添加する。無水アセトン（＝Ｓ３）をさらに添加し、６０ｍｉｎ以内に４０℃に冷却し、４０℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌する。結晶が形成されない場合には、結晶シードを添加し、次いで、０℃にてさらに２ｈ撹拌しながら、２ｈ以内の０℃への冷却を開始する。ろ過により生成物を集め、フィルターケークを無水アセトン（＝Ｓ４）で洗浄する。
工程２： 工程１の生成物をメタノール（＝Ｓ５）及び水（＝Ｓ６）中に溶解し、６０℃に加熱して、溶液を得る。任意で、この溶液を活性炭（＝Ｓ７）で３０分間処理し、ろ過する。この温溶液に無水アセトン（＝Ｓ８）を３０ｍｉｎの間に（ｄｕｒｉｎｇ ３０ｍｉｎ）添加する。還流を≧３０ｍｉｎ．（約５７℃）続ける。この混合物にアセトン（＝Ｓ９）、次いで結晶シード（結晶の形成が観察されない場合のみ）を添加する。次いで、撹拌し、≧２ｈにわたって無水アセトン（＝Ｓ１０）を添加する。懸濁液を４ｈ以内に－５℃に冷却し、次いで－５℃にて２ｈかき混ぜる。ろ過により生成物を集め、フィルターケークを無水アセトン（＝Ｓ１１）で－５℃にて２回洗浄する。一定重量になるまで真空下で乾燥する。
実施例１、２及び参照実施例３で得られた結晶形１の「化合物」の粒子サイズ測定を、本明細書に記載の方法を用いて行う。表３の各データポイントは、少なくとも５つの別個の結晶化バッチから得られた平均値を表し、各バッチについて３回測定を行う。
本発明の「化合物」と無水ラクトースを混合し、インペラーミル（ｉｍｐｅｌｌｅｒ ｍｉｌｌ）（例えば、１ｍｍのｓｍｏｏｔｈ ｓｃｒｅｅｎ）でふるいにかけ、拡散混合器（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂｌｅｎｄｅｒ）（例えば１００回転）を用いて混合する。別工程において、タルクをふるいにかけ（例えば、１ｍｍのｓｍｏｏｔｈ ｓｃｒｅｅｎ）、上記ブレンドに添加する。得られた混合物を再度混合する（例えば１００回転）。最終ブレンドをカプセル化装置（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒ）、特にｄｏｓａｔｏｒ型機器に送り、ハードゼラチンカプセル内に充填する。表４に典型的な製造プロセスにおける量を要約する。
結晶形１の「化合物」の純度
実施例１及び２において得られるような結晶形１の「化合物」の純度の決定は、本明細書に記載したＨＰＬＣ法を用いて行われる。表５の各データポイントは、少なくとも５つの別個の結晶化バッチから得られる平均値を表す。
実施例１及び２において得られるような結晶形１の「化合物」の純度の決定は、本明細書に記載したＨＰＬＣ法を用いて行われる。表５の各データポイントは、少なくとも５つの別個の結晶化バッチから得られる平均値を表す。
Claims (12)
- 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．６°、１２．４°、１４．８°、１７．７°及び２１．５°におけるピークの存在により特徴づけられる結晶形の、化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオール
前記結晶は、本質的に固体の複数の粒子からなり、前記複数の粒子は、Ｄ５０が５０μｍ以上の粒子サイズ分布を有する、結晶。 - 粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．６°、１２．４°、１３．４°、１４．８°、１６．８°、１７．７°、１９．４°、２１．５°、２２．１°及び２４．２°におけるピークの存在；により特徴づけられる結晶形の、請求項１に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶であって；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射を用いることにより得られ；上記２θ
値の精度が２θ＋／－０．２°の範囲内である；結晶。 - 示差走査熱量測定により決定される１３０℃±３℃におけるピークを有する吸熱融解を示す、請求項１又は２に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶。
- 総不純物量が、０．５％未満である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶。
- 前記結晶は、本質的に固体の複数の粒子からなり、前記複数の粒子は、Ｄ５０が７０μｍ以上の粒子サイズ分布を有する；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶。
- 前記結晶は、本質的に固体の複数の粒子からなり、前記複数の粒子は、Ｄ５０が５０μｍ以上３００μｍ以下の粒子サイズ分布を有する；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶。
- 前記結晶は、本質的に固体の複数の粒子からなり、前記複数の粒子は、Ｄ５０が７０μｍ以上２５０μｍ以下の粒子サイズ分布を有する；請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶。
- 前記結晶は、本質的に固体の複数の粒子からなり、前記複数の粒子は、
－ Ｄ５０が５０μｍ以上１５０μｍ以下であり；かつ、
－ Ｄ９０が１００μｍ以上４００μｍ以下である；
粒子サイズ分布を有する；
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物の結晶。 - － ５５ｗｗ％以上７５ｗｗ％以下の請求項５～８のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶；
－ ２４ｗｗ％以上４４ｗｗ％以下の無水ラクトース；及び
－ ０ｗｗ％以上６ｗｗ％以下の、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、二酸化ケイ素又はそれらの組み合わせからなる群より選択される成分；を含み、
当該医薬組成物の合計ｗｗ％は１００である、医薬組成物を含む、ＨＰＭＣカプセル剤であって、当該ＨＰＭＣカプセル剤当たり２５０ｍｇの有効成分を含む、ＨＰＭＣカプセル剤。 - 請求項１ないし請求項８のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶を有効成分として含む、ファブリー病の治療用の、薬剤。
- 糖脂質蓄積疾患又は関連障害を有する患者の糖脂質量を減少させるための基質合成抑制法において用いられる糖脂質生合成阻害剤である薬剤であって、当該薬剤は、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶を、有効成分として含む、薬
剤。 - ファブリー病の治療のための医薬の製造のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－ブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３，４，５－トリオールの結晶の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2017063287 | 2017-06-01 | ||
| EPPCT/EP2017/063287 | 2017-06-01 | ||
| JP2019566190A JP6937850B2 (ja) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019566190A Division JP6937850B2 (ja) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021185184A JP2021185184A (ja) | 2021-12-09 |
| JP7373529B2 true JP7373529B2 (ja) | 2023-11-02 |
Family
ID=62492649
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019566190A Active JP6937850B2 (ja) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
