ITMI20122090A1 - Sintesi di un inibitore delle glicosiltransferasi - Google Patents
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Description
“SINTESI DI UN INIBITORE DELLE GLICOSILTRANSFERASIâ€
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di un imminozucchero e dei suoi intermedi, avente nota attività come inibitore delle glicosiltransferasi ed impiegato ad esempio nel trattamento della malattia di Gaucher.
STATO DELLA TECNICA
L’N-butil 1,5-didesossi-1,5-immino-D-glucitolo di formula (I), noto anche come N-butil 1-desossinojirimicina o Miglustat, à ̈ un potente inibitore delle glicosiltransferasi ed à ̈ impiegato primariamente nel trattamento della malattia di Gaucher.
OH
N
HO H O
OH
(I)
Miglustat appartiene alla classe degli azazuccheri o imminozuccheri, composti dalle molteplici attività biologiche, caratterizzati dalla presenza di un atomo di azoto sull’anello furanosico o piranosico dello zucchero, invece di quello di ossigeno. La sintesi degli azazuccheri come mimetici dei carboidrati cominciò più di 50 anni fa. Il primo azazucchero sintetizzato da Paulsen (Chem. Ber. 1967, 100, 802) fu la 1-desossinojirimicina di formula (II) che solo anni dopo fu isolata da fonti naturali, e dimostrò la sua enorme attività biologica.
OH
H
N
HO
H O
OH
(II)
Negli anni ’80 diverse ricerche condotte sulla attività biologica dei derivati N-alchilati della 1-desossinojirimicina di formula (II) dimostrarono che questi composti mostravano una più elevata attività della 1-desossinojirimicina stessa e l’N-butil derivato di formula (I) si dimostrò uno dei migliori. Ovviamente, come derivato sintetico della 1-desossinojirimicina, le prime sintesi del Miglustat sono state effettuate introducendo la catena butilica sulla 1-desossinojirimicina di formula (II) o su suoi derivati aventi i gruppi funzionali protetti, mediante amminazione riduttiva con butirraldeide (si veda ad esempio US 4,639,436 ed EP 367748).
Queste sintesi ovviamente spostavano il problema sintetico della preparazione del derivato N-alchilato sulla sintesi efficiente della 1-desossinojirimicina stessa che, sebbene presente in natura in una pletora di piante e microrganismi, non può essere estratta in quantità tali da permetterne lo sfruttamento industriale, ma deve essere preparata per sintesi chimica. Diversi metodi di preparazione della 1-desossinojirimicina sono stati riportati negli anni, alcuni completamente chimici o biochimici con l’ausilio di microorganismi, più o meno complessi a partire normalmente da zuccheri come il glucosio ed il ribosio. Una sintesi interessante di derivati N-alchilati della 1-desossinojirimicina, compreso il Miglustat à ̈ stata pubblicata da Baxter e Reitz in J. Org. Chem. 1994, 59, 3175-3185. Questa fa uso di uno dei metodi classici per la preparazione di piperidine e pirrolidine e cioà ̈ per doppia amminazione riduttiva di derivati 1,5-dicarbonilici con ammine primarie.
I problemi connessi allo sviluppo su scala industriale del processo di Baxter e Reitz sono essenzialmente tre e riguardano: 1) la preparazione del 5-cheto glucosio, che comporta diversi passaggi sintetici, l’uso di composti a base di stagno e le basse rese; 2) la stereochimica della amminazione riduttiva, selettiva a dare l’isomero a stereochimica gluco solo con alcuni tipi di sostituenti sugli ossidrili del dicarbonilico di partenza; e non ultimo 3) i passaggi critici concernenti la manipolazione e purificazione del prodotto finale, purificato mediante cromatografia flash.
I primi due problemi sono stati parzialmente superati nel tempo grazie alla sintesi riportata da Matos C.R.R. et al. (Synthesis 1999, 571-573) che impiega l’intermedio protetto di formula (III) del Miglustat
OBn OBn
O
BnO N
BnO BnO (I)
BnO
OBn<O>
OBn
(IV) (III)
ottenuto a partire dal dicarbonilico protetto di formula (IV) che può essere preparato senza l’impiego di derivati dello stagno ed in buona resa a partire dal 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitolo commercialmente disponibile o per riduzione del 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucosio, anch’esso commercialmente disponibile, e che, a sua volta, può essere preparato a partire dal D-glucosio, con metodiche note. L’intermedio di formula (III) dopo reazione di debenzilazione fornisce il Miglustat di formula (I).
