CN114585607A

CN114585607A - N-叔丁基-4[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺的固体形式

Info

Publication number: CN114585607A
Application number: CN202080053826.8A
Authority: CN
Inventors: S·科林伍德; R·梅林
Original assignee: TMEM16A Ltd
Current assignee: TMEM16A Ltd
Priority date: 2019-07-25
Filing date: 2020-07-24
Publication date: 2022-06-03
Also published as: AU2020318943A1; WO2021014167A1; MX2022000891A; BR112022001276A2; US20220220074A1; EP4003960A1; GB201910664D0; CO2022002046A2; PE20221407A1; KR20220087430A; CA3145285A1; CR20220079A; IL290071A; JP2022542918A; CL2022000187A1

Abstract

本发明涉及N‑叔丁基‑4[[2‑(5‑氯‑2‑羟基‑苯基)乙酰基]氨基]吡啶‑2‑甲酰胺(化合物1)的新形式。特别地，本发明涉及A型和B型晶状多晶型物和无定形形式。

Description

N-叔丁基-4[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2- 甲酰胺的固体形式

技术领域

本发明涉及化合物的新形式(包括晶状形式)，该化合物具有作为钙激活氯离子通道(CaCC)，TMEM16A的正向调节剂的活性。本发明还涉及制备新形式和含有它们的药物组合物的方法，以及它们在治疗TMEM16A起作用的疾病和病症(特别是呼吸系统疾病和病症)中的用途。

背景技术

人类每天可吸入多达12,000L空气，随之而来的是空气传播的病原体(诸如细菌、病毒和真菌孢子)有进入气道的可能性。为了防止这些空气传播的病原体，肺已经进化出先天防御机制，以使气道感染和定植的可能性最小化。一种此类机制为粘液清除系统，其中通过纤毛与咳嗽清除的协调跳动将分泌的粘液向上推出气道。此类持续的肺部“清洁”不断移除吸入的颗粒和微生物，从而降低感染风险。

近年来，已经明显的是，粘液凝胶的水合作用对于粘液清除至关重要(Boucher2007；Matsui等人，1998年)。在正常、健康的气道中，粘液凝胶通常包含97％的水和3％w/v的固体，在该条件下，粘液通过粘液纤毛作用进行清除。气道粘膜的水合作用由多个离子通道和转运蛋白的协同活动进行调节。经由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)和钙激活氯离子传导(CaCC；TMEM16A)介导的阴离子(Cl^-/HCO₃ ^-)分泌平衡以及通过上皮Na⁺通道(ENaC)进行的Na⁺吸收确定气道粘膜的水合作用状态。当离子跨上皮运输时，水在渗透压上必须跟随，因此液体被分泌或被吸收。

在呼吸系统疾病(诸如慢性支气管炎和囊性纤维化)中，随着水合作用的减少和粘液清除的减少，粘液凝胶的固体百分比增加(Boucher,2007)。在囊性纤维化中，CFTR中的功能丧失突变减弱了气道分泌液体的能力，固体百分比可增加至15％，据信这会导致小气道堵塞和粘液清除失败。增加气道粘液的水合作用的策略包括刺激阴离子分泌，从而导致液体分泌或抑制Na⁺吸收。为此，刺激TMEM16A通道的活性将增加阴离子分泌，从而增加气道粘膜中的积液，使粘液水合并且增强粘液清除机制。

TMEM16A(也称为Anoctamin-1(Ano1))为钙激活氯离子通道的分子特性(Caputo等人2008；Yang等人2008)。TMEM16A通道响应于细胞内钙离子水平的升高而打开，并允许氯离子、碳酸氢根离子和其他阴离子穿过细胞膜双向流动。已经提出功能性TMEM16A通道以调节跨上皮离子转运、胃肠蠕动、伤害性感受和细胞迁移/增殖(Pedemonte&Galietta,2014)。

TMEM16A通道由不同器官(包括肺、肝、肾、胰腺和唾液腺)的上皮细胞来进行表达。在气道上皮中，TMEM16A在产生粘液的杯状细胞、纤毛细胞中和粘膜下腺中高水平表达。在生理上，TMEM16A由动员细胞内钙离子的刺激激活，特别是嘌呤能激动剂(ATP、UTP)，其由呼吸上皮响应于由呼吸和其他机械刺激(例如咳嗽)引起的周期性剪切应力而释放。除了增加阴离子分泌导致气道水合作用增强之外，TMEM16A的激活在碳酸氢盐分泌中也起着重要作用。据报道，碳酸氢盐分泌为以下的重要调节因子：粘液特性和控制气道腔pH，从而控制天然抗菌剂(诸如防御素)的活性(Pezzulo等人，2012)。

经由细胞内钙离子的升高，已经在临床上对TMEM16A的间接调节进行了探索，例如地纽福索(denufosol)(Kunzelmann&Mall,2003)。尽管在小型患者群中观察到了令人鼓舞的初步结果，但该方法并未在较大患者群中带来临床受益(Accurso等人，2011；Kellerman等人2008)。这种缺乏临床效应仅归因于阴离子分泌的短暂升高，在上皮表面上的地纽福索的半衰期短和受体/途径脱敏的结果，以及升高细胞内钙离子的不良影响(例如，来自杯状细胞的粘液的释放的增加)(Moss,2013)。化合物(该化合物直接作用于TMEM16A以增强因低钙离子水平升高而发生的通道开放)有望持久增强患者的阴离子分泌和粘液纤毛清除并改善先天防御。由于TMEM16A活性与CFTR功能无关，TMEM16A正向调节剂有可能为所有CF患者和以粘液淤血为特征的非CF呼吸系统疾病(包括慢性支气管炎和严重哮喘)带来临床受益。

TMEM16A调节被认为是一种治疗口干(口干症)的方法，该口干症是由Sjorgen’s综合征和放射治疗中的唾液腺功能紊乱、干眼病、胆汁淤积和胃肠动力障碍导致。

本发明者已开发出新型化合物和这些化合物的新形式，其为TMEM16A的正向调节剂，因此可用于治疗TMEM16A在其中起作用的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症。这些化合物首次描述于我们较早的申请WO2019/145726中，其内容在此以引用方式整体并入。特别地，WO2019/145726公开了N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)，该化合物具有以下结构式：

发明内容

本发明者现已开发出化合物1的新形式。

在本发明的第一方面，提供了呈其A型无水固体晶状多晶型物的形式的化合物1。

在本发明的第二方面，提供了呈其B型水合固体晶状多晶型物，特别是B(I)型水合固体晶状假多晶型物或B(II)型水合固体晶状假多晶型物的形式的化合物1。

在本发明的第三方面，提供了无水固体无定形化合物1。

附图说明

图1a为化合物1的固体晶状多晶型A的XRPD衍射图，范围为5至60 2-θ，步长为0.02s(反射模式，偏移500计数)。

图1b为图1a的放大视图。

图2为化合物1的多晶型A的DSC热谱图，该热谱图以+10℃/分钟的变化率获得(其中化合物1A型的输入重量为12.7mg)，并且示出：积分-378.65mW℃、融化起始温度192.94℃和终止温度202.19℃。

图3a和图3b为化合物1的多晶型A的动态蒸汽吸附(DVS)图。图3a为DVS等温线图，其中■表示解吸，而◆表示吸附；并且图3b为质量变化图。

图4为化合物1的固体晶状多晶型B的XRPD衍射图，范围为5至60 2-θ，步长为0.02s(反射模式，偏移500计数)。

图5为化合物1的多晶型B的DSC热谱图，该热谱图以+10℃/分钟的变化率获得，示出了可归因于从水合物中失水的吸热峰：积分-96.97mW℃，起始温度90.90℃；终止温度114.65℃。

图6为实例3中从三氟甲苯(上迹线)和甲苯(下迹线)重结晶的化合物1的非溶剂化多晶型C的XRPD衍射图。

图7为实例3中从THF(上迹线)和叔丁基甲基醚(下迹线)分离的化合物1同构形式的醚溶剂化物多晶型D的XRPD衍射图。

图8为实例3中从甲基乙基酮分离的化合物1的甲基乙基酮半溶剂化物多晶型E的XRPD衍射图。

图9为实例3中从乙醇分离的化合物1的无水多晶型F的XRPD衍射图。

图10为实例4中从枯烯分离的化合物1的溶剂化物型H的XRPD衍射图。

图11为实例3的在烘箱干燥前的无定形产物的XRPD衍射图。

图12为实例3的在烘箱干燥后的无定形产物的XRPD衍射图。

图13为实例4中从水(上迹线)、DCM/庚烷(中迹线)和乙腈/水(下迹线)中分离的化合物1的XRPD衍射图，并且示出所有这些产物均相同且与B型水合物一致(与图4相比)。从DCM/庚烷形成水合物必须归因于进水或存在潮湿庚烷。

图14为实例4中从DCM/庚烷分离的产物的DSC热谱图，温度范围20℃-300℃，以每分钟10℃加热。它示出了可归因于从水合物中失水的吸热峰并且与B型一致，这表明在悬浮平衡期间有水进入，可能来自大量庚烷；瓣1：积分-114.32mW℃，起始温度98.45℃，峰值110.50℃，终止温度115.32℃；事件2：积分9.95mW℃，起始温度115.33℃，峰值116.17℃，终止温度117.26℃；瓣3：积分-132.83mW℃，起始温度194.49℃，峰值197.17℃，终止温度199.06℃。

图15a示出了实例4中从四氢呋喃中分离的醚溶剂化物D型的重叠DSC和TGA热谱图，并且示出了在约97.27℃处的第一重量损失转变，其对应于约14％w/w至15％w/w并且其归因于溶剂释放(通过¹H NMR，样品包含12.5％w/w THF)。DSC，瓣1：积分-90.50J/g，起始温度98.44℃，峰值118.9℃；瓣2：积分-101.8J/g，起始温度194.06℃，峰值196.72℃。

图15b示出了实例4中从叔丁基甲基醚分离的醚溶剂化物D型的重叠DSC和TGA热谱图，并且示出了在约95.92℃下的第一重量损失转变，其对应于约15％w/w至16％w/w并且归因于溶剂释放(通过¹H NMR，样品包含14.8％w/w tBME)。DSC，瓣1：积分-151.4J/g，起始温度98.56℃，峰值106.35℃；瓣2：积分-130.1J/g，起始温度194.82℃，峰值196.82℃。

图16示出了实例4中从甲基乙基酮分离的部分溶剂化型E的重叠DSC和TGA热谱图。通过¹H NMR，样品包含6.9％w/w MEK。融化时发生显著的重量损失转变，伴随着溶剂释放。DSC，瓣：积分-102.8J/g，起始温度191.06℃，峰值194.36℃。

图17示出了实例5中从枯烯分离的H型的DSC热谱图；温度范围20℃-300℃，以每分钟10℃加热；瓣1：积分-26.14mW℃，起始温度94.78℃，终止温度111.97℃；瓣2：积分17.72mW℃，起始温度112.79℃，终止温度117.25℃；瓣3：积分-47.09mW℃，起始温度183.96℃，终止温度190.15℃。

图18为实例7中从THF分离的G型的XRPD衍射图。

图19为从实例1获得的材料的TGA图(上迹线)，其示出了在195.0℃下的重量损失转变的起始温度；和DSC热谱图(下迹线)，其示出了瓣1：积分-3J/g；起始温度112.5℃；峰值121.1℃；瓣2：积分12J/g；起始温度124.2℃；峰值130.4℃；瓣3：积分-91J/g，起始温度192℃；峰值194.2℃。

图20为从实例1获得的材料的XRPD衍射图，其为制备(下迹线)以及在40℃和75％相对湿度下储存7天后(上迹线)。

图21a为B(I)型的DSC图，温度范围20℃-350℃，以每分钟10℃加热；瓣1：积分-23.23W℃g^-1，起始温度107.16℃，峰值119.83℃，终止温度125.41℃；瓣2：积分5.21W℃g^-1，起始温度125.42℃，峰值129.50℃，终止温度136.09℃；瓣3：积分-26.07W℃g^-1，起始温度196.66℃，峰值199.83℃，终止温度201.37℃。

图21b为B(II)型的DSC图，温度范围20℃-350℃，以每分钟10℃加热；瓣1：积分-4.90W℃g^-1，起始温度75.22℃，峰值90.50℃，终止温度111.38℃；瓣2：积分-8.37W℃g^-1，起始温度102.87℃，峰值115.50℃，终止温度120.74℃；瓣3：积分1.59W℃g^-1，起始温度121.83℃，峰值131.42℃，终止温度135.55℃；瓣4：积分-13.35W℃g^-1，起始温度194.06℃，峰值195.92℃，终止温度196.70℃。

图22a示出了使用从20℃-600℃以每分钟5℃的速率加热获得的B(I)型的TGA图；步骤1：-4.9539％，-0.1498mg；步骤2：-95.1942％，-2.8792mg。

图22b示出了使用从20℃-600℃以每分钟5℃的速率加热获得的B(II)型的TGA图；步骤1：-0.8685％，-0.02707mg；步骤2-3.8748％，-0.1208mg；步骤3：-95.1186％，-2.9649mg。

图23a为B(I)型的XRPD图。

图23b为B(II)型的XRPD图。

图24为在10吨下压缩20min后的B(II)型的DSC图(以每分钟5℃的速率加热20℃-350℃)；注意转变为单个脱水瓣，表明样品已转化为B(I)型。瓣1：积分-127.53J/g，起始温度87.12℃，峰值103.67℃，终止温度114.36℃；瓣2：积分11.64J/g，起始温度118.97℃，峰值128.08℃，终止温度134.72℃；瓣3：积分-168.37J/g，起始温度193.86℃，峰值195.75℃，终止温度196.80℃。