| JP2021140904A Active JP7373529B2 (ja) | 2017-06-01 | 2021-08-31 | Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019566190A Active JP6937850B2 (ja) | 2017-06-01 | 2018-05-31 | Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11306058B2 (ja) |
| EP (1) | EP3630725A1 (ja) |
| JP (2) | JP6937850B2 (ja) |
| KR (1) | KR102612650B1 (ja) |
| CN (1) | CN110799497A (ja) |
| AU (1) | AU2018278247B2 (ja) |
| BR (1) | BR112019025125A2 (ja) |
| CA (1) | CA3065147A1 (ja) |
| CL (1) | CL2019003478A1 (ja) |
| EA (1) | EA201992807A1 (ja) |
| IL (1) | IL270961A (ja) |
| MA (1) | MA48944A (ja) |
| MX (1) | MX2019014427A (ja) |
| MY (1) | MY201196A (ja) |
| PH (1) | PH12019502635A1 (ja) |
| TW (1) | TWI770184B (ja) |
| UA (1) | UA125938C2 (ja) |
| WO (1) | WO2018220131A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11306058B2 (en) * | 2017-06-01 | 2022-04-19 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of N-butyldeoxygalactonojirimycin |
| WO2021061701A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of lucerastat salts and process for preparation thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000277A1 (fr) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive de piperidine |
| WO2004054975A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Process for production of deoxygalactonojirimycin derivatives |
| JP6937850B2 (ja) | 2017-06-01 | 2021-09-22 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6291657B1 (en) * | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
| US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
| GB0100889D0 (en) | 2001-01-12 | 2001-02-21 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Compounds |
| FR2861991B1 (fr) * | 2003-11-07 | 2008-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose |
| WO2006037069A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions |
| EP3441090A1 (en) | 2005-05-17 | 2019-02-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives |
| KR20080033463A (ko) | 2005-07-27 | 2008-04-16 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨. | 단백질 미스폴딩을 보정하는 작은 화합물 및 그의 용도 |
| CA2650311A1 (en) | 2006-04-24 | 2007-11-01 | Academisch Medisch Centrum | Improved treatment of cystic fibrosis |
| GB0712494D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Isis Innovation | Substrate reduction therapy |
| ITMI20122090A1 (it) * | 2012-12-06 | 2014-06-07 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi |
-
2018
- 2018-05-31 US US16/618,036 patent/US11306058B2/en active Active
- 2018-05-31 TW TW107118696A patent/TWI770184B/zh active
- 2018-05-31 CA CA3065147A patent/CA3065147A1/en active Pending
- 2018-05-31 AU AU2018278247A patent/AU2018278247B2/en active Active
- 2018-05-31 MX MX2019014427A patent/MX2019014427A/es unknown
- 2018-05-31 WO PCT/EP2018/064365 patent/WO2018220131A1/en active Application Filing
- 2018-05-31 JP JP2019566190A patent/JP6937850B2/ja active Active
- 2018-05-31 MY MYPI2019007035A patent/MY201196A/en unknown
- 2018-05-31 CN CN201880035373.9A patent/CN110799497A/zh active Pending
- 2018-05-31 EP EP18728624.0A patent/EP3630725A1/en active Pending
- 2018-05-31 KR KR1020197038894A patent/KR102612650B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-31 MA MA048944A patent/MA48944A/fr unknown
- 2018-05-31 EA EA201992807A patent/EA201992807A1/ru unknown
- 2018-05-31 BR BR112019025125-1A patent/BR112019025125A2/pt active Search and Examination
- 2018-05-31 UA UAA201912130A patent/UA125938C2/uk unknown
-
2019
- 2019-11-22 PH PH12019502635A patent/PH12019502635A1/en unknown
- 2019-11-27 IL IL270961A patent/IL270961A/en unknown
- 2019-11-28 CL CL2019003478A patent/CL2019003478A1/es unknown
-
2021
- 2021-08-31 JP JP2021140904A patent/JP7373529B2/ja active Active