La reazione di amminazione riduttiva di un composto di formula (IV) sopra descritta à ̈ stata ripetuta nei nostri laboratori, ed il grezzo di fine reazione à ̈ stato analizzato mediante HPLC.
E’ stato così evidenziato come l’amminazione riduttiva, in realtà , non sia completamente selettiva e la formazione del diastereoisomero a configurazione ido di formula (V)
N
BnO
BnO (V)
OBn
OBn
avvenga insieme a quella del desiderato derivato a configurazione gluco di formula (III).
Secondo quanto riportato da Matos C.R.R. et al., l’intermedio di formula (III) viene purificato mediante cromatografia flash su gel di silice e, dopo evaporazione delle frazioni contenenti il prodotto, si ottiene un solido avente un punto di fusione di 64-65°C.
Quando il procedimento à ̈ stato ripetuto, ed il solido di formula (III) così ottenuto à ̈ stato analizzato, questo non à ̈ risultato sufficientemente puro all’analisi HPLC ed il solido à ̈ risultato amorfo, con un punto di fusione intorno ai 64°C.
Esiste quindi la necessità di un metodo di preparazione alternativo più vantaggioso per preparare Miglustat, ed in particolare il suo intermedio protetto di formula (III). Tale nuovo metodo dovrebbe in particolare essere più scalabile industrialmente, e comprendere quindi un metodo di purificazione efficiente dell’intermedio (III) che non preveda la purificazione cromatografica, così da ottenere il Miglustat) con una purezza tale da permetterne l’impiego in campo farmaceutico, e fornire al contempo i composti desiderati in alte rese.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
L’N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, di formula (III), in forma cristallina, qui designata come Forma A, à ̈ stato caratterizzato tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction) e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro X’Pert PRO Panalytical. Il detector usato à ̈ un detector lineare PSD (X’Celerator). La radiazione usata à ̈ Cu Kα filtrata con monocromatore di Nickel.
I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822e, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 30-400°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Il contenuto d’acqua di N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo in forma cristallina, qui designata come Forma A, à ̈ stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fisher.
Figura 1 : Spettro XRPD di N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo in forma cristallina, qui designata come Forma A; dove i picchi principali (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a : 4.83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14, 19.62.
Figura 2 : Tracciato DSC di N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo in forma cristallina, qui designata come Forma A. Il picco endotermico a circa 70°C indica il processo di fusione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce, come primo oggetto, un procedimento per la purificazione di un composto di formula (III), ovvero N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, ad elevata purezza e in forma cristallina, in particolare nella forma qui definita Forma A. L’invenzione fornisce inoltre un procedimento per la preparazione di Miglustat, ad elevata purezza, comprendente l’uso, come materiale di partenza, di un composto di formula (III), in forma cristallina, in particolare in forma cristallina A.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
L’invenzione fornisce, come primo oggetto, un procedimento per la purificazione di un composto di formula (III), ovvero N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, nella forma di un solido cristallino, comprendente
OBn
N
BnO
BnO
<OBn>(III)
la sua cristallizzazione da un mezzo solvente comprendente un solvente protico.
In accordo ad un aspetto preferito, tale procedimento di purificazione comprende:
• la dissoluzione di un composto di formula (III) in un mezzo solvente comprendente un solvente protico,
• la formazione di un precipitato; ed
• il recupero del solido cristallino.
Il prodotto purificato, ottenibile col metodo di purificazione dell’invenzione, à ̈ un solido in forma cristallina di N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, in particolare nella forma qui denominata Forma A.
Un solvente protico, in un mezzo solvente, può essere un C1-C5alcanolo lineare o ramificato, ad esempio metanolo, etanolo oppure isopropanolo, tipicamente isopropanolo; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico; acqua; oppure una miscela di due o più, tipicamente due o tre, di suddetti solventi.
La concentrazione di un composto di formula (III) nella dispersione di partenza può essere compresa tra circa 2 e 90% p/p, preferibilmente tra circa 70 e 30%.
Se necessario, per favorire la dissoluzione del composto di formula (III), la dispersione contenente tale composto può essere riscaldata fino ad ottenerne la completa dissoluzione.