图25为在乙腈/水(4至1v/v)中悬浮平衡23小时后的B(II)型的DSC图，该图在25℃-280℃温度范围内，以每分钟5℃加热，表明样品已转化为B(I)型。瓣1：积分-189.83J/g，起始温度106.25℃，峰值113.92℃，终止温度116.65℃；瓣2：积分-9.99J/g，起始温度117.12℃，峰值118.25℃，终止温度120.00℃；瓣3：积分11.82J/g，起始温度120.98℃，峰值127.25℃，终止温度132.87℃；瓣4：积分-239.87J/g，起始温度194.78℃，峰值196.25℃，终止温度197.08℃。

图26a为在纯水中悬浮平衡2小时后B(II)型的DSC图；该图在25℃-350℃温度范围内，以每分钟5℃加热，表明样品已转化为B(I)型。瓣1：积分-154.53J/g，起始温度101.15℃，峰值113.92℃，终止温度120.00℃；瓣2：积分46.14J/g，起始温度120.27℃，峰值129.42℃，终止温度132.79℃；瓣3：积分-144.408℃，起始温度194.51℃，峰值195.92℃，终止温度196.80℃。

图26b为在纯水中悬浮平衡2小时后的B(II)型的XRPD图，表明样品仍为B型；上迹线：输入材料；下迹线：输出材料。

图26c为在纯水中悬浮平衡200小时后的B(II)型的DSC图，该图在25℃-280℃温度范围内，以每分钟5℃加热，表明样品已转化为B(I)型。瓣1：积分-109.07J/g；起始温度100.76℃，峰值109.92℃，终止温度114.05℃；瓣2：积分5.54J/g，起始温度114.05℃，峰值114.58℃，终止温度116.23℃；瓣3：积分25.08J/g，起始温度116.86℃，峰值126.25℃，终止温度131.82℃；瓣4：积分-147.30J/g，起始温度193.90℃，峰值195.92℃，终止温度197.01℃。

图26d为在纯水中悬浮平衡20小时后的B(II)型的XRPD图，表明样品仍具有晶状形式B；上迹线：输入材料；中迹线：在纯水中2小时后的样品；下迹线：输出材料。

图27为在无水乙腈中悬浮平衡3小时后的B(II)型的XRPD图，表明样品已转化为A型。上迹线：输入材料；中迹线：输出材料；下迹线：作为参考的真实的A型。

图28为在无水乙腈中悬浮平衡5小时后的B(I)型的XRPD图，表明样品已转化为A型。上迹线：真实的A型(参考)；下迹线：在无水乙腈中悬浮5小时后的B(I)型。

图29为在柠檬酸盐缓冲

80中悬浮的A型的XRPD图(中迹线)，该图为在-10℃至+40℃下以1℃/min的变化率热循环14天后，与真实的A型(下迹线)和真实的B(I)型(上迹线)的XRPD进行比较；并且表明样品已转化为B型。

图30为在柠檬酸盐缓冲

20/

22中悬浮的A型的XRPD图(中迹线)，该图为在-10℃至+40℃下以1℃/min的变化率热循环14天后，与真实的A型(下迹线)和真实的B(I)型(上迹线)的XRPD进行比较；并且表明样品已转化为B型。

图31为从实例14获得的材料的XRPD图。上迹线：A型；中迹线：来自实例14的分离产物；下迹线：B(I)型。

图32为从实例14获得的材料的DSC图，该图在25℃-280℃的温度范围内，以每分钟5℃加热。瓣1：积分-134J/g，起始温度105.21℃，峰值115.92℃，终止温度121.05℃；瓣2：积分13.47J/g，起始温度121.05℃，峰值122.58℃，终止温度126.45℃；瓣3：积分23.1J/g，起始温度127.43℃，峰值130.17℃，终止温度134.67℃；瓣4：积分-125.89J/g，起始温度190.72℃，峰值193.08℃，终止温度194.16℃。

图33示出了水与B(I)型的晶体中的化合物1的分子结构之间的氢键-以50％的概率水平绘制了热椭圆体。

具体实施方式

在本说明书中，除非上下文因表达的语言或必要的暗示而另有要求，否则“包括”一词或诸如“包括”或“包含”等变体均以包容性的意义使用，即指定所陈述的特征的存在，但不排除在本发明的各种实施例中存在或添加其他特征。

本文引用的所有文献和专利文件均尽可能完整地以引用方式并入。

当规格是指每单位质量化合物1的溶剂体积时，这是指化合物1的mg和溶剂的μL，使得20体积溶剂中的50mg化合物1为1mL体积的样品；60体积溶剂中的30mg化合物1为1.8mL体积的样品；并且70体积溶剂中的30mg化合物1为2.1mL体积的样品。

在本说明书中，对“药物用途”的提及是指用于向人或动物，特别是人或哺乳动物(例如家养或家畜哺乳动物)施用以治疗或预防疾病或医学病症的用途。术语“药物组合物”是指适用于药物用途的组合物，并且“药用”是指适用于药物组合物的药剂。其他类似术语应据此解释。

本文公开的化合物1为N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺，该化合物具有如上所示的结构。该化合物在我们较早的申请WO2019/145726中进行了举例说明，并且在该文件中举例说明的方法导致作为至少两种晶状形式的混合物的化合物1的产生(参见实例1)。

本发明者已发现化合物1的多种不同晶状和非晶状形式，即形式A、B、C、D、E、F、G和H以及无定形形式。多晶型A和B特别有用，因为它们热力学稳定。

因此，在本发明的一方面，提供了呈其A型无水固体晶状多晶型物(A型多晶型物)的形式的化合物1，例如其特征在于基本上如图1a和图1b所示的XRPD衍射图。

化合物1的A型多晶型物的XRPD衍射图中的在位置7.25(±0.2度，2-θ值)处的峰对于将其与化合物1的B型水合固体晶状多晶型物区分开特别有用。

合适地，在化合物1的A型多晶型物的XRPD衍射图中，可观察到在7.25(±0.2度，2-θ值)处的主峰和选自在位置14.44、20.42、21.68、24.38、27.21、29.01、30.82、36.46和41.49(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个)其他峰。

其中，在位置21.68和29.01(±0.2度，2-θ值)处的峰也特别地为A型晶状多晶型物的特征，因此通常可被观察到这两个峰中的至少一个峰并且优选地两个峰。

合适地，在XRPD衍射图中也可观察到在24.09、24.22和24.38(±0.2度，2-θ值)处的峰的簇，因为这也是来自A型晶状多晶型物的特征。

更常见的是，在化合物1的A型多晶型物的XRPD衍射图中，可观察到在7.25(±0.2度，2-θ值)处的主峰和选自在位置10.20、14.44、17.79、20.42、20.69、21.68、24.22、24.38、26.13、27.21、29.01、30.82、36.46和41.49(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个或全部十四个)其他峰。

同样，通常可观察到在位置21.68和29.01(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少一个峰并且优选地两个峰以及合适地还有在24.09、24.22和24.38(±0.2度，2-θ值)处的峰的簇。

在某些情况下，在化合物1的A型多晶型物的XRPD衍射图中，可观察到在7.25(±0.2度，2-θ值)处的主峰和选自在位置10.20、14.44、16.13、17.79、20.42、20.69、21.07、21.68、24.09、24.22、24.38、26.13、27.21、29.01、29,30、30.82、32.50、36.46和41.49(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个或全部十九个)其他峰。

A型多晶型物的XRPD衍射图具有在7.25、10.20、12.64、14.44、14.81、15.27、16.13、16.47、16.90、17.79、19.86、20.42、20.69、21.07、21.68、24.09、24.22、24.38、25.46、26.13、26.69、27.21、27.71、29.01、29.30、30.16、30.82、31.55、32.50、33.02、34.14、34.42、36.46、36.96、38.92、39.82、40.26、41.49、42.28、44.76、47.34、47.92、51.61和51.84(±0.2度，2-θ值)处的峰，并且合适地，在所得XRPD衍射图中可观察到在7.25处的峰和剩余峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个、四十个、四十一个、四十二个或全部四十三个)峰。

同样，通常可观察到在位置21.68和29.01(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少一个峰并且优选地两个峰以及合适地还有在24.09、24.22和24.3801(±0.2度，2-θ值)处的峰的簇。

A型的XRPD峰的2-θ值及其强度如下表1所示。

表1-A型的2-θ值

A型多晶型物可被微粉化并且本发明者已经证明晶体结构在微粉化时得以保持。微粉化合适地产生D50≤5μm，更合适地≤3μm，并且D90≤10μm，更合适地≤5μm的颗粒。例如，D50可为约1μm-5μm，更合适地约1μm-3μm；

D50表示以体积为基础的中值粒径；使得50％总体积的颗粒的粒径小于或等于D50。类似地，D90被定义为使得90％体积的颗粒的粒径小于或等于D90。

多种合适的方法可用于测量D50和D90，例如激光衍射法。这些方法是公知的并且为本领域技术人员所熟知的。

在微粉化时，XRPD衍射图的一些峰的强度可能增加或减少。特别地，在14.44和29.01(±0.2度，2-θ值)处的峰的强度可能减少，而在17.79和27.21(±0.2度，2-θ值)处的峰的强度可能增加。这被认为是由取向效应以及纹理和微晶尺寸和分布的变化引起的。

可使用配备有LynxEye检测器的Bruker D2 Phaser粉末衍射仪来执行XRPD分析。

合适地，A型多晶型物基本上不含化合物1的其他形式，使得例如在化合物1的样品中，至少97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.6重量％、99.7重量％、99.8重量％或99.9重量％的化合物1作为A型多晶型物存在。

本发明者已经发现，可例如通过从多种溶剂中的任一种溶剂中进行结晶来获得A型多晶型物，所述多种溶剂包括丙酮、丁醇、乙醇、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、2-丙醇、丙腈和乙腈。可使用多种结晶条件。

可通过加热冷却方法来实现结晶，该方法包括以下步骤：

i.在约50℃至70℃的温度制备化合物1在溶剂中的饱和溶液；

ii.将所述溶液冷却至约5℃至20℃的温度；

iii.使冷却的溶液静置直至形成化合物1的晶体；以及

iv.分离结晶产物；

其中所述溶剂选自丙酮、丁醇、乙醇、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、2-丙醇、丙腈和乙腈。

更合适地，溶剂为乙腈、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丁醇、2-丙醇或乙酸异丙酯。

乙醇、丁醇和2-丙醇的合适用量为每单位质量的化合物1的4体积至7体积，更合适地约4体积至6体积。

乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯的合适用量为每单位质量的化合物1的10体积至20体积。例如，乙酸甲酯的用量可为约10体积至12体积，特别地为约10.5体积至11.5体积，例如每单位质量的化合物1的11体积。乙酸乙酯的用量可为约19体积至21体积，特别地为约19.5体积至20.5体积，例如每单位质量的化合物1约20体积，并且乙酸异丙酯的用量可为约15体积至17体积，特别地为约15.6体积至16.5体积，例如每单位质量的化合物1约16体积。

最合适地，结晶溶剂为乙醇、乙酸乙酯或乙酸甲酯，合适地处于上述浓度。

不适合在苯甲醚、丁基甲基醚、枯烯、氯苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙腈、甲苯、三氟甲苯四氢呋喃、二氯甲烷或二氯甲烷/庚烷中执行结晶，因为这些会导致产生化合物1的其他形式。

也不适合在水性溶剂中执行结晶，因为这会导致产生化合物1的B型水合固体晶状多晶型物。

合适地，用于制备步骤(i)中的饱和溶液的化合物1为无定形化合物1。

可替代地，可在包括以下步骤的方法中经由从二元溶剂的扩散方法来进行结晶：

i.在挥发性较小的溶剂中制备化合物1的饱和溶液；

和

ii.将饱和溶液转移至第一容器；

iii.将第一容器置于第二容器中，该第二容器大于第一容器并且包含挥发性大于第一溶剂的第二溶剂；

iv.盖上容器并使其在15℃至25℃，优选为18℃至23℃的温度静置1天至10天，使得第二溶剂扩散至第一容器中并且在第一容器中发生化合物1的结晶；以及

v.从第一容器中分离结晶产物；

其中第一溶剂为乙醇并且第二溶剂为戊烷。

可替代地，A型多晶型物可通过冷结晶方法制备，该方法包括将无定形化合物1加热至大于97℃的温度并且使其冷却。

特别合适的结晶方法包括：

i.制备化合物1在乙酸乙酯中的混合物；

ii.将混合物加热至55℃至70℃，特别地为55℃至65℃，并且更特别地为约60℃，并且搅拌直至获得化合物1在乙酸乙酯中的溶液；

iii.使溶液冷却至40℃至50℃，特别地为约45℃至49℃，并且更特别地为约47℃；

iv浓缩溶液；

v.在1小时至4小时，特别地为约2小时至3小时内以恒定速率冷却至约15℃至30℃，特别地为约20℃至25℃，并且更特别地为约23℃，并且静置4小时至6小时，例如5小时；

vi.在15℃至30℃，特别地为约20℃至25℃，并且更特别地为约23℃的温度，在0.75小时至2.5小时，例如1小时至2小时的时间段内加入正庚烷，然后静置20分钟至80分钟，例如约30分钟至60分钟；

vii.在1小时至5小时，特别地为约2小时至4小时，并且通常为约3小时内以恒定速率将混合物冷却至-5℃至10℃，特别地为约0至5℃，并且更特别地为约2.5℃的温度，然后静置以获得化合物1的固体晶状A型多晶型物；

viii.分离并干燥化合物1的固体晶状A型多晶型物。

在该方法中，在步骤(i)中，每单位质量的化合物1的乙酸乙酯体积合适地约15体积至25体积，更合适地每单位质量的化合物1约20体积的乙酸乙酯。

合适地，在步骤(ii)中，搅拌进行至少10分钟。化合物1的溶液为混浊溶液，并且在步骤(iii)之后，可通过过滤(例如通过1μm过滤器)来澄清该溶液。该方法合适地包含用乙酸乙酯进行冲洗的另外的步骤。合适地，冲洗体积为步骤(i)中所用的乙酸乙酯的原始量的约10体积％至20体积％，例如约15体积％。

在步骤(iv)中，将溶液合适地浓缩至步骤(i)中所用的乙酸乙酯的体积的约40％至60％，例如约50％。浓缩可使用真空蒸馏来实现，并且合适地在约40℃至50℃，通常约45℃的温度执行。

多晶型A为化合物1的最热力学稳定的形式。它具有相对较高的熔点，从图2的DSC热谱图中可以看出，熔融起始温度为约193℃。

如图3的DVS图所示，A型多晶型物具有低水分亲和力并且不吸湿。从图3中可以看出，在90％的相对湿度(RH)下，质量的变化(表示吸水量)仅为0.02％。此外，在DVS测试后重复XRPD分析时，结果与DVS分析前的样品相同，表明没有形成水合物。这表明A型对水分稳定，并且实际上，本发明者已经表明，为了产生水合物B型，水必须进入晶格。如下文所更详细讨论的，这就是为什么当从水性溶剂中重结晶化合物1时，会形成水合物B型。

然而，令人惊讶的是，尽管A型在低水分活度下为最热力学稳定的晶状形式，并且通过DVS对水分动力学稳定，但已经发现它在升高的水分活度条件下(例如，当悬浮在水性溶剂中时)并不热力学稳定。在这些条件下，它会在几天的时间段内转化为B型水合晶状多晶型物。

在A型晶状多晶型物的水性悬浮液中，在24小时时间点处未能检测到B型。然而，在8天后，基本上所有的化合物1均作为B型水合晶状形式存在。

在本发明的另一方面，提供了呈其B型水合固体晶状多晶型物(B型多晶型物)的形式的化合物1，例如其特征在于基本上如图4所示的XRPD衍射图。

当从水性溶剂中结晶化合物1或当水在溶剂介导条件下以足够的活性进入时，B型为衍生自A型或无定形形式的水合物。

水合物的XRPD图谱往往比无水晶状形式的XRPD图谱更易有所变化，因为结构内水量的变化可能导致晶面间距的变化，从而导致反射角的变化，特别是导致较小的角度。因此，以下值具有±0.4度，2-θ值的误差，尽管误差更合适地±0.3度，2-θ值或甚至±0.2度，2-θ值。

XRPD衍射图中的在11.03(±0.4度，2-θ值)处的峰对于将化合物1的B型水合晶状多晶型物与化合物1的A型多晶型物区分开特别有用。

合适地，在化合物1的B型多晶型物的XRPD衍射图中，可观察到在位置11.03(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的主峰和选自在位置5.56、14.04、17.28、18.03、18.86、22.08、23.69、24.12和24.93(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个)峰。

其中，在位置5.56和22.08(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰也特别地为A型晶状多晶型物的特征，因此通常可观察到这两个峰中的至少一个峰并且优选地两个峰。

更常见的是，在化合物1的B型多晶型物的XRPD衍射图中，可观察到在位置11.03(±0.2度，2-θ值)处的主峰和选自在位置5.56、14.04、17.28、18.03、18.86、19.34、22.08、23.69、24.12、24.93、25.98、26.53、27.28和28.79(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个或全部十四个)峰。

如上所述，合适地可观察到在位置5.56和22.08(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少一个峰并且优选地两个峰。

更常见的是，在化合物1的B型多晶型物的XRPD衍射图中，可观察到在位置11.03(±0.2度，2-θ值)处的主峰和选自在位置5.56、14.04、16.58、17.28 18.03、18.86、19.34、21.19、22.08、23.69、24.12、24.93、25.98、26.53、27.28、28.22、28.79、30.69和30.90(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个或全部十九个)峰。

B型多晶型物的XRPD衍射图具有在5.56、11.03、14.04、16.58、17.28、18.03、18.86、19.34、20.51、21.19、22.08、23.69、24.12、24.93、25.98、26.53、27.28、28.22、28.79、30.69、30.90、32.07、32.40、35.69、36.54、37.95、38.11、38.77、38.85和40.09(±0.2度，2-θ值)处的峰，并且合适地，在所得XRPD衍射图中可观察到在11.03处的峰和剩余峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个或全部三十个)峰。

如上所述，可观察到在位置11.03处的主峰以及合适地在位置5.56和22.08(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少一个峰或优选地两个峰。

重新运行B(I)和B(II)型的XRPD谱，并且2θ值和峰强度在下表2中示出。上文给出的值存在一些变化，但如已经讨论的，这在水合物的XRPD谱中通常发现的实验变差范围内。

表2-B型的2-θ值

显然，考虑到实验变差，2θ值为5.4903、10.9682、17.0775、17.8749、18.6669、19.1626、21.9937、23.5468、23.9220、24.7841、25.7789、26.3371、27.0946和28.5839的表2中的峰对应于上述在5.56、11.03、14.04、17.28、18.03、18.86、19.34、22.08、23.69、24.12、24.93、25.98、26.53、27.28和28.79(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰。

表2中的其他峰类似地对应于上述峰。

B型多晶型物可被微粉化并且本发明者已经证明晶体结构在微粉化时得以保持。微粉化合适地产生D50≤5μm，更合适地≤3μm，并且D90≤10μm，更合适地≤5μm的颗粒。例如，D50可为约1μm-5μm，更合适地约1μm-3μm；

合适地，B型多晶型物基本上不含化合物1的其他形式，使得例如在化合物1的样品中，至少97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.6重量％、99.7重量％、99.8重量％或99.9重量％的化合物1作为B型多晶型物存在。

本发明者已经发现，可例如通过从水性溶剂中结晶化合物1来获得B型多晶型物，所述水性溶剂通常为水或与乙腈混合的水。

可通过加热冷却方法来实现结晶，该方法包括以下步骤：

i.在约60℃至80℃的温度制备化合物1在溶剂中的饱和溶液；

ii.将所述溶液冷却至约5℃至30℃的温度；

iii.使冷却的溶液静置直至形成化合物1的晶体；以及

iv.分离结晶产物；

其中溶剂为水性溶剂，诸如水或与一种或多种其他溶剂(诸如乙腈、枯烯、二氯甲烷、硝基甲烷、三氟甲苯，或二氯甲烷和庚烷的混合物)混合的水。

优选地，溶剂不为纯水。

化合物1的任何其他形式均可用作结晶的起始材料。例如，用于在步骤(i)中制备饱和溶液的化合物1可为无定形化合物1或呈其A型晶状多晶型物的形式的化合物1。

特别合适的溶剂为乙腈和水的混合物，例如乙腈/水比例为5:1至1:5v/v，合适地5:1至3:1，并且通常为约4:1的乙腈/水。

不适合在苯甲醚、丁基甲基醚、枯烯、氯苯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、丙腈、甲苯、三氟甲苯四氢呋喃、二氯甲烷或二氯甲烷/庚烷中执行结晶，因为这些会导致产生化合物1的其他形式。也不适合在丙酮、丁醇、乙醇、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、2-丙醇、丙腈或乙腈中执行结晶。因为这会导致产生化合物1的多晶型A。

令人惊讶的是，本发明者已经发现化合物1的B型多晶型物可采取两种假多晶型。这些形式为同构的，并且无法由XRPD区分它们。然而，在通过热重分析和差示扫描量热法来进行测量时，它们的脱水特征有所不同。第一假多晶型物经历单峰脱水并命名为B(I)型，并且第二假多晶型物经历双峰脱水并命名为B(II)型。B(I)型的DSC图示出单个脱水瓣，而B(II)型的DSC图示出两个脱水瓣，其中第一脱水瓣发生的起始温度低于B(I)型的脱水瓣(参见图21a和图21b)。B(II)型的两个瓣的焓总和约等于B(I)型的单个瓣的焓。类似地，图22a，B(I)型的TGA图示出了可归因于失水的单个重量变化(-4.95％mg)，而图22b，B(II)型的TGA图示出了较小的重量变化(-0.87％)，随后为较大的重量损失(-3.87％)。

这两种形式的脱水行为被认为是由相关联的水分子的不同位置和结合引起的。为了确定它们是否稳定，两种形式均经受10吨的压实，之后发现压实的B(II)型的脱水吸热表现为宽单峰事件，类似于B(I)型所表现出的单峰事件。因此，假设该两种形式通过同构假多态性而相关，仅在其组成水分子的取向和位置上略有不同。

B(I)型出现在B(II)型压实之后，并且B(I)型在相同处理之后不变。此外，在DSC图中(图21a和图21b)，B(II)型中存在的瓣I的脱水发生的起始温度低于B(I)型中的脱水瓣(I)，表明B(II)型为稳定性较低的水合物形式(亚稳态水合物形式)，并且当施加较高压缩力时，会趋向于更稳定的水合物形式，B(I)型。

为了进一步研究B(I)型和B(II)型的稳定性等级，将等份的B(I)型和B(II)型在4比1的MeCN/水(w/w)中竞争性浆液熟化3天。通过DSC将所得固体证实为B(I)型，这表明B型单峰假多晶型物为两种形式中更稳定的形式。

如上所述，A型和B型均热力学稳定，这取决于它们的储存条件。A型在以固体形式储存时为热力学稳定的，即使在潮湿条件下也是如此。因此，A型作为固体，合适地作为微粉化固体，特别适用于运输和储存。

然而，当在水性悬浮液中时，A型变换为B型，更具体地变换为B(I)型。看来在该变换之前发生了水分子吸附至A型晶体的表面上，而且速率确定步骤为与水有关的双分子，而非经由将A型转化为B型无水物来进行，随后该B型无水物被水合。如果需要包含A型的水性悬浮液的药物组合物，则最合适地在即将向患者进行施用之前配制悬浮液，以便在施用前作为B型水合物的化合物1不会发生重结晶。

B(I)型已示出在水性悬浮液中在较长时间段内热力学稳定。这使其特别适用于作为水性悬浮液的药物制剂。

获得B(I)型假多晶型物的单晶数据。该晶体为正交晶系，空间群Pna2₁，其中晶格参数如下：

在本发明的又一方面，提供了呈其固体无定形形式的化合物1。

合适地，化合物1的无定形形式基本上不含化合物1的其他形式，使得例如在化合物1的样品中，至少97重量％、97.5重量％、98重量％、98.5重量％、99重量％、99.5重量％、99.6重量％、99.7重量％、99.8重量％或99.9重量％的化合物1可作为无定形形式存在。

固体无定形化合物1可例如通过如下方法制备：将化合物1溶解在溶剂(例如乙酸乙酯)中并在约30℃至45℃的温度在减压下除去溶剂。

合适地，用作起始材料的化合物1将具有A型或E型(将在下文描述)。

化合物1的其他多晶形形式包括：

·C型，一种从三氟甲苯或甲苯中分离的非溶剂化形式，其具有如图6所示的XRPD衍射图；

·D型，一种醚溶剂化物，其具有如图7所示的XRPD衍射图；

·E型，一种甲基乙基酮半溶剂化物，其具有如图8所示的XRPD衍射图；

·F型，其为衍生自乙醇处理的无水形式；并且具有如图9所示的XRPD衍射图；

·G型为通过在40℃下在THF中悬浮平衡A型而获得的溶剂化物形式，并且具有如图18所示的XRPD衍射图。

·H型为从在枯烯中重结晶而获得的溶剂化物形式，并且具有如图10所示的XRPD衍射图

化合物1为TMEM16A的调节剂，因此，在本发明的另一方面，提供了呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的无定形形式的化合物1。

还提供了呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的在制造用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的药物中的化合物1。

还提供了用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

受TMEM16A的调节影响的疾病和病症包括呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠道过度活动、胆汁淤积和眼部病症。

还提供了：

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1，以用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1，以用于治疗或预防口干(口干症)。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1，以用于治疗或预防肠道过度活动。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1，以用于治疗或预防胆汁淤积。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1，以用于治疗或预防眼部病症。

本发明还提供了：

·还提供了呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1在制造用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的药物中的用途。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1在制造用于治疗或预防口干(口干症)的药物中的用途。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1在制造用于治疗或预防肠道过度活动的药物中的用途。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1在制造用于治疗或预防胆汁淤积的药物中的用途。

·呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1在制造用于治疗或预防眼部病症的药物中的用途。

进一步提供了：

·一种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

·一种用于治疗或预防口干(口干症)的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

·一种用于治疗或预防肠道过度活动的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

·一种用于治疗或预防胆汁淤积的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

·一种用于治疗或预防眼部病症的方法，该方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

可由呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1来治疗或预防的呼吸系统疾病和病症包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、包括非囊性纤维化支气管扩张在内的支气管扩张、哮喘以及原发性纤毛运动障碍。

可由呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1来治疗或预防的口干(口干症)可由Sjorgens综合征、放疗治疗和引起口腔干燥的药物导致。

化合物1通常作为药物组合物的一部分进行施用，因此本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1以及药用赋形剂。

药物组合物可经配制用于口服施用、直肠施用、鼻内施用、局部施用(包括局部施用至肺、皮肤、经皮局部施用、以滴眼剂形式局部施用、含服局部施用和舌下局部施用)、阴道或肠胃外施用(包括皮下、肌内、静脉内和皮内施用)，并且可通过药学领域熟知的任何方法来进行制备。用于口服施用或局部施用至肺的组合物是特别合适的。

可通过将如上定义的活性剂与赋形剂结合来制备该组合物。一般而言，制剂的制备方法是使活性剂与液态载体或细粒的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。本发明延伸至用于制备药物组合物的方法，该方法包括将呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1与药用载体或媒介物配合或结合。

本发明中用于口服施用的制剂可表示为：离散单元，诸如胶囊、药袋或片剂，每者均包含预定量的活性剂；粉末或颗粒；活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳化液或油包水乳化液；或丸剂等。

对于口服施用的组合物(例如片剂和胶囊剂)，术语“可接受的载体”包括媒介物，例如常见赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他金属硬脂酸盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石蜡、油和硅胶。也可使用调味剂，诸如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能需要加入着色剂以使剂型易于识别。片剂也可通过本领域熟知的方法来进行包衣。

片剂可通过压缩或模塑制，任选地与一种或多种助剂一起制成。可通过在合适的机器中压缩以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性剂而制备压缩片剂。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制成。该片剂可任选地被包衣或刻痕，并任选地经配制使得可缓释或控释活性剂。

适用于口服施用的其他制剂包括在调味基料(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基料(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性剂的含片；以及在合适的液体载体中包含活性剂的漱口水。

用于口服施用的特别合适的组合物包含呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的水性悬浮液。当化合物1作为A型多晶型物存在时，它最适合在即将向患者施用之前悬浮在水性溶剂中，以便避免重结晶为B型水合多晶型物。在另一方面，当化合物1作为其B型多晶型物(特别是B(I)型假多晶型物)存在时，由于B(I)型假多晶型物在水性悬浮液中热力学稳定，因此水性悬浮液可储存更长的时间段。水性悬浮液还可包括如下讨论的其他添加剂。

对于局部施用至皮肤，呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1可制成乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。可用于药物的乳膏或软膏制剂为本领域熟知的常规制剂，例如，如药剂学标准教科书(例如英国药典)所述。

可通过使用气溶胶制剂来实现局部施用至肺。气溶胶制剂通常包含悬浮或溶解在合适的气溶胶喷雾剂中的活性成分，例如氯氟烃(CFC)或氢氟烃(HFC)。合适的CFC喷雾剂包括三氯一氟甲烷(喷雾剂11)、二氯四氟甲烷(喷雾剂114)和二氯二氟甲烷(喷雾剂12)。合适的HFC喷雾剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。喷雾剂通常占总吸入组合物的40重量％-99.5重量％，例如40重量％-90重量％。该制剂可包含赋形剂，包括共溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等)。其他可能的赋形剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油等。气溶胶制剂封装在罐中，并通过计量阀(例如由Bespak、Valois或3M，或者可替代地由Aptar、Coster或Vari提供)递送合适的剂量。

也可通过使用非加压制剂(诸如水性溶液或悬浮液)来实现局部施用至肺。这些可通过雾化器(例如，可手持和便携或者供家庭或医院(即非便携)使用的雾化器)来进行施用。制剂可包含赋形剂，诸如水、缓冲液、张力调节剂、pH调节剂、表面活性剂和共溶剂。悬浮液和气溶胶制剂(无论是加压的或是非加压的)通常将包含呈细粒形式的本发明的化合物，例如具有0.5μm-10μm(例如约1μm-5μm)的D₅₀。可使用D₁₀、D₅₀和D₉₀值来表示粒径分布。粒径分布的D₅₀中值定义为将该分布一分为二的以微米为单位的粒径。衍生自激光衍射的测量值更准确地描述为体积分布，因此使用该程序获得的D₅₀值更有意义地称为Dv₅₀值(体积分布的中值)。如本文所用，Dv值是指使用激光衍射测量的粒径分布。类似地，用于激光衍射的上下文中的D₁₀和D₉₀值被分别理解为Dv₁₀和Dv₉₀值并且是指粒径，其中10％的分布低于D₁₀值并且90％的分布低于D₉₀值。

当化合物1作为A型多晶型物存在时，它最适合在即将向患者施用之前悬浮在水性溶剂中，以便避免重结晶为B型水合多晶型物。在另一方面，当化合物1作为其B型多晶型物(特别是B(I)型假多晶型物)存在时，由于B(I)型假多晶型物在水性悬浮液中热力学稳定，因此水性悬浮液可储存更长的时间段。水性悬浮液还可包括如下讨论的其他添加剂。

也可通过使用干粉制剂来实现局部施用至肺。干粉制剂将包含呈细粒形式的本公开的化合物，通常具有1μm-10μm的质量平均粒径(MMAD)或0.5μm-10μm(例如约1μm-5μm)的D₅₀。呈细粒形式的本发明的化合物的粉末可通过微粉化方法或类似的尺寸减缩方法来进行制备。可使用气流粉碎机(诸如由Hosokawa Alpine制造的那些气流粉碎机)来执行微粉化。可使用激光衍射(例如，用Malvern Mastersizer 2000S仪器)测量所得粒径分布。制剂通常包含局部可接受的稀释剂，诸如乳糖、葡萄糖或甘露醇(优选为乳糖)，通常具有较大的粒径，例如50μm或更大(例如100μm或更大)的质量平均粒径(MMAD)或40μm-150μm的D₅₀。如本文所用，术语“乳糖”是指包含乳糖的组分，包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、α-无水乳糖、β-无水乳糖和无定形乳糖。可通过微粉化、筛分、研磨、压缩、附聚或喷雾干燥来加工乳糖组分。还涵盖了呈各种形式的可商购获得的形式的乳糖，例如

(吸入级乳糖；DFE Pharma)、

70(用于干粉吸入器的筛分乳糖；Meggle)、

(DFEPharma)和

(筛分吸入级乳糖；DFE Pharma)产品。在一个实施例中，乳糖组分选自由以下项组成的组：α-乳糖一水合物、α-无水乳糖和无定形乳糖。优选地，乳糖为α-乳糖一水合物。

干粉制剂也可能包含其他赋形剂。因此，在一个实施例中，根据本公开的干粉制剂包含硬脂酸镁或硬脂酸钙。此类制剂可具有优异的化学和/或物理稳定性，特别是当此类制剂还包含乳糖时。

通常使用干粉吸入器(DPI)装置来递送干粉制剂。示例性干粉递送系统包括

和

干粉递送系统的其他实例包括ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIEL干粉吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR和PROHALER。

在一个实施例中，将呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1作为微粉化干粉制剂(例如包含合适级别的乳糖)加以提供。

因此，作为本发明的一方面，提供了一种药物组合物，该药物组合物呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式，与微粒乳糖组合呈颗粒形式的化合物1，所述组合物任选地包含硬脂酸镁。

在一个实施例中，将呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1作为微粉化干粉制剂(包含合适级别的乳糖和硬脂酸镁)加以提供，填充至装置(例如DISKUS)中。合适地，此类装置为多剂量装置，例如将制剂填充至泡罩中以用于多单位剂量装置(例如DISKUS)。

在另一个实施例中，将呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1作为微粉化干粉制剂(例如包含合适级别的乳糖)加以提供，填充至硬壳胶囊中以用于单剂量装置(例如AEROLISER)。

在另一个实施例中，将呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1作为微粉化干粉制剂(例如包含合适级别的乳糖和硬脂酸镁)加以提供，填充至硬壳胶囊中以用于单剂量装置(例如AEROLISER)。

在另一个实施例中，将呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1作为用于吸入剂型的细粉加以提供，其中粉末在D₅₀为0.5μm-10μm(例如约1μm-5μm)的细颗粒中，该细颗粒通过除气流粉碎机微粉化以外的尺寸减缩方法(例如，喷雾干燥、喷雾冷冻、微流化、高压均化、超临界流体结晶、超声结晶或这些方法的组合，或本领域已知的用于生产空气动力学粒径为0.5μm-10μm的细颗粒的其他合适的颗粒形成方法)来进行生产。可使用激光衍射(例如，用Malvern Mastersizer2000S仪器)测量所得粒径分布。颗粒可包含单独的化合物或与可有助于加工的合适的其他赋形剂组合的化合物。所得细颗粒可形成用于递送至人的最终制剂，或可任选地与其他合适的赋形剂进一步配制以促进呈可接受的剂型的递送。

呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1也可直肠施用，例如呈栓剂或灌肠剂的形式，其包括水性或油性溶液以及悬浮液和乳液和泡沫。此类组合物按照本领域技术人员熟知的标准程序来进行制备。例如，栓剂可通过将活性成分与常规栓剂基料(诸如可可脂或其他甘油酯)混合来进行制备。在此类情况下，将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料为可可脂和聚乙二醇。

通常，对于旨在以滴眼剂或眼药膏的形式局部施用于眼睛的组合物，呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的总量将为约0.0001％至小于4.0％(w/w)。

优选地，对于局部眼部施用，包含呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的组合物将被配制为溶液、悬浮液、乳液和其他剂型。基于易于配制以及患者通过将一滴至两滴溶液滴入受影响的眼睛以容易施用此类组合物的能力，通常优选水性溶液。然而，组合物也可为悬浮液、粘性或半粘性凝胶，或其他类型的固体或半固体组合物。对于难溶于水的化合物，可优选悬浮液。

对向眼睛施用的替代方案为玻璃体内注射呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的溶液或悬浮液。此外，还可通过眼部植入物或插入物来引入呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。

包含呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的组合物还可包含各种其他成分，包括但不限于张力剂、缓冲液、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、共溶剂和增粘剂。包含呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的合适的药物组合物可与张力剂和缓冲液一起配制。呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的药物组合物可进一步任选地包含表面活性剂和/或缓和剂和/或稳定聚合物。

可采用各种张力剂以调节组合物的张力，优选地调节眼用组合物的天然泪状物的张力。例如，可将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖(诸如右旋糖、果糖、半乳糖)和/或简单的多元醇(诸如糖醇甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇)和氢化淀粉水解物加入组合物中，以接近生理张力。此类张力剂的量将取决于待加入的特定药剂而变化。然而，一般而言，组合物将具有足以使最终组合物具有眼科可接受的渗透压(通常为约150mOsm-450mOsm，优选为250mOsm-350mOsm，最优选为大约290mOsm)的量的张力剂。一般而言，本发明的张力剂将以2％w/w至4％w/w的范围存在。本发明的优选张力剂包括单糖或糖醇，例如D-甘露醇。

可将适当的缓冲系统(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)加入组合物中以防止储存条件下的pH漂移。具体浓度将取决于所采用的药剂而变化。然而，优选地，将选择缓冲液以将目标pH维持在pH 5至8的范围内，并且更优选地维持在pH 5至7的目标pH。

可任选地采用表面活性剂，以递送更高浓度的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1。表面活性剂起到溶解化合物和稳定胶体分散体系(诸如胶束溶液、微乳液、乳液和悬浮液)的作用。可任选地使用的表面活性剂的实例包括聚山梨酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧基蓖麻油、泰洛沙泊、Triton和山梨醇酐月桂酸酯。用于本发明的优选表面活性剂具有在12.4至13.2范围内的亲水/亲油/平衡“HLB”并且对于眼用是可接受的，诸如TritonX114和泰洛沙泊。

可添加至呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的眼用组合物中的另外的试剂为起到稳定聚合物作用的缓和剂。稳定聚合物应为离子/带电实例，优先用于局部眼部使用，更具体地为在其表面带有负电荷的聚合物，该聚合物可表现出(-)10mV-50mV的ζ电位以用于物理稳定性，并且能够在水中形成分散体系(即水溶性)。本发明的优选稳定聚合物为聚电解质，或多于一种的聚电解质，其来自交联聚丙烯酸酯家族，例如卡波姆和Pemulen(R)，特别是卡波姆974p(聚丙烯酸)，为0.1％w/w-0.5％w/w。

其他化合物也可添加至呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的眼用组合物中以增加载体的粘度。增粘剂的实例包括但不限于：多糖(诸如透明质酸及其盐)、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。

局部眼用产品通常以多剂量形式来进行包装。因此，需要防腐剂以防止使用过程中的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苄基二甲基十二烷基溴化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯基乙基醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或本领域技术人员已知的其他试剂。通常以0.001％w/v至1.0％w/v的水平采用此类防腐剂。呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的单位剂量组合物将为无菌的，但通常未防腐。因此，此类组合物通常将不包含防腐剂。

肠胃外制剂通常为无菌的。

执业医师或其他技术人员将能够确定合适剂量的呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1，因此本发明化合物的量应包含在任何特定药物制剂中(无论是单位剂型或是其他形式)。

呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1可与一种或多种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的其他活性剂组合使用。

该类型的另外的活性剂可包含在上述药物组合物中，但可替代地，它可单独施用，与呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1同时施用或在更早或更晚的时间施用。

因此，在本发明的另一方面，提供了一种产品，该产品包含呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1和可用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂，其在受TMEM16A的调节影响的疾病或病症以及特别是呼吸系统疾病或病症(例如上述疾病和病症中的一者)的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。

还提供了呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1与可用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂组合，其在受TMEM16A的调节影响的疾病或病症以及特别是呼吸系统疾病或病症(例如上述疾病和病症中的一者)的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。

可包含在药物组合物或与呈其A型多晶型物或B型多晶型物(特别是其B(I)型假多晶型物)的形式，如上文所定义，或呈无定形形式的化合物1的组合制剂中的合适的另外的活性剂包括：

β2肾上腺素能受体激动剂，诸如奥西那林(metaproterenol)、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗(indacaterol)、特布他林、异丙喘宁、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗(abediterol)；

抗组胺药，例如组胺H₁受体拮抗剂诸如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或H₄受体拮抗剂；

阿法链道酶；

皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；

白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；

抗胆碱能化合物，特别是毒蕈碱拮抗剂，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵；

CFTR修复治疗剂(例如CFTR增效剂、校正剂或放大剂)，诸如依伐卡托(Ivacaftor)、QBW251、巴马卡托(Bamacaftor,VX659)、依来卡托(Elexacaftor,VX445)、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169和FDL-176，以及CFTR校正剂，诸如鲁玛卡托(Lumacaftor)和特扎卡托(Tezacaftor)或其组合(例如依伐卡托、特扎卡托和依来卡托(Elexacaftor)的组合)；

ENaC调节剂，特别是ENaC抑制剂；

抗生素；

抗病毒药，诸如利巴韦林，和神经氨酸酶抑制剂诸如扎那米韦；

抗真菌剂，诸如PUR1900；

气道保湿剂(渗透剂)，诸如高渗生理盐水和甘露醇

以及

黏液溶解剂，诸如N-乙酰半胱氨酸。

当另外的活性剂为ENaC调节剂时，它可为ENaC抑制剂，例如阿米洛利、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、BI265162和ETD001。在我们的申请WO 2017/221008、WO 2018/096325、WO2019/077340和WO 2019/220147以及这些申请的示例性化合物中的任一者中公开的其他合适的ENaC阻断剂可与通式(I)化合物组合使用。用于与通式(I)化合物组合使用的特别合适的化合物包括具有选自以下的阳离子的化合物：

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-6-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-{[2-(4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-5-[4-({双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3R)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3S)-3-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

2-[({3-氨基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{双[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1H-1,3-苯并二唑-3-鎓；

和合适的阴离子，例如卤酸根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。

现在将参考实例来更加详细地描述本发明。

仪器和一般条件

对于实例1和实例2：

可使用常规技术(诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法)来分离和纯化起始材料和中间体以及化合物1。除非另有说明，否则所有起始材料均从商业供应商处获得，并且无需进一步纯化即可使用。可通过已知的成盐程序由化合物来制备盐。

MS

使用电喷射离子化在LC-MS系统上运行质谱。这些是使用具有Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity uPLC系统或Shimadzu LCMS-2010EV系统来运行的。[M+H]+是指单一同位素分子量。

NMR

使用溶剂作为内部氘锁，在Bruker Avance III HD 500MHz或Bruker Avance IIIHD 250MHz上记录NMR谱。除非另有说明，否则谱是在室温下记录的，并使用溶剂峰来参考该谱。

HPLC

分析HPLC条件如下：

方法A

柱：Phenomenex Kinetix-XB C18 2.1x100mm,1.7μm

柱温40℃

洗脱液：A：H20，0.1％甲酸，B：乙腈，0.1％甲酸

流速：0.6mL/min

梯度：0-5.3分钟5％-100％B，5.3分钟-5.8分钟100％B，5.8分钟-5.82分钟100％-5％B，5.82分钟-7.00分钟5％B

方法E

柱：Kinetex Core-Shell C18 2.1x50mm 5μm

柱温40℃

洗脱液：A：H20+0.1％甲酸，B：乙腈+0.1％甲酸

流速：1.2mL/min

梯度：0-1.20分钟5％-100％B，1.20分钟-1.30分钟100％B，1.30分钟-1.31分钟100％-5％B

方法F

柱：Phenomenex Gemini-NX C18 2x50mm 3μm

柱温40℃

洗脱液：A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10，B：乙腈

流速：1mL/min

梯度：0-1.80分钟1％-100％B，1.80分钟-2.10分钟100％B，2.10分钟-2.30分钟100％-1％B

对于实例3至实例12

DSC

Mettler Toledo DSC 821仪器用于使用STAReTM软件操作的热分析。该分析于氮气下在40μL开放式铝盘中进行，并且样品量范围为1mg至10mg。典型的分析方法为20至250，10℃/分钟。

DVS

通过DVS(DVS Intrinsic,Surface Measurement System)来分析进料API的吸湿特性。将大约50mg的API称重至铝盘中，并在25℃下装入仪器。使样品在干燥气氛(0％相对湿度)下平衡1小时，然后以5％步进增量将湿度从0％增加至30％，并以10％步进增量从30％增加至90％。还从90％至30％(10％步长)并且从30％到0％(5％步长)应用了解吸循环。将随时间的变化率设置为平衡参数(每步1小时)。计算动力学和等温线图。

FT-IR

FT-IR谱是使用PerkinElmer Spectrum One FT-IR光谱仪获取的。使用通用ATR附件在4000至600cm-1的频率范围内直接分析样品。使用Spectrum CFD,vs.4.0PerkinElmerInstruments LLC来处理光谱。

LC-MS

使用与1260 Infinity II DAD HS交互的Agilent 1260 Infinity II和Agilentseries 1260 Infinity II二元泵，来收集常规液相色谱-质谱(LC-MS)数据。

该仪器使用单四极杆InfinityLab MSD。该仪器校准至2000Da。

1H NMR

使用Bruker 400MHz光谱仪来获取1H NMR谱，并使用TopSpin^TM(Bruker)来处理数据。在DMSO-D6中制备样品，对于1H NMR w/w测定，其典型浓度为10mg/mL至20mg/mL并且多达50mg/mL，并且校准至2.50ppm处的相应非氘化溶剂残留。

1H NMR w/w测定

由1H NMR光谱进行的API的测定(w/w)由项目化学家测量。

内标2,3,5,6-四氯硝基苯(TCNB)(约20mg，F.W.260.89)和API(约20mg)溶解在DMSO-D6(2.0ml)中，并且使用扩展松弛法获取1H NMR谱以根据以下方程测量该测定：

％w/w＝[m(std.)/M.w.(std.)*∫(样品)除以∫(std.)*M.w.(样品)/m(样品)

光学(偏振光)显微镜

用于数字捕获的仪器为具有数码相机附件的Olympus BX41显微镜。放大倍数为100倍和400倍。在平面偏振光和交叉偏振光下观察样品。

热显微镜

用于数字捕获的仪器为具有数码相机和Linkam热载台附件的Olympus BX41显微镜。放大倍数为100倍和400倍。在平面偏振光和交叉偏振光下观察样品。

TG分析

使用结合TGA和DSC信号的联立微分技术(SDT、Q600、TA仪器)来执行热重分析。将大约5mg样品放入陶瓷盘中。样品在氮气气氛下以10℃/min的速率从室温加热到600℃。使用TA Universal分析软件来分析TGA和DSC信号。

XRPD分析

使用配备有LynxEye检测器的Bruker D2 Phaser粉末衍射仪来执行X射线粉末衍射(XRPD)分析。标本经过最低限度的制备，但如有必要，在采集前将它们用杵和研钵轻轻研磨。标本位于5mm(约5mg至10mg)袋内的硅样品夹持器的中心处。

样品在数据收集期间为固定的，并在4°至40°和5°至60°2-θ的范围之间使用0.02°二θ(2θ)的步长进行扫描。使用3分钟或20分钟采集方法来获取数据。使用BrukerDiffrac.Suite来处理数据。

对于实例13至实例17

DSC

Mettler Toledo DSC 3仪器用于使用STARe^TM软件操作的热分析。该分析于氮气下在40μL开放式铝盘中进行，并且样品量范围为1mg至10mg。典型的分析方法为20至250，10℃/分钟。

DVS

如上文针对实例3至实例12所述来执行该操作。

FT-IR

FT-IR谱是使用PerkinElmer Frontier FT-IR光谱仪获取的。使用通用ATR附件在4000至30cm-1的中远频率范围内直接分析样品。使用Spectrum IR^TM软件(PerkinElmerInstruments LLC)来处理谱。标准KBr窗片用于中IR应用；聚乙烯和聚乙烯/金刚石窗片用于远IR中的操作。该仪器的其他功能包括具有ZnSe窗片的液体流通池，其用于快速监测反应。这与Spectrum^TM TimeBase软件(PerkinElmer)联用，可进行时间分辨测量。

LC-MS

如上文针对实例3至实例12所述来执行该操作。

1H NMR

如上文针对实例3至实例12所述来执行该操作。

1H NMR w/w测定

如上文针对实例3至实例12所述来执行该操作。

光学(偏振光)显微镜

如上文针对实例3至实例12所述来执行该操作。

热显微镜

如上文针对实例3至实例12所述来执行该操作。

TG分析

使用Mettler Toledo TGA 2仪器，以测量作为从25℃至500℃温度的函数的重量损失。扫描速率通常为每分钟5℃或10℃。使用STARe^TM软件来执行实验和分析。该分析于氮气下在100μL开放式铝盘中进行，并且样品量范围为1mg至10mg。

XRPD分析

样品在数据收集期间为固定的，并在4°至40°2θ的范围之间使用0.02°二θ(2θ)的步长进行扫描。使用3分钟或20分钟采集方法来获取数据。使用Bruker Diffrac.Suite来处理数据。

缩写

br 宽峰

d 二重峰

dd 双二重峰

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DSC 差示扫描量热法

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

HPLC 高效液相色谱法

IR 红外光谱(FT-IR为傅立叶变换红外光谱)

m 多重峰

MeCN 乙腈

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

mol 摩尔

MS 质谱

m/z 质荷比

N/A 不适用

NMR 核磁共振

Rt 保留时间

s 单峰

sat 饱和

t 三重峰

TBTU N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)铀四氟硼酸盐

TEA 三乙胺

TGA 热重分析

实例1-N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的制备-WO2019/145726的方法

步骤1：4-氨基-N-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺

向4-氨基吡啶-2-甲酸(8.0g，57.92mmol)、TBTU(22.32g，69.5mmol)和TEA(24.22mL，173.76mmol)在DMF(100mL)中的混合物中加入2-甲基丙烷-2-胺(1.69mL，69.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌22小时，然后真空浓缩。原材料通过硅胶色谱法纯化，用3.5M甲醇氨在DCM中的溶液洗脱，合并产物级分并真空浓缩，以产生标题化合物，其为浅黄色固体。

1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.99(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),1.45(s,9H)。

LC-MS(方法F)：Rt 1.47mins；MS m/z 194.3＝[M+H]+(100％@215nm)

步骤2：N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺

将2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酸(2.26g，11.27mmol)在亚硫酰氯(8.13mL，92.21mmol)中的溶液在70℃下加热30分钟。在冷却至室温后，在真空中除去过量的亚硫酰氯，与甲苯共沸。将所得残余物溶解在DCM(5mL)中并加入4-氨基-N-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(2.0g，10.25mmol)和DIPEA(2.15mL，12.29mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(50mL)稀释并用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且真空浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-50％EtOAc在庚烷中的溶液洗脱，以得到标题化合物，其为淡橙色粉末。

1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.39(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),8.10(br s,1H),7.98(br s,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),6.89(d,J＝9.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.70(s,2H),1.47(s,9H)。

LC-MS(方法E)：Rt 1.21mins；MS m/z 376.1/378.1＝[M+H]+(92％@215nm)

步骤3：N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺在0℃下，向N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(步骤2)(2.7g，6.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加1MBBr₃在DCM(27.3mL，27.3mmol)中的溶液。一旦完成添加，将混合物温热至室温并搅拌1小时。通过缓慢加入水(10mL)来猝灭反应并且真空除去DCM。将所得残余物溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO₃溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机部分分离，干燥Na₂SO₄，并且真空浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-70％EtOAc在庚烷中的溶液洗脱，以得到产物，其为橙色粉末。这通过反相色谱法进一步纯化，用0-100％MeCN在水中的溶液(该溶液具有0.1％甲酸)洗脱，以得到产物，其为无色粉末。产物从MeCN中重结晶，以得到标题化合物。通过向MeCN滤液中滴加水，随后加热和冷却混合物来分离第二批产物。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(br s,1H),9.82(br s,1H),8.44(d,J＝5.5Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),3.67(s,2H),1.40(s,9H)。

LC-MS(方法A)：Rt 3.28mins；MS m/z 362.1/364.1＝[M+H]+(99％@215nm)。

XRPD分析(参见图20)示出，通过该方法制备的化合物1为晶状，除了多个独特的峰之外，还存在多个与A型一致的峰，这表示存在至少两种不同多晶型(包括A型)的混合物。DSC热谱图(图19)表明该材料包含至少一种并非A型的多晶型物，如特别地通过介于112.5℃与130.4℃之间的放热和吸热事件所示。热重分析还示出该产品并非水合物或其他溶剂化物。

实例2-晶状多晶型A的制备

根据实例1中所述的方法制备一批化合物1(14.6g)。通过悬浮在MeCN(200mL)中并且加热回流直至所有固体溶解，使材料重结晶。随后在若干小时内或过夜缓慢冷却至室温。将所得晶状固体过滤并在真空烘箱中干燥，以得到N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)(12.9g，353mmol，产率33％)，其为无色晶状固体(多晶型物A)。该材料的XRPD衍射图、DSC热谱图和DVS图如图1a、图1b、图2、图3a和图3b所示。

实例3-无定形化合物1的制备

将化合物1A型(1.50g，1.0重量)溶解在乙酸乙酯(30ml，20体积)中。将溶液通过PTFE膜过滤并于40℃下在减压下快速蒸发，并通过XRPD和¹H NMR进行分析。将粗产物于40℃下减压干燥过夜。通过XRPD(图11和图12)来分析产物以确认无定形产物在烘箱干燥后没有重结晶，并通过1H NMR来分析产物以确认溶剂含量减少。

实例4-在20℃下的无定形相的无水悬浮平衡

将无定形化合物1(约50mg，1.0重量)和适当的溶剂(1000μl，20体积)装入单独的容器并在20℃下搅拌7天。然后将产物冷却、通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过XRPD来分析替代晶状形式的证据。结果如表3所示

表3-在20℃下无水溶剂中的相平衡

*纯水包括在该筛选中

通过¹H NMR来将所有产物的化学特性证实为化合物1。未观察到显著的化学降解；因此，观察到的不同衍射图样并不归因于不同化学实体的存在。

·A型为所分离的最丰富的形式。观察到若干其他衍射图样，其中一些为无水的，而一些为溶剂化的。

·在该筛选中，当存在水时生成B型(水合物)(图5中示出的B型的DSC具有从90.90℃至114.65℃的可归因于从水合物中失水的吸热峰)。例外为从DCM/庚烷分离的产物，其中尽管缺少水作为共溶剂，但仍形成了B型。形成水合物可归因于进水或存在潮湿庚烷；¹HNMR未检测到溶剂，并且XRPD(参见图13)与同构B型水合物(参见图4)一致。DSC分析(图14)与BI型(参见图21a)一致。

·从三氟甲苯和甲苯中分离出C型，并且XRPD衍射图如图6所示。获得的两种产物均为非溶剂化的，并且DSC分析示出了融化事件和结晶为A型以及随后的融化事件。

·D型对应于同构醚溶剂化物，该同构醚溶剂化物的XRPD谱如图7所示。两者均略低于整数化学计量，即0.8*THF(图15a)和0.8*tBME(图15b)。

·从MEK分离的E型被部分溶剂化(0.4*MEK)。图16示出了相应的TG分析，融化事件前没有出现明显的重量损失转变，因此，仅在基质晶体发生显著重组后才释放结合的MEK(即融化后释放MEK溶剂蒸气，伴随着与化合物降解有关的显著重量损失)。XRPD衍射图如图8所示。

·从乙醇中分离出F型，并且其XRPD衍射图如图9所示。E型为无水形式，并且DSC分析表现出与A型类似的融化事件，尽管衍射图样不同；A型和F型的等摩尔混合物的竞争性悬浮平衡仅生成A型，表明A型为两种形式中更稳定的形式。

·

实例5-在40℃下的无定形相的无水悬浮平衡

将单独部分的无定形化合物1(约50mg，1.0重量)和适当的溶剂(1000μl，20体积)装入单独的容器并在40℃下搅拌7天。然后将产物冷却、通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过XRPD来分析替代晶状形式的证据。结果如表4所示。

表4-在40℃下的无水溶剂中的相平衡

*纯水包括在该筛选中

出现了与在20℃下对无定形形式进行的悬浮平衡(实例3)相同的图谱。

·A型为主要形式

·当存在水时，生成B型或者A型和B型的混合物

·从甲苯和三氟甲苯中观察到并生成C型，

·从以下醚溶剂中观察到D型(同构溶剂化物)：THF和tBME。

·观察到一种新的无序形式，命名为H型(参考图10中示出的XRPD)和图17中示出的DSC)。H型被部分溶剂化并包含9.0％w/w枯烯，相当于约0.4*溶剂化物。通过DSC，放热事件在94℃起始温度时很明显，这显著低于枯烯的沸点(152℃)。94℃下的吸热事件为从H型溶剂化物至无水形式的估计转变温度，然后是放热事件，这归因于结晶。

实例6-在20℃下的无定形相的水性悬浮液平衡

将单独部分的无定形化合物1(约50mg，1.0重量)和适当的溶剂(950μl，19体积)以及纯水(50μl)装入单独的容器并在20℃下搅拌7天至10天。然后将产物冷却、通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过XRPD来分析替代晶状形式的证据。结果如表5所示。

表5-在20℃下的水性溶剂中的相平衡

未观察到新的形式。B型是观察到的最普遍的形式。

实例7-进一步的悬浮平衡

如下进行另外的悬浮平衡实验。

A.在20℃下的A型的无水悬浮平衡

将化合物1A型(约50mg，1.0重量)和适当的溶剂(1000μl，20体积)装入单独的容器并在20℃下搅拌7天。然后将产物冷却、通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过XRPD来分析替代晶状形式的证据。注意在本研究中还包括水和乙腈/水。

·除非存在水，否则产品与A型一致，这促进了水合物B型的形成

·在存在tBME的情况下生成D型，从其他醚类THF和2-MeTHF中回收的样品不足以用于XRPD分析

·因此，A型对于20℃下在无水条件下的长时间溶剂介导处理具有弹性

B.在40℃下的A型的无水悬浮平衡

将单独部分的化合物1A型(约50mg，1.0重量)和适当的溶剂(1000μl，20体积)装入单独的容器并在40℃下搅拌7天。然后将产物冷却、通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过XRPD来分析替代晶状形式的证据。注意水也包括在该筛选中。

·除了从tBME(D型)和THF(G型；参见图18)中分离的产物外，所有产品均对应于A型。通常在存在THF的情况下遇到的产品为D型。

·在纯水中执行实验，并且出乎意料地生成了A型，没有明显的B型。

C.在20℃下的A型的水性悬浮液平衡

将单独部分的化合物1A型(约50mg，1.0重量)和适当的溶剂(950μl，19体积)以及纯水(50μl，1.0体积)装入单独的容器并在20℃下搅拌7天至10天。然后将产物冷却、通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过XRPD来分析替代晶状形式的证据。

·正如预期的那样，水的存在促进了A型至B型的转化，在这些条件下相互转化的速度相对较慢。

·在仅存在纯水的情况下，观察到部分转化为B型。该发现与在40℃下观察到的结果(刚生成A型)相冲突，并表明在溶剂介导条件下可能存在转变温度。

·不同寻常的是，C型也由丙酮、苯甲醚、乙醇和2-丙醇生成。C型为无水形式，并且有时发生在存在芳族溶剂(甲苯和三氟甲苯)的情况下。在存在A型的情况下，该形式的竞争性悬浮平衡随后用于确定哪种形式在环境无水条件下最稳定。

实例8-A型在高于和低于临界胶束浓度(CMC)时的水性表面活性剂平衡

在5.0bar(18℃)的研磨气压和6.0bar(18℃)的注射气压下，使用具有ZD9螺旋定量加料系统的AS100螺旋气流粉碎机(Alpine)将A型样品微粉化。进料速率为350g/小时。

使用Beckman Coulter LS^TM 13 320粒径分析仪来测量输入和输出材料的D50和D90值。

输入：D50 35.74μm，D90 77.74μm。

输出：D50 1.14μm，D90 2.44μm。

将A型和微粉化的A型加入包含表6所示的表面活性剂的纯水中，并在20℃下搅拌混合物

表6-用于表面活性剂平衡实验的表面活性剂介质

在适当的时间点处取出二次采样样品(300μl至500μl)。将混合物离心，倒出澄清的上清液，将颗粒烘干(20℃，24h)并通过XRPD分析。通过测量来自每种形式的所选反射峰面积的近似变化率来监测转化率，以计算A型(在约7.1°2-θ处表现出强反射，参考1a)的消耗和B型(在约11°2-θ处表现出强反射，参考图4)的形成。当XRPD不再检测到A型时，则推断出A型完全转化为B型所用的时间。结果如表8至表11所示。

表7-非微粉化A型的表面活性剂平衡的结果-在20℃下的时间点采样

表8-非微粉化A型的表面活性剂平衡的结果-在40℃下的时间点采样

表9-微粉化A型的表面活性剂平衡的结果-在20℃下的时间点采样

*择优取向效应可能会加剧比率

表10-微粉化A型的表面活性剂平衡的结果-在40℃下的时间点采样

定义：

胶束为分散在液体胶体中的表面活性剂分子的聚集体。仅当表面活性剂的浓度大于临界胶束浓度(CMC)时才会形成胶束。

表面活性剂1：

80(聚山梨酸酯80；聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)临界胶束浓度(CMC)13-15mg/升[实际使用浓度＝1mg/ml，1000mg/升>CMC]

表面活性剂2：

20(聚山梨酸酯20；聚乙二醇山梨醇酐月桂酸酯)20临界胶束浓度(CMC)约61mg/升[实际使用浓度＝0.5mg/ml，500mg/升>CMC]

表面活性剂3：

20(山梨醇酐月桂酸酯)在水中不含CMC，疏水性太强，但仍对形式转化起到抑制作用

表面活性剂4：

80临界胶束浓度(CMC)13-15mg/升[实际使用浓度＝0.01mg/ml，10mg/升<CMC]

表面活性剂可溶于水，而

表面活性剂为油溶性的并且不能在水中形成胶束。

将为双相的，因此将表现出水相和表面活性剂相的共存。

表面活性剂5：

80临界胶束浓度(CMC)13-15mg/升[实际使用浓度＝0.1mg/ml，100mg/升>CMC]

表面活性剂6：

80临界胶束浓度(CMC)13-15mg/升[实际使用浓度＝0.01mg/ml，10mg/升<CMC]。

如表8和表9所示：

·对应于B型的反射仅在对照实验中可检测到，与20℃下在24后在纯水中执行，并于40℃下在+96h后增加

·在含有三种表面活性剂的实验中，于20℃下在24h时间段内和于40℃下在+96h内没有发生A型向B型的转化。因此，在A型水性制剂中使用

80，5ml(10体积,@1mg/ml)似乎不会加速A型向B型的转化，而是似乎起到相反的作用。

·使用水性

80溶液(0.01mg/ml,<CMC)(表面活性剂4)来执行另外的实验。在这些条件下，于20℃下在24后或于40℃下在+96h后，未发生A型向B型的转化

因此，表面活性剂(

80)的存在似乎对A型向B型的形式转化率起到抑制作用，即使以亚CMC浓度存在时也是如此；因此，在20℃至40℃的储存条件下，A型在预制组合物中的储存应稳定120h。

如表10和表11所示：

·于20℃(>CMC，<CMC，纯水)下在72h后，对应于B型的反射在所有实验中均可检测到，并于20℃下在146h后增加

·于20℃下在24h的时间段内，在包含表面活性剂的实验中未发生A型向B型的转化；然而，在所研究的条件下，微粉化的A型(粒径2μm)在48h后开始转化为B型，并且在146h后几乎完全转化为B型

·因此，微粉化的A型易于发生形态变化，并且于20℃下在146h后，在使用或不使用表面活性剂的情况下，形态变化将完成。

实例9-竞争性悬浮平衡

将化合物1的A型和化合物1的适当的其他形式悬浮在乙腈(20体积)中。将白色悬浮液在40℃下搅拌7天。当完成时，将产物分离、烘干并通过XRPD进行分析。结果如表11所示。

表11-竞争性悬浮平衡的结果

表11中表示的结果示出：

·当于40℃下在无水条件下搅拌时，A型和适当的形式转化为A型。

·在无水条件下，A型和B型(水合物)的混合物转化为A型。

·所有形式的复合物在40℃下搅拌，并转化为A型。

·当在20℃和40℃下的无水条件下搅拌时，复合物A型+F型两者均转化为与真实A型一致的形式

·等摩尔量的F型和A型在无水乙腈中竞争性地悬浮平衡，以确定这两个始发者的命运。分离的产物与真实的A型一致，并且衍射图样中没有明显的F型的迹线，这证实了在这些条件下F型转化为A型。

因此，在生产条件下，除了A型之外的化合物1的形式相对于A型应为亚稳定的并且应不可避免地转化为单相A。

实例10-经由扩散来使A型结晶

化合物1A型(约50mg，1.0重量)的溶液在适当的、挥发性较低的溶剂中进行制备，并通过2μm的PTFE膜来进行澄清。然后将饱和溶液转移至单独的容器中，并且将每个容器放置在更大的容器内。将挥发性沉淀溶剂加入较大容器以在较小容器外部形成夹层，然后盖上较大容器。在18℃至23℃下，使容器装置不受干扰地静置若干天。在此期间，挥发性溶剂扩散至较小的容器中，直至溶剂夹层耗尽并且溶液的溶剂组成充分饱和以促进ET003861的结晶。通过过滤来收集分离的产物并于40℃下减压干燥约20h。

以下的组合：

乙醇(挥发性较小)和二氯甲烷(挥发性较大)；

乙醇(挥发性较小)和叔丁基甲基醚(挥发性较大)；

没有导致晶体的形成。

使用乙醇(挥发性较小)和戊烷(挥发性较大)的组合，八天后针状物从小瓶壁上的单点生长。通过离心来分离固体，倒出母液并将产物在40℃下干燥过夜。样品通过¹H NMR光谱和XRPD来进行分析并且示出为化合物1A型晶状多晶型物。

实例11-经由加热冷却来进行结晶

将十九份无定形化合物1(约70mg，1.0重量)装入单独的闪烁小瓶。在温度(约70℃)下将相关溶剂(表12的溶剂A)的等分试样装入每个小瓶，直至发生完全溶解。溶液冷却，并且使其在低于环境温度不受干扰地静置以促进结晶。将产物通过过滤来进行分离、用回收的熟化溶剂来进行洗涤、于40℃下减压干燥并且通过平板XRPD来分析结晶的证据。结果如表10所示。

表12-经由加热冷却来进行结晶

未识别新的晶状形式。

A型为来自该筛选的主要形式，并且该筛选提供了生成A型的替代结晶条件。

因此，替代溶剂条件或加热/冷却结晶研究的未来发展应包括约5体积的乙醇和约11体积的乙酸甲酯。目前优选的结晶溶剂为乙酸乙酯(参见实例12)。

实例12-使A型从乙酸乙酯结晶

方法如下所述

1.将化合物1(1.00重量，1.0当量)加入容器(在此步骤处的总体积为1.0)

2.将乙酸乙酯(20体积，18重量)加入容器。(在该步骤处的总体积

3.将混合物加热至55℃至65℃，合适地为60℃。

4.在55℃至65℃，优选为60℃下搅拌混合物至少10分钟，以得到混浊溶液

5.在30min至1小时内将混合物冷却至45℃至50℃，优选为47℃。一旦达到温度，立即继续进行步骤6。

6.在45℃至50℃下通过1μm过滤器来澄清混合物

7.用乙酸乙酯(2体积，1.8重量)执行管路冲洗(此步骤处的总体积为23.0，但如果需要，可增加乙酸乙酯的体积，因为该乙酸乙酯接下来将被蒸馏出来)。

8.于真空下在40℃至50℃，优选为45℃下蒸馏至约10体积。当达到该体积时可观察到沉淀。(该步骤后总体积为约10.0)

9.在30分钟至60分钟内冷却至35℃至40℃，优选为37℃。老化长达2h，并且一旦观察到结晶，则继续进行步骤10。

10.在35℃至40℃下将浆液老化1h至2h。

11.(任选的)对反应混合物进行采样并过滤以用于通过XRPD进行分析，以确保所产生的晶状形式为A型。

12.在2小时至3小时内以恒定速率将容器内容物冷却至20℃至25℃，目标温度为23℃。

13.在20℃至25℃下将混合物老化4小时至6小时，目标温度为23℃，目标时间为5小时。

14.在20℃至25℃下，在1小时至2小时内加入澄清的正庚烷(5体积，3.4重量)，目标温度为23℃，目标时间为1.5h。

15.在20℃至25℃下将混合物老化30min至60min，目标温度为23℃。

16.在1小时至2小时内以恒定速率将容器内容物冷却至0至5℃，目标温度为2.5℃，目标时间为1.5h

17.在0℃至5℃下将混合物老化2小时至4小时，目标温度为2.5℃，目标时间为3小时。

18.使用20μm布来过滤反应混合物。如果材料穿过过滤器，则液体可再循环。滤饼体积：2体积

19.在0至5℃下，用澄清的乙酸乙酯(1.3体积，1.17重量)和澄清的正庚烷(0.7体积，0.48重量)的混合物洗涤滤饼

20.在20℃至25℃下干燥滤饼，如果需要，温度可增加至40℃，13、14可容易地在过滤器上干燥而无需加热。

21.确定溶剂含量，并且如果乙酸乙酯含量≤0.3％w/w，正庚烷含量≤0.3％w/w，则继续进行步骤22。如果任一溶剂高于指定值，则继续干燥并在至少4h后重新采样。

22.排出产品

实例13-B型的进一步表征

通过XRPD、DSC、TGA、FT-IR和SEM分析了化合物1的B型水合多晶型物的两个单独批次。通过DSC和TGA，该批次表现出不同的脱水活性(参见图21和图22)。第一批次表现单峰脱水事件并命名为B(I)型，而第二批次以双峰脱水为特征并命名为B(II)型。XRPD谱在图23a和图23b中示出，从中可以看出两种形式为同构的并且不能通过XRPD来进行区分。在上表2中示出角度、d值和强度。

假设两个批次的脱水行为之间的不一致归因于它们的水占有情况的不同位置和结合，在10吨压实后检查两者，以确定在应用等压处理后它们的脱水特征保持或改变。

脱水特征的保持意味着压实后晶格的剩余部分中可用的空间更少，而DSC对脱水特征的基本形貌的改变，可能表明由于施加了高压缩力，相邻微晶的破碎，这些较小的晶体可能能够占据晶格残余部分中的空间。

i.B(I)和B(II)型的压实

将细粒的B(II)型的标本均匀地施加至位于压缩单元装置内部的下部样品砧座的光滑表面。将第二个平滑面砧座放置在第一个上方，并使用手指压力将样品压入到位。然后将密封的样品室在室内真空压力下抽真空至少5分钟。对上部砧座施加约10公吨的轴向载荷，并且将标本保持在单侧压缩状态下至少15分钟。然后，拆卸装置并从样品夹持器取回产品，并且进行分析以确定是否发生任何相变。

压缩后通过FT-IR未观察到显著变化，仅放大了3000至3600cm^-1之间的信号。

压缩后，DSC曲线表现出单一、广泛的脱水事件，而不是两个重叠的双峰事件。此外，在压缩处理后观察到脱水温度升高(起始温度值从75.2℃增加至87.1℃，如图21b和图24所示。在B(I)型的DSC曲线中也识别出较高脱水温度(起始温度值为107.2℃)-参见图21a。此外，通过XRPD，压缩材料更无序并表现出结晶度降低，通过使用以下式计算近似高斯峰面积，压缩后的结晶度从87.2％降低至80.3％：

强度减少和峰反射的加宽可归因于微晶尺寸的减少。对这些观察结果的可能解释可为水占有情况的改变；水在压缩前更不稳定。压缩处理后，B(II)型没有通过XRPD或FT-IR表现出显著差异，但可通过DSC进行区分。因此，假设该两种形式通过同构假多态性而相关，仅在其组成水分子的取向和位置上略有不同。由于压缩后脱水温度的增加，可假设B(II)型为稳定性较低的水合物形式，并且当压实时会趋向于更稳定的水合物形式B(I)型。B(I)型在相同处理后没有变化。

此外，B(II)型中存在的瓣I的脱水发生的起始温度低于B(I)型中的脱水瓣(I)，表明来自生产批次的B(II)型为稳定性较低的水合物形式，并且当施加较高压缩力时，会趋向于更稳定的水合物形式，B(I)型。

ii.B(I)和B(II)型的热循环

将化合物1A型、B(I)型和B(II)型的样品装入单独的Crystal 16毛坯玻璃小瓶，并且将纯水(1ml，10.0体积)加入每个小瓶。每个小瓶均经过在75小时内从-10℃至+10℃的热循环，变化率为±0.5℃/分钟。

在恒幅循环-10℃至+10℃至-10℃等下以±0.5℃/分钟的速率热循环后，通过XRPD或DSC，对照物，微粉化A型未变化，表明A型对该温度范围稳定。

通过XRPD和DSC，单峰B(I)型批次也没有改变，同样表明B型单峰在该温度范围内稳定。

双峰B(II)型在热循环75小时后未通过XRPD检测到A型。这表明该批次中存在的低水平的A型(约1.1％w/w)在恒幅循环-10℃至+10℃至-10℃等下经受热循环时未增加，并且可能已经恢复至B型(测得的水平较小)。此外，通过DSC观察到变化，其中该变化表明双峰事件已经几乎全部转化为在B(I)型中观察到的单峰事件。这表明在寒冷条件下单峰B(I)型为两种B型状态中更稳定的形式，因此，单峰B型在热力学上是有利的。

iii.B(II)型在乙腈/水中的悬浮平衡

为了进一步研究B(I)型和B(II)型的稳定性等级，将等份的B(I)型和B(II)型在4比1的MeCN/水(w/w)中竞争性浆液熟化3天。通过DSC将所得固体证实为B(I)型，这表明B型单峰为两种形式中更稳定的形式。

将一份B(II)型(1.06g)装入4至1v/v乙腈/水(15体积，15ml)。将其在室温下用氮气流搅拌。在t＝4h和t＝23h处对混合物进行二次采样。对二次采样样品进行离心(以13400rpm离心15min)，去除上清液并在烘箱中于40℃下减压干燥过夜。

在4至1v/v乙腈/水中搅拌B(II)型导致在时间点t＝4h和t＝23h处产生B(I)型。这通过DSC(参见图25)和XRPD来进行证实，并表明B型单峰为两种形式中更稳定的形式。DSC谱确实包含异常事件，其起始温度为117.12℃。这归因于过热水在狭窄温度范围内的冲击释放，并被认为与样品非均一性或DSC坩埚中的热接触有关，而不是与多态性相关联。

作为B型研究的一部分，重新检查了衍生自多晶型物筛选的各种样品。样品最初是从不同的原始溶剂和条件中分离出来的，并且通过XRPD和DSC来分析它们的形式以确定是否存在B(II)型。通过DSC仅观察到单峰B型脱水事件。

iv.B(II)型在纯水中的悬浮平衡

执行该实验以便研究在纯水中搅拌20小时后，B(II)型是否转化为B(I)型。

将一份B(II)型(1.0g)装入纯水(15体积，15ml)。将其在室温下用氮气流搅拌20小时。在t＝2h和t＝20h处对混合物进行二次采样。对二次采样的混合物进行离心(以13400rpm离心15min)并且去除上清液。在40℃下将剩余固体在烘箱中减压干燥(在t＝3天)过夜。干燥的白色固体(A0903-184-C1，0.84g，产率83％未校正)。通过XRPD和DSC对二次采样样品和最终白色固体进行分析，二次采样样品的结果在图26a、图26b、图26c和图26d中示出。未示出第3天的样品结果，因为这些与第20小时处取得的二次采样样品相同。

将B(II)型在纯水中悬浮2小时后，通过XRPD(图26b)未检测到A型并且仅通过DSC(图26a)观察到单峰事件。

在20小时和三天后，观察到相同的情况，尽管通过DSC(对于20小时后的DSC，参见图26c)观察到两个放热事件。将对该情况进行研究。

综上所述，化合物1的B型水合多晶型物能够采取两种假多晶型，B(I)型和B(II)型。上述实验的结果表明，单峰B(I)型为两种形式中更热力学稳定的形式。

实例14-化合物1A型(无水)转化为B型(一水合物)

化合物1A型从4:1乙腈:水重结晶以得到一水合物B型。生成单峰B型(225.0g_校正，产率85.7％)。在手术过程中未生成双峰B型。如果需要，可使用例如气流粉碎机来将产品微粉化。

如果产品包含A型或B(II)型，则可通过在约20℃下将产品在纯水(约20体积)中搅拌过夜来获得纯B1型。

将化合物1(250.06g)装入烧瓶。4:1乙腈:水(10V，2.5L)通过玻璃纤维过滤器来进行过滤，然后装入烧瓶。在1小时内将白色浆液加热回流(内部77℃)，其中在大约55℃的内部温度发生溶解。使浆液再回流15分钟以确保完全溶解。然后使溶液逐渐冷却至15℃至25℃，同时搅拌(111rpm)过夜。在搅拌过夜后，观察到沉淀缓慢的白色细沉淀。DSC和XRPD分析证实已形成单峰B型。将白色浆液冷却至0℃-5℃并且老化两小时。在真空下过滤浆液并于氮气下在过滤器上干燥72小时以得到产物(225.0g_校正，产率85.7％)。在干燥之前和之后的DSC和XRPD示出产物保持为单峰B型。通过KF分析的水含量为4.89％w/w(4.74％w/w预期为一水合物B型)。1H NMR分析表明0.02％w/w残留乙腈。

在2.5bar(18℃)的研磨气压和3.5bar(18℃)的注射气压下，使用AS100螺旋气流粉碎机(Alpine)将来自结晶的产物的样品微粉化，d₉₀<5μm。225g的输入返还207g的材料，回收率为92％。

使用Beckman Coulter LS^TM 13 320粒径分析仪来测量输出材料的D50和D90值。

输出：D50 1.65μm，D90 3.82μm。

在微粉化之前和之后通过HPLC来进行化学纯度分析。未观察到纯度损失。微粉化前和微粉化后的主要区别为水含量从4.8％w/w减少至4.1％w/w。

化合物1B型为通道水合物，微粉化过程减少了晶体的尺寸，因此晶体保水的能力减弱。所生成的固体与B型为同构的，这通过XRPD(图31)和DSC(图32)分析来进行证实。在XRPD分析中未检测到A型并且不存在无定形特征。

实例15-在水性悬浮液中将A型转化为B(I)型

已经观察到，当在水性悬浮液中时，微粉化A型在低温下静置时变换为B型。由于观察到的相变发生在低于环境温度，这意味着该过程可能为放热的，之前为水分子吸附到A型的表面上。此外，B型结晶为A型的焓为至少部分放热的，并且这通过B型的DSC分析来得到证实(参见图21a)。

有人提出，应通过施加冷(热力学)来诱导A型结晶为B型，并且一旦引发，至少在短期内应通过施加热(动力学)来促进周转率；两种多晶型物的对比溶度积也可能有影响。此外，本发明者推测在水性条件下A型至B型的速率确定步骤可能为双分子的，其关于水(A型+水→B型)，而非经由A型→B型(无水物)+水→B型来进行。因此，在存在D₂O的情况下，由于初级动力学同位素效应，周转为B型应表现出较低的水合作用速率动力学(Thomas和Jennings；Chem.Mater.1999,11,1907-1914)。

程序

将四个单独的微粉化A型样品(4x 100mg，粒径0.6μm<80％<2.5μm，由SEM支持)装入四个单独的Crystal 16毛坯玻璃小瓶并且将纯水(1ml，10.0体积)加入四个小瓶中的三个小瓶，将重水(1ml，D₂O，NMR溶剂，高同位素纯度)加入第四个小瓶。