- 2021-09-20 US US17/479,341 patent/US11713297B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992000277A1 (fr) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derive de piperidine |
| WO2004054975A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Process for production of deoxygalactonojirimycin derivatives |
| JP6937850B2 (ja) | 2017-06-01 | 2021-09-22 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | Ｎ−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| PHARM STAGE，2007年，6，48-53 |
| 実験化学講座（続）２ 分離と精製，丸善株式会社，1967年01月25日，p.159-178,186-187 |
| 新・薬剤学総論（改訂第３版），株式会社南江堂，1987年04月10日，p.111 |
| 新製剤学，株式会社南山堂，1984年04月25日，p.102-103,232-233 |
| 有機合成化学協会誌，2007年，65，907-913 |
| 第十六改正 日本薬局方，2011年，pp.64-68,2070 |
| 芦澤一英 他，医薬品の多形現象と晶析の科学，日本，丸善プラネット株式会社，2002年09月20日，p.3-16,273-278 |
| 調剤学－基礎と応用－，株式会社南山堂，1977年09月20日，p.142-145 |
| 高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol.6, No.10，2007年01月15日，p.20-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA125938C2 (uk) | 2022-07-13 |
| AU2018278247A1 (en) | 2020-01-16 |
| JP2020521796A (ja) | 2020-07-27 |
| PH12019502635A1 (en) | 2020-07-13 |
| TW201902876A (zh) | 2019-01-16 |
| CA3065147A1 (en) | 2018-12-06 |
| EA201992807A1 (ru) | 2020-05-20 |
| BR112019025125A2 (pt) | 2020-07-21 |
| AU2018278247B2 (en) | 2022-07-28 |
| MA48944A (fr) | 2020-04-08 |
| TWI770184B (zh) | 2022-07-11 |
| MY201196A (en) | 2024-02-09 |
| WO2018220131A1 (en) | 2018-12-06 |
| IL270961A (en) | 2020-01-30 |
| US11713297B2 (en) | 2023-08-01 |
| US11306058B2 (en) | 2022-04-19 |
| US20220002245A1 (en) | 2022-01-06 |
| CN110799497A (zh) | 2020-02-14 |
| JP2021185184A (ja) | 2021-12-09 |
| KR102612650B1 (ko) | 2023-12-11 |
| MX2019014427A (es) | 2020-02-05 |
| US20200140385A1 (en) | 2020-05-07 |
| KR20200011992A (ko) | 2020-02-04 |
| CL2019003478A1 (es) | 2020-06-05 |
| EP3630725A1 (en) | 2020-04-08 |
| JP6937850B2 (ja) | 2021-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3037986C (en) | Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator | |
| JP7373529B2 (ja) | Ｎ－ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの結晶形 | |
| JP6838744B2 (ja) | Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 | |
| JPH09508376A (ja) | アラルキル置換アザシクロ系の治療薬 | |
| EP3395812B1 (en) | Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles (cannabinoid receptor modulators) | |
| CA3086747A1 (en) | Compounds | |
| EP4092014A2 (en) | Crystalline form of fluvatinib or fluvatinib methanesulfonate and preparation method therefor | |
| CA2347001A1 (en) | Vitreous form of known bradykinin antagonist | |
| JP4564846B2 (ja) | アロイル−ピペリジン誘導体 | |
| JP2023532950A (ja) | 重水素濃縮化ピオグリタゾンの結晶体 | |
| EA046462B1 (ru) | Кристаллическая форма n-бутилдеоксигалактоноджиримицина | |
| EP4289856A1 (en) | Crystal form of 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative, and preparation method therefor and use thereof | |
| EP3747882A1 (en) | Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use | |
| CN114585607A (zh) | N-叔丁基-4[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺的固体形式 | |
| WO2024036243A2 (en) | Salts of heterocyclic inhibitors of monocarboxylate transporter 4 for the treatment of disease | |
| JPH10316677A (ja) | 結 晶 | |
| JP2022501425A (ja) | エダラボン前駆体薬物化合物及びその退行性神経疾患または運動神経疾患の治療または改善のための医薬用途 | |
| WO2016085941A1 (en) | Processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210922 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221025 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230123 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230425 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230724 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231010 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231023 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7373529 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |