KR20230004640A - M 수용체 길항제의 결정 및 이의 제조 방법 및 이의 응용 - Google Patents

M 수용체 길항제의 결정 및 이의 제조 방법 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명의 주된 목적은 4차 암모늄염 구조 화합물, 즉 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드(본 명세서에서 화합물 I로 나타냄)의 신규 결정을 제공하는 것이다. 화합물 I의 A형 결정은 X선 분말 회절 패턴에서 다음의 회절각 2θ에서의 회절 피크를 나타낸다: 5.7±0.2 도, 12.9±0.2 도, 16.7±0.2 도, 18.0±0.2 도, 19.5±0.2 도, 21.1±0.2 도, 22.3±0.2 도 및 23.3±0.2 도. 화합물 I의 B형 결정은 X선 분말 회절 패턴에서 다음의 회절각 2θ에서의 회절 피크를 나타낸다: 5.2±0.2 도, 15.8±0.2 도, 16.9±0.2 도, 17.7±0.2 도, 19.5±0.2 도, 20.2±0.2 도 및 22.1±0.2 도. 본 발명은 또한 화합물 I의 신규 제조 방법 및 의약 분야에서의 두 가지의 신규 결정의 응용에 관한 것이다.

Description

M 수용체 길항제의 결정 및 이의 제조 방법 및 이의 응용
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 26일에 출원된 "무스카린성 수용체(M 수용체) 길항제의 결정, 제조 방법 및 응용"이라는 제목의 중국 특허 출원 번호 202010338830.0에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 의약 기술 분야에 속하며, 구체적으로 4차 암모늄염 화합물 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드(이하, 화합물 I이라고 칭함)의 신규 결정 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 의약 분야에서 화합물 I의 신규 결정의 응용에 관한 것이다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 가장 흔한 전염병이다. 기관지 확장제는 천식 및 COPD 치료에 일차적으로 선택되는 약물이다. 전형적인 기관지 확장제는 이프라트로피움 브로마이드 및 티오트로피움 브로마이드와 같은 M 수용체 길항제를 포함한다.
WO 2015007073은 천식, COPD, 알레르기성 비염, 감기 후 비염, 위 및 십이지장 궤양을 치료할 때 M 수용체 하위유형에 선택적 효과를 제공하므로, 낮은 독성과 부작용을 나타낼 뿐만 아니라, 빠른 발현 및 지속적 작용성의 장점을 갖는 것으로, 선행 기술의 것들에 비해, M 수용체의 하위유형에 대해 선택적 길항 효과를 갖는 지속적 작용성 화합물을 개시한다. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드(화합물 I)는 다음의 구조식을 갖는 바람직한 화합물 중 하나이다:
Figure pct00001
구체적으로, 화합물 I은 비염, 감기 후 비염, 만성 기관지염, 기도 활동항진증, 천식, COPD, 기침, 요실금, 빈뇨, 불안정한 방광 증후군, 방광 경련, 방광염, 및 위장 질환 예컨대 과민성 대장 증후군, 경련성 대장염, 및 십이지장 및 위 궤양을 치료하는 데 사용할 수 있다. 특히, 화합물 I은 선행 기술의 약물에 비해, 지속적 작용성, 빠른 발현, 및 낮은 독성과 부작용의 장점이 있다.
화합물 I은 β2 수용체 작용제, 스테로이드 호르몬, 항알레르기제, 항염증제, 항감염제, 포스포리파제 4 억제제 등과 조합하여 알레르기성 비염, 감기 후 비염, 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 상기 언급된 치료에 사용될 수도 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화합물 I은 다양한 질환의 치료제로 사용될 수 있는 것으로 알려져 있으나, 그의 결정에 대한 기록이나 제안은 없다.
화합물 I의 합성과 관련하여, WO 2015007073은 다음 단계를 포함하는 방법을 개시한다: 시클로펜틸 벤조페논을 수소화 나트륨(NaH)의 존재 하에 디메틸 설페이트와 반응시켜 1-페닐-1-시클로펜틸 옥시란(중간체)을 생성하는 단계; 수득된 중간체를 NaH의 존재 하에 (R)-3-퀴누클리디놀과 반응시켜 (2S,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 및 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄의 부분입체이성질체 유리 염기를 형성하는 단계; 컬럼 크로마토그래피에 의해 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄의 유리 염기를 수득한 후 이것을 3-브로모프로폭시벤젠과 반응시키는 단계; 진공에서 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하는 단계; 및 에테르로 침전시켜 회백색 고체(화합물 I)를 수득하는 단계. 위의 공정은 합성 경로가 비교적 짧지만, 다음과 같은 여러 단점으로 인한 문제가 있다:
(1) 중간체 1-페닐-1-시클로펜틸 옥시란을 제조할 때 디메틸 설페이트 및 디메틸 설파이드와 같은 고독성 또는 심지어 유전독성 시약이 필요하며, 반응에 다량의 NaH를 사용하는 경우 폭발이 일어날 가능성이 높다;
(2) (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄의 유리 염기를 분리하기 위해 컬럼 크로마토그래피가 필요함에 따라, 고가의 원료인 (R)-3-퀴누클리디놀의 이용률이 50%에 불과하므로 생산 비용이 증가하고 생산 규모가 제한된다; 그리고
(3) 고체 약학 원료를 수득하기 위해 마지막 단계에서 에테르가 사용되는데, 에테르는 고위험 용매이기 때문에 현대 산업적 생산에 적합하지 않다.
상당한 양의 창의적인 연구 끝에, 본 발명자는 상기 언급된 문제를 해결한 화합물 I의 신규 제조 방법을 성공적으로 발견하고, 화합물 I의 신규 결정형을 제공한다.
목적
본 발명의 일 목적은 화합물 I의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화합물 I의 신규 결정, 신규 결정의 제조 방법, 및 활성 성분으로서 적어도 하나의 결정을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이며, 구체적으로는 하기 (1) 내지 (4)를 포함한다.
(1) 화합물 I의 신규 제조 방법.
(2) X선 분말 회절 패턴에서 다음의 회절각 2θ에서 적어도 회절 피크를 갖는 화합물 I의 A형 결정(이하, 본 발명의 A형 결정 또는 결정 A라고 칭함): 5.7±0.2°, 12.9±0.2°, 16.7±0.2°, 18.0±0.2°, 19.5±0.2°, 21.1±0.2°, 22.3±0.2°, 및 23.3±0.2°, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα선을 이용하여 수득된 스펙트럼이다.
(3) 화합물 I과 1.5 분자의 H2O의 수화물인 화합물 I의 B형 결정(이하, 본 발명의 B형 결정 또는 결정 B라고 칭함). B형 결정은 X선 분말 회절 패턴에서 다음의 회절각 2θ에서 적어도 회절 피크를 갖는다: 5.2±0.2°, 15.8±0.2°, 16.9±0.2°, 17.7±0.2°, 19.5±0.2°, 20.2±0.2°, 및 22.1±0.2°, 여기서 X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα선을 이용하여 수득된 스펙트럼이다.
Figure pct00002
(4) (2) 내지 (3) 중 어느 하나에 따른 결정을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물(이하, 본 발명의 약학 조성물이라고 칭함).
본 발명의 구현예 및 특허청구범위에서 회절 피크의 회절각 2θ와 관련하여, 각각의 특정 값이 ±0.2°값의 범위 내, 바람직하게는 ±0.1°값의 범위 내인 것으로 이해되어야 한다.
과제 해결 수단
API(활성 약학 성분)는 순도가 높고 안정적인 물성과 함께 치료 효과를 갖는 제품이며, 이의 산업적 생산 공정은 환경 친화적이고, 안전하며 비용이 저렴한 것으로 기대된다. 광범위한 연구에 기초하여, 본 발명자들은 화합물 I의 신규 합성 방법, 및 각각 결정 A 및 결정 B로 명명된 화합물 I의 2개의 신규 결정을 발견하였다. (1) 화합물 I과 비교하여, 결정 A 및 결정 B의 잔류 용매는 크게 감소될 수 있거나 심지어 완전히 제거될 수 있고; (2) 결정 A 및 결정 B의 결정화 공정은 화합물 I에서 대부분의 불순물을 제거할 수 있고; 3) 결정 A는 다양한 습도 조건에서 강한 흡습성을 갖는 반면; 결정 B는 높은 습도 조건에서도 약한 흡습성을 가지고, 이것은 결정 A보다 더 안정적이므로 산업적 운영 및 보관에 유리하다는 것이 예기치 않게 발견되었다.
본 발명을 수행하는 최선의 방법
1. 화합물 I의 제조
단계 1: 출발 물질로서 시클로펜틸 만델산 또는 시클로펜틸 만델레이트를 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 라세미 화합물 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐에탄올(Z02)을 수득하는 단계
사용되는 반응 용매는 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 및 에탄올, 바람직하게는 디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 수소화붕소 나트륨 및 출발 물질의 몰비는 2:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 3.5:1일 수 있다. 루이스산은 시클로펜틸 만델산(만델레이트)을 환원시킬 때 촉매로 첨가되며, 이는 알루미늄 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드, 염화 아연, 주석 테트라클로라이드 및 티타늄 테트라클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 루이스산 및 시클로펜틸 만델산의 몰비는 2:1 내지 5:1, 바람직하게는 2.5:1 내지 3:1일 수 있다.
단계 2: Z02를 카이랄 아실 클로라이드와 반응시켜 에스테르화 반응을 수행하여 카이랄 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐에탄올 카르복실레이트(Z03)를 결정으로서 수득하는 단계
사용가능한 카이랄 아실 클로라이드는 비제한적으로 L-캄포설포닐 클로라이드, D-캄포설포닐 클로라이드 및 만델산의 히드록시 클로라이드 유도체를 포함한다. Z02 및 카이랄 아실 클로라이드의 몰비는 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:2일 수 있다. 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 바람직하게는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 염기는 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 염기이며, 염기 및 카이랄 아실 클로라이드의 몰비는 1:1 내지 4:1, 바람직하게는 1:1 내지 2:1일 수 있다.
단계 3: Z03을 염기로 처리하여 R-1-페닐-1-시클로펜틸 옥시란(Z04)을 수득하는 단계
염기는 NaH, 칼륨 tert-부톡시드, 부틸 리튬 및 나트륨 아미드, 바람직하게는 NaH 및 칼륨 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 염기 및 Z03의 몰비는 1:1 내지 3:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1일 수 있다. 반응 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸 설폭시드, 바람직하게는 디메틸 설폭시드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
단계 4: Z04를 (R)-(-)-3-퀴누클리디놀과 반응시켜 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄의 유리 염기(Z05)를 수득하는 단계
염기는 비제한적으로 NaH, 칼륨 tert-부톡시드, 부틸 리튬 및 나트륨 아미드, 바람직하게는 NaH 및 칼륨 tert-부톡시드를 포함한다. (R)-(-)-3-퀴누클리디놀 및 염기의 몰비는 1:1 내지 3:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1일 수 있다. 반응 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸 설폭시드, 바람직하게는 디메틸 설폭시드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단계 5: Z05를 3-페녹시-1-브로모프로판(Z06)과 반응시켜 4차화 반응을 수행하여 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드(화합물 I)를 수득하는 단계.
Figure pct00003
상기 화합물 I의 제조 공정에서, 원료로 사용되는 각 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 선행 기술에 따라 제조될 수 있다.
2. 본 발명의 결정형 A(A형) 및 결정형 B(B형)의 결정(이하, 본 발명의 결정이라고 총칭함)의 제조
(1) 본 발명의 A형 결정의 제조
단계 1: 용해 공정
이 공정에서, 화합물 I은 가열에 의해 용매에 용해된다. 이 공정에서 사용가능한 용매로서, 양용매(good solvent)는 예를 들어, 알코올 용매, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름을 포함한다. 이 공정에 적합한 알코올 용매는 C1-C5 소분자 알코올, 바람직하게는 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 또는 3-메틸-1-부탄올, 더 바람직하게는 에탄올이다.
화합물 I에 대하여, 이 공정에서 화합물 I을 용해시키는 양용매의 양은 바람직하게는 1배(㎖/g) 내지 10배(㎖/g), 더 바람직하게는 1배(㎖/g) 내지 5배(㎖/g), 더욱 더 바람직하게는 2배(㎖/g) 내지 3배(㎖/g)의 범위 내이다. 용해 온도는 사용되는 용매의 종류와 양에 따라 달라지며, 일반적으로 교반은 용매의 끓는점 아래에서 수행되거나 환류는 용매의 끓는점 아래에서 수행된다. 용해 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 범위이고, 더 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 범위이다.
이 공정에서, 필요한 경우 화합물 I의 용액을 활성탄 흡착 및 여과하여 불용성 물질을 제거할 수 있다. 여과 동안 결정의 침전을 방지하기 위해, 바람직하게는 가열장치가 있는 깔때기를 이용하여 가압 여과를 수행한다. 수득된 여과액은 특정 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 범위, 더 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 범위에서 유지된다.
단계 2: 역용매(anti-solvent)를 첨가함에 의한 결정화 공정
용해도 결정 시험에 따르면, 화합물 I에 대한 포화 탄화수소 역용매는 예컨대 선형 또는 분지형 C6-C8 알칸 또는 C5-C8 시클로알칸일 수 있으며, 이는 구체적으로 비제한적으로 시클로펜탄, 펜타헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다. 화합물 I에 대한 케톤 역용매는 예컨대 선형 또는 분지형 C3-C8 케톤일 수 있으며, 이는 구체적으로 비제한적으로 아세톤, 2-부탄온 및 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 화합물 I에 대한 에스테르 역용매는 구체적으로 비제한적으로 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등을 포함할 수 있다. 화합물 I에 대한 에테르 역용매는 구체적으로 비제한적으로 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 메틸 테트라히드로푸란을 포함할 수 있다. 화합물 I에 대한 다른 역용매는 구체적으로 비제한적으로 톨루엔 등을 포함할 수 있다. 이 공정에서 사용되는 더 나은 역용매는 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, 부탄온 등이고, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
교반하면서, 상기 언급된 역용매를 단계 1에서 수득된 여과액에 서서히 첨가한다. 역용매는 화합물의 여과액을 기준으로 1배(㎖/㎖) 내지 20배(㎖/㎖)의 범위, 바람직하게는 5배(㎖/㎖) 내지 15배(㎖/㎖)의 범위, 더 바람직하게는 8배(㎖/㎖) 내지 10배(㎖/㎖)의 범위의 양으로 사용된다.
A형 결정을 제조하는 동안 모든 단계에서 습기는 엄격히 방지되어야 한다. 사용된 모든 용매는 무수이어야 하고 모든 용기는 완전히 건조되어야 한다.
단계 3: 냉각 및 결정화 공정
이 공정에서, 단계 2에서 수득된 용액을 냉각시켜 본 발명의 A형 결정을 침전시킨다. 바람직하게는, 이 공정에서 가열 및 교반 기능이 있는 결정화 장치가 사용된다.
냉각 후의 용액은 -10℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -5℃ 내지 20℃의 범위, 더 바람직하게는 0℃ 내지 10℃의 범위의 온도(침전된 결정이 수집되는 온도)에 있어야 한다. 이 공정에서, 상기 온도에 도달하도록 0.5시간 내지 10시간 동안 서서히 냉각을 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 단계 1에서 수득된 용액을 교반 하에 가열하여 일부 용매를 제거할 수 있으며, 이는 결정 A의 침전을 촉진할 수 있다.
또한, 이 공정에서 본 발명의 A형 결정의 시드(seed) 결정이 첨가될 수 있다. A형 결정의 시드 결정을 첨가하는 경우, 바람직하게는 용액이 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도로 냉각될 때 시드 결정이 첨가된다. A형 결정의 시드 결정의 첨가량은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 화합물 I에 대해 1%(g/g) 내지 5%(g/g)의 범위 내이다.
단계 4: 결정 수집 및 건조 공정
이 공정에서, 단계 3에서 수득된 침전된 결정을 여과, 원심분리 등에 의해 수집한 후 건조시킨다.
건조 공정은 감압 건조, 건조제를 이용한 건조와 같은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 감압 건조된다. 더 바람직하게는, 20℃ 내지 70℃의 온도에서 10mmHg 이하에서 1시간 내지 48시간 동안 건조를 수행하여, A형 결정을 수득한다.
(2) 본 발명의 B형 결정의 제조:
방법 1: 용해 공정 동안 양용매에 소정량의 정제수를 첨가함
단계 1: 용해 공정
이 공정에서, 화합물 I은 가열에 의해 용매에 용해된다. 이 공정에서 사용될 수 있는 양용매는 구체적으로 비제한적으로 C1-C5 소분자 알코올 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 더 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 이들 용매는 소정량의 물과 혼합된 후 화합물 I을 용해시키는 혼합 용매로서 사용하며, 여기서 양용매 중 물의 양은 바람직하게는 2%(㎖/㎖) 내지 10%(㎖/㎖), 더 바람직하게는 4%(㎖/㎖) 내지 6%(㎖/㎖)이다.
이 공정에서 화합물 I을 용해시키는 혼합 용매의 경우, 화합물 I에 대해 바람직하게는 1배(㎖/g) 내지 10배(㎖/g)의 범위, 더 바람직하게는 2배(㎖) 내지 5배(㎖/g)의 범위의 양으로 사용될 수 있다. 구체적인 용해 온도는 용매의 종류 및 양에 따라 다르다. 일반적으로, 교반은 용매의 끓는점 아래에서 수행되거나 환류는 용매의 끓는점에서 수행되며, 용해 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 범위, 더 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 범위 내이다.
이 공정에서, 필요한 경우 화합물 I의 용액을 활성탄 흡착 및 여과하여 불용성 물질을 제거할 수 있다. 여과 동안 결정의 침전을 방지하기 위해, 바람직하게는 가열 장치가 있는 깔때기를 이용하여 가압 여과를 수행한다. 수득된 여과액은 소정 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 범위, 더 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 범위에서 유지된다.
단계 2: 역용매를 첨가함에 의한 결정화 공정
이 공정에 사용될 수 있는 적합한 역용매는 에스테르, 물, 에테르, 케톤, 액체 시클로알칸 또는 방향족 탄화수소, 바람직하게는 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 2-부탄온, 메틸 이소부틸 케톤, 물, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 더 바람직하게는 에틸 아세테이트를 포함한다.
역용매로서 물을 사용하는 경우, 단계 1의 양용매 중 물은 필수적이지 않다. 단계 1의 알코올 및 아세토니트릴 이외에, 양용매는 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄 및 물과 혼합되지 않는 다른 용매일 수도 있다.
상기 역용매를 교반하면서 단계 1로부터의 여과액에 서서히 첨가한다. 역용매는 화합물 I을 포함하는 여과액에 대해, 바람직하게는 3배(㎖/㎖) 내지 20배(㎖/㎖), 더 바람직하게는 5배(㎖/㎖) 내지 15배(㎖/㎖), 더욱 더 바람직하게는 8배(㎖/㎖) 내지 10배(㎖/㎖)의 범위의 양으로 첨가된다.
단계 3: 냉각 및 결정화 공정
이 공정에서, 단계 2에서 수득된 용액을 냉각시켜 본 발명의 B형 결정을 침전시킨다. 바람직하게는, 이 공정에서 가열 및 교반 기능이 있는 결정화 장치가 사용된다.
냉각 후의 용액은 -10℃ 내지 50℃의 범위, 바람직하게는 -5℃ 내지 20℃의 범위, 더 바람직하게는 0℃ 내지 10℃의 범위의 온도(침전된 결정이 수집되는 온도)에 있어야 한다. 이 공정에서, 상기 온도에 도달하도록 0.5시간 내지 10시간 동안 서서히 냉각을 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 이 공정에서 본 발명의 B형 결정의 시드 결정이 첨가될 수 있다. B형 결정의 시드 결정을 첨가하는 경우, 바람직하게는 용액이 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도로 냉각될 때 시드 결정을 첨가한다. B형 결정의 시드 결정의 첨가량은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 화합물 I에 대해 1%(g/g) 내지 5%(g/g)의 범위 내이다.
단계 4: 결정 수집 및 건조 공정
이 공정에서, 단계 3에서 수득된 침전된 결정을 여과, 원심분리 등에 의해 수집한 후 건조시킨다.
건조 공정은 감압 건조, 건조제를 이용한 건조와 같은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 감압 건조된다. 더 바람직하게는, 20℃ 내지 70℃의 온도에서 10mmHg 이하에서 1시간 내지 48시간 동안 건조를 수행하여 B형 결정을 수득한다.
방법 2: A형 결정을 B형 결정으로 전환함
본 발명의 A형 결정을 반응 용기에 넣은 후 정제수를 첨가하며, 물 대 A형 결정의 중량비는 3 내지 30배(g/g), 바람직하게는 5 내지 20배(g/g), 더 바람직하게는 8 내지 12배(g/g)이다. A형 결정 및 물은 제어된 온도에서 교반되어 슬러리를 형성하고, 온도는 바람직하게는 10℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 범위에서 제어된다. 교반 시간은 바람직하게는 0.3시간 내지 10시간, 더 바람직하게는 0.5시간 내지 5시간이다. 이후 슬러리는 흡인 여과되고, 생성된 고체는 40 내지 80℃에서 일정한 중량에 도달하도록 공기 건조되고, 이로써 B형 결정을 수득한다. 건조 시간은 2시간 내지 24시간일 수 있다.
3. 본 발명의 의약 응용 및 약학 조성물
화합물 I의 결정 A 또는 결정 B를 함유하는 임의의 약학 조성물은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 화합물 I은 무스카린성 수용체 길항 효과가 우수할 뿐만 아니라, M 수용체 하위유형에 대한 선택적 효과를 가지고, 여기서 화합물 I은 M3 수용체에 대해 강한 효과를 가지고 M2 수용체에 대해 약한 효과를 갖는다. 화합물 I은 선상 분비 억제 효과, 기관 확장 효과, 기관지 확장 효과 등을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 결정 및 이의 약학 조성물은 알레르기성 비염, 감기 후 비염, 천식, COPD, 위 및 십이지장 궤양과 같은 다양한 질환의 치료에 사용될 수 있다(특허출원 WO 2015007073). 본 발명의 또 다른 목적은 화합물 I의 결정 A 및 결정 B(수화물), 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체(들)를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다. 결정 A 및 결정 B의 상기 언급된 약학 조성물은 비제한적으로 스테로이드성 항염증제, 포스포디에스테라제 4 억제제(PDE-4), β2 수용체 작용제 및 히스타민 수용체 길항제와 같은 다른 치료 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 결정을 의약으로서 투여하는 경우, 본 발명의 결정은 직접 투여되거나, 예를 들어 결정을 0.001% 내지 99.9% 함유하는 약학적으로 허용가능한 무독성 불활성 담체로서 투여될 수 있다.
조성물의 담체는 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 충전제 또는 처방을 위한 기타 보조제일 수 있다. 이들 담체는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 제형물의 형태를 취할 수 있다: 예를 들어, 천식 및 COPD 치료를 위한 건조 분말 흡입(DPI), 흡입 용액, 정량 흡입 스프레이(또는 소프트 미스트 흡입기(Soft Mist Inhaler, SMI)), 정량 흡입 에어로졸(MDI); 감기 후 비염, 계절성 알레르기성 비염 및 반복되는 알레르기성 비염의 치료를 위한 점비액 및 코 스프레이; 위 및 십이지장 궤양의 치료를 위한 캡슐, 정제, 과립, 분말, 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 제형물; 수술 중 항근육 이완 또는 기관 과다분비를 위한 주사. 그 중 특히 중요한 제형물은 천식, COPD, 감기 후 비염, 알레르기성 비염, 위 및 십이지장 궤양과 같은 질환을 치료하는 데 사용되는 것이다.
고형 제형물을 제조할 때, 본 발명의 결정은 분쇄 장비를 이용하여 다양한 입자 크기 요건을 충족하도록 제조될 수 있다.
분말은 본 발명의 결정을 적당한 정도로 분쇄하고, 이와 유사하게 분쇄된 전분 및 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 함께 혼합하고, 과립화함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 향미제, 방부제, 분산제, 착색제, 방향제 등이 첨가될 수 있다.
정제는 다음과 같이 제조될 수 있다: 본 발명의 분말화된 결정에 부형제를 첨가하여 분말 혼합물을 제조하고; 과립화 또는 분쇄하거나, 또는 큰 조각으로 압축한 다음 분쇄하고; 붕해제 또는 윤활제를 첨가하고 정제로 압축한다.
분말 혼합물은 본 발명의 분쇄된 결정을 희석제 또는 매트릭스와 적절히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라 바인더(예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올), 용해 지연제(예컨대 파라핀), 흡착제(예컨대 벤토나이트, 카올린) 등이 첨가될 수 있다.
분말 혼합물은 다음과 같이 제조될 수 있다: 먼저, 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아라비아 고무, 셀룰로오스 용액 또는 중합체 용액과 같은 바인더로 습윤화되고, 습윤화된 혼합물은 교반, 건조 및 분쇄되어 과립을 형성한다. 이렇게 제조된 과립에 윤활제로서 스테아르산, 스테아레이트, 탈크, 광유 등을 첨가함으로써 상호 접착이 방지될 수 있다.
또한, 정제는 본 발명의 결정을 양호한 유동성을 갖는 불활성 담체와 혼합한 후, 상기 언급된 과립화 또는 분쇄 공정 없이, 직접 압착함으로써 제조될 수 있다.
제조된 정제에 필름 코팅 또는 당 코팅이 적용될 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같이 형성된 결정, 또는 분쇄된 결정 분말, 또는 정제의 섹션에 기재된 바와 같이 과립화하여 수득된 물질을 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피에 충전함으로써 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 결정의 미세 분말을 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 계면활성제에 현탁 및 분산시킨 후, 젤라틴 시트로 감싸 연질 캡슐을 제조할 수 있다.
액체 제형물, 시럽, 로젠지 및 엘릭시르와 같은 다른 경구 제형물도 소정량의 본 발명의 결정을 함유하는 제형물로서 제조될 수 있다.
시럽은 본 발명의 결정을 적절한 향미를 갖는 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 엘릭시르는 무독성 알코올 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
현탁액은 본 발명의 결정을 무독성 담체에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 필요에 따라 가용화제 또는 유화제(예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르), 방부제, 향미제(예컨대 페퍼민트 오일 및 사카린) 등이 첨가될 수 있다.
필요한 경우, 경구 투여를 위한 투여량 단위의 화합물 I이 마이크로캡슐화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태일 수도 있다. 이러한 좌제는 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체로 직장에서 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜, 경질 지방 및/또는 수소화 코코넛 오일 글리세리드를 포함한다.
비경구 제형물은 용액 또는 현탁액과 같은, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 위한 액체 제형물의 형태일 수 있다. 비경구 제형물은 다음과 같이 제조될 수 있다: 수성 또는 유성 매질과 같은, 주사에 적합한 무독성 액체 담체에 소정량의 본 발명의 결정을 현탁 또는 용해시키고; 이후 생성된 현탁액 또는 용액을 멸균한다. 또한, 안정화제, 방부제, 유화제 등도 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 주사 용액은 pH 4.5 내지 7.5에서 제조된다.
또한, 본 발명의 화합물 I의 결정은 전신적으로 보다는 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 결정의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하기 위한 약물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 결정 및 적합한 부형제를 포함하는 조성물은 반복적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 연속적으로 투여될 수 있다. 투여에 적합한 부위는 비제한적으로 비강, 폐, 기관 및 기관지를 포함한다.
본 발명의 결정의 약학 조성물은 점비액, 코 스프레이, 흡입 용액, DPI, 용액형 정량 흡입 에어로졸, 현탁액형 정량 흡입 에어로졸, SMI 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 결정을 포함하는 조성물은 분무 흡입기를 통한 분무에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로, 분무 장치는 환자의 호흡기관으로 흡입시키기 위한 활성 성분을 함유하는 약학 조성물을 분무하는 고속 기류를 생성할 수 있다. 따라서, 활성 성분은 일반적으로 분무 흡입기에 배치되는 용액을 형성하기 위해 적합한 용매에 용해된다. 대안적으로, 활성 성분은 미세화되고 적합한 담체와 조합되어 흡입에 적합한 미세화된 입자의 현탁액을 형성한다. 미세화는 일반적으로 미세화된 후의 고체 입자의 90% 이상이 10㎛ 미만의 직경을 갖는 것을 의미한다. 적합한 분무 장치는 상업적으로 이용가능하다. 조성물의 대표적인 용액은 생리식염수 또는 에탄올 용액이다.
본 발명의 결정을 함유하는 본 발명의 조성물은 정량 흡입기를 이용하여 흡입에 의해 투여될 수 있다. 약물 용액을 기계적 힘으로 분무하는 정량 흡입 장치를 정량 흡입 스프레이(SMI)라고 하고, SMI는 등장성 수용액을 용매로 사용한다. 추진체의 구동력에 의해 치료제를 방출하는 정량 흡입 장치를 MDI라고 하고, 정량 흡입기를 이용하여 투여될 조성물은 용액 또는 현탁액에 함유된다. 상기 언급된 2개의 정량 흡입 장치는 상업적으로 이용가능하다. 화합물 I의 결정을 함유하는 MDI의 경우, 적합한 공용매는 비제한적으로 무수 에탄올, 글리세롤, 글리콜 또는 이의 혼합물을 포함한다. 글리콜은 비제한적으로 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜) 200, 폴리(에틸렌 글리콜) 300, 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 폴리(에틸렌 글리콜) 600 및 폴리(에틸렌 글리콜 800)을 포함한다. 추진체는 비제한적으로 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 헵타플루오로프로판(HFA-227ea) 또는 이의 혼합물을 포함한다. 계면활성제는 비제한적으로 올레산; 올리고머 락트산(OLA); span20, span65, span80 및 span85와 같은 소르비탄; Tween 20 및 Tween 80과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비톨; Brij30, Brij35 및 크레모포어(Cremophor)와 같은 폴리옥시에틸렌 지방 알코올; 플루로닉(Pluronic) F-68과 같은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체; 솔루톨(Solutol) HS15와 같은 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 대두 인지질 및/또는 레시틴과 같은 인지질을 포함한다.
DPI는 활성 성분을 부형제와 함께 또는 부형제 없이 혼합한 후, 약물 또는 조성물을 분말 미스트 디스펜서 내로, 또는 상업적으로 이용가능한 DPI 투여 장치와 함께 사용되는 흡입 카트리지 또는 캡슐 내로 충전함으로써 제조될 수 있다. 화합물 I의 결정을 함유하는 DPI의 경우, 불활성 담체는 희석제 및 윤활제를 함유하고, 여기서 희석제는 덱스트란, 아라비노스, 락토스, 만니톨, 만니톨, 자일리톨, 수크로스, 프룩토스, 소르비톨, 말토스, 아미노산, 글루코스 또는 이의 혼합물일 수 있고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 벤조에이트일 수 있다.
코 스프레이 및 점비액은 화합물 I의 결정을 함유하는 조성물을 코 스프레이 및 점비액 내로 분산시키는 장치이고, 이러한 장치는 상업적으로 이용가능하다. 화합물 I의 결정을 함유하는 점비액 또는 정량 코 스프레이에 있어서, 불활성 담체는 벤잘코늄 클로라이드, 벤잘코늄 브로마이드, 벤질 알코올, 벤조산, 클로로부탄올, 파라벤, 소르브산, 페놀, 티몰(thymol), 휘발성 오일 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 COPD, 기관지 천식, 위 궤양, 십이지장 궤양, 급성 및 만성 비염 및 감기 후 비염과 같은, 포유동물 및 인간의 다양한 급성 및 만성 기도 폐쇄성 질환을 예방하고 치료하기 위한 의약을 제조하는 데 사용될 수 있는 약학 조성물의 응용을 제공한다.
상술된 대표적인 제형물 이외에, 기타 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 및 제형물은 일반적으로 본 기술분야의 기술자에게 공지되어 있고 본 발명에 포함된다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획은 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 치료를 담당하는 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 요인에 따라 다르다는 것을 이해해야 한다. 활성 성분의 양도 조성물 내 다른 치료제(존재하는 경우)의 유형 및 양에 따라 다르다.
도 1은 A형 결정의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 2는 B형 결정의 XRPD 스펙트럼이다.
도 3은 A형 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정법(DSC) 스펙트럼이다(하부 실선은 결정 A를 나타내고, 상부 점선은 결정 B를 나타낸다).
도 4는 B형 결정의 TGA 스펙트럼이다.
도 5는 A형 결정과 B형 결정의 DSC 비교 스펙트럼이다(하부 실선은 결정 A를 나타내고, 상부 점선은 결정 B를 나타낸다).
도 6은 A형 결정의 동적 증기 흡습(DVS) 흡착 곡선을 보여준다.
도 7은 B형 결정의 DVS 흡착 곡선을 보여준다.
이하의 실시예 및 시험예를 참조하여 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명이 이러한 실시예 및 시험예에 의해 한정되는 것이 아님은 본 기술분야의 기술자에게 자명하다.
[실시예 1]
본 발명의 화합물 I(약학 원료)의 제조
단계 1: 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐에탄올의 제조
방법 1:
124.0g(0.500mol)의 에틸 시클로펜틸 만델레이트 및 1000㎖의 무수 에탄올을 2L 3구 플라스크에 넣었다. 이후 플라스크를 내부 온도가 5℃ 미만이 될 때까지 빙-염조(ice-salt bath)에 넣었다. 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 유지하면서 37.83g(1.00mol)의 수소화붕소 나트륨을 배치로 첨가하였다. 이후, 내부 온도를 약 45℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 감압 하에 용매를 제거하였다. 수득된 잔류물을 0.5M 염산으로 중성으로 중화하고 디클로로메탄(3×500㎖)으로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이후 건조제를 여과하여 제거하고 감압 하에서 여과액으로부터 용매를 완전히 제거하여 황색 오일 98.6g (수율: 95.60%)을 수득하였고 이것을 다음 반응에 바로 사용하였다.
방법 2:
200.00g(0.908mol)의 시클로펜틸 만델산 및 3000㎖의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 5L 3구 플라스크에 넣었다. 이후 플라스크를 내부 온도가 0℃ 미만이 될 때까지 빙-염조에 넣었다. 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 유지하면서 알루미늄 트리클로라이드 363.20g(2.724mol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 그 온도에서 30분 동안 혼합물을 교반하여 반응시킨 후, 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 유지하면서 수소화붕소 나트륨 137.40g(3.632mol)을 배치로 첨가하였다. 이후, 내부 온도를 약 55℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC) 검출을 수행하여 반응의 완료를 확인하였다. 반응 혼합물을 일정하게 교반하면서 1600㎖의 냉랭한 1 mol/L 염산에 서서히 부었다. 용액의 온도는 25℃를 초과하지 않도록 제어하였다. 이후, 용액을 에틸 아세테이트(3×1000㎖)로 3회 추출하고 유기 상을 조합하고 5% 탄산나트륨 수용액(3×500㎖)으로 3회 세척하였다. 유기 상을 분리하고 5% 염화나트륨 수용액(3×500㎖)으로 3회 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 50℃에서 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로필 에테르(1000㎖)로 용해시킨 후, 2 mol/L 수산화 나트륨 수용액(450㎖)으로 기계적 교반 하에 10분 동안 세척하였다. 이후 혼합물을 분별 깔때기에 넣고 유기 층을 분리하고 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 워터 펌프로 감압 하에 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 담황색 오일 145.80g (수율 77.84%)을 수득하였고 이것을 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: (R)-2-히드록시-2-시클로펜틸-2-펜에탄올일 L-(-)-캄포설포닐의 제조
2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐에탄올 112.50g(545.38mmol)을 디클로로메탄 700㎖에 용해시키고 수득된 용액을 5L 3구 반응 플라스크에 부었다. 용액이 맑고 투명해진 후, 트리에틸아민 165.55g(1636.03mmol)을 실온에서 첨가한 후 내부 온도가 10℃ 미만이 될 때까지 빙수조에 넣어두었다. L-(-)-캄포설포닐 클로라이드 164.10g(654.46mmol)을 함유하는 디클로로메탄 용액 500㎖를 적가하였다. 첨가 완료 후, 내부 온도를 약 10℃로 올려 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물 1L를 첨가하고 혼합물을 분별 깔때기에 넣었다. 수 상 및 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 매회 1L의 물(3×1000㎖)로 3회 세척하였다. 마지막으로, 유기 상을 수집하고 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 40℃에서 감압 하에 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시키고, 동결하여 결정화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 백색 고체 70.03g (수율 61.0%)을 수득하였다.
단계 3: (R)-2-시클로펜틸-2-페닐 옥시란의 제조
디메틸 설폭시드(350㎖) 및 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-펜에탄올일 L-(-)-캄포설포닐(69.23g, 164.6mmol)을 1L 3구 반응 플라스크에 넣었다. 용액이 맑아진 후, 실온에서 칼륨 tert-부톡시드(17.54g, 156.31mmol)를 첨가한 후, 플라스크를 유조에 넣어 내부 온도 50℃로 가열하였다. 1시간 동안 반응시킨 후, TLC 검출을 수행하였다(전개 용매: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3㎖: 1㎖). 혼합물을 내부 온도가 10℃ 미만이 될 때까지 빙수조에 넣고, 450㎖의 물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기에 넣고, 이소프로필 에테르(3×200㎖)로 3회 추출하였다. 수득된 유기 상을 조합하고, 5% 염화 나트륨 용액(3×200㎖)으로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘을 첨가하여 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 여과액은 45℃의 수조에서 감압 하에 회전 증발시켜 용매를 제거하였다. 최종적으로 담황색 액체 28.02g (수율: 90.42%)을 수득하였다.
단계 4: (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄의 제조
R-(-)-3-퀴누클리디놀(16.46g, 129.45mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 250㎖를 1L 3구 반응 플라스크에 첨가하였다. 고체가 용해되었을 때, Z04(24.38g, 50㎖의 테트라히드로푸란에 용해된 129.45mmol)를 실온에서 첨가하였다. 플라스크를 유조에 넣어 내부 온도 85℃로 가열하였다. 이후, NaH(60%, 3.45g, 86.3mmol)를 첨가하고, 반응을 85℃에서 2시간 동안 유지하였다. TLC 검출(전개 용매: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5: 0.1)을 수행하였다. 반응이 완료되었을 때, 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물에 빙수 500㎖를 적가한 후, 에틸 아세테이트(3×500㎖)로 3회 추출하였다. 수득된 유기 상을 조합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 담황 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 이소프로필 에테르로 가열 환류에 의해 용해시킨 후, 동결하여 결정화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 일정한 중량으로 건조시켰다. 최종적으로, 표적 화합물로서 회백색 고체 36.28g (수율: 88.85%)을 수득하였다.
단계 5: (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드
(2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄 98.46g(0.312mol) 및 무수 에탄올 490㎖를 5L 반응기에 넣고, 수득된 혼합물을 실온에서 용해될 때까지 교반하였다. 용해가 완료되었을 때, 3-페녹시 브로모프로판 82.93g(0.386mol)을 함유하는 무수 에탄올 용액 약 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류하였다. 반응이 완료되었을 때, 감압 하에 용매를 제거하여 회백색 고체로서 화합물 I 149.28g (수율: 90.2%)을 수득하였다.
[실시예 2] 본 발명의 A형 결정의 제조
화합물 I(실시예 1에 따라 제조되고, 약학 원료라고도 하며, 이하 유사함) 43.3g 및 무수 에탄올 86.7㎖를 칭량하여 200㎖ 가지형 플라스크에 넣었다. 혼합물을 환류시키고 교반하여 완전히 용해시켰다. 이후, 활성탄 0.87g을 첨가하였다. 탈색을 위해 혼합물을 0.5시간 동안 환류 및 교반하였다. 혼합물이 여전히 뜨거운 상태에서 흡인 여과에 의해 활성탄을 제거하여 담황색 투명한 여과액을 수득하였다. 여과액을 1.0L 가지형 플라스크에 옮기고, 환류 조건 하에서 에틸 아세테이트 1.0L를 첨가하였다. 혼합물을 25±5℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 고체를 흡인 여과하고 80℃에서 4시간 동안 송풍 건조하여 본 발명의 A형 결정(39.2g, 수율: 90.5%)을 수득하였다. 본 발명의 A형 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도 1에 나타낸다.
원소 분석 C29H40BrNO3, 계산 값 C 65.65, H 7.60, Br 15.06, N 2.64; 측정 값 C 65.60, H 7.58, Br 15.0, N 2.62. 원소 분석 결과는 생성물이 결정 수 또는 기타 결정 용매를 함유하지 않음을 보여주며, 이는 화합물 I의 분자식과 일치한다.
[실시예 3] 본 발명의 A형 결정의 제조
화합물 I 35.1g 및 디클로로메탄 300㎖를 칭량하여 500㎖ 가지형 플라스크에 넣었다. 혼합물이 용해될 때까지 환류 및 교반하였다. 이후, 활성탄 0.7g을 첨가하였다. 탈색을 위해 2시간 동안 혼합물을 환류 및 교반하였다. 혼합물이 여전히 뜨거운 상태에서 흡인 여과에 의해 활성탄을 제거하여 담황색 투명한 여과액을 수득하였다. 여과액을 2.0L 가지형 플라스크에 옮겼다. 환류 조건 하에서, 결정 A 3g을 첨가한 후, 이소프로필 에테르 900L를 첨가하였다. 혼합물을 5±5℃로 냉각시키고 48시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 여과하고 40℃, 10mmHg 이하의 조건에서 24시간 건조하여 본 발명의 A형 결정(27.6g, 수율: 72.3%)을 수득하였다.
원소 분석 C29H40BrNO3, 계산 값 C 65.65, H 7.60, Br 15.06, N 2.64; 측정 값 C 65.45, H 7.42, Br 15.11, N 2.50. 원소 분석 결과는 생성물이 결정 수 또는 기타 결정 용매를 함유하지 않음을 보여주며, 이는 화합물 I의 분자식과 일치한다.
[실시예 4] 본 발명의 B형 결정의 제조
화합물 I(실시예 1에 따라 제조되고, 약학 원료라고도 하며, 이하 유사함) 30.3g 및 95% 에탄올 100㎖를 칭량하여 200㎖ 가지형 플라스크에 넣었다. 혼합물이 용해될 때까지 환류 및 교반하였다. 이후, 활성탄 0.6g을 첨가하였다. 탈색을 위해 2시간 동안 혼합물을 환류 및 교반하였다. 혼합물이 여전히 뜨거운 상태에서 흡인 여과에 의해 활성탄을 제거하여 담황색 투명한 여과액을 수득하였다. 여과액을 2.0L 가지형 플라스크에 옮기고, 환류 조건에서 테트라히드로푸란 1000㎖를 첨가하였다. 혼합물을 20±5℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 여과하고 60℃에서 8시간 동안 일정 중량으로 송풍 건조하여 본 발명의 B형 결정(26.5g, 수율: 83.3%)을 수득하였다. 본 발명의 B형 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도 2에 나타낸다.
원소 분석은 화합물 I의 B형 결정이 1.5 결정 수를 함유하고, 분자식은 C29H40BrNO3.1.5H2O (계산 값 C 62.47, H 7.77, Br 14.33, N 2.51; 측정 값 C 62.60, H 7.82, Br 14.25, N 2.48)임을 입증했다.
[실시예 5] 본 발명의 B형 결정의 제조
화합물 I 32.8g 및 98% 에탄올 200㎖를 칭량하여 500㎖ 가지형 플라스크에 넣었다. 혼합물이 용해될 때까지 환류 및 교반하였다. 이후, 활성탄 0.7g을 첨가하였다. 탈색을 위해 4시간 동안 혼합물을 환류 및 교반하였다. 혼합물이 뜨거운 상태에서 흡인 여과로 활성탄을 제거하여 담황색 투명한 여과액을 수득하였다. 여과액을 5.0L 반응기로 옮기고, 환류 조건 하에서 아세톤 1000㎖를 첨가하였다. 혼합물을 10±5℃로 냉각시키고 24시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 여과하여 80℃에서 4시간 동안 일정 중량으로 송풍 건조하여 본 발명의 B형 결정(25.5g, 수율: 74.9%)을 수득하였다.
원소 분석은 화합물 I의 B형 결정이 1.5 결정 수를 함유하고, 분자식은 C29H40BrNO3.1.5H2O (계산 값 C 62.47, H 7.77, Br 14.33, N 2.51; 측정값 C 62.36, H 7.79, Br 14.21, N 2.68)임을 입증했다.
[실시예 6] 전환 결정법에 의한 B형 결정의 제조
화합물 I의 결정 A 40.3g을 칭량하여 1L 반응기에 넣었다. 정제수 400㎖를 첨가하고, 25±5℃에서 250 - 270 r/분의 회전 속도로 5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인 여과에 의해 여과하고 60℃에서 12시간 동안 송풍 건조하였다. 물의 중량이 일정하게 검출될 때, 본 발명의 B형 결정(35.7g, 수율 84.3%)을 수득하였다. 본 발명의 B형 결정의 X선 분말 회절 패턴을 도 2에 나타낸다.
원소 분석은 화합물 I의 B형 결정이 1.5 결정 수를 함유하고, 분자식은 C29H40BrNO3.1.5H2O (계산 값 C 62.47, H 7.77, Br 14.33, N 2.51; 측정 값 C 62.41, H 7.84, Br 14.16, N 2.63)임을 입증했다.
[제조예 7] 천식 및 COPD의 유지 치료용 건조 분말 흡입 조성물의 제조
조성물 내 성분 및 함량
결정 A 100㎎
락토스 25000㎎
본 발명의 결정 A는 5㎛ 미만의 평균 입자 크기 D50으로 미세화되었다. 미세화된 결정 A를 1㎛ 내지 100㎛의 입자 크기를 갖는 락토스와 충분히 혼합하고, 혼합물을 캡슐에 충전했다. 캡슐 당 약물/락토스 혼합물의 양은 25.1㎎이고, 이는 분말 흡입기에 의해 투여된다.
시험예
본 발명의 A형 결정은 실시예 2의 방법을 이용하거나 실시예 2와 동일한 메커니즘에 기초하여 제조하였다; 본 발명의 B형 결정은 실시예 4 또는 6의 방법을 이용하거나, 실시예 4 또는 6과 동일한 메커니즘에 기초하여 제조하였다.
[시험예 1] 본 발명 결정의 X선 분말 회절(XRPD) 시험
수득된 고체 샘플을 LynxEye 검출기가 장착된 X선 분말 회절 분석기(Bruker D8 Advance)로 분석하였다. 샘플을 3° 내지 40°의 2θ 스캔 각도, 0.02°의 스캔 단계, 40KV의 관 전압 및 40mA의 관 전류로 스캔하였다. 샘플 측정에 사용되는 샘플 팬은 제로 백그라운드 샘플 팬이다.
결과:
(1) A형 결정의 결과를 도 1에 나타낸다. D 값, 낮은 각도 데이터, 강도 특성 선 및 피크 모양과 같은 요인을 고려하여, 특성 피크는 다음 2θ 값으로서 선택된다: 5.7±0.2 도, 12.9±0.2 도, 16.7±0.2 도, 18.0±0.2 도, 19.5±0.2 도, 21.1±0.2 도, 22.3±0.2 도 및 23.3±0.2 도. 본 발명의 결정 A의 X선 분말 회절 데이터를 표 1에 나타낸다.
실시예 2의 결정 A의 X선 분말 회절 데이터
회절각 (2θ) D 값 (Å) 상대 강도 (%)
5.698 15.497 100
8.571 10.309 6.9
12.875 6.870 12.9
16.068 5.512 3.7
16.785 5.278 19
17.963 4.934 23.9
19.544 4.538 12.3
20.137 4.406 4.7
21.107 4.206 20.9
22.273 3.988 19.1
23.272 3.819 12.9
23.844 3.729 3.8
24.275 3.664 6.6
25.132 3.541 2.7
25.595 3.478 6.3
25.787 3.452 4.2
27.666 3.222 4.2
28.039 3.180 9.3
28.76 3.102 8.3
29.678 3.008 8.4
30.827 2.898 7
34.323 2.611 8.9
34.946 2.565 3
35.128 2.553 3
39.227 2.295 3.2
39.549 2.277 2.9
약 10㎎의 결정 A를 8㎖ 샘플 병에 칭량했다. 병을 여과지로 밀봉하고, 안정성 시험을 위해 40℃/75%RH 챔버에 넣었다. 3일 후, XRPD 검출을 위해 샘플을 꺼냈다. 결과는 결정 A가 부분적으로 결정 B로 전환되었음을 보여주고, 이는 A형 결정이 높은 습도 조건에서 불안정함을 나타낸다.
(2) B형 결정의 결과를 도 2에 나타낸다. D 값, 낮은 각도 데이터, 강도 특성 선 및 피크 모양과 같은 요인을 고려하여, 특성 피크는 다음 2θ 값으로서 선택된다: 5.2±0.2 도, 15.8±0.2 도, 16.9±0.2 도, 17.7±0.2 도, 19.5±0.2 도, 20.2±0.2 도 및 22.1±0.2 도. 본 발명의 결정 B의 X선 분말 회절 데이터를 표 2에 나타낸다.
실시예 6의 결정 B의 특성 X선 분말 회절 데이터
회절각 (2θ) D 값 (Å) 상대 강도 (%)
5.216 16.928 100
7.921 11.153 2.2
11.05 8.0 2.6
13.015 6.797 4.8
15.13 5.851 2.8
15.758 5.619 25.9
16.871 5.251 9.6
17.35 5.107 3.5
17.681 5.012 7.1
18.652 4.754 4.4
19.507 4.547 9.8
19.815 4.477 6.1
20.219 4.388 8.8
21.927 4.050 8.6
22.123 4.015 13.2
22.946 3.872 3
23.276 3.819 2.8
24.584 3.618 2.6
25.193 3.532 2.6
25.735 3.459 2.8
26.932 3.308 5.5
28.253 3.156 3.8
32.839 2.725 2.9
37.334 2.407 3.1
약 10㎎의 결정 B를 8㎖ 샘플 병에 칭량했다. 병을 여과지로 밀봉하고, 안정성 시험을 위해 40℃/75% RH 챔버에 넣었다. 3일 후, XRPD 검출을 위해 샘플을 꺼냈다. 결과는 결정 B가 변하지 않았음을 보여주었다.
시험예 1은 높은 습도 환경에서 B형 결정이 A형 결정보다 더 안정함을 보여준다.
[시험예 2] 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 시험
TGA: 고체 샘플을 열중량 분석을 위해 TA TGA Q500으로 분석했다. 균형상태의 알루미늄 샘플 팬에 2㎎ 내지 3㎎의 샘플을 넣고, TGA 가열로에서 샘플의 질량을 자동으로 칭량하였다. 샘플을 10℃/분의 승온 속도로 200℃ 내지 300℃로 가열하였다. 시험하는 동안, 균형 챔버와 샘플 챔버로의 질소의 유속은 각각 40 ㎖/분 및 60 ㎖/분이었다.
DSC: 시차 주사 열량측정 분석을 위해 TA DSC Q200을 사용하여 고체 샘플을 분석했으며, 보정을 위한 표준 샘플로서 인듐을 사용했다. 2㎎ 내지 3㎎의 샘플을 정확하게 칭량하여 TA DSC 샘플 팬에 넣고, 샘플의 정확한 질량을 기록하였다. 샘플을 50 ㎖/분의 질소 흐름에서 10℃/분의 승온 속도로 200℃ 내지 250℃로 가열하였다.
결과: TGA 결과를 도 3 및 4에 나타낸다. 도 3은 결정 A가 분해되기 전에 상당한 중량 손실이 없음을 보여주고, 이는 결정 A가 그의 분자에 결정 수를 함유하고 있지 않음을 나타낸다. 도 4는 결정 B의 샘플이 분해되기 전에, 각각 3.163% 및 1.131%인, 두 단계의 중량 손실이 있음을 보여준다. 이러한 중량 손실은 결정 B가 화합물 I의 1.5 분자 수화물이라는 특징과 일치한다.
DSC 결과를 도 3 및 도 5에 나타낸다. 도 3은 결정 A가 단 하나의 흡열 피크를 가지고, 개시 온도는 157.44℃이고 피크 온도는 161.03℃임을 보여주며, 여기서 피크는 융점 피크이다. 도 5는 결정 B가 3개의 흡열 피크를 가지고, 피크 값은 각각 90.52℃, 113.26℃ 및 160.65℃임을 보여준다. DSC에 의해 105℃로 가열된 후, XRPD 검출에 따르면 수화물은 수화물 및 A형 결정의 결정 혼합물로 전환되었으며, 이는 처음 2개의 흡열 피크는 결정 수의 손실에 의해 유발된 것이고, 세 번째 흡열 피크는 결정 수를 잃은 후의 무수물의 용융 피크임을 나타낸다.
[시험예 3] 동적 증기 흡착(DVS)
동적 증기 흡착 및 탈착 분석을 IGA SORP(HidenIsochema) 기기에서 수행하였다. 샘플을 구배 모드에서 시험하였다. 시험은 0% 내지 90%의 습도 범위에서 수행하였고, 각 구배 사이의 습도 증가는 10%이다. 각 구배에 대해, 가장 짧은 시험 시간은 30분, 가장 긴 시험 시간은 120분이었다. 시스템에서 데이터를 수집하는 데 3분의 시간 간격이 있다.
결과: DVS의 결과를 도 6 및 도 7에 나타내며, 이는 결정 A가 강한 흡습성을 가지고, RH 80% 습도에서 흡습성 중량 증가는 52.4%임을 보여준다. 결정 B의 흡습성은 결정 A의 흡습성보다 훨씬 낮고, 결정 B는 RH 80% 습도에서 흡습 중량 증가가 2.58%에 불과하다.
[시험예 4] 본 발명의 결정에 함유된 잔류 용매의 함량 측정
본 발명의 결정에 함유된 잔류 용매의 함량은 하기 시험 조건을 이용하여 측정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
시험 조건:
FID 검출기가 장착된 가스 크로마토그래피
크로마토그래피 컬럼: OPTIMA-624 (30m×0.32㎜×1.8㎛)
컬럼 온도: 60℃(3분) 20℃/분 200℃(5분)
주입구 온도: 200℃
검출기 온도: 250℃
캐리어 가스: 질소
컬럼 유속: 2 ㎖/분
헤드스페이스 매개변수: 헤드스페이스 균형 온도 80℃
헤드스페이스 균형 시간 30분
분할 비율: 10:1
본 발명의 약학 원료 및 결정 내 잔류 용매
결정형 용매 함량 (ppm)
실시예 1, 약학 원료 에탄올
이소프로필 에테르		 21371
3826
실시예 2, 결정 본 발명의 A형 결정 에탄올 209
실시예 5, 결정 본 발명의 B형 결정 에탄올 85
실시예 6, 결정 본 발명의 B형 결정 검출되지 않음
본 발명의 각각의 재결정화 공정에서 잔류 용매를 제거하였다. 본 발명의 A형 결정 및 B형 결정 둘 다 잔류 용매가 거의 없다. 실시예 6에서, 결정에서 잔류 용매가 검출되지 않았다.
[시험예 5] 재결정화의 불순물 제거 효과
본 발명의 결정의 재결정화 공정의 불순물 제거 효과를 결정하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피에서 다음과 같은 조건을 사용하였다.
기기: UV 검출기가 장착된 고성능 액체 크로마토그래프
크로마토그래피 컬럼: AgelaPromosil C18 4.6×250㎜, 5㎛
이동 상: 상 A: 0.01 mol/L 칼륨 이수소 포스페이트 용액(0.04 mol/L 염화 암모늄을 첨가하고, 인산을 사용하여 pH를 3.0으로 조정함)-메탄올(38:62); 상 B: 아세토니트릴
구배 용출 표:
Figure pct00004
검출 파장: 210nm
유속: 1.0 ㎖/분
주입 부피: 20㎕
컬럼 온도: 30℃
용매: 이동 상 A
먼저, 각 결정에서 화합물 I의 순도(%)를 다음 식에 의해 HPLC 크로마토그래피에 따라 계산하였다: 각 결정에서 화합물 I의 순도(%) = (각 결정에서 화합물 I의 피크 면적)/(모든 피크의 총 면적)×100.
다음으로, 각 결정의 불순물 제거율(%)을 다음 식에 의해 계산하였다: 각 결정에서 불순물 제거율(%)=[{(각 결정에서 화합물 I의 순도)-(약학 원료에서 화합물 I의 순도)}/{100-(약학 원료에서 화합물 I의 순도)}]×100
결과를 표 4에 나타낸다.
약학 원료의 불순물 제거를 위한 재결정화의 결과
번호 결정형 각 결정 형태에서
화합물 I의 순도(%)		 각 결정 형태에서
불순물 제거율(%)
1 약학 원료 98.15 -
2 본 발명의 A형 결정 99.78 88.1
3 본 발명의 B형 결정 99.82 90.3
상기 결과는 본 발명의 A형 및 B형 결정을 제조하기 위한 재결정화 공정이 약학 원료 내 불순물을 대부분 제거할 수 있음을 보여준다.
[시험예 6] 결정화 용매에 대한 연구
"최선의 모드"의 "2. 본 발명의 A형 결정 및 B형 결정(이하, 본 발명의 결정이라고 총칭함)의 제조"에 따르면, 본 발명의 A형 및 B형 결정의 재결정화 방법은 때로는 소정 조건 하에서 어떠한 결정도 침전시킬 수 없고, 용매가 제거되더라도, 약학 원료는 결국 오일이 될 수 있다. A형 결정의 제조에 있어서, 양용매는 2 내지 4℃에서의 알코올 및 아세토니트릴이고, 이 현상에 대한 역용매는 테트라히드로푸란 및 메틸 tert-부틸 에테르이다. B형 결정의 제조에 있어서, 양용매는 2 내지 4℃에서의 알코올/수용액 및 아세토니트릴이고, 이 현상에 대한 역용매는 테트라히드로푸란 및 메틸 tert-부틸 에테르이다. 양용매 중 12종(소정량의 물을 함유하는 양용매를 포함함) 및 역용매 중 8종을 사용하여 총 192개의 결정화 조합을 수행하였다. 하기 표의 9건에서 결정은 수득되지 않았고, 용매를 증발시킨 후 약학 원료가 유성 물질(오일)이 됨을 발견했다.
재결정화에 의해 결정이 수득되지 않은 경우
번호 양용매 (비율 1*) 역용매 (비율 2‡) 예상되는 결정 형태 실제 결과
1 에탄올 (1) 테트라히드로푸란 (1) A형 결정 오일
2 에탄올 (2) 메틸 tert-부틸 에테르 (2) A형 결정 오일
3 이소프로판올 (2) 테트라히드로푸란 (3) A형 결정 오일
4 이소부탄올 (15) 테트라히드로푸란 (1) A형 결정 오일
5 아세토니트릴 (2) 테트라히드로푸란 (2) A형 결정 오일
6 물/에탄올 95% (2) 메틸 tert-부틸 에테르 (5) B형 결정 오일
7 물/이소프로판올 95% (2) 테트라히드로푸란 (2) B형 결정 오일
8 물/이소부탄올 97% (3) 테트라히드로푸란 (4) B형 결정 오일
9 물/n-부탄올 98% (2) 메틸 tert-부틸 에테르 (1) B형 결정 오일
*비율 1: 양용매/약학 원료의 비율(㎖/g)
‡비율 2: 역용매/양용매의 비율(㎖/㎖)
역용매/양용매의 비율을 ≥8 수준으로 증가시키면 재결정화 불능의 결과를 효과적으로 피할 수 있음이 발견되었다.

Claims (9)

  1. X선 분말 회절 패턴에서 다음 회절각 2θ에서 회절 피크를 나타내는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 A형 결정:
    5.7±0.2 도, 12.9±0.2 도, 16.7±0.2 도, 18.0±0.2 도, 19.5±0.2 도, 21.1±0.2 도, 22.3±0.2 도, 및 23.3±0.2 도,
    상기 X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα선을 이용하여 수득된 스펙트럼이다.
  2. X선 분말 회절 패턴에서 다음 회절각 2θ에서 회절 피크를 나타내는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 B형 결정:
    5.2±0.2 도, 15.8±0.2 도, 16.9±0.2 도, 17.7±0.2 도, 19.5±0.2 도, 20.2±0.2 도, 및 22.1±0.2 도,
    상기 X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα선을 이용하여 수득된 스펙트럼이다.
  3. (1) 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매와 함께, 출발 물질 시클로펜틸 만델산 또는 시클로펜틸 만델레이트를 수소화붕소 나트륨으로 환원시켜 라세미 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐에탄올(Z02)을 수득하는 단계로서, 상기 수소화붕소 나트륨 및 출발 물질은 2:1 내지 5:1의 몰비를 가지고;
    루이스산은 시클로펜틸 만델산을 환원시킬 때 촉매작용을 위해 첨가되고, 여기서 상기 루이스산은 알루미늄 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드, 염화 아연, 주석 테트라클로라이드 및 티타늄 테트라클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 루이스산 및 시클로펜틸 만델산은 2:1 내지 5:1, 바람직하게는 2.5:1 내지 3:1의 몰비를 가지는 단계;
    (2) Z02를 카이랄 아실 클로라이드와 반응시켜 에스테르화 반응을 수행하여 카이랄 2-히드록시-2-시클로펜틸-2-페닐에탄올 카르복실레이트(Z03)를 결정으로서 수득하는 단계로서,
    여기서 상기 카이랄 아실 클로라이드는 L-캄포설포닐 클로라이드, D-캄포설포닐 클로라이드 및 만델산의 아실 클로라이드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z02 및 카이랄 아실 클로라이드는 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:2의 몰비를 가지며; 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 바람직하게는 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기는 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 염기 및 카이랄 아실 클로라이드는 1:1 내지 4:1, 바람직하게는 1:1 내지 2:1의 몰비를 갖는 단계;
    (3) Z03을 염기로 처리하여 R-1-페닐-1-시클로펜틸 옥시란(Z04)을 수득하는 단계로서,
    여기서 상기 염기는 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 부틸 리튬 및 나트륨 아미드, 바람직하게는 수소화 나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 염기 및 Z03은 1:1 내지 3:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1의 몰비를 가지고; 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸 설폭시드, 바람직하게는 디메틸 설폭시드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
    (4) Z04를 (R)-(-)-3-퀴누클리디놀과 반응시켜 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-아자비시클로[2,2,2]옥탄의 유리 염기(Z05)를 수득하는 단계로서,
    여기서 상기 염기는 비제한적으로 수소화 나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 부틸 리튬 및 나트륨 아미드, 바람직하게는 수소화 나트륨 및 칼륨 tert-부톡시드를 포함하고; (R)-(-)-3-퀴누클리디놀 및 염기는 1:1 내지 3:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5:1의 몰비를 가지고; 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸 설폭시드, 바람직하게는 디메틸 설폭시드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계;
    (5) Z05를 3-페녹시-1-브로모프로판(Z06)과 반응시켜 4차화 반응을 수행하여 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드를 수득하는 단계;를 포함하는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 제조 방법.
  4. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드를 가열하여 알코올, 아세토니트릴, 디클로라이드 메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양용매에 용해시키는 단계; 생성된 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 생성된 결정화용 용액을 서서히 냉각시켜 전체 공정 동안 수분에 대한 노출을 피하면서 A형 결정을 수득하는 단계;를 특징으로 하는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 A형 결정의 제조 방법으로서,
    상기 역용매는 에스테르, 에테르, 케톤, 액체 시클로알칸 및 방향족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드를 아세토니트릴과 물의 혼합 용매 또는 알코올, 바람직하게는 에탄올에 용해시키는 단계; 생성된 용액에 역용매를 첨가하는 단계; 및 생성된 결정화용 용액을 서서히 냉각시켜 B형 결정을 수득하는 단계; 또는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드를 가열하여 알코올, 아세토니트릴, 디클로라이드 메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매에 용해시키는 단계; 생성된 용액에 물을 첨가하는 단계; 및 생성된 결정화 용액을 서서히 냉각시켜 B 결정을 수득하는 단계를 특징으로 하는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 B형 결정의 제조 방법으로서,
    상기 역용매는 에스테르, 물, 에테르, 케톤, 액체 시클로알칸 및 방향족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 에틸 아세테이트인 방법.
  6. (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 A형 결정을 반응 용기에 첨가하는 단계; 정제수를 첨가하고 교반하여 슬러리를 형성하는 단계; 흡입 여과에 의해 여과하는 단계; 및 생성된 고체를 40℃ 내지 80℃에서 일정한 중량에 도달하도록 공기 건조시켜 B형 결정을 수득하는 단계;를 특징으로 하는 (2R,3R)-3-[(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐)에톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아자비시클로[2,2,2]옥틸로늄 브로마이드의 B형 결정의 제조 방법.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2의 결정을 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  8. M 수용체 하위유형 선택적 길항제를 제조하기 위한 청구항 1 또는 청구항 2의 결정의 용도.
  9. 비염, 감기 후 비염, 만성 기관지염, 기도 활동항진증, 천식, COPD, 기침, 요실금, 빈뇨, 불안정한 방광 증후군, 방광 경련, 방광염, 및 위장 질환 예컨대 과민성 대장 증후군, 경련성 대장염, 및 십이지장 및 위 궤양의 응용에서의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 청구항 1 또는 청구항 2의 결정의 용도.
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