La formazione del precipitato può essere ottenuta mantenendo in agitazione la soluzione, ad esempio per un tempo compreso tra circa 5 e 20 ore. Se necessario, per favorire la formazione del precipitato la soluzione può essere raffreddata, ad esempio ad una temperatura compresa tra circa -5° e 5°C. Ancora, per favorire la formazione del precipitato, può essere aggiunto un innesco della forma cristallina A, precedentemente ottenuta.
Il recupero del solido cristallino può essere effettuato mediante tecniche note, come filtrazione o centrifugazione. In particolare, se necessario, il recupero può essere favorito dall’eventuale aggiunta di un solvente opportuno per fluidificare la dispersione, ad esempio un C1-C5alcanolo, uguale o diverso da quello presente nel mezzo solvente.
Il solido può essere poi essiccato con metodi noti, ad esempio in stufa ad una temperatura compresa tra circa 30°C e 55°C, sotto vuoto.
Il materiale grezzo di partenza, da sottoporre al metodo di purificazione dell’invenzione, può essere un composto di formula (III) grezzo preparato con uno qualunque dei metodi noti in letteratura, ad esempio secondo quanto riportato da Matos C.R.R. et al. in Synthesis 1999, 571-573.
Un composto di formula (III) grezzo usato come materiale di partenza ha quindi tipicamente un titolo compreso tra circa il 10 ed il 90% p/p, preferibilmente compreso tra circa il 30% ed il 70% p/p.
Il solido in forma cristallina di un composto (III), qui denominata Forma A, ottenibile col metodo di purificazione dell’invenzione, presenta un XRPD come illustrato in Figura 1, dove i picchi più intensi (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a: 4.83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14, 19.62. Inoltre questo presenta un tacciato DSC come illustrato in Figura 2, dove il picco endotermico a circa 70°C indica il processo di fusione. Detta forma cristallina A ha un contenuto di acqua inferiore allo 0.2%, preferibilmente inferiore allo 0.1%, tale quindi da essere definita essenzialmente anidra.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ quindi un composto di formula (III), ovvero N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, in forma cristallina, in particolare nella forma cristallina A, come sopra definita.
La dimensione dei cristalli di un composto (III) in forma cristallina A, come ottenibile in accordo al procedimento sopra descritto, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Un grezzo di fine reazione di preparazione di un composto (III), avente tipicamente un titolo compreso tra circa il 10 ed il 90% p/p, preferibilmente compreso tra circa il 30% ed il 70% p/p, può essere quindi sottoposto al processo di purificazione dell’invenzione così da ottenere la sua forma cristallina, in particolare la forma cristallina A, con una purezza chimica valutata mediante HPLC superiore o uguale al 95%, preferibilmente superiore o uguale al 98%.
In particolare, un composto di formula (III) in forma cristallina, in particolare nella Forma A, ottenuto col procedimento dell’invenzione, presenta un contenuto di un composto in configurazione ido di formula (V)
N
BnO
BnO (V)
OBn
OBn
in quantità inferiori allo 0,2%, preferibilmente allo 0,1% calcolata mediante HPLC.
Un composto di formula (III), in forma cristallina , in particolare in forma cristallina A, così ottenuto, può essere sottoposto a reazione di debenzilazione ad ottenere Miglustat con alta resa e purezza.
La reazione di debenzilazione può essere effettuata in accordo ai metodi noti per la rimozione del gruppo protettivo benzile dalle funzioni ossidriliche, preferibilmente mediante idrogenazione catalitica.
Pertanto un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ un metodo di preparazione di Miglustat di formula (I)
N
HO
H O
OH
(I)
comprendente l’uso come materiale di partenza di un composto di formula (III) in forma cristallina, in particolare in forma cristallina A.
Miglustat così ottenuto ha una purezza chimica superiore o uguale al 98%, più preferibilmente superiore o uguale al 99%.
In particolare, il prodotto Miglustat, come API (ingrediente farmaceuticamente attivo), ottenuto col procedimento dell’invenzione, presenta un contenuto di un composto in configurazione ido di formula (V)
N
BnO
BnO (V)
OBn
OBn
in quantità inferiori allo 0,1%, preferibilmente allo 0,05%, calcolata mediante HPLC.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica comprendente Miglustat come principio attivo, un composto in configurazione ido di formula (V)
N
BnO
BnO
OBn
OBn (V)
in quantità inferiori allo 0,1%, preferibilmente allo 0,05% calcolata mediante HPLC, ed un veicolante e/o diluente farmaceuticamente accettabile.
La dimensione dei cristalli di Miglustat, come ottenibile in accordo al procedimento sopra descritto, à ̈ caratterizzata da un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm. Se desiderato, tale valore può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1 - Sintesi di N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo (III)
Una soluzione di cloruro di ossalile (99.8 g, 0.79 mol) in diclorometano (300 mL) viene raffreddata a -75°C, sotto atmosfera inerte à ̈ trattata nell’ordine con una soluzione di DMSO (77.1 g, 0.99 mol) in diclorometano (100 ml) aggiunta per lento gocciolamento quindi dopo circa 1 h con una soluzione ottenuta disciogliendo il 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitolo preparato come in Synthesis 1999, 571-573 (titolo HPLC del 94.5%, 105.9 g, 0.18 mol) in diclorometano ( 100 mL) aggiunta per lento gocciolamento. La miscela di reazione à ̈ mantenuta in agitazione ad un temperatura non superiore ai 65°C e trattata dopo circa 2 ore con trietilammina (187 g, 1.85 mol) aggiunta per lento gocciolamento e mantenendo la miscela di reazione sotto agitazione ad una temperatura non superiore ai 50°C per almeno 4 ore. La miscela di fine reazione à ̈ quindi aggiunta ad una miscela mantenuta in agitazione sotto atmosfera inerte alla temperatura di 0°C, ottenuta mescolando la n-butilammina (135 g, 1.84 mol), l’ acido acetico (111 g 1.85 mol), il sodio solfato (32.5 g, 0.51 mol), il sodio cianoboroidruro (31.7 g, 0.48 mol) in metanolo (400 mL). Il pH della miscela di reazione così ottenuto à ̈ corretto per aggiunta di ulteriore acido acetico fino ad un valore di pH 6 e la miscela à ̈ mantenuta in agitazione a circa 20°C per 15 ore. La miscela di fine reazione à ̈ quindi trattata nell’ordine con una soluzione acquosa di NaOH al 20%, HCl 3M fino a pH 6, una soluzione di NaClO all’11%, una soluzione di Na2SO3al 10%, una soluzione satura di NaHCO3ed infine con acqua neutra. La fase organica così ottenuta à ̈ anidrificata su Na2SO4anidro, filtrata e concentrata a pressione ridotta ottenendo un residuo oleoso del peso di circa 120 g. Il prodotto grezzo, così ottenuto, analizzato mediante HPLC presenta un rapporto tra il prodotto di formula (III) ed il prodotto di formula (V) di circa 4:1.
Esempio 2 - Cristallizzazione di N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo (III)
Il composto di formula (III) grezzo, ottenuto come in Esempio 1, à ̈ disciolto in isopropanolo (120 mL) e la soluzione così ottenuta à ̈ raffreddata in un bagno di ghiaccio e trattata con acqua (18 mL). La sospensione ottenuta à ̈ mantenuta in agitazione a circa 20°C per 15 ore quindi filtrata su buchner ed il pannello lavato con isopropanolo. Il solido umido à ̈ essiccato in stufa alla temperatura di 50°C, sotto vuoto, fino a peso costante fornendo 50 g di composto di formula (III) con elevata purezza chimica, in forma cristallina A dove i picchi principali (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a : 4.83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14, 19.62. Lo stesso prodotto cristallino presenta un tacciato DSC come illustrato in Figura 2 ed un contenuto di acqua inferiore allo 0.1%.
Il composto di formula (III) può essere ricristallizzato da solo isopropanolo per ottenere un composto di formula (III) con una purezza calcolata mediante HPLC superiore al 99%.
Esempio 3 - Sintesi di Miglustat di formula (I)
Una soluzione ottenuta mescolando l’N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo di formula (III) ottenuto come in Esempio 2 (105.1 g, 0.17 mol) in metanolo (500 mL) in presenza di HCl 32% (43.5 g) à ̈ trattata con Pd/C al 16% (10.2 g). La miscela à ̈ mantenuta sotto vigorosa agitazione sotto atmosfera di idrogeno a 4 bar per circa 4 ore quindi filtrata su un pannello di perlite e la soluzione ottenuta à ̈ concentrata a pressione ridotta. Il residuo solido così ottenuto à ̈ disciolto in acqua (100 mL) e la soluzione acida ottenuta à ̈ fatta passare in colonna su una resina a scambio ionico attivata in forma basica (Amberlite IRA 900Cl). Le frazioni positive al saggio con la ninidrina sono state riunite e concentrate a pressione ridotta ottenendo 50 g di Miglustat, come residuo oleoso, avente una purezza chimica superiore al 98% calcolata mediante HPLC.
Esempio 4 - Cristallizzazione di Miglustat di formula (I)
200 g di Miglustat di formula (I) ottenuto come in Esempio 3 sono diluiti in metanolo e trattati per lento gocciolamento e sotto agitazione a circa 20°C con acetone. La sospensione formatasi à ̈ mantenuta in agitazione alla stessa temperatura per 5 ore quindi filtrata su buchner ed il solido ottenuto à ̈ lavato con acetone e seccato a 50°C sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 131 g di Miglustat con purezza calcolata mediante HPLC superiore al 99.5%.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la purificazione di un composto di formula (III), ovvero N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, nella forma di un solido cristallino comprendente OBn N BnO BnO <OBn>(III) la sua cristallizzazione da un mezzo solvente comprendente un solvente protico.
- 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il solido cristallino di un composto di formula (III), così ottenuto, à ̈ in forma cristallina A, e presenta uno spettro XRPD come illustrato in Figura 1, dove i picchi più intensi (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a : 4.83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14 e 19.62
- 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 2, comprendente • la dissoluzione di un composto di formula (III) in un mezzo solvente comprendente un solvente protico, • la formazione di un precipitato; ed • il recupero del solido cristallino.
- 4. Un procedimento, in accordo alle rivendicazioni 1 oppure 3, dove un solvente protico, in un mezzo solvente, à ̈ un C1-C5alcanolo lineare o ramificato, tipicamente metanolo, etanolo oppure isopropanolo, in particolare isopropanolo; un acido carbossilico, ad esempio acido acetico; acqua; oppure una miscela di due o più, tipicamente due o tre, di suddetti solventi.
- 5. Un procedimento, in accordo alla rivendicazione 3, dove la formazione del precipitato à ̈ ottenuta mantenendo in agitazione la soluzione, tipicamente per un tempo compreso tra circa 5 e 20 ore; e, se necessario, la soluzione à ̈ raffreddata, ad esempio ad una temperatura compresa tra circa -5° e 5°C; e/o, se necessario, à ̈ aggiunto un innesco della forma cristallina A, precedentemente ottenuta.
- 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, 2 oppure 3, comprendente inoltre l’uso, come materiale di partenza, di un composto di formula (III) in forma di solido cristallino, in particolare come definito in rivendicazione 2, nella preparazione di Miglustat.
- 7. Un composto di formula (III) ovvero N-butil 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1,5-dideossi-1,5-immino-D-glucitolo, in forma cristallina, in particolare in forma cristallina Forma A, avente uno spettro XRPD come illustrato in Figura 1, dove i picchi più intensi (espressi in ° in 2Î ̧) si riscontrano a: 4.83, 5.76, 6.96, 7.80, 13.08, 16.50, 17.97, 18.75, 19.14 e 19.62.
- 8. Un composto avente formula (III) in forma cristallina, in particolare nella Forma A, come definita in rivendicazione 7, avente un contenuto di un composto in configurazione ido di formula (V) N BnO BnO OBn OBn (V) in quantità inferiore allo 0,2%, preferibilmente allo 0,1%, calcolata mediante HPLC.
- 9. Un metodo per la preparazione di Miglustat di formula (I) OH N HO H O OH (I) comprendente l’uso come materiale di partenza di un composto di formula (III) in forma cristallina, preferibilmente in forma cristallina A, come definita in rivendicazione 7.
- 10. Una composizione farmaceutica comprendente Miglustat come principio attivo, un composto in configurazione ido di formula (V) N BnO BnO (V) OBn OBn in quantità inferiore allo 0,1%, preferibilmente allo 0,05%, calcolata mediante HPLC, e un veicolante e/o diluente farmaceuticamente accettabile. Milano, 6 dicembre 2012
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