其中一个小瓶在水中进行了20℃至40℃的热循环，并且剩余三个小瓶于40小时内在-10℃至+10℃之间进行热循环；其中一个用B型以10％w/w进行接种(参见表13)。

表13-在水性悬浮液中的A型的热循环条件

T1：恒幅循环20℃至40℃至20℃等，速率为±0.5℃/分钟。

T2：恒幅循环-10℃至+10℃至-10℃等，速率为±0.5℃/分钟

在实验A1中，40小时，热循环T1后在水性条件下未检测到B型。

在实验B1中，40小时后在水性条件和热循环T2下检测到B型，这支持了水吸附至A型表面上为放热的假设，即在热力学上有利于冷却和随后结晶为B型也假设为放热的。

在实验C1中，40小时后在水性条件(D₂O)和热循环T2下未检测到B型，这支持了水吸附至A型表面上可能是水化作用的速率确定步骤的推测，受扩散控制的限制，并受较重同位素不同氢键强度的影响，这意味着B型水合物的形成为双分子的，因此涉及两种物质(即A型+水)而非单分子的(即，A型重组为B型无水物，并且吸收剂立即吸收水分子以生成B型)，并且通过将A型的浓度加倍或增加A型的有效可达表面积，使水合作用的速率加倍。

在实验D1中，其中培养基接种有B型，正如预期的那样，A型比实验B1更快地转化为B型。

从该实验中可得出以下结论：

·较低的温度有利于A型转化为B型；

·水合作用的顺序为双分子的；因此，较高浓度的A型应有利于A型转化为B型；

·如上所述，更大的A型表面积应有利于转化为B型；

·由于水合形式在水性介质中的溶解度通常低于其无水形式，因此固有溶度积可能会对平衡产生前向效应，即促进A型溶质作为B型形式从溶液中结晶出来。

实例16-B型在无水乙腈中的悬浮平衡

将一份B(II)型(1.01g)装入无水乙腈(15体积，15ml)。将其在室温下用氮气流搅拌。在t＝3h和t＝23h处对混合物IPC进行二次采样。将二次采样的混合物进行离心(以13400rpm离心15min)，去除上清液并在烘箱中于40℃下减压干燥过夜。在40℃下将剩余固体在烘箱中减压干燥(t＝2天)过夜。通过XRPD和DSC分析干燥的白色固体(0.54g，产率54％，未校正)。t＝3h二次采样样品的XRPD图如图27所示。可以看出，在无水条件下，B(II)型快速转化为A型。DSC图与该发现一致。23小时和3天后的XRPD和DSC图与图27中所示的3小时图基本上相同。

对B(I)型的一部分(1.06g)执行类似程序。在此类情况下，混合物在t＝5h处进行二次采样，并在t＝5天执行分离。未校正的产率为66％。

与B(II)型一样，B(I)型也在这些条件下快速转化为A型。这可以从图28中看出，该图为在t＝5小时处取得的二次采样样品的XRPD图。DSC图与该结果一致，并且5天后的XRPD和DSC图类似。

该实验证实，在无水条件下，A型为化合物1的热力学稳定的形式。

实例17-B(I)型的进一步热循环

在无菌条件下在相关制剂中制备B(I)型。将样品热循环约202个完整循环。通过偏振光显微镜来执行悬浮液的离线分析，并且在离心后悬浮液的分离的固体颗粒上执行终点采样。热循环包含较宽的温度范围(-10℃至+40℃)。使用微粉化A型作为对照来执行平行研究。

所进行的实验如表14所示。在所有情况下，悬浮液体积为2ml并且在-10℃至+40℃的温度范围内以1℃/min的变化率执行热循环，持续336小时(14天)和2020个周期。

在下表中，表面活性剂

80、

20和

20如实例8所述。

表14-B(I)型在缓冲水性悬浮液中的热循环(A型对照)

在每日间隔处，从每种热循环悬浮液中取出一滴，放置在显微镜载玻片上并拍照。在持续热循环14天后，将悬浮液过滤，将可分离的固体烘干并分析形态变化和化学纯度变化的证据。

在14天内B(I)型对恒定热循环处理是稳定的，如XRPD、DSC和TGA图所示，其与图23a、图21a和图22a的那些相同，并且通过偏振光显微镜未检测到变化。在第八天时间点处，A型悬浮液开始示出形态变化(通过偏振光显微镜观察)，并在第14天时间点处完全改变。对分离的材料进行的分析证实，A型已转变为B(I)型。在14天的热循环后，来自实验E(柠檬酸盐缓冲

80中的A型)和F(柠檬酸盐缓冲

20/

20中的A型)的材料的XRPD谱如图29和图30所示，并且证实仅存在B型。类似地，DSC和TGA图证实材料基本上完全变换为B(I)型。没有发生伴随形式变化的化学纯度降低。

实例18-B(I)型的单晶的表征

将化合物1B(I)型的小份样品悬浮在全氟醚油中；选择尺寸为0.110×0.040×0.022mm³的无色片状晶体并且安装在具有全氟醚油的MiTeGen^TM夹持器上，然后在配备有VariMax^TM共焦反射镜和AFC11测角仪和HyPix 6000^TM检测器的Rigaku AFC11 007-HF^TM衍射仪上加以对齐。在数据收集期间，晶体保持稳定T＝100(2)K。用ShelXT^TM(Sheldrick,2015)结构求解程序，使用Intrinsic Phasing求解方法并且通过使用Olex2^TM(Dolomanov等人，2009)作为图形界面来求解该结构。用ShelXT^TM(Sheldrick,2015)的2018/3版本，使用最小二乘最小化来改进该模型。

晶体数据如下：

C₁₈H₂₂ClN₃O₄，M_r＝379.83，正交晶系，Pna2₁(第33号)，

α＝β＝γ＝90°，

T＝100(2)K，Z＝4，Z'＝1，μ(CuK_α)＝2.099mm^-1，测量了30062次反射，3324独特(R_int＝0.0389)用于所有计算。最终的wR₂为0.0635(所有数据)，并且R₁为0.0238(I>2(I))。

X射线衍射进一步确定了在B(I)型水合物中，一个水分子与化合物1的三个分子进行氢键合。这如图33所示。

Claims

1.一种为N-叔丁基-4-[[2-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的化合物，所述化合物具有以下结构式：

所述化合物呈其A型无水固体晶状多晶型物的形式，例如具有基本上如图1所示的XRPD衍射图的形式；或呈其B型水合固体晶状多晶型物的形式，例如具有基本上如图4所示的XRPD衍射图的形式；或呈无定形形式。

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为呈其A型晶状多晶型物的形式的化合物1，其特征在于包括在7.25(±0.2度，2-θ值)处的主峰和在位置14.44、20.42、21.68、24.38、27.21、29.01、30.82、36.46和41.49(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个)峰的XRPD衍射图。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于包括在7.25(±0.2度，2-θ值)处的主峰和在位置10.20、14.44、17.79、20.42、20.69、21.68、24.22、24.38、26.13、27.21、29.01、30.82、36.46和41.49(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个或全部十四个)峰的XRPD衍射图。

4.根据权利要求2或权利要求3所述的化合物，其特征在于包括在7.25(±0.2度，2-θ值)处的主峰和在位置10.20、14.44、16.13、17.79、20.42、20.69、21.07、21.68、24.09、24.22、24.38、26.13、27.21、29.01、29,30、30.82、32.50、36.46和41.49(±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个或全部十九个)峰的XRPD衍射图。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述XRPD衍射图包括在位置21.68和29.01(±0.2度，2-θ值)处的峰和在24.09、24.22和24.3801(±0.2度，2-θ值)处的峰的簇。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中A型多晶型物基本上不含其他形式的化合物1，使得至少97重量％的化合物1作为所述A型多晶型物存在。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的化合物，所述化合物为微粉化的。

8.一种用于制备根据权利要求2至7中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括从选自丙酮、丁醇、乙醇、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、2-丙醇、丙腈和乙腈的溶剂中结晶化合物1。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：

i.在约50℃至70℃的温度制备化合物1在溶剂中的饱和溶液；

ii.将所述溶液冷却至约5℃至20℃的温度；

iii.使冷却的溶液静置直至形成化合物1的晶体；以及

iv.分离结晶产物；

10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丁醇、2-丙醇或乙酸异丙酯。

11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为呈其B型水合固体晶状多晶型物的形式的化合物1，其特征在于包括在11.03(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的主峰和在位置5.56、14.04、17.28、18.03、18.86、22.08、23.69、24.12和24.93(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个或全部九个)峰的XRPD衍射图。

12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于包括在位置11.03(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的主峰和在位置5.56、14.04、17.28、18.03、18.86、19.34、22.08、23.69、24.12、24.93、25.98、26.53、27.28和28.79(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰中的至少三个(例如三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个或全部十四个)峰的XRPD衍射图。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的化合物，所述化合物具有包括在位置5.36和22.08(±0.4度，更合适地±0.3度或±0.2度，2-θ值)处的峰的XRPD衍射图。

14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，所述化合物为微粉化的。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中B型多晶型物基本上不含其他形式的化合物1，使得至少97重量％的化合物1作为所述B型多晶型物存在。

16.根据权利要求11至15中任一项所述的化合物，其中所述B型多晶型物为B(I)型假多晶型物并且特征在于它经历单峰脱水。

17.一种用于制备根据权利要求11至16中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括从水性溶剂诸如水或与乙腈混合的水中结晶化合物1。

18.根据权利要求17所述的方法，所述方法包括以下步骤：

i.在约60℃至80℃的温度制备化合物1在溶剂中的饱和溶液；

ii.将所述溶液冷却至约5℃至20℃的温度；

iii.使冷却的溶液静置直至形成化合物1的晶体；以及

iv.分离结晶产物；

其中所述溶剂为水性溶剂，诸如水或与乙腈混合的水，例如比例为5:1至1:5v/v的乙腈/水。

19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为呈固体无水无定形形式的化合物1。

20.根据权利要求1至7、权利要求11至16或权利要求19中任一项所述的化合物，其用于药物中。

21.根据权利要求20所述的供使用的化合物，所述化合物用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症。

22.根据权利要求1至7、权利要求11至16或权利要求19中任一项所述的化合物在制造用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的药物中的用途。

23.一种用于治疗或预防受TMEM16A的调节影响的疾病和病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的根据权利要求1至7、权利要求11至16或权利要求19中任一项所述的化合物。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的供使用的化合物、用途或方法，其中受TMEM16A的调节影响的疾病或病症选自呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠道过度活动、胆汁淤积和眼部病症。

25.根据权利要求24所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述呼吸系统疾病和病症选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、包括非囊性纤维化支气管扩张在内的支气管扩张、哮喘以及原发性纤毛运动障碍。

26.根据权利要求24所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述口干(口干症)是由Sjorgens综合征、放疗治疗或引起口腔干燥的药物导致。

27.根据权利要求24所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述肠道过度活动与胃消化不良、胃轻瘫、慢性便秘或肠易激综合征有关。

28.根据权利要求24所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述眼部疾病为干眼病。

29.根据权利要求21至28中任一项所述的供使用的化合物、用途或方法，其中所述化合物与用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂组合使用，其在受TMEM16A的调节影响的疾病或病症的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。

30.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至7、权利要求11至16或权利要求19中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，所述药物组合物经配制用于口服施用、直肠施用、鼻内施用、局部施用(包括局部施用至肺、皮肤、经皮局部施用、以滴眼剂形式局部施用、含服局部施用和舌下局部施用)、阴道或肠胃外施用(包括皮下、肌内、静脉内和皮内施用)。

32.根据权利要求30或权利要求31所述的药物组合物，所述药物组合物适于口服施用或适于局部施用至肺并且包含根据权利要求2至7或权利要求16中任一项所述的化合物的水性悬浮液。

33.根据权利要求30至32中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包括用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的活性剂。

34.一种产品，所述产品包含用于治疗或预防呼吸系统病症的根据权利要求1至7、权利要求11至16或权利要求19中任一项所述的化合物和另外的药剂，其在受TMEM16A的调节影响的疾病或病症的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。

35.根据权利要求29所述的供使用的化合物、用途或方法，根据权利要求33所述的药物组合物或根据权利要求34所述的产品，其中用于治疗或预防呼吸系统病症的所述另外的药剂选自：

β2肾上腺素能受体激动剂，诸如奥西那林、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、异丙喘宁、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗；

阿法链道酶；

白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；

CFTR修复治疗剂(例如CFTR增效剂、校正剂或放大剂)，诸如依伐卡托(Ivacaftor)、QBW251、巴马卡托(Bamacaftor)(VX659)、依来卡托(Elexacaftor)(VX445)、VX561/CPT-656、VX152、VX440、GLP2737、GLP2222、GLP2451、PTI438、PTI801、PTI808、FDL-169和FDL-176，以及CFTR校正剂，诸如鲁玛卡托(Lumacaftor)和特扎卡托(Tezacaftor)或其组合(例如依伐卡托、特扎卡托和依来卡托的组合)；

抗生素；

抗真菌剂，诸如PUR1900；

气道保湿剂(渗透剂)，诸如高渗生理盐水和甘露醇

以及

黏液溶解剂，诸如N-乙酰半胱氨酸；

ENaC调节剂，特别是ENaC抑制剂，诸如：

阿米洛利、VX-371、AZD5634、QBW276、SPX-101、BI443651、BI1265162、ETD001和化合物，所述化合物具有选自以下的阳离子：

36.一种用于制备根据权利要求30至32中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1至7、权利要求11至16或权利要求19中任一项所述的化合物与赋形剂缔